KR20210021371A - 스핑고신/스핑고이드 염기 제조 방법 - Google Patents

스핑고신/스핑고이드 염기 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210021371A
KR20210021371A KR1020217001110A KR20217001110A KR20210021371A KR 20210021371 A KR20210021371 A KR 20210021371A KR 1020217001110 A KR1020217001110 A KR 1020217001110A KR 20217001110 A KR20217001110 A KR 20217001110A KR 20210021371 A KR20210021371 A KR 20210021371A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
general formula
formula
group
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
KR1020217001110A
Other languages
English (en)
Inventor
줄러 데카니
페렌츠 호르바스
디외르디 오츠트로브스키
호르헤 산토스
피로스카 코바스-펜제스
안드라스 너지
Original Assignee
카보코드 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 카보코드 에스.에이. filed Critical 카보코드 에스.에이.
Publication of KR20210021371A publication Critical patent/KR20210021371A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/24—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 스핑고리피드에 관한 것이며, 보다 상세하게는 스핑고이드 염기, 특히 스핑고신 및 이의 새로운 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 스핑고이드 염기는 비닐로고스 아미드-타입의 보호기를 사용해 제조한다. 제조되는 비닐로고스 아미드 화합물로 스핑고이드 염기, 특히 스핑고신을 쉽고 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

스핑고신/스핑고이드 염기 제조 방법
본 발명은 스핑고리피드에 관한 것이며, 보다 상세하게는 스핑고이드 염기, 특히 스핑고신 및 이의 새로운 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
스핑고리피드는 기본적으로 모든 진핵생물 세포의 혈장 및 소기관 막의 중요한 구조 성분이며, 다수의 생물학적 과정에 중요한 역할을 수행한다. 이것은 식물, 포유류 및 미생물에 널리 분포되어 있다. 스핑고리피드는 다양한 복합 막 지질 군을 구성하며, 이들 모두 통상적으로 지방산과 아미드 결합을 통해 연결되어 세라마이드를 형성하는 탄소 18개를 가진 장쇄 지방족 아미노 알코올을 가지고 있다. 그러나, 더 길거나 또는 짧은 알킬 쇄를 가진 스핑고이드 염기 역시 진핵생물의 스핑고리피드의 구성성분인 것으로 잘 알려져 있다. 스핑고이드 염기는 그 자체적으로도, 이의 O-당화된 형태, O-인산화된 형태, N-아실화된 형태, 아울러 치환된/비치환된 세라마이드 형태 역시 자연계에서 가장 풍부한 스핑고이드 염기 분자들이다. 피토세라마이드, 세라마이드, 다이하이드로세라마이드 및 6-하이드록시-세라마이드는 인간에서 각각 피토스핑고신, 스핑고신, 다이하이드로스핑고신 및 6-하이드록시-스핑고신을 가지고 있는 가장 중요한 세라마이드 구조이다. 이들 여러가지 세라마이드 분자들은 종종 세라마이드로 지칭된다. 세라마이드는 통상적으로 포스포스핑고리피드, 글리코실이노시톨 포스포세라마이드, 글리코스핑고리피드 및 이들의 중간산물/대사산물을 합성하는 효소적 케스케이드를 통해 생명 화학에서 추가적으로 변형된다. 스핑고리피드 - 특히, 글리코스핑고리피드 - 는 지질 래프트 (lipid raft)의 주 성분으로서 작용함으로써, 세포막의 온전성 유지, 세포 증식 제어, 세포 자살, 신호 전달 등의 구조적 및 생물학적 기능을 담당한다.
최근 수년간, 상당히 많은 수의 스핑고리피드 분자들이 우수한 생물학적 활성, 탁월한 약동학적 특성 및 인간 모유에의 함유로 인한 영양 보충, 화장품 및 치료학적 용도로 관심을 끌고 있다. 그러나, 인간의 것과 동일한 스핑고리피드 및 그 전구체/대사산물을 수득하는 것은 합성 제조 기술의 역량 부족으로 인해 달성하지 못하였다.
수십년간, 약학적인 용도로 주로 상업화된 스핑고리피드 제품들은 동물의 뇌, 특히 포유류 뇌로부터 추출하여 수득한 것이다. 그러나, 수득한 스핑고리피드는 구조적으로 상이한 스핑고리피드들로 된 불균일한 혼합물로서, 해로운 프리온, 바이러스 및 기타 미생물 물질이 존재할 가능성이 있어, 잠재적으로 안전하지 않다. 그 외에도, 동물 뇌 조직으로부터 스핑고리피드를 추출하고 이후 정제하는 방법은, 비-인간적인 화학 구조, 낮은 수율 및 부적절한 구조적 다양성을 특징으로 하는, 힘들고 비용이 많이 방법이다. 증가하는 스핑고리피드 수요를 충족하기 위해, 스핑고리피드 및 이의 스핑고이드 염기 빌딩 블록을 제조하는 합성 경로를 개발하기 위한 수많은 시도들이 수행되었다. 천연 및 비-천연 스핑고리피드를 성공적으로 합성하는데 있어 중요한 인자들 중 하나는 스핑고리피드의 기본 골격인 적절한 스핑고이드 염기를 합성을 통해 입수하는 것이다.
자연 생성 스핑고이드 염기들 중에서, D-에리트로-스핑고신 (CAS: 123-78-4; C18H37NO2) (1), D-리보-피토스핑고신 (CAS: 388566-94-7; C18H39NO3) (2), DL-에리트로-다이하이드로스핑고신 (CAS: 3102-56-5; C18H39NO2) (3) 및 6-하이드록시-D-에리트로-스핑고신 (CAS: 566203-07-4; C18H37NO3) (4)이 가장 중요하고, 일반적인 유형이다. D-리보-피토스핑고신은 효모 발효 공정으로부터 공업적인 규모로 쉽게 입수가능하다. D-에리트로-스핑고신은 스핑고신의 천연 활성 구조로서, 다소 비싸고, 힘든 동물 조직 추출 및 화학적 합성으로만 입수할 수 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
스핑고이드 염기, 특히 D-에리트로-스핑고신 1을 합성하기 위해 많은 노력들이 투입되었다. D-에리트로-스핑고신 1 및 6-하이드록시-D-에리트로-스핑고신 4의 C4-C5-이중 결합의 절대 입체화학 구조를 유지하기 위해, 샤플리스 비대칭 에폭시화 및 비대칭 알돌 반응과 같은 키랄성 및 관련 방법들에서 다양한 분자 풀을 이용함으로써 다수의 합성 방법들이 시도되었다. 그 예들은 예를 들어, (a) R. Sridhar et. al. Tetrahedron 2009, 65 (51), 10701-10708; (b) S. G. Davis et. al. Org . Biomol. Chem. 2008, 6, 1655-1664; (c) P. Merino et. al. J. Org . Chem. 2006, 71(12), 4685-4688; (d) S. Castellion et. al. Synthesis. 2009, 5, 710-712에 기술되어 있다.
S. Castillon et. al. Org . Lett . 2009, 11(1), 205-208에는 거울상이성질체 선택적인 알릴 치환, 교차 복분해 및 다이하이드록시화를 수반하는 합성 경로에 의해 부타다이엔 모노에폭사이드로부터 D-에리트로-스핑고신을 합성하는 방법이 기술되어 있다.
2번째로 대중적인 방법은 탄수화물 및 아미노산과 같은 키랄 출발 물질을 이용하는 것이다.
키랄 전구체 및 탄소 쇄 연장 방법에 관한 상당히 많은 방법들이 조사되었으며, 최근 Synthesis 2016; 48(23): 4017 -4037에서 검토되었다. 하기 물질들은 인간 스핑고이드 염기의 합성, 특히 D-에리트로-스핑고신 1 및 6-하이드록시- D-에리트로-스핑고신 4 합성 문제를 해결하기 위해 수행된 가장 전형적인 합성 시도들을 보여주는 예로서 제시된다:
D-에리트로-스핑고신은 각각 T. Murakami et. al. Tetrahedron Lett . 1994, 35(5), 745-748 및 Y. Masaki et. al. Chem . Pharm . Bull. 1996, 44(5), 927-932에서 D-글루코사민으로부터 출발하여 합성된다.
R. Wil et. al. Tetrahedron Asymmetry, 1994, 2195-2208에는 출발 물질로서 D-갈락토스를 사용하는 입체선택적인 프로토콜이 개시되어 있다.
D. D. Dhavale et. al. Org . Lett. 2005, 7(26), 5805-5807에는, 올레핀 교차 복분해를 통해 D-글루코스로부터 D-에리트로-스핑고신 1을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
L. S. Liebeskind et. al. Org . Lett. 2007, 9(16), 2993-2996에는, N-Boc-L-세린으로부터 출발하여 D-에리트로-스핑고신 1을 높은 거울상이성질체 순도로 합성하는 간결한 완전 합성 방법이 개시되어 있다.
P. Wisse et al. J. Org . Chem . 2015, DOI: 10.1021/acs.joc.5b00823에는, 교차 복분해 전략을 이용한 6-하이드록시스핑고신 및 α-하이드록시 세라마이드 합성 방법이 개시되어 있다.
