CN112368261B - 鞘氨醇/鞘氨醇碱生产 - Google Patents

鞘氨醇/鞘氨醇碱生产 Download PDF

Info

Publication number
CN112368261B
CN112368261B CN201980040317.9A CN201980040317A CN112368261B CN 112368261 B CN112368261 B CN 112368261B CN 201980040317 A CN201980040317 A CN 201980040317A CN 112368261 B CN112368261 B CN 112368261B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
general formula
sphingosine
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980040317.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112368261A (zh
Inventor
G·德卡尼
F·霍瓦特
G·欧斯特罗夫斯基
J·桑托斯
P·科瓦奇·庞兹
A·纳吉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Carbocode SA
Original Assignee
Carbocode SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carbocode SA filed Critical Carbocode SA
Publication of CN112368261A publication Critical patent/CN112368261A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112368261B publication Critical patent/CN112368261B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/24—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及鞘脂，并且更具体地，涉及一种用于生产鞘氨醇碱、尤其是鞘氨醇及其新颖衍生物的方法。本文中通过使用插烯酰胺型保护基团生产鞘氨醇碱。所得的插烯酰胺化合物能够容易且有效地生产鞘氨醇碱，尤其是鞘氨醇。

Description

鞘氨醇/鞘氨醇碱生产
本发明涉及鞘脂，并且更具体地，涉及一种用于生产鞘氨醇碱、尤其是鞘氨醇及其新颖衍生物的方法。
背景技术
鞘脂是基本上所有真核细胞的质膜和细胞器膜的重要结构组分，并且在许多生物学过程中起关键作用。它们广泛分布在植物、哺乳动物和微生物中。鞘脂构成复杂膜脂的不同种类，其均含有通常具有18个碳原子的长链脂族氨基醇，并通过酰胺键与脂肪酸连接以形成神经酰胺。然而，具有更长或更短烷基链的鞘氨醇碱也是熟知的真核生物鞘脂成分。鞘氨醇碱本身、其O-糖基化形式和O-磷酸化形式、其N-酰化形式、以及其取代/未取代的神经酰胺形式是自然界中最多的被丢弃的鞘氨醇碱分子。植物神经酰胺、神经酰胺、二氢神经酰胺和6-羟基-神经酰胺分别是携带植物鞘氨醇、鞘氨醇、二氢鞘氨醇和6-羟基-鞘氨醇的人中最重要的神经酰胺结构。这些不同的神经酰胺分子通常被称为神经酰胺。神经酰胺通常在生命化学中通过酶联级联反应进一步修饰，产生神经鞘磷脂、糖基肌醇磷酸神经酰胺、鞘糖脂及其中间体/代谢产物。鞘脂，尤其是鞘糖脂，通过充当脂质筏的主要组分，具有维持细胞膜完整性，控制细胞生长、凋亡、信号转导等的结构和生物学功能。
近年来，许多鞘脂分子由于其高的生物学活性、优异的药代动力学和在人乳中的存在，已在营养、化妆品和治疗应用中引起了人们的兴趣。然而，由于缺乏可行的合成生产技术，阻止了获得人类同一的鞘脂及其前体/代谢物。
几十年来，通过提取动物的大脑，尤其是哺乳动物的大脑，获得了商业上主要用于药物应用的鞘脂产品。
但是，所获得的鞘脂是不同结构鞘脂的异质混合物，由于可能存在危险的朊病毒、病毒和其他微生物实体，这些异质混合物可能是不安全的。除此之外，从动物脑组织中提取鞘脂并随后纯化是一种费力且昂贵的方法，其特征在于非人类化学结构、低产率和不期望的结构多样性。为了满足对鞘脂的不断增长的需求，已经进行了许多尝试来开发用于生产鞘脂及其鞘氨醇碱组成部分的合成途径。成功合成天然和非天然鞘脂的重要因素之一是适当的鞘氨醇碱的合成途径，这些鞘氨醇碱是鞘脂的主要骨架。
在天然存在的鞘氨醇碱中，D-赤型-鞘氨醇(CAS：123-78-4；C18H37NO2)(1)、D-核糖-植物鞘氨醇(CAS：388566-94-7；C18H39NO3)(2)、DL-赤型-二氢鞘氨醇(CAS：3102-56-5；C18H39NO2)(3)和6-羟基-D-赤型-鞘氨醇(CAS：566203-07-4；C18H37NO3)(4)是最重要和常见的种类。D-核糖-植物鞘氨醇可容易地以工业规模从酵母发酵过程获得。D-赤型-鞘氨醇是鞘氨醇的天然活性构型，并且相当昂贵且仅可从费力的动物组织提取或化学合成中获得。
在合成鞘氨醇碱、尤其是D-赤型-鞘氨醇1上已作了大量努力。为了维持D-赤型-鞘氨醇1和6-羟基-D-赤型-鞘氨醇4的C4-C5-双键的绝对立体化学，已经通过使用多种分子库进行手性和相关方法(例如Sharpless不对称环氧化和不对称羟醛反应)测试了许多合成方式。实例披露于例如(a)R.Sridhar等人,Tetrahedron[四面体]2009,65(51),10701-10708(b)S.G.Davis等人Org.Biomol.Chem.[有机生物分子化学]2008,6,1655-1664(c)P.Merino等人J.Org,Chem.[有机化学期刊]2006,71(12),4685-4688(d)S.Castellion等人Synthesis.[合成]2009,5,710-712.