이러한 모든 합성 경로들은 공통적으로 합성 경로에 많은 반응 단계들을 수반하여, 종종 저 수율, 필수 올레핀 결합에 대한 낮은 트랜스/시스 선택성 및 낮은 입체특이성이 달성된다. 가장 중요한 점은, 개시된 방법들이 종종 견고한 기법을 제공하지 못해, 스핑고이드 염기, 특히 D-에리트로-스핑고신 1을 대량 생산하기 위한 규모 확장 기회를 제공하지 못한다는 것이다.
상대적으로 저렴한 D-리보-피토스핑고신 2는 D-에리트로-스핑고신 1을 합성하기 위한 출발 물질로 사용되어 왔다. 아지드 형성, 아실화, 산화, 설포닐화, D-리보-피토스핑고신 2의 C-4 하이드록시 기에서 D-에리트로-스핑고신 1의 특징적인 4,5-트랜스 이중 결합으로의 위치- 및 입체선택적인 변환 등의, 여러가지 단계들을 수반하는, 여러가지 보호기 전략들이 개시되어 있다. 이러한 방법들은, 예를 들어, (a) J. H. van Boom et al. Tetrahedron Lett . 2002, 43(46), 8409-8412 (b) J. H. van Boom et. al. J. Org . Chem . 2004, 69(17), 5699-5704 (c) H.-J. Ha et. al. Bull. Korean Chem . Soc . 2009, 30(3), 535-536 (d) S. Kim et. al. J. Org . Chem . 2006, 71(22), 8661-8664 (e) L. Panza et. al. Org . Lett . 2014, 16, 952-955에 기술되어 있다.
그러나, 이들 방법은 반응 단계가 많고, 결정화를 통해 간단하게 정제할 가능성이 낮다. 또한, 다수의 방법들이 비싼 특수 시약뿐 아니라 극한의 반응 조건을 필요로 한다. 따라서, 이러한 공정들은 연간 수 톤 생산량을 목표로 하는 D-에리트로-스핑고신 1의 대량 생산 기법으로는 적합하지 않다.
생물공학적인 방식에서는 D-리보-피토스핑고신 2를 D-에리트로-스핑고신 1으로 낮은 변환율로 변환할 수 있는 미생물 균주를 기술한 EP 1767644 B1이 모색되었다. 이 방식은 공업화된 바 없으며, 관련한 특정 균주 및 효소 역시 과학 문헌에 개시된 바 없다.
지금까지, D-에리트로-스핑고신 1 및 이의 유도체를 다량으로 수득하는 방법은 기존의 분리 방법, 생물공학적 방법 및 합성 방법을 이용해서는 불가능하였다.
스핑고이드 염기, 특히 D-에리트로-스핑고신 1을 대량으로 제조하고자 하는 요구는, 약학적 및 영양학적 해법 둘다를 이용한, 인간 인지 기능의 유익한 변형을 위해 요망되는 중요한 스핑고리피드 및 글리코스핑고리피드의 공업화 가능성으로 인해, 혁신적인 시도에 주된 목표가 되었다. 이러한 건강-관련 목표는 또한 용이한 당화 및 인산화 구조 변형을 뒷받침할 수 있는 새로운 스핑고이드 염기/D-에리트로-스핑고신 유도체의 합성 필요성과 결합하여, 확장가능한 정제 방법을 통합할 수 있다.
스핑고이드 염기, 특히 D-에리트로-스핑고신 1은 새로운 영양 보충, 약학적 또는 화장품 제품으로서 간주되고 있다. 상업적인 활동을 시작하고 또한 약학적, 영양학적 및 화장품 산업에서의 고 순도 및 기타 품질 요건을 달성하기 위해, 새로운 대규모의 저렴한 제조 방법이, 스핑고이드 염기, 특히 D-에리트로-스핑고신 1을 제조하는데 요구되고 있다.
따라서, 상업적으로 흥미로운 양으로 입수가능한, 스핑고리피드 및 이의 스핑고이드 염기, 특히 D-에리트로-스핑고신 1뿐만 아니라 이들 화합물에 기반한 세라마이드가 필요한 실정이다.
(1) 본 발명은 일반식 I의 스핑고이드 염기 또는 이의 염을 제조하는 경제적으로 구현가능한 제조 방법을 제공하며,
Figure pct00005
상기 식에서, R′은 H, 아릴 또는 탄소수 1-43, 바람직하게는 탄소수 5-25, 더 바람직하게는 탄소수 10-20의 알킬 쇄이고, 여기서 알킬 쇄는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 및/또는 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있거나, 및/또는 하나 이상의 관능기를 포함할 수 있으며, 관능기는 바람직하게는 하이드록시 기, 알콕시 기, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 티올 기, 티오에테르 또는 인을 함유한 관능기로 이루어진 군으로부터 선택됨,
상기 방법은 일반식 II의 화합물을 출발 물질로 하며:
Figure pct00006
상기 식에서, R′은 일반식 I에서와 같이 정의됨,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a. 일반식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 아미노 (NH2) 기를 N-보호기로 보호하는 단계로서, N-보호기는 비닐로고스 아미드 (vinylogous amide)를 수득하는데 적합한 비닐로고스 아미드-타입의 N-보호기인 단계,
b. C-1 및 C-3 위치에서 하이드록시 (OH) 기를 O-보호기로 보호하는 단계,
c. C-4 하이드록시 기의 치환 또는 교체에 의해 C-4 위치에 이탈기 R6를 도입하는 단계,
d. 염기 처리에 의해 제거 반응을 유도해, C-4와 C-5 사이에 이중 결합을 형성하는 단계,
e. O-보호기를 제거하는 단계,
f. N-보호기를 제거하는 단계.
(2) 일반식 III의 화합물, 특히 방법 (1)의 단계 (a)에 의해 수득가능한 일반식 III의 화합물:
Figure pct00007
상기 식에서,
R′은 (1)에서 정의된 바와 같고,
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴로부터 선택되고,
R2 및 R3는 독립적으로 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, O-알킬, 치환된 O-알킬, O-아릴, 치환된 O-아릴, NH2, NHR′′, NR′′R′′′으로부터 선택되고, 여기서 R′′ 및 R′′′은 독립적으로 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 5-8 고리 크기를 특징으로 하는 사이클릭 구조를 형성할 수 있으며,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
(3) 일반식 IV의 화합물, 특히 방법 (1)의 단계 (a) 내지 (b)에 의해 수득가능한 일반식 IV의 화합물:
Figure pct00008
상기 식에서,
R′, R1, R2 및 R3는 (1) 또는 (2)에서 정의된 바와 같고,
R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 알콕시메틸, 트리알킬실릴, 트리알릴실릴로부터 선택되거나, 또는 R4와 R5는 사이클릭 구조를 형성하고,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
(4) 일반식 V의 화합물, 특히 방법 (1)의 단계 (a) 내지 (c)에 의해 수득가능한 일반식 V의 화합물:
Figure pct00009
상기 식에서,
R′, R1, R2, R3, R4 및 R5는 (1), (2) 또는 (3)에서 정의된 바와 같고,
R6는 할라이드 또는 설포닉 에스테르 유도체이고,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
(5) R6가 I, Br, Cl 및 Br으로부터 선택되는 할라이드인, (4)에 따른 일반식 V의 화합물.
(6) R6가 메실레이트 (OMs), 토실레이트 (OTs), 트리플레이트 (OTf), 노실레이트 (ONs), 이미다졸-1-설포네이트 (OSO2Im) 및 클로로포스파이트 에스테르 (OPCl2)로부터 선택되는 설포닉 에스테르 유도체인, (4)에 따른 일반식 V의 화합물.
(7) 일반식 VI의 화합물, 특히 방법 (1)의 단계 (a) 내지 (d)에 의해 수득가능한 일반식 VI의 화합물:
Figure pct00010
상기 식에서,
R′, R1, R2, R3, R4 및 R5는 (1), (2) 또는 (3)에서 정의된 바와 같고,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
(8) 일반식 VII의 화합물, 특히 방법 (1)의 단계 (a) 내지 (e)에 의해 수득가능한 일반식 VII의 화합물:
Figure pct00011
상기 식에서,
R′, R1, R2 및 R3는 (1) 또는 (2)에서 정의된 바와 같고,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
(9) 일반식의 입체화학 구조가 각각 D-에리트로-스핑고신 (2S,3R,4E) 및 D-리보-피토스핑고신 (2S,3S,4R)의 입체화학 구조와 동일한, (2) 내지 (8) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 청구항 1항에 따른 방법.
(10) 비닐로고스 아미드-타입의 N-보호기가 DTPM인, (1)에 따른 방법.
(11) O-보호기가 선택적으로 치환된 사이클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 사이클릭 케탈인, (1)에 따른 방법.
(12) O-보호기가 선택적으로 치환된 벤질리덴 또는 선택적으로 치환된 이소프로필리덴인, (1)에 따른 방법.
(13) 화장품, 영양 보충 및/또는 약학적 용도로 사용하기 위한, (1)에 따른 방법에 의해 수득가능한 일반식 I의 스핑고이드 염기의 용도.
(14) 스핑고리피드, 바람직하게는 글리코스핑고리피드를 제조하기 위한 일반식 III 내지 VII 중 어느 하나의 화합물의 용도.
본 발명의 방법에 따른 비닐로고스 아미드 N-보호 전략은 N-보호기의 용이한 도입과 용이한 제거, 그리고 C4-C5 이중 결합을 형성할 수 있는 후속 제거 단계의 염기성 조건 하에 N-H 관능기의 탈양자화 (deprotonation) 방지를 구현할 수 있다. 아울러, 일반식 III-VII에 따른 중간산물 화합물을 결정화할 수 있어, 극한의 조건에서도 우수한 안정성을 가지며, 이차 및 3차 유기 염기의 존재 하에도 견고한 안정성을 가진다.
글리코스핑고리피드의 상업적인 잠재성으로 인해, 본 발명의 주요 목표는 당화 반응에 적합한 스핑고이드 염기, 특히 D-에리트로-스핑고신 1 및 이의 유도체에 대한 가장 효율적인 합성 방법을 확립하는 것이다.
스핑고이드 염기의 적절한 N-보호, 특히 스핑고신 및 스핑고신 중간산물에 대한 적절한 N-보호의 선정이, 화학적 변환에서 화학-, 위치- 및 입체-선택성을 제공함으로써 본 발명의 주요한 합성 쟁점이다.
본 발명에서, 사용 설명은 분자/기술적 특징에 관한 것으로, 이는 청구항 및 후술한 상세한 설명과 함께 고려되어야 하는 정의가 제공되어 있다.
용어 "선택적으로 치환된"은 화학 기에 치환기가 탑재되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은, 대상 기가 대상 기의 일반적인 화학적 특징을 전형적으로 변형하는 기로 치환되는 것을 의미한다. 바람직한 치환기로는 비-제한적으로 할로겐, 니트로, 아미노, 아지도, 옥소, 하이드록실, 티올, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복사미드, 알킬아미노, 알킬다이티오, 알킬티오, 알콕시, 아실아미도, 아실옥시 또는 아실티오 등이 있으며, 각각 1-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 가진다. 치환기를 이용해, 분자 안정성, 분자 용해성 및 분자의 결정 형성력과 같은 분자의 특징을 전체적으로 변형시킬 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면 주어진 상황에서 대안으로 이용할 수 있는 비슷한 크기와 전하 특징을 가진 다른 적절한 치환기를 알고 있을 것이다.
용어 "알킬"과 관련하여, 용어 "선택적으로 치환된" (또는 "치환된")은 대상 기가 한번 또는 여러번, 바람직하게는 1-3번, (불포화된 탄소 원자에 결합된 경우, 호변성이성질체의 케토 형태에 존재할 수 있는) 하이드록시, C1-6-알콕시 (즉, C1-6-알킬-옥시),　C2-6-알케닐옥시, 카르복시, 옥소, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르보닐, 포르밀, 아릴, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴카르보닐, 아미노, 모노- 및 다이(C1-6-알킬)아미노, 카바모일, 모노- 및 다이(C1-6-알킬)아미노카르보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, 모노- 및 다이(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, C1-6-알킬카르보닐아미노, 시아노, 구아니디노, 카르브아미도, C1-6-알킬-설포닐-아미노, 아릴-설포닐-아미노, 헤테로아릴-설포닐-아미노, C1-6-알카노일옥시, C1-6-알킬-설포닐, C1-6-알킬-설피닐, C1-6-알킬설포닐옥시, 니트로, C1-6-알킬티오, 할로겐으로부터 선택되는 기(들)로 치환될 수 있는 것을 의미하며, 여기서 치환기, 즉 임의의 알킬, 알콕시 등은 하이드록시, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, 아미노, 모노- 및 다이(C1-6-알킬)아미노, 카르복시, C1-6-알킬카르보닐아미노, 할로겐, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬-설포닐-아미노 또는 구아니디노로 치환될 수 있다.
용어 "이탈기"는 치환 화학 반응에서 친핵체에 의해 대체될 수 있거나 또는 제거 반응을 촉매할 수 있는 기를 의미한다. 일반적인 이탈기로는 할라이드, 트리플레이트 (0Tf), 디아조늄 염 (N2 +), 메실레이트 (OMs), 토실레이트 (0Ts), 노실레이트 (ONs), 이미다졸-1-설포네이트 (OSO2Im) 및 기타 설포닉 에스테르 등이 있다.
용어 "유도체"는, 하나 이상의 치환기를 가진, 화합물의 변형된 형태를 지칭한다. 특히, 용어 "스핑고이드 염기 유도체", "스핑고신 유도체", 및 "피토스핑고신 유도체"는, 아미노알코올 분자 스캐폴드에 비닐로고스 아미드-타입의 보호기인 N-보호기 및/또는 O-보호기를 포함하도록 변형된, 스핑고이드 염기, 스핑고신 및 피토스핑고신의 형태를 각각 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일반식 III-VII, IIIa-VIIa, IIIb-VIIb 및 IIIc-VIIc는 스핑고이드 염기의 유도체이다. R′=C13H27인 일반식 IIIa-IVa 및 IIIc-IVc는 피토스핑고신의 유도체이고; R′=C13H27인 일반식 VIa-VIIa 및 VIc-VIIc는 스핑고신의 유도체이다.
본 발명에서, 용어 "스핑고신", "D-에리트로-스핑고신" 및 "인간 스핑고신"은 상호 호환적으로 사용된다. 용어 "인간 스핑고신"은 D-에리트로-스핑고신이 인간에 존재하는 지배적인 스핑고이드 염기라는 점을 참조한 것이다.
본 발명에서, 용어 "피토스핑고신" 및 "D-리보-피토스핑고신"은 상호 호환적으로 사용된다.
"5-8 고리 크기를 특징으로 하는 사이클릭 구조"라는 표현은 단일 결합 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며, 방향족이거나 또는 방향족이 아닐 수 있거나, 또는 호모방향족 또는 헤테로방향족일 수 있으며, 고리 구조에 탄소 원자를 포함할 수 있거나, 하나 이상의 탄소 원자가 선택적으로 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로 치환 또는 교체될 수 있는, 5-8원성 고리를 지칭한다.
"인간 상동 스핑고리피드 (human identical sphingolipid)"는 인간에서 천연적으로 존재하는 스핑고리피드를 지칭한다. 인간에서 천연적으로 존재하는 스핑고리피드는 D-에리트로-스핑고신, D-리보-피토스핑고신, DL-에리트로-다이하이드로스핑고신 및 6-하이드록시-D-에리트로-스핑고신으로부터 선택되는 스핑고이드 염기를 포함한다. 인간 스핑고리피드에서 지방 아실 모이어티의 탄소 쇄는 통상적으로 짝수이며, 다른 포유류에서 지방 아실 모이어티의 탄소 쇄는 홀수일 수 있다. 이에, "인간 상동 스핑고리피드"는 특히 전형적으로 인간에 존재하는 스핑고이드 염기를 포함하며 이의 지방 아실 모이어티의 탄소 쇄가 짝수인 스핑고리피드를 지칭한다.