S.Castillon等人Org.Lett.[有机化学通讯]2009,11(1),205-208描述了通过涉及对映选择性烯丙基取代、交叉复分解和二羟基化反应的合成序列从丁二烯单环氧化物来合成D-赤型-鞘氨醇的方法。
第二种流行的方式涉及使用手性起始材料，例如碳水化合物和氨基酸。
已经探索了许多关于手性前体和碳链延长方法的方式，这些方法已在最近综述于：Synthesis[合成]2016；48(23):4017-4037。提供以下条目作为实例，以显示为解决人类鞘氨醇碱(特别是D-赤型-鞘氨醇1和6-羟基-D-赤型-鞘氨醇4)的合成所做出的最典型的合成努力：
已经分别在T.Murakami等人,Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1994,35(5),745-748和Y.Masaki等人Chem.Pharm.Bull.[化学与制药公报]1996,44(5),927-932中从D-葡萄糖胺合成D-赤型-鞘氨醇。
R.Wil等人Tetrahedron Asymmetry[四面体不对称],1994,2195-2208描述了使用D-半乳糖作为起始材料的立体选择方案。
在D.D.Dhavale等人,Org.Lett.[有机通讯]2005,7(26),5805-5807中，披露了通过烯烃交叉复分解从D-葡萄糖制备D-赤型-鞘氨醇1的方法。
在L.S.Liebeskind等人,Org.Lett.[有机通讯]2007,9(16),2993-2996中，揭示了从N-Boc-L-丝氨酸开始简捷全合成高对映体纯度的D-赤型-鞘氨醇1。
P.Wisse等人,J.Org.Chem.[有机化学期刊]2015,DOI:10.1021/acs.joc.5b00823描述了使用交叉复分解策略合成6-羟基鞘氨醇和α-羟基神经酰胺。
所有这些化学合成路线的共同点在于，合成途径涉及大量的反应步骤，这些反应步骤通常导致低产率、所需烯键的低反式/顺式选择性、和低立体特异性。最重要的是，所描述的方法没有为大规模生产鞘氨醇碱、尤其是D-赤型-鞘氨醇1提供稳健的技术和扩大规模的机会。
相对便宜的D-核糖-植物鞘氨醇2也已被用作合成D-赤型-鞘氨醇1的起始材料。已经描述了许多涉及不同步骤的保护基团策略，这些步骤是例如叠氮化物形成、甲硅烷基化、氧化、磺酰化、环状硫酸盐形成，以将D-核糖-植物鞘氨醇2的C-4羟基基团的区域选择性和立体选择性转化为D-赤型-鞘氨醇1的特征性4,5-反式双键。方法披露于例如(a)J.H.vanBoom等人Tetrahedron Lett.[四面体通讯]2002,43(46),8409-8412(b)J.H.van Boom等人J.Org.Chem.[有机化学期刊]2004,69(17),5699-5704(c)H.-J.Ha等人.Bull.KoreanChem.Soc.[韩国化学学会公报]2009,30(3),535-536(d)S.Kim等人.J.Org.Chem.[机化学期刊]2006,71(22),8661-8664(e)L.Panza等人.Org.Lett.[有机通讯]2014,16,952-955。
但是，这些方法还包括许多反应步骤，并且缺乏通过结晶直接纯化的机会。另外，许多方法需要昂贵的特殊试剂以及极端的反应条件。因此，这些方法不适用于以数吨/年产量为目标的D-赤型-鞘氨醇1的大规模技术。
EP 1767644 B1也已经探索了一种生物技术方式，该方式描述了能够以较差的转化率将D-核糖-植物鞘氨醇2转化为D-赤型-鞘氨醇1的微生物菌株。这种方式从未被工业化，并且相关的特定菌株和酶从未在科学文献中描述过。
迄今为止，通过使用现有的分离、生物技术和合成方法不可能获得大量的D-赤型-鞘氨醇1及其衍生物。
发明内容
由于通过使用药物和营养溶液两者有益地改变人们的认知功能所期望的重要鞘脂和糖鞘脂的商业化机会，需要大规模生产鞘氨醇碱、特别是D-赤型-鞘氨醇1，这已经成为当前创新努力的主要目标。这种与健康有关的目的还与合成新的鞘氨醇碱/D-赤型-鞘氨醇衍生物的需求结合在一起，这些衍生物可以支持简单的糖基化和磷酸化结构修饰(结合了可扩展的纯化方法)。
鞘氨醇碱，尤其是D-赤型-鞘氨醇1，也被认为是新颖的营养品、药品或化妆品。需要鞘氨醇碱、尤其是D-赤型-鞘氨醇1的大批量、低成本的新颖生产方法，这些方法制造以启动商业活动，同时还达到药物、营养和化妆品工业的高纯度和其他质量要求。
因此，需要鞘脂及其鞘氨醇碱，尤其是D-赤型-鞘氨醇1，以及它们的基于这些化合物的神经酰胺，可商购获得。
(1)本发明提供了一种用于生产具有通式I的鞘氨醇碱或其盐的生产方法的经济上可行的工艺，
其中R’是H，芳基，或具有1至43个碳原子、优选5至25个碳原子、更优选10至20个碳原子的烷基链，该烷基链可以是直链或支链、和/或可以是饱和的或含有一个或多个双键、和/或可以含有一个或多个官能团，该官能团优选地选自由以下组成的组：羟基基团、烷氧基基团、伯胺、仲胺或叔胺、硫醇基团、硫醚或含磷官能团，
从具有通式II的化合物开始