용어 "부정관사 (a)"는 문법적으로 하나를 지칭하지만, 예를 들어 의도한 화합물 복수개를 물론 의미할 수도 있다. 예를 들어, 당해 기술 분야의 당업자라면, "스핑고이드 염기의 제조"라는 표현이, 단 하나의 스핑고이드 염기뿐 아니라 동일한 타입의 복수개의 스핑고이드 염기의 제조를 의미하는 것으로 이해할 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 일반식 II에 따른 화합물을 출발 물질로 하는, 일반식 I에 따른 스핑고이드 염기 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로:
Figure pct00012
상기 식에서, R′은 H, 아릴 또는 탄소수 1-43, 바람직하게는 탄소수 5-25, 더 바람직하게는 탄소수 10-20의 알킬 쇄이고, 여기서 알킬 쇄는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 및/또는 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있거나, 및/또는 하나 이상의 관능기를 포함할 수 있으며, 관능기는 바람직하게는 하이드록시 기, 알콕시 기, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 티올 기, 티오에테르 또는 인을 함유한 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure pct00013
상기 식에서, R′은 상기와 같이 정의됨,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a. 일반식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 아미노 (NH2) 기를 N-보호기로 보호하여 일반식 III에 따른 화합물을 형성하는 단계로서, N-보호기는 비닐로고스 아미드를 수득하는데 적합한 비닐로고스 아미드-타입의 보호기인 단계:
Figure pct00014
상기 식에서,
R′은 상기와 같이 정의되고,
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴로부터 선택되고,
R2 및 R3는 독립적으로 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, O-알킬, 치환된 O-알킬, O-아릴, 치환된 O-아릴, NH2, NHR′′, NR′′R′′′으로부터 선택되고, 여기서 R′′ 및 R′′′은 독립적으로 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 5-8 고리 크기를 특징으로 하는 고리 구조를 형성할 수 있으며,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄,
b. O-보호기 시약을 부가함으로써 일반식 III의 화합물의 C-1 및 C-3에서 하이드록시 (OH) 기를 보호하여, 일반식 IV에 따른 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00015
상기 식에서,
R′, R1, R2 및 R3는 상기와 같이 정의되고,
R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 알콕시메틸, 트리알킬실릴, 트리알릴실릴로부터 선택되거나, 또는 R4와 R5는 사이클릭 구조를 형성하고,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄,
c. C-4 하이드록시를 치환 또는 교체함으로써 일반식 IV의 화합물의 C-4 위치에 이탈기 R6를 도입하여, 일반식 V에 따른 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00016
상기 식에서,
R′, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 같이 정의되고,
R6는 I, Br, Cl 또는 F와 같은 할라이드, 또는 메실레이트 (OMs), 토실레이트 (OTs), 트리플레이트 (OTf), 노실레이트 (ONs), 이미다졸-1-설포네이트 (OSO2Im) 또는 클로로포스파이트 에스테르 (OPCl2)와 같은 설포닉 에스테르 유도체이고,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄,
d. 염기 처리에 의해 일반식 V의 화합물에 제거 반응을 유도하여 C-4와 C-5 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성함으로써 일반식 VI에 따른 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00017
상기 식에서,
R′, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 같이 정의되고,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄,
e. 일반식 VI의 화합물의 O-보호기를 제거하여, 일반식 VII에 따른 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00018
상기 식에서,
R′, R1, R2 및 R3는 상기와 같이 정의되고,
파선 -----은 수소 결합을 나타냄,
f. 일반식 VII의 화합물의 N-보호기를 제거하여, 일반식 I에 따른 스핑고이드 염기 또는 이의 염을 형성하는 단계.
이에, 본 발명은, 일반식 II에 따른 화합물 또는 이의 염을 출발 물질로 하고 일반식 III-VII에 따른 화합물을 중간 산물로 하는, 일반식 I에 따른 스핑고이드 염기 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 합성 방법이다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 치환기가 엄격하게는 탄소 원자의 실제 위치를 바꾸더라도, 위치 C-1, C-2, C-3, C-4 및 C5가 일반식 II의 스핑고이드 염기의 탄소 원자를 의미함을 알 것이다. 다시 말해, C-1, C-2, C-3, C-4 및 C5를 지칭하는 경우, 항상 일반식 II의 스핑고이드 염기에서의 해당 탄소 원자를 의미한다.
일반식 I 및 일반식 II의 화합물의 염은, 당업자가 쉽게 이해하는 화학적인 이유로 제외되지 않는 한, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그외 일반적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 구현예에서, 일반식 I 및 II에 따른 화합물 또는 이의 염의 입체화학, 그에 따라 일반식 III-VII에 따른 중간산물 화합물의 입체화학은 각각 D-에리트로-스핑고신 및 D-리보-피토스핑고신의 입체화학과 일치한다. 다시 말해, 일반식 I 내지 VII에 따른 화합물의 입체화학 구조는 바람직하게는 각각 D-에리트로-스핑고신 (2S,3R,4E) 및 D-리보-피토스핑고신 (2S,3S,4R)의 입체화학 구조와 동일하다. 보다 정확하게는, 일반식 II 내지 VV에 따른 화합물의 입체화학 구조는 (2S,3S,4R)이고, 일반식 I, VI 및 VII에 따른 화합물의 입체화학 구조는 (2S,3R,4E)이다. 바람직한 화합물은 일반식 IIIa 내지 VIIa로 표시된다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 식에서,
R′, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 상기와 같이 정의되고,
파선 -----은 수소 결합을 나타낸다.
더 바람직한 구현예에서, 일반식 I 내지 VII 또는 일반식 Ia 내지 VIIa의 R′은 탄소수 13의 알킬 쇄이다. 보다 더 바람직하게는, 일반식 I 내지 VII의 R′은 C13H27 또는 CH(OH)C12H25, 특히 -C13H27 또는 -CH(OH)C12H25이다.
당업자라면, 일반식 II의 출발 화합물이 본 발명의 방법의 후속 단계들에서 가능한 일반식을 규정함을 이해할 것이다. 예를 들어, 일반식 Ia의 화합물이 방법에서 출발 화합물로 사용된다면, (일반식 IIIb의 화합물이 아닌) 일반식 IIIa의 화합물이 본 발명의 방법의 단계 (a)에서 형성될 것이다.
본 발명의 방법의 단계 (a)에서, 일반식 II로 표시되는 화합물, 바람직하게는 피토스핑고신 2의 NH2 (아미노) 기는, 비닐로고스 시약인 N-보호기를 부가함으로써 N-보호기로 보호하여, 일반식 III, 바람직하게는 일반식 IIIa에 따른 화합물을 제조한다.
비닐로고스 시약은 비닐로고스 산, 비닐로고스 에스테르, 비닐로고스 아미드 또는 비닐로고스 산 할라이드일 수 있다. 바람직하게는, 비닐로고스 시약은 N,N-이중 치환된 비닐로고스 아미드 시약, 더 바람직하게는 N,N-다이알킬-바르비투르산-유래 시약이다. 보다 더 바람직하게는, 비닐로고스 시약은 1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)메틸렌]-2,4,6(1H,3H,5H)-트리옥소피리미딘 (DTPM-시약) (CAS: 35824-98-7; C9H13N3O3)이다.
DTPM-시약을 비닐로고스 시약으로 사용할 경우, 일반식 IIIb의 화합물, 또는 바람직하게는 일반식 IIIc의 화합물이 제조된다.
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 식에서,
R′ 및 R1은 상기와 같이 정의되고,
파선 -----은 수소 결합을 나타낸다.
비닐로고스 시약은 바람직하게는 견고한 안정성 및 결정 특성을 제공하는 사이클릭 구조를 가진다. 비닐로고스 시약의 제조는 공개문헌 Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3129-3132; WO 98/38197에 기술되어 있다. 제조시, 일반식 II에 따른 화합물과 비닐로고스 시약을 물, 유기 용매 또는 이들의 수성 혼합물 중에서 혼합할 수 있다. 반응은 선택적으로 0-150℃, 바람직하게는 20-120℃ 범위의 온도에서 유기 염기 또는 무기 염기로 촉매할 수 있다. 더 바람직하게는, 반응은 주위 온도에서 진행하여 완료한다. 반응은, 바람직하게는, 유기 용매 중에서 실온 (r.t.) 또는 40-100℃에서 수행한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 표준 합성 유기 화학 방법을 이용해 새로운 화합물을 제조, 분리 및 정제하는 지식을 가지고 있다.
탄수화물 및 일차 아민의 DTPM 보호는 잘 입증되어 있으며, 이의 제조는 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다 (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3129-3132).
바람직하게는, DTPM 보호기의 도입은 H2O 또는 유기 용매, 예를 들어 메탄올 및 CH2Cl2에 용해된 DTPM-시약을 사용해 수행할 수 있다. 반응에는 극한의 조건이 요구되지 않으며, 높은 수준의 변환이 달성된다. DTPM-보호된 일반식 IIIb 및 IIIc의 화합물은 반응 혼합물로부터 직접 침전시킬 수 있다.
실시예 1 (하기 "실시예" 참조)은 기술한 DTPM-보호에 대한 대표적인 실험 일 예를 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (b)에서, O-보호기 시약을 부가함으로써, 일반식 III의 화합물, 바람직하게는 일반식 IIIa 또는 일반식 IIIb의 화합물, 더 바람직하게는 일반식 IIIc의 화합물의 C-1 및 C-3 위치에서 하이드록시 기를 O-보호기로 보호한다.
C-1 및 C-3에 위치한 O-보호기들은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 알콕시메틸, 트리알킬실릴, 트리알릴실릴로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 O-보호기 하나는 C-1의 하이드록시 기 및 C-3의 하이드록시 기 둘다와 사이클릭 구조 하나를 형성할 수 있다. 더 바람직하게는, C-1 및 C-3 둘다의 하이드록시 기들과 사이클릭 구조를 형성하는 O-보호기는, 선택적으로 치환된 사이클릭 카보네이트, 선택적으로 치환된 사이클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 사이클릭 케탈이며, 보다 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 사이클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 사이클릭 케탈이다. 특히, 선택적으로 치환된 사이클릭 아세탈은 선택적으로 치환된 벤질리덴이고, 선택적으로 치환된 사이클릭 케탈은 선택적으로 치환된 이소프로필리덴이다.
사용되는 O-보호기의 도입은, 일반식 III, IIIa, IIIb 또는 IIIc를 특징으로 하는 화합물의 1,3-다이올을, 알데하이드, 케톤, 비환식 다이알킬아세탈 또는 비환식 다이알킬케탈, 바람직하게는 다이메틸 아세탈 및 다이메틸 케탈 시약과, 유기 용매 중의 양성자성 산 (protic acid) 또는 루이스 산 (Lewis acid) 촉매의 존재 하에 반응시킴으로써 이루어지는, 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 공정이다.
아세탈 또는 케탈 형성은 토식산 (tosic acid), 캄퍼설폰산, 산성 이온-교환 수지, HCl, H2SO4 등과 같은 양성자성 산을 포함하여, 유기 또는 무기 강산 등의 산 촉매에 의해 촉매된다.
실시예 2 (이하 "실시예" 참조)는 본 발명에 따른 방법의 단계 (b)에 대한 대표적인 실험 일례를 제공한다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
상기 식에서,
R′, R1, R2, R1, R4 및 R5는 상기와 같이 정의되고,
파선 -----은 수소 결합을 나타낸다.
C-1 및 C-3 둘다의 하이드록시 기들과 사이클릭 구조를 형성하는 O-보호기가 선택적으로 치환된 사이클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 사이클릭 케탈일 경우, 일반식 IV'에 따른 화합물이 형성된다. 일반식 IIIa, IIIb 및 IIIc에 나타낸 바람직한 구현예들은 일반식 IV'에 따른 화합물에 동일하게 적용된다.
Figure pct00030
상기 식에서,
R′, R1, R2 및 R3는 상기와 같이 정의되고,
R4와 R5는 선택적으로 치환된 사이클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 사이클릭 케탈을 형성하고,
파선 -----은 수소 결합을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (c)에서, 이탈기 R6는 일반식 IV의 C-4 위치, 바람직하게는 일반식 IVa의 C-4 위치 또는 일반식 IVb의 C-4 위치, 더 바람직하게는 일반식 IVc의 C-4 위치에, C-4 하이드록시 기의 치환 또는 대체에 의해 도입되어, 일반식 V, 바람직하게는 일반식 Va 또는 일반식 Vb, 더 바람직하게는 일반식 Vc에 따른 화합물이 각각 형성된다.
R6는 I, Br, Cl 또는 F와 같은 할라이드, 또는 메실레이트 (OMs), 토실레이트 (OTs), 트리플레이트 (OTf), 노실레이트 (ONs), 이미다졸-1-설포네이트 (OSO2Im) 및 클로로포스파이트 에스테르 (OPCl2)와 같은 설포닉 에스테르 유도체일 수 있다.
R6가 할라이드일 경우, 바람직하게는 트리페닐포스핀 (PPh3), 이미다졸 및 요오드 또는 브롬, 바람직하게는 요오드를 이용해 도입할 수 있다.
R6가 설포닉 에스테르일 경우, 각각의 설폰산 클로라이드 또는 무수물을, 염기의 존재 하에, 바람직하게는 유기 염기의 존재 하에, 더 바람직하게는 피리딘, 트리에틸아민 (TEA) 또는 다이이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에, 설포닉 에스테르 모이어티를 도입하기 위해, 사용할 수 있다.
단계 (c)에서는 화합물의 C-1 및 C-3 위치에서 아세탈 또는 케탈 보호기를 안정적으로 유지하기 위해 중성 또는 염기성 조건이 요구된다. 즉, 메실화, 토실화, 이미다조일설포닐화는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 간단한 유기 염기를, 필수 시약 메실클로라이드, 토실클로라이드 등과 함께, 다이클로로메탄, 톨루엔 등과 같은 유기 용매 중에 이용할 수 있다. 데옥시 요오드화는 통상적으로 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 트리페닐포스핀/I2/이미다졸 시약 조합물의 존재 하에 다이클로로메탄 중에 이루어진다. 클로로포스페이트 에스테르화에는 바람직하게는 다이클로로메탄, 톨루엔 또는 피리딘 중에서 작용하는 피리딘/POCl3 시약 쌍이 요구된다.
실시예 3 (이하 "실시예" 참조)는 본 발명에 따른 방법의 단계 (c)에 대한 대표적인 실험 일례를 제공한다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 식에서,
R′, R1, R2, R1, R4, R5 및 R6는 상기와 같이 정의되고,
파선 -----은 수소 결합을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (d)에서는, 제거 반응을 도입하여, 일반식 V, 바람직하게는 일반식 Va 또는 일반식 Vb, 더 바람직하게는 일반식 Vc에 따른 화합물의 C-4와 C-5 사이에 이중 결합을 형성시켜, 일반식 VI, 바람직하게는 일반식 VIa 또는 일반식 VIb, 더 바람직하게는 일반식 VIc에 따른 화합물을 각각 수득한다.
제거 반응은 종종 경쟁적인 반응으로서 친핵성 치환 반응을 동반한다. 그러나, 제거 반응을 주된 지배적인 반응으로 만들기 위한 조건들을 본 발명에서 확인할 수 있으며; 예를 들어, 강 염기 및 약한 친핵체가 제거 반응의 생성물에 우호적이며, 따라서 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, KOtBu, DBU 또는 DBN과 같은 벌키한 입체 장애성 비-친핵성 염기 (bulky, sterically hindered non-nucleophilic base)를 사용해, 제거 반응을 촉진한다. 제거 반응은 원하는 트랜스-스핑고이드 염기에 대해 사실상 완전한 선택성으로 발생하는 것으로 보이며, 그래서 원치 않은 부산물이 실질적으로 생기지 않는 것으로 보인다.
바람직하게는, 아세토니트릴, 2-메틸테트라하이드로푸란, 프로피오니트릴, 1,4-다이옥산, 톨루엔, 크실렌 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 유기 용매를 사용해, 제거 반응을 수행할 수 있다. 제거 반응은 바람직하게는 60-150℃ 범위의 온도에서 수행된다.
실시예 4 (이하 "실시예" 참조)는 본 발명에 따른 방법의 단계 (d)에 대한 대표적인 실험 일례를 제공한다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
상기 식에서,
R′, R1, R2, R1, R4, 및 R5는 상기와 같이 정의되고,
파선 -----은 수소 결합을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (e)에서, 일반식 VI의 화합물로부터, 바람직하게는 일반식 VIa 또는 일반식 VIb에 따른 화합물로부터, 더 바람직하게는 일반식 VIc에 따른 화합물로부터 O-보호기(들)를 제거하여, 일반식 VIIa 또는 일반식 VIIb에 따른 화합물, 더 바람직하게는 일반식 VIIc에 따른 화합물을 각각 제조한다.
O-보호기(들)는 산성 조건에서 수행되는 탈보호 공정을 통해 제거할 수 있다. 전형적인 예로, 물 또는 알코올의 존재 하 산성 조건에서 1,3-아세탈 또는 케탈 기의 제거는, 0-130℃ 범위의 온도에서, HCl, TsOH, 캄퍼설폰산, 산성 이온 교환 수지 등과 같은 유기 또는 무기 산 촉매에 의해 촉매된다. 비닐로고스 아미드는 이러한 조건에서 안정적이다.
실시예 5 (이하 "실시예" 참조)는 본 발명에 따른 방법의 단계 (e)에 대한 대표적인 실험 일례를 제공한다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
본 발명에 따른 방법의 단계 (f)에서, 일반식 VII의 화합물로부터, 바람직하게는 일반식 VIIa에 따른 화합물로부터 또는 일반식 VIIb에 따른 화합물로부터, 더 바람직하게는 일반식 VIIc에 따른 화합물로부터 N-보호기를 제거하여, 일반식 I에 따른 화합물, 바람직하게는 D-에리트로-스핑고신 1 또는 이의 염을 제조한다.
이 단계에서 사용되는 시약은 수성 무기 염기, NH3, 일차 아민, 하이드라진, 하이드라진 유도체, 하이드록실아민 및 하이드록실아민 유도체로부터 선택할 수 있다.
반응은 다이클로르메탄, 아세토니트릴, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에 수행할 수 있다. 바람직한 반응 온도 범위는 20-120℃이다.
실시예 7 (이하 "실시예" 참조)은 본 발명에 따른 방법의 단계 (f)에 대한 대표적인 실험 일례를 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (a) 내지 (f)는 언급된 순서대로, 즉 단계 (a)에서 시작해 단계 (b), (c), (d), (e)를 거쳐 단계 (f)로 끝나는 순서로 수행된다. 그러나, 대안적인 구현예에서, 본 발명에 따른 방법의 단계 (e) 및 (f)는 생략될 수도 있다. 이는, O-보호기를 제거하기 전에 N-보호기의 제거를 수행할 수 있다는 것을 의미한다. 실시예 7 (이하 "실시예" 참조)은, 단계 (f)가 O-보호기를 여전히 가지고 있는 화합물에 대해 수행되는, 즉 단계 (e)가 아직 수행되지 않은 화합물에 대해 수행되는, 대안적인 구현예에 대한 대표적인 실험 일 예를 제시한다.
본 발명의 방법은, 단계 (a) - (f)의 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 단계 (a) - (f) 외에도, 추가적인 단계를 물론 포함할 수 있으며, 이는 당해 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게 판단될 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 일반식 III 내지 VII으로 표시되는 본 발명에 따른 방법의 새로운 중간산물 화합물을 제공한다.