其中R’如针对通式I所定义，
该方法包括以下步骤：
a.用N-保护基团保护由通式II表示的化合物或其盐的氨基(NH2)基团，该N-保护基团是适于产生插烯酰胺的插烯酰胺型N-保护基团，
b.用O-保护基团保护C-1和C-3位的羟基(OH)基团，
c.通过取代或置换C-4羟基基团在C-4位引入离去基团R6，
d.通过碱处理诱导消除反应，以在C-4和C-5之间形成双键，
e.去除该O-保护基团，
f.去除该N-保护基团。
(2)一种具有通式III的化合物，该化合物尤其可通过如(1)所述的方法的步骤(a)获得：
其中
R’如(1)所定义，
R1选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，
R2和R3独立地选自烷基、芳基、取代的烷基、取代的芳基、O-烷基、取代的O-烷基、O-芳基、取代的O-芳基、NH2、NHR”、NR”R’”，其中R”和R’”独立地选自由烷基和取代的烷基组成的组，或可以形成以5至8元环大小为特征的环状结构，
并且
虚线-----代表氢键。
(3)一种具有通式IV的化合物，该化合物尤其可通过如(1)所述的方法的步骤(a)至(b)获得：
其中
R’、R1、R2和R3如(1)或(2)所定义，
R4和R5独立地选自任选取代的苄基、任选取代的烷氧基甲基、三烷基甲硅烷基、三烯丙基甲硅烷基(trialylsilyl)，或其中R4和R5形成环状结构，
并且
虚线-----代表氢键。
(4)一种具有通式V的化合物，该化合物尤其可通过如(1)所述的方法的步骤(a)至(c)获得：
其中
R’、R1、R2、R3、R4和R5如(1)、(2)或(3)所定义，
R6是卤化物或磺酸酯衍生物，
并且
虚线-----代表氢键。
(5)如(4)所述的具有通式V的化合物，其中R6是选自I、Br、Cl和Br的卤化物。
(6)如(4)所述的具有通式V的化合物，其中R6是磺酸酯衍生物，该磺酸酯衍生物选自甲磺酸酯(OMs)、甲苯磺酸酯(OTs)、三氟甲磺酸酯(OTf)、间硝基苯磺酸酯(ONs)、咪唑-1-磺酸酯(OSO2Im)和氯代亚磷酸酯(OPCl2)。
(7)一种具有通式VI的化合物，该化合物尤其可通过如(1)所述的方法的步骤(a)至(d)获得：
其中
R’、R1、R2、R3、R4和R5如(1)、(2)或(3)所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
(8)一种具有通式VII的化合物，该化合物尤其可通过如(1)所述的方法的步骤(a)至(e)获得：
其中
R’、R1、R2和R3如(1)或(2)所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
(9)如(2)至(8)中任一项所述的化合物或如权利要求1所述的方法，其中这些通式的立体化学构型分别等于D-赤型-鞘氨醇(2S,3R,4E)和D-核糖-植物鞘氨醇(2S,3S,4R)的立体化学构型。
(10)如(1)所述的方法，其中该插烯酰胺型N-保护基团是DTPM。
(11)如(1)所述的方法，其中该O-保护基团是任选取代的环状缩醛或任选取代的环状缩酮。
(12)如(1)所述的方法，其中该O-保护基团是任选取代的亚苄基或任选取代的异亚丙基。
(13)可通过如(1)所述的方法获得的具有通式I的鞘氨醇碱在化妆品、营养和/或药物应用中的用途。
(14)具有通式III至VII中任一项的化合物在生产鞘脂、优选鞘糖脂中的用途。
根据本发明的方法的插烯酰胺N-保护策略使得在接下来形成C4-C5双键的消除步骤的基本条件下，能够轻松引入和轻松去除N-保护基团，并防止N-H官能团去质子化。此外，具有通式III至VII的中间体化合物即使在剧烈条件下也可以结晶并具有出色的稳定性，并且在仲有机碱和叔有机碱的存在下具有强健的稳定性。
具体实施方式
由于鞘糖脂的商业潜力，本发明的主要目的是鉴定适于糖基化反应的鞘氨醇碱、尤其是D-赤型-鞘氨醇1及其衍生物的最有效的合成。
通过为化学转化提供化学选择性、区域选择性和立体选择性，选择鞘氨醇碱、尤其是鞘氨醇和鞘氨醇中间体的合适的N-保护是本发明的关键合成问题。
在本发明中，所使用的规范与已给出定义的分子/技术特征有关，这些定义应当与权利要求书和以下详细描述一起考虑。
术语“任选取代的”是指可以携带取代基或可以未被取代的化学基团。
术语“取代的”意指考虑中的基团被通常修饰该考虑中的基团的一般化学特征的基团取代。优选的取代基包括但不限于卤素、硝基、氨基、叠氮基、氧代、羟基、硫醇、羧基、羧基酯、羧酰胺、烷基氨基、烷二硫基、烷硫基、烷氧基、酰基酰胺基、酰氧基或酰硫基，各自有1至6个碳原子，优选1至3个碳原子。取代基可用于修饰整个分子的特征，例如分子稳定性、分子溶解度和分子形成晶体的能力。本领域技术人员将了解可以在给定情况下用作替代的、具有相似大小和电荷特征的其他合适的取代基。
关于术语“烷基”，术语“任选取代的”(或“取代的”)意指考虑中的基团可以被一个或多个基团取代一次或多次(考虑中的基团被一个或多个基团取代一次或多次)，优选地1至3次，该一个或多个基团选自羟基(当与不饱和碳原子结合时可以互变异构酮形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯氧基、羧基、氧代、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳基羰基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基、芳基-磺酰基-氨基、杂芳基-磺酰基-氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亚硫酰基、C1-6-烷基磺酰基氧基、硝基、C1-6-烷硫基、卤素，其中任何表示取代基的烷基、烷氧基等可被羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、卤素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺酰基-氨基或胍基取代。
术语“离去基团”意指能够在取代化学反应中被亲核试剂置换或可以促进消除反应的基团。常见的离去基团包括卤化物、三氟甲磺酸酯(triflates，0Tf)、重氮盐(N2 +)、甲磺酸酯(OMs)、甲苯磺酸酯(tosylates，0Ts)、间硝基苯磺酸酯(nosylates，ONs)、咪唑-1-磺酸酯(OSO2Im)和其他磺酸酯。
术语“衍生物”是指具有一个或多个取代基的化合物的修饰形式。特别地，术语“鞘氨醇碱衍生物”、“鞘氨醇衍生物”和“植物鞘氨醇衍生物”分别包括但不限于被修饰为在氨基醇分子支架上含有N-保护基团和/或O-保护基团的鞘氨醇碱、鞘氨醇和植物鞘氨醇的形式，其中该N-保护基团是插烯酰胺型保护基团。通式III至VII、IIIa至VIIa、IIIb至VIIb、和IIIc至VIIc表示鞘氨醇碱的衍生物。其中R’＝C13H27的通式IIIa至IVa和IIIc至IVc表示植物鞘氨醇的衍生物；其中R’＝C13H27的通式VIa至VIIa和VIc至VIIc表示鞘氨醇的衍生物。
在本发明中，术语“鞘氨醇”、“D-赤型-鞘氨醇”和“人类鞘氨醇”可互换使用。术语“人类鞘氨醇”实际上是指D-赤型-鞘氨醇，这是人类中普遍存在的鞘氨醇碱。
在本发明中，术语“植物鞘氨醇”和“D-核糖-植物鞘氨醇”可互换使用。
表述“以5至8元环大小为特征的环状结构”是指如下5至8元环：其含有单键和/或双键，可以是芳族或非芳族的、同芳族或杂芳族的，可以在环结构中含有碳原子，或者其中这些碳原子中的一个或多个可以任选地被氧原子、氮原子或硫原子取代或置换。
表述“人类同一的鞘脂”是指人类中天然存在的鞘脂。人类中天然存在的鞘脂含有选自D-赤型-鞘氨醇、D-核糖-植物鞘氨醇，DL-赤型-二氢鞘氨醇和6-羟基-D-赤型-鞘氨醇的鞘氨醇碱。虽然人类鞘脂中脂肪酰基部分的碳链通常是偶数，但其他哺乳动物中脂肪酰基部分的碳链也可能是奇数。因此，“人类同一的鞘脂”尤其是指具有通常存在于人类中的鞘氨醇碱并且其脂肪酰基部分具有偶数个碳链的鞘脂。
术语“一个/一种”在语法上是单数，但也可以意指例如预期的化合物的复数形式。例如，本领域技术人员将理解，在表述“鞘氨醇碱的生产”中，生产不仅意味着单个鞘氨醇碱，而且还指许多相同类型的鞘氨醇碱。
在第一方面，本发明涉及一种用于生产具有通式I的鞘氨醇碱或其盐的方法，
其中R’是H，芳基，或具有1至43个碳原子、优选5至25个碳原子、更优选10至20个碳原子的烷基链，该烷基链可以是直链或支链、和/或可以是饱和的或含有一个或多个双键、和/或可以含有一个或多个官能团，该官能团优选地选自由以下组成的组：羟基基团、烷氧基基团、伯胺、仲胺或叔胺、硫醇基团、硫醚或含磷官能团，
从具有通式II的化合物开始
其中R’如上所述，
该方法包括以下步骤：
a.用N-保护基团保护由通式II表示的化合物或其盐的氨基(NH2)基团，其中该N-保护基团是适于产生插烯酰胺以形成具有通式III的化合物的插烯酰胺型保护基团，
其中
R’如上所定义，
R1选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，
R2和R3独立地选自烷基、芳基、取代的烷基、取代的芳基、O-烷基、取代的O-烷基、O-芳基、取代的O-芳基、NH2、NHR”、NR”R’”，其中R”和R’”独立地选自由烷基和取代的烷基组成的组，或可以形成以5至8元环大小为特征的环状结构，
并且
虚线-----代表氢键，
b.通过添加O-保护基团试剂，用O-保护基团保护具有通式III的化合物的C-1和C-3处的羟基(OH)基团，以形成具有通式IV的化合物：
其中
R’、R1、R2和R3如上所定义，
R4和R5独立地选自任选取代的苄基、任选取代的烷氧基甲基、三烷基甲硅烷基、三烯丙基甲硅烷基，或其中R4和R5形成环状结构，
并且
虚线-----代表氢键，
c.通过取代或置换C-4羟基基团，在具有通式IV的化合物的C-4位上引入离去基团R6，以形成具有通式V的化合物：
其中