(바람직한) 중간산물 화합물의 일반식을 반복하여 예시하진 않는다. 그러나, 당업자라면, 상기에서 상세히 정의된 바와 같이, 일반식 및 나머지 정의된 기 (R) 역시 중간산물 화합물에 적용됨을 알 것이다.
바람직하게는, 중간산물 화합물은 일반식 IIIa 내지 VIIa에 의해 또는 일반식 IIIb 내지 VIIb에 의해 표시된다. 더 바람직하게는, 중간산물 화합물은 일반식 IIIc 내지 VIIc에 의해 표시된다.
바람직한 구현예에서, 일반식 III 내지 VII (또는 바람직한 버전 일반식 IIIa 내지 VIIa, IIIb 내지 VIIb 또는 IIIc 내지 VIIc)의 R′은 탄소수 13의 알킬 쇄이다. 보다 더 바람직하게는, 일반식 III 내지 VII (또는 바람직한 버전 일반식 IIIa 내지 VIIa, IIIb 내지 VIIb 또는 IIIc 내지 VIIc)의 R′는 C13H27 또는 CH(OH)C12H25, 특히 -C13H27 또는 -CH(OH)C12H25이다.
일반식 III, IIIa, IIIb 또는 IIIc에 의해 표시되는 화합물은 특히 본 발명에 따른 방법의 단계 (a)에 의해 수득된다.
일반식 IV, IVa, IVb 또는 IVc에 의해 표시되는 화합물은 특히 본 발명에 따른 방법의 단계 (a) - (b)에 의해 수득된다.
일반식 V, Va, Vb 또는 Vc에 의해 표시되는 화합물은 특히 본 발명에 따른 방법의 단계 (a) - (c)에 의해 수득된다.
일반식 VI, VIa, VIb 또는 VIc에 의해 표시되는 화합물은 특히 본 발명에 따른 방법의 단계 (a) - (d)에 의해 수득된다.
일반식 VII, VIIa, VIIb 또는 VIIc에 의해 표시되는 화합물은 특히 본 발명에 따른 방법의 단계 (a) - (e)에 의해 수득된다.
일반식 III 내지 VII의 화합물, 바람직하게는 일반식 IIIa 내지 VIIa의 화합물 또는 일반식 IIIb 내지 VIIb의 화합물, 더 바람직하게는 일반식 IIIc 내지 VIIc VII, VIIa, VIIb 또는 VIIc의 화합물은 - 이의 강화된 O-친핵성으로 인해 - 기타 친핵성 O-치환 반응, 인산화 및 당화에 적합하다. 이에, 일반식 III 내지 VII의 화합물, 바람직하게는 일반식 IIIa 내지 VIIa의 화합물 또는 일반식 IIIb 내지 VIIb의 화합물, 더 바람직하게는 일반식 IIIc 내지 VIIc의 화합물을 사용해, 글리코스핑고리피드, 글리코실스핑고신, 스핑고신-1-O-포스페이트, 스핑고마이엘린, 포스포스핑고리피드 또는 글리코실이노시톨 포스포세라마이드와 같은 스핑고리피드를 제조할 수 있으며; 특히, 일반식 III 내지 VII의 화합물, 바람직하게는 일반식 IIIa 내지 VIIa의 화합물 또는 일반식 IIIb 내지 VIIb의 화합물, 더 바람직하게는 일반식 IIIc 내지 VIIc의 화합물을 사용해, 글리코스핑고리피드를 제조할 수 있다. 이러한 용도로 가장 바람직한 화합물은 일반식 VII의 화합물, 바람직하게는 일반식 VIIa의 화합물 또는 일반식 VIIb의 화합물, 더 바람직하게는 일반식 VIIc의 화합물이다.
본 발명의 맥락에서, 스핑고리피드는 일반식 I 또는 II의 분자 모티프가 존재하는 것을 특징으로 하는 스핑고이드 염기를 함유한 선택적으로 치환된 화합물이다. 바람직한 치환기는 자연 생성 스핑고리피드의 탄수화물- 및/또는 포스페이트-함유 모이어티이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 일반식 I의 화합물은 화장품, 영양 보충 및/또는 약학적 용도로 사용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 일반식 I의 화합물은 약학적 제제로서 사용할 수 있거나 및/또는 약학적 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 일반식 I의 화합물은 영양 보충 제형, 예를 들어 식품 보충제를 제조하는데 사용할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 일반식 I의 화합물은 화장품 제품을 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한, 일반식 I의 화합물, 바람직하게는 일반식 Ia의 화합물은, 또한 세라마이드, 포스포스핑고리피드 또는 글리코스핑고리피드를 제조하기 위해 사용할 수 있다.
세라마이드, 포스포스핑고리피드 또는 글리코스핑고리피드의 제조는 N-아실화에 의해 수행할 수 있다. N-아실화는 포화되거나, 불포화되거나 또는 선택적으로 치환될 수 있는 C12-C30 아실 기의 아실 모이어티를 사용해 수행할 수 있다. 아실화는, 염기의 존재 하에, 바람직하게는 유기 염기의 존재 하에, 더 바람직하게는 피리딘, 트리에틸아민 (TEA) 또는 다이이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에, 대응되는 카르복시산, 산 클로라이드, 에스테르 또는 무수물의 사용을 통해 화학 반응법 또는 리파제를 이용한 생체촉매 반응 (biocatalysis) 둘다에 의해 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 특징들은 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것일 뿐 제한하는 것은 아닌 예시적인 구현예들에 대한 하기 설명들을 통해 명확해질 것이다.
실시예
분석 방법
일반적인 방법 및 재료
1H NMR 및 13C NMR을 Bruker WM-300S (300/75.1 MHz) 분광기를 사용해 기록하였다. 1H 및 13C 화학적 쉬프트는 내부 표준물질로서 테트라메틸실란 (δ = 0.00), CDCl3 (δ = 77.00)을 기준으로 ppm (δ)으로 나타낸다. TLC-분석은 실리카 겔 TLC-플레이트 (Merck, Silica gel, F254)를 사용해 수행하였으며, 해당되는 경우 UV-흡광 (254 nm)에 의해 검출하고, 10% H2SO4 중의 암모늄 몰리브덴산염 (25 g/L) 및 세륨 암모늄 설페이트 (10 g/L)를 사용하였다 (±140℃). 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60 (220-440 mesh ASTM, Fluka)에서 수행하였다.
1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)메틸렌]-2,4,6(1H,3H,5H)-트리옥소피리미딘 (DTPM 시약)의 제조
N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈 (252 g, 2.11 mol)을 CH2Cl2 (750 mL) 중에서 0℃에서 교반하였다. 교반 중인 용액에 CH2Cl2 (2 L) 중의 1,3-다이메틸바르비투르산 (300 g, 1.92 mol)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (3x1 L)과 포화 브린 용액 (1 L)으로 헹구었다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 다이에틸 에테르 (750 mL)에 다시 현탁하고, 이를 여과한 후 퍼넬 상에서 추가적인 다이에틸 에테르 (500 mL)로 세척하여, 1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)메틸렌]-2,4,6(1H,3H,5H)-트리옥소피리미딘을 노란색 고체로서 수득하였다 (271.85 g, 67%).
실시예 1:
(2S,3S,4R)-2-((1,3-다이메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-트리옥소피리미딘-5-일리덴)메틸)-옥타데칸-1,3,4-트리올의 제조
D-리보-피토스핑고신 (4.8 g, 15.1 mmol)을 메탄올 (150 mL)에 실온 (r.t.)에서 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 약 30℃로 가열하였다. 용액을 r.t.로 냉각시킨 후 DTPM-시약 (3.5 g, 16.6 mmol)을 한번에 첨가하고, r.t.에서 1시간 동안 계속 교반하였다 (약 5분 후, 생성물의 결정화가 개시됨). 슬러리를 약 5℃로 냉각시킨 후 5℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하여 (G3에서 쉽게 여과됨), 차가운 메탄올 (20 mL, 5℃)로 헹군 다음 진공 오븐에서 건조시켰다 (30 mbar/40℃/12 h). 수율: 6.06 g (83%).
1 H NMR ( DMSO ): 10.4 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.15 and 3.14 (2 x s, 3-3H), 1.61 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.23 (m, 24H), 0.84 (t, 3H).
13 C NMR ( DMSO ): 163.97, 162.17, 159.2, 151.58, 89.23, 73.71, 70.71, 64.47, 59.03, 33.69, 31.26, 29.18, 28.9, 28.67, 27.32, 26.68, 24.85, 22.06, 13.92.