R’、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，
R6是卤化物(例如I、Br、Cl或F)或磺酸酯衍生物，例如甲磺酸酯(OMs)、甲苯磺酸酯(OTs)、三氟甲磺酸酯(OTf)、间硝基苯磺酸酯(ONs)、咪唑-1-磺酸酯(OSO2Im)或氯代亚磷酸酯(OPCl2)，
并且
虚线-----代表氢键，
d.通过碱处理在具有通式V的化合物中诱导消除反应，以在C-4和C-5碳原子之间形成双键，从而得到具有通式VI的化合物
其中
R’、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，
并且
虚线-----代表氢键，
e.去除具有通式VI的化合物的O-保护基团，以形成具有通式VII的化合物
其中
R’、R1、R2和R3如上所定义，
并且
虚线-----代表氢键，
f.去除具有通式VII的化合物的N-保护基团，以形成具有通式I的鞘氨醇碱或其盐。
因此，本发明提供一种用于生产具有通式I的鞘氨醇碱或其盐的方法，该方法从具有通式II的化合物或其盐开始，并以具有通式III至VII的化合物为中间体。本发明的方法优选是合成方法。
技术人员将了解，即使取代基会严格改变碳原子的确切位置，位置C-1、C-2、C-3、C-4和C5是指具有通式II的鞘氨醇碱的碳原子。换句话说，当谈到C-1、C-2、C-3、C-4和C5时，在本文中总是参考具有通式II的鞘氨醇碱的对应碳原子。
本领域技术人员将容易理解具有通式I和通式II的化合物的盐优选药学上可接受的盐或其他通常可接受的盐，除非出于化学原因将其排除。
在一个优选的实施例中，具有通式I和II的化合物或其盐、以及相应地具有通式III至VII的中间体化合物的立体化学分别对应于D-赤型-鞘氨醇和D-核糖-植物鞘氨醇的立体化学。换句话说，具有通式I至VII的化合物的立体化学构型分别优选等于D-赤型-鞘氨醇(2S,3R,4E)和D-核糖-植物鞘氨醇(2S,3S,4R)的立体化学构型。更准确地，具有通式II至V的化合物的立体化学构型是(2S,3S,4R)，并且具有通式I、VI和VII的化合物的立体化学构型是(2S,3R,4E)。这些优选的化合物由通式IIIa至VIIa表示。
其中
R’、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
在一个更优选的实施例中，通式I至VII或通式Ia至VIIa的R’是具有13个碳原子的烷基链。甚至更优选地，通式I至VII的R’是C13H27或CH(OH)C12H25，尤其是-C13H27或-CH(OH)C12H25。
技术人员将理解，具有通式II的起始化合物定义本发明的方法的以下步骤的可能通式。如果例如将具有通式Ia的化合物用作该方法的起始化合物，可以在本发明的方法的步骤(a)中形成具有通式IIIa的化合物(而不是具有通式IIIb的化合物)。
在本发明的方法的步骤(a)中，通过添加作为插烯试剂的N-保护基团试剂，用N-保护基团保护由通式II表示的化合物(优选植物鞘氨醇2)的NH2(氨基)基团，以形成具有通式III(优选通式IIIa)的化合物。
插烯试剂可以是插烯酸、插烯酯、插烯酰胺或插烯酰卤。优选地，插烯试剂是N,N-二取代的插烯酰胺试剂，更优选N,N-二烷基-巴比妥酸衍生的试剂。甚至更优选地，插烯试剂是1,3-二甲基-5-[(二甲基氨基)亚甲基]-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶(DTPM-试剂)(CAS：35824-98-7；C9H13N3O3)。
当DTPM-试剂用作插烯试剂时，形成具有通式IIIb或优选具有通式IIIc的化合物。
其中
R’和R1如上所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
插烯试剂优选具有提供稳健的稳定性和结晶特性的环状结构。插烯试剂的制备描述于出版物Tetrahedron Letters[四面体通讯],2001,42,3129-3132；WO 98/38197。对于制备，可以将具有通式II的化合物和插烯试剂混合在水、有机溶剂或它们的水性混合物中。反应可以任选地在0℃至150℃的温度范围内、优选在20℃-120℃的温度范围内用有机碱或无机碱催化。更优选地，反应在环境温度下完成。反应优选在有机溶剂中在室温(r.t.)或40℃至100℃之间进行。本领域技术人员具有通过使用合成有机化学的标准方法来进行、分离和纯化新颖化合物的知识。
碳水化合物和伯胺的DTPM保护已被充分记录，并且它们的制备是本领域技术人员已知的(Tetrahedron Letters[四面体通讯],2001,42,3129--3132)。
优选地，可以使用溶解在H2O或有机溶剂例(例如甲醇和CH2Cl2)中的DTPM-试剂进行DTPM保护基团的引入。该反应不需要极端条件并且提供高转化率。具有通式IIIb和IIIc的DTPM保护的化合物可直接从反应混合物中沉淀出来。
实例1(参见下文“实例”下内容)提供了所述DTPM-保护的一个代表性实验实例。
在本发明的方法的步骤(b)中，具有通式III(优选通式IIIa或通式IIIb，更优选通式IIIc)的化合物的C-1和C-3处的羟基基团分别通过添加O-保护基团试剂而用O-保护基团保护。
C-1和C-3处的O-保护基团可以相同或不同，并且选自任选取代的苄基、任选取代的烷氧基甲基、三烷基甲硅烷基、三烯丙基甲硅烷基，或优选一个O-保护基团可以与C-1和C-3两者的羟基基团形成一个环状结构。更优选地，与C-1和C-3处的羟基基团形成环状结构的O-保护基团是任选取代的环状碳酸酯、任选取代的环状缩醛或任选取代的环状缩酮，甚至更优选任选取代的环状缩醛或任选取代的环状缩酮。特别地，该任选取代的环状缩醛为任选取代的亚苄基，并且该任选取代的环状缩酮为任选取代的异亚丙基。
所用的O-保护基团的引入是本领域技术人员熟知的方法，该方法通过在有机溶剂中在质子酸或路易斯酸催化剂存在下，使以通式III、IIIa、IIIb或IIIc为特征的化合物的1,3-二醇与醛、酮、无环二烷基缩醛或无环二烷基缩酮(优选二甲基缩醛和二甲基缩酮)试剂进行反应。
缩醛或缩酮的形成是由酸催化剂(例如强有机酸或无机酸，包括质子酸，如对甲苯磺酸(tosic acid)、樟脑磺酸(champhorsulfonic acid)、酸性离子交换树脂、HCl、H2SO4等)催化的。
实例2(参见下文“实例”下内容)提供了本发明的方法的步骤(b)的一个代表性实验实例。
其中
R’、R1、R2、R1、R4和R5如上所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
当与C-1和C-3两者处的羟基基团形成环状结构的O-保护基团为任选取代的环状缩醛或任选取代的环状缩酮时，形成具有通式IV’的化合物。通式IIIa、IIIb和IIIc所示的优选实施例同样适用于具有通式IV’的化合物。
其中
R’、R1、R2和R3如上所定义，
R4和R5形成任选取代的环状缩醛或任选取代的环状缩酮，
并且
虚线-----代表氢键。
在本发明的方法的步骤(c)中，通过取代或置换C-4羟基基团，在通式IV(优选通式IVa或通式IVb，更优选通式IVc)的C-4位引入离去基团R6，以分别形成具有通式V(优选通式Va或通式Vb，更优选通式Vc)的化合物。
R6可以是卤化物(例如I、Br、Cl或F)或磺酸酯衍生物，例如甲磺酸酯(OMs)、甲苯磺酸酯(OTs)、三氟甲磺酸酯(OTf)、间硝基苯磺酸酯(ONs)、咪唑-1-磺酸酯(OSO2Im)或氯代亚磷酸酯(OPCl2)。
当R6为卤化物时，优选可通过使用三苯基膦(PPh3)、咪唑和碘或溴(优选碘)来引入。
当R6为磺酸酯时，可以在碱的存在下，优选在有机碱的存在下，更优选在吡啶、三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，使用各自的磺酸氯化物或酸酐引入磺酸酯部分。
步骤(c)需要中性或碱性条件，以使化合物的C-1和C-3位的缩醛或缩酮保护基保持稳定。因此，甲磺酸化、甲苯磺酸化、咪唑基磺酰化可以使用简单的有机碱(例如吡啶、三乙胺)以及所需的甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等试剂，在有机溶剂(像二氯甲烷、甲苯等)上进行。脱氧碘化通常在二氯甲烷中在本领域技术人员已知的三苯基膦/I2/咪唑试剂组合的存在下进行。氯磷酸盐酯化优选需要在二氯甲烷、甲苯或吡啶中起作用的吡啶/POCl3试剂对。
实例3(参见下文“实例”下内容)提供了本发明的方法的步骤(c)的一个代表性代表实例。
其中
R’、R1、R2、R1、R4、R5和R6如上所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
在本发明的方法的步骤(d)中，诱导消除反应以在具有通式V(优选通式Va或通式Vb，更优选通式Vc)的化合物的C-4和C-5碳原子之间形成双键，分别得到具有通式VI(优选通式VIa或通式VIb，更优选通式VIc)的化合物。
消除反应通常伴随着亲核取代反应作为竞争反应。但是，在本发明中可以找到使消除反应成为主要的主导反应的条件；例如，强碱和弱亲核试剂有利于消除产物，并且因此是优选的。
在本发明的一个优选的实施例中，使用大的、空间位阻的非亲核碱(如KOtBu，DBU或DBN)来促进消除反应。消除反应似乎以针对期望的反式-鞘氨醇碱的几乎完全选择性的方式发生，该反式-鞘氨醇碱似乎几乎没有不需要的副产品。
优选地，可以使用有机溶剂(例如乙腈、2-甲基四氢呋喃、丙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)来进行消除反应。消除反应优选在60℃至150℃的温度范围内进行。
实例4(参见下文“实例”下内容)提供了本发明的方法的步骤(d)的一个代表性实验实例。
其中
R’、R1、R2、R1、R4和R5如上所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