실시예 2:
(2S,3S,4R)-2-((1,3-다이메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-트리옥소피리미딘-5-일리덴)메틸)-1,3-(벤질리덴)-옥타데칸-4-올의 제조
아세토니트릴 (41 mL) 중의 (2S,3S,4R)-2-NHDTPM-옥타데칸-1,3,4-트리올 (4.1g, 8.5 mmol) 현탁액을 70℃로 가열하였다. 벤즈알데하이드 다이메틸 아세탈 (1.64 mL, 10.9 mmol)을 첨가한 후 CSA (600 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 고체는 즉시 용해되었다. 이 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후 50℃로 냉각시켰다. 15-20분내에 생성물의 결정화가 개시되었다. 현탁물을 다시 2시간 동안 50℃에서 교반한 다음 5℃로 냉각하였다. 5℃에서 1시간 교반한 후, (현탁물의 점도가 높아) 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하고, 고체를 여과하여 아세토니트릴 (2 x 10 mL, 5℃)로 헹군 다음 오븐에서 진공 건조하였다 (15 mbar/45℃/12 h). 수율: 4.1 g (85%), 백색 고체.
1 H NMR ( CDCl 3 ): 10.35 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 5H), 5.54 (s, 1H), 4.40 (dd, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.30 and 3.32 (2 x s, 3-3H), 2.42 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.3 (m, 24H), 0.9 (t, 3H)
13 C NMR ( CDCl 3 ): 165.06, 162.66, 158.85, 151.93, 136.86, 129.39, 128.39, 126.06, 101.18, 92.04, 81.65, 73.16, 69.59, 53.58, 32.94, 31.93, 29.69, 29.60, 29.56, 29.46, 29.36, 27.93, 27.18, 25.71, 22.70, 14.13
실시예 3:
(2S,3S,4S)-2-((1,3-다이메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-트리옥소피리미딘-5-일리덴)메틸)-1,3-(벤질리덴)-4-요오도옥타데칸의 제조
(2S,3S,4R)-2-NHDTPM-1,3-(벤질리덴)-옥타데칸-4-올 (2.0 g, 3.5 mmol)을 톨루엔 (130 mL)에 첨가하고, 50-52℃로 가열하였다 (고체는 r.t.에서 완전히 용해되지 않는다. 이를 가열하면 용액으로 용해된다). 트리페닐포스핀 (1.88 g, 7.2 mmol)과 이미다졸 (1.24 g, 18.2 mmol)을 첨가하고, 현탁물은 용액이 투명해질 때까지 (트리페닐포스핀은 쉽게 용해되고, 이미다졸은 약 10-15분내에 용해됨) 교반하였다. 요오드 (1.64 g, 6.5 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80-82℃로 가열한 후 12시간 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각한 후 소듐 티오설페이트 수용액 (1 x 40 mL, 10%), 염산 (2 x 40 mL, 0.1M), 그리고 소듐 클로라이드 (2 x 40 mL, 10%, pH 1차 세척 ~3, pH 2차 세척 ~6)로 순차적으로 헹구었다. 이후, 유기 상은 건조시키고 (MgSO4), 고형물을 여과하였으며, 여과물을 시럽으로 진공 농축하였다 (약 4.3 g). 조산물을 실리카 겔 컬럼 (150 g, 용리제 다이클로로메탄 : 아세톤 95 : 5)에서 정제하였다. 수율: 2.21 g 무색 폼 형태 (93%).
1 H NMR ( CDCl 3 ): 10.12 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 5H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.4 and 3.35 (2 x s, 3-3H), 3.08 (dd, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.3 (m, 24 H), 0.9 (t, 3H)
13 C NMR ( CDCl 3 ): 165.39, 162.35, 159.28, 151.87, 136.76, 129.44, 128.41, 126.27, 101.26, 92.75, 80.64, 69.19, 58.55, 37.23, 34.89, 31.93, 29.68, 29.53, 29.42, 28.85, 27.97, 27.23, 22.70, 14.13.
실시예 4:
(2S,3R,4E)-2-((1,3-다이메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-트리옥소피리미딘-5-일리덴)메틸)-1,3-(벤질리덴)옥타데스-4-엔의 제조
(2S,3S,4S)-2-NHDTPM-1,3-(벤질리덴)-4-요오도옥타데칸 (2.0 g, 2.9 mmol)을 톨루엔 (150 mL)에 용해하였다. 톨루엔 (~50 mL)을 증류하여 (대기압, 175℃ 오일조) 미량의 물을 제거하였다. 용액을 아르곤 하에 120℃로 냉각하였다. DBU (1.33 mL 8.9 mmol)를 첨가한 다음 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시켜, HCl 수용액 (0.1 M, 2 x 50 mL, 상 분리가 느리게 진행됨!)으로, 이후 NaCl (10%, 2 x 50 mL, 상 분리가 느리게 진행됨)로 헹구었다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 고형물을 여과하였으며, 여과물을 갈색 시럽으로 진공 농축하였다 (1.76 g). 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 150 g, 용리제 헥산 : 에틸-아세테이트 85 :15)를 수행하여, 무색 시럽을 수득하였다 (1.21 g, 75%).
1 H NMR ( CDCl 3 ): 10.1 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.51-7.37 (m, 5H), 5.85 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.32 (2 x s, 6H), 2.04 (m, 2H), 1.25 (m, 23H), 0.9 (t, 3H).
13 C NMR ( CDCl 3 ):165.27, 162.62, 159.42, 152.01, 139.16, 137.04, 129.41, 128.48, 126.25, 124.62, 101.44, 91.96, 81.78, 69.56, 57.34, 32.53, 32.02, 29.8, 29.77, 29.75, 29.66, 29.59, 29.46, 29.37, 29.24, 28.98, 28.00, 27.27, 22.79, 14.23.
실시예 5:
(2S,3R,4E)-2-((1,3-다이메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-트리옥소피리미딘-5-일리덴)메틸)-4-옥타데센-1,3-다이올
(2S,3R,4E)-2-NHDTPM-1,3-(벤질리덴)-옥타데스-4-엔 (800 mg, 1.4 mmol)을 THF (10 mL)에 용해한 다음 메탄올 (20 mL)과 CSA (200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2.5시간 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각시켰다. 냉각시 결정화가 시작되었다. 슬러리를 r.t.에서 3시간 교반하였다. 고형물을 여과하여 메탄올 (5 mL, r.t.)로 헹군 후 진공 건조 오븐에서 50℃에서 건조시켜, 백색 고체 250 mg을 수득하였다. 피리딘 (1 mL)을 여과물에 첨가하고, 여과물을 노란색 시럽으로 진공 농축하였다 (800 mg). 이를 실리카 컬럼 (120 x, 용리제 다이클로로메탄 : 아세톤 85 : 15, 이후 7 : 3; 용리제는 조산물 시럽을 용해함)으로 정제하여 오프-화이트 고형물 250 mg을 수득하였다. 총 수율: 74%.
1 H NMR ( CDCl 3 ): 10.45 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.22 (2 x s, 6H), 3.09 (t,1H), 2.77 (d, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.24 (m, 23H), 0.88 (t, 3H).
13 C NMR ( CDCl 3 ): 164.97, 163.24, 159.7, 152.11, 136.67, 127.34, 91.05, 73.26, 66.01, 61.65, 32.47, 32.06, 29.82, 29.79, 29.73, 29.63, 29.49, 29.34, 29.16, 28.02, 27.3, 22.82, 14.25.
실시예 6:
(2S,3R,4E)-2-아미노-4-옥타데센-1,3-다이올의 제조
(2S,3R,4E)-2-NHDTPM-4-옥타데센-1,3-다이올 (500 mg, 1.07 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해한 후, 25% 암모니아 용액 0.7 mL을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반한 다음 혼합물을 r.t.로 냉각시켜 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (300 mg). 수율: 93%
1 H NMR ( CD 3 OD ): 5.73 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.45-1.2 (m, 23H), 0.89 (t, 1H).
13 C NMR ( CD 3 OD ): 135.38, 130.98, 75.3, 64.53, 58.14, 33.6, 33.23, 30.84, 30.91, 30.89, 30.78, 30.63, 30.53, 30.49, 23.89, 14.59.
실시예 7:
(2S,3R,4E)-2-아미노-1,3-(벤질리덴)옥타데스-4-엔의 제조
(2S,3R,4E)-2-NHDTPM-1,3-(벤질리덴)옥타데스-4-엔 (1g, 1.8 mmol)을 THF (10 mL)에 용해한 다음 25% 암모니아 용액 2 mL을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반한 다음 혼합물을 r.t.로 냉각하여 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (550 mg). 수율: 78%
1 H NMR ( CDCl 3 ): 7.42-7.3 (m, 5H), 5.77 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), , 3.44 (m,1H), 1.97 (m, 2H), 1.15 (m, 23H), 0.81 (t, 3H).
13 C NMR ( CDCl 3 ): 139.07, 137.05, 129.51, 128.45, 125.98, 124.57, 101.24, 82.25, 69.8, 56.08, 31.2, 29.7, 29.68, 29.65, 29.54, 29.36, 29.2, 27.96, 27.24, 25.49, 22.69, 14.12.