在本发明的方法的步骤(e)中，从具有通式VI的化合物、优选从具有通式VIa或通式VIb的化合物、更优选从具有通式VIc的化合物中去除一个或多个O-保护基团，以分别形成具有通式VIIa或通式VIIb的化合物，更优选具有通式VIIc的化合物。
可以通过在酸性条件下进行的脱保护程序来去除一个或多个O-保护基团。典型实例显示了在0℃至130℃的温度范围内，在酸性条件下，在水或醇的存在下，通过无机酸或有机酸催化剂(如HCl、TsOH、樟脑磺酸、酸性离子交换树脂等)催化的1,3-缩醛或缩酮基团去除。插烯酰胺在此类条件下是稳定的。
实例5(参见下文“实例”下内容)提供了本发明的方法的步骤(e)的一个代表性实验实例。
在本发明的方法的步骤(f)中，从具有通式VII的化合物、优选从具有通式VIIa的化合物或从具有通式VIIb的化合物、更优选从具有通式VIIc的化合物中去除N-保护基团，以形成具有通式I的化合物，优选D-赤型-鞘氨醇1或其盐。
用于该步骤的试剂可以选自水性无机碱、NH3、伯胺、肼、肼衍生物、羟胺和羟胺衍生物。
该反应可以在有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、甲醇、四氢呋喃或甲苯)中进行。反应的优选温度范围是20℃至120℃。
实例7(参见下文“实例”下内容)提供了本发明的方法的步骤(f)的一个代表性实验实例。
本发明的方法的步骤(a)至(f)以所述顺序进行，即从步骤(a)开始，继续步骤(b)、(c)、(d)、(e)，然后以步骤(f)结束。然而，在替代性实施例中，可以交换本发明的方法的步骤(e)和(f)。这意味着可以在去除O-保护基团之前去除N-保护基团。实例7(参见下文“实例”下内容)提供了该替代性实施例的一个代表性实验实例，其中步骤(f)在仍携带O-保护基团的化合物上进行，即其中步骤(e)尚未进行。
本发明的方法还可以包括除步骤(a)至(f)之外的其他步骤，只要这些步骤不对技术人员容易确定的步骤(a)至(f)的反应产生负面影响。
在第二方面，本发明提供了由通式III至VII表示的根据本发明的方法的新颖中间体化合物。(优选的)中间体化合物的通式不再赘述。然而，技术人员将了解，如上详细定义的通式和所定义的剩余部分(R)也将适用于中间体化合物。
优选地，中间体化合物由通式IIIa至VIIa或由通式IIIb至VIIb表示。更优选地，中间体化合物由通式IIIc至VIIc表示。
在一个优选的实施例中，通式III至VII(或通式IIIa至VIIa、IIIb至VIIb或IIIc至VIIc的优选形式)的R’是具有13个碳原子的烷基链。甚至更优选地，通式III至VII(或通式IIIa至VIIa、IIIb至VIIb或IIIc至VIIc的优选形式)的R’是C13H27或CH(OH)C12H25，尤其是-C13H27或-CH(OH)C12H25。
由通式III、IIIa、IIIb或IIIc表示的化合物尤其可通过本发明的方法的步骤(a)获得。
由通式IV、IVa、IVb或IVc表示的化合物尤其可通过本发明的方法的步骤(a)至(b)获得。
由通式V、Va、Vb或Vc表示的化合物尤其可通过本发明的方法的步骤(a)至(c)获得。
由通式VI、VIa、VIb或VIc表示的化合物尤其可通过本发明的方法的步骤(a)至(d)获得。
由通式VII、VIIa、VIIb或VIIc表示的化合物尤其可通过本发明的方法的步骤(a)至(e)获得。
具有通式III至VII(优选通式IIIa至VIIa或通式IIIb至VIIb，更优选通式IIIc至VIIc VII、VIIa、VIIb或VIIc)的化合物由于其增强的O-亲核性而适用于糖基化、磷酸化和其他亲核O-取代反应。因此，具有通式III至VII(优选通式IIIa至VIIa或通式IIIb至VIIb，更优选通式IIIc至VIIc VII)的化合物可用于制备鞘脂，例如鞘糖脂、糖基鞘氨醇、鞘氨醇-1-O-磷酸酯、鞘磷脂、神经鞘磷脂或糖基肌醇磷酸神经酰胺；尤其是具有通式III至VII(优选通式IIIa至VIIa或通式IIIb至VIIb，更优选通式IIIc至VIIc)的化合物可用于制备鞘糖脂。用于这种用途的最优选化合物是具有通式VII的化合物，优选具有通式VIIa的化合物或具有通式VIIb的化合物，更优选具有通式VIIc的化合物。
在本上下文中，鞘脂是含有鞘氨醇碱的任选取代的化合物，其特征在于存在通式I或II的分子基序。优选的取代基是天然存在的鞘脂的含有碳水化合物和/或磷酸酯的部分。
可通过根据本发明的方法获得的具有通式I的化合物可以用于化妆品、营养和/或药物应用。
在一个实施例中，可通过根据本发明的方法获得的具有通式I的化合物可以用作药剂和/或用于制备药物组合物。
在另一个实施例中，可通过根据本发明的方法获得的具有通式I的化合物可用于制备营养配制品，例如食物补充剂。
在又一个实施例中，可通过根据本发明的方法获得的具有通式I的化合物可用于制备化妆品。
可通过根据本发明的方法获得的具有通式I的化合物(优选具有通式Ia的化合物)也可以用于生产神经酰胺、神经鞘磷脂或鞘糖脂。