Claims (14)

  1. 일반식 I의 스핑고이드 염기 또는 그 염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00043

    상기 식에서, R′은 H, 아릴 또는 탄소수 1-43, 바람직하게는 탄소수 5-25, 더 바람직하게는 탄소수 10-20의 알킬 쇄이고, 상기 알킬 쇄는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 및/또는 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있거나, 및/또는 하나 이상의 관능기를 포함할 수 있으며, 상기 관능기는 바람직하게는 하이드록시 기, 알콕시 기, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 티올 기, 티오에테르 또는 인을 함유한 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 방법은 일반식 II의 화합물을 출발 물질로 하며:
    Figure pct00044

    상기 식에서, R′은 일반식 I에서와 같이 정의됨,
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는 방법:
    a. 일반식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 아미노 (NH2) 기를 N-보호기로 보호하는 단계로서, N-보호기는 비닐로고스 아미드를 수득하는데 적합한 비닐로고스 아미드-타입의 N-보호기인 단계,
    b. C-1 및 C-3 위치에서 하이드록시 (OH) 기를 O-보호기로 보호하는 단계,
    c. C-4 하이드록시 기의 치환 또는 교체에 의해 C-4 위치에 이탈기 R6를 도입하는 단계,
    d. 염기 처리에 의해 제거 반응을 유도하여, C-4와 C-5 사이에 이중 결합을 형성하는 단계,
    e. O-보호기를 제거하는 단계, 및
    f. N-보호기를 제거하는 단계.
  2. 일반식 III의 화합물, 특히 제1항에 따른 방법의 단계 (a)에 의해 수득가능한 일반식 III의 화합물:
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    R′은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴로부터 선택되고,
    R2 및 R3는 독립적으로 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴, O-알킬, 치환된 O-알킬, O-아릴, 치환된 O-아릴, NH2, NHR′′, NR′′R′′′으로부터 선택되고, 여기서 R′′ 및 R′′′은 독립적으로 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 5-8 고리 크기를 특징으로 하는 고리 구조를 형성할 수 있으며,
    파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
  3. 일반식 IV의 화합물, 특히 제1항에 따른 방법의 단계 (a) - (b)에 의해 수득가능한 일반식 IV의 화합물:
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    R′, R1, R2 및 R3는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같고,
    R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 벤질, 선택적으로 치환된 알콕시메틸, 트리알킬실릴, 트리알릴실릴로부터 선택되거나, 또는 R4와 R5는 사이클릭 구조를 형성하며,
    파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
  4. 일반식 V의 화합물, 특히 제1항에 따른 방법의 단계 (a) - (c)에 의해 수득가능한 일반식 V의 화합물:
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    R′, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항, 제2항 또는 제3항에서 정의된 바와 같고,
    R6는 할라이드 또는 설포닉 에스테르 유도체이고,
    파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
  5. 제4항에 있어서,
    R6가 I, Br, Cl 및 Br으로부터 선택되는 할라이드인, 일반식 V의 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R6가 메실레이트 (OMs), 토실레이트 (OTs), 트리플레이트 (OTf), 노실레이트 (ONs), 이미다졸-1-설포네이트 (OSO2Im) 및 클로로포스파이트 에스테르 (OPCl2)로부터 선택되는 설포닉 에스테르 유도체인, 일반식 V의 화합물.
  7. 일반식 VI의 화합물, 특히 제1항에 따른 방법의 단계 (a) - (d)에 의해 수득가능한 일반식 VI의 화합물:
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    R′, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항, 제2항 또는 제3항에서 정의된 바와 같고,
    파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
  8. 일반식 VII의 화합물, 특히 제1항에 따른 방법의 단계 (a) - (e)에 의해 수득가능한 일반식 VII의 화합물:
    Figure pct00049

    상기 식에서,
    R′, R1, R2 및 R3는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같고,
    파선 -----은 수소 결합을 나타냄.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제1항에 있어서,
    상기 일반식의 입체화학 구조가 D-에리트로-스핑고신 (2S,3R,4E) 및 D-리보-피토스핑고신 (2S,3S,4R)의 입체화학 구조와 각각 동일한, 화합물 또는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 비닐로고스 아미드-타입의 N-보호기가 DTPM인, 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 O-보호기가 선택적으로 치환된 사이클릭 아세탈 또는 선택적으로 치환된 사이클릭 케탈인, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 O-보호기가 선택적으로 치환된 벤질리덴 또는 선택적으로 치환된 이소프로필리덴인, 방법.
  13. 화장품, 영양 보충 및/또는 약학적 용도로 사용하기 위한, 제1항의 따른 방법에 의해 수득가능한 일반식 I의 스핑고이드 염기의 용도.
  14. 스핑고리피드, 바람직하게는 글리코스핑고리피드를 제조하기 위한, 일반식 III 내지 VII 중 어느 하나의 화합물의 용도.
KR1020217001110A 2018-06-15 2019-06-14 스핑고신/스핑고이드 염기 제조 방법 KR20210021371A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102018114379.6 2018-06-15
DE102018114379 2018-06-15
PCT/EP2019/065785 WO2019238970A1 (en) 2018-06-15 2019-06-14 Sphingosine/sphingoid base production

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210021371A true KR20210021371A (ko) 2021-02-25

Family

ID=67145768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217001110A KR20210021371A (ko) 2018-06-15 2019-06-14 스핑고신/스핑고이드 염기 제조 방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20210253536A1 (ko)
EP (1) EP3807244B1 (ko)
JP (1) JP2021526528A (ko)
KR (1) KR20210021371A (ko)
CN (1) CN112368261B (ko)
CA (1) CA3101413A1 (ko)
WO (1) WO2019238970A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112368291A (zh) * 2018-06-15 2021-02-12 碳码股份公司 糖基化鞘氨醇碱及其生产
US20240132440A1 (en) 2021-01-25 2024-04-25 Carbocode S.A. Method for the production of d-erythro-sphingosine and analogs thereof
WO2023099478A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Carbocode S.A Method for the production of sphingolipids
WO2023156605A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Carbocode S.A. Sphingolipid production

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO536797A0 (en) 1997-02-28 1997-03-20 Alchemia Pty Ltd Protected aminosugars
FR2823117A1 (fr) * 2000-11-14 2002-10-11 Pharmascience Lab Composition pharmaceutique ou cosmetique ainsi que l'utilisation d'au moins un compose actif pour inhiber la migration des cellules de langerhans
BR0205172A (pt) * 2001-12-20 2004-06-29 Cosmoferm Bv Processo para a sìntese de esfingosina
EP1452520B1 (en) * 2003-02-26 2011-05-25 Cosmoferm B.V. A process for the synthesis of sphingosine
ATE455182T1 (de) 2005-09-22 2010-01-15 Cosmoferm Bv Mikrobielle stämme zur produktion von sphingosin

Also Published As

Publication number Publication date
CA3101413A1 (en) 2019-12-19
JP2021526528A (ja) 2021-10-07
CN112368261A (zh) 2021-02-12
WO2019238970A1 (en) 2019-12-19
CN112368261B (zh) 2024-02-20
EP3807244A1 (en) 2021-04-21
EP3807244B1 (en) 2024-03-13
US20210253536A1 (en) 2021-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112368261B (zh) 鞘氨醇/鞘氨醇碱生产
JP7296882B2 (ja) ホスホラミダイト及びオリゴヌクレオチド合成のための組成物及び方法
JP5955837B2 (ja) ポサコナゾール及びポサコナゾール中間体の精製
RU2603261C2 (ru) Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42
CN101657462A (zh) 卡培他滨的制备方法及其中间体
EP2759529B1 (en) Preparation method of 1-palmitoyl-3-acetylglycerol, and preparation method of 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol using same
KR20190025990A (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
JP2012533618A (ja) フルオロシチジン誘導体の製造プロセス
EP4281435A1 (en) Method for the production of d-erythro-sphingosine and analogs thereof
EP1236714B1 (en) Acetalsulfonate derivative, process for producing the same, and process for producing styrene oxide derivative
EP2907809A1 (en) Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol
KR100365020B1 (ko) 아르부틴 중간체의 제조방법
EP3105214B1 (en) A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity
KR101259648B1 (ko) 2′,2′-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 새로운 제조방법
CA2902009A1 (en) Isohexide monotriflates and process for synthesis thereof
WO2002032859A1 (fr) Procede de preparation de sulfonamides optiquement actifs et intermediaires pour leur synthese
EP2049558B1 (en) Naphthalene 2-carboxylate derivative useful for synthesizing gemcitabine and a method for preparing the same
WO2022195288A1 (en) Process for the preparation of an n-acylethanolamide derivative
TW202214647A (zh) 催化劑及其用以一鍋式非鏡像異構選擇性地合成瑞德西韋的用途
CN100528893C (zh) 依托泊苷磷酸酯的制备方法
CN115368283A (zh) 一种手性结构或非手性结构的顺式-3-氟-4-羟基吡咯烷及其衍生物的制备方法
JP2021526533A (ja) グリコシル化されたスフィンゴイド塩基およびその製造
CN116964029A (zh) D-赤式-鞘氨醇及其类似物的产生方法
WO2013046180A1 (en) Method for making a precursor of l-fucose from d-glucose
JP2018515483A (ja) 両親媒性イミダゾリニウム化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application