神经酰胺、神经鞘磷脂或鞘糖脂的生产可以通过N-酰化进行。可以使用饱和、不饱和或任选取代的C12-C30酰基基团的酰基部分进行N-酰化。酰化可在碱的存在下，优选在有机碱的存在下，更优选在吡啶、三乙胺(TEA)或二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，使用相应的羧酸、酰基氯、酯或酸酐通过脂肪酶辅助的生物催化或化学过程两者进行。
在以下示例性实施例的描述过程中，本发明的其他特征将变得显而易见，这些示例性实施例是为了说明本发明而给出的，而并不旨在限制本发明。
实例
分析方法
一般方法和材料
用Bruker WM-300S(300/75.1MHz)光谱仪记录1H NMR和13C NMR。1H和13C的化学位移相对于四甲基硅烷(δ＝0.00)、CDCl3(δ＝77.00)作为内标以ppm(δ)给出。用硅胶TLC板(默克公司(Merck)，硅胶，F254)，在适当时通过紫外吸收(254nm)检测，并与10％H2SO4中的钼酸铵(25g/L)和硫酸铈铵(10g/L)一起(±140℃)进行TLC分析。柱色谱法在硅胶60(220-440目ASTM，Fluka公司)上进行。
制备1,3-二甲基-5-[(二甲基氨基)亚甲基]-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶(DTPM试剂)
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(252g，2.11mol)在0℃下在CH2Cl2(750mL)中搅拌。在2小时内将在CH2Cl2(2L)中的1,3-二甲基巴比妥酸(300g，1.92mol)添加到搅拌溶液中。用水(3x 1L)和饱和盐水溶液(1L)洗涤反应混合物。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空下蒸发至干。将残余物重悬于乙醚(750mL)中，过滤并在漏斗上用另外的乙醚(500mL)洗涤，以得到呈黄色固体的1,3-二甲基-5-[(二甲基氨基)亚甲基]-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶(271.85g，67％)。
实例1：
制备(2S,3S,4R)-2-((1,3-二甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶-5-亚基)甲基)-十八烷-1,3,4-三醇
在室温(r.t.)下，将D-核糖-植物鞘氨醇(4.8g，15.1mmol)添加到甲醇(150mL)中，并加热到大约30℃直至固体完全溶解。将溶液冷却至室温，然后分批添加DTPM试剂(3.5g，16.6mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。(约5分钟后，产物开始结晶。)将浆液冷却至约5℃，然后在5℃保持2小时。滤出固体(在G3上容易过滤)，用冷甲醇(20mL，5℃)洗涤，然后在真空烘箱中干燥(30毫巴/40℃/12小时)。产率：6.06g(83％)。
1H NMR(DMSO):10.4(dd,1H),8.15(d,1H),5.30(d,1H),4.85(m,1H),4.68(d,1H),3.75(m,2H),3.51(m,1H),3.41(m,1H),3.27(m,1H),3.15和3.14(2x s,3-3H),1.61(m,1H),1.43(m,1H),1.23(m,24H),0.84(t,3H)。
13C NMR(DMSO):163.97,162.17,159.2,151.58,89.23,73.71,70.71,64.47,59.03,33.69,31.26,29.18,28.9,28.67,27.32,26.68,24.85,22.06,13.92。
实例2：
制备(2S,3S,4R)-2-((1,3-二甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶-5-亚基)甲基)-1,3-(亚苄基)-十八烷-4-醇
将(2S,3S,4R)-2-NHDTPM-十八烷-1,3,4-三醇(4.1g，8.5mmol)在乙腈(41mL)中的悬浮液加热至70℃。添加苯甲醛二甲基缩醛(1.64mL，10.9mmol)，然后添加CSA(600mg，2.6mmol)。固体立即溶解。将溶液在70℃下搅拌2小时，然后冷却至50℃。产物的结晶在15至20分钟内开始。将悬浮液在50℃下再搅拌2小时，然后冷却至5℃。在5℃下搅拌1小时后，添加乙腈(10mL)(因为悬浮液太稠)，将固体滤出、用乙腈(2x 10mL，5℃)洗涤、并且然后在真空烘箱中干燥(15毫巴/45℃/12小时)。产率：4.1g(85％)的白色固体。
1H NMR(CDCl3):10.35(dd,1H),8.25(d,1H),7.4-7.5(m,5H),5.54(s,1H),4.40(dd,1H),3.90(m,2H),3.80(m,2H),3.30和3.32(2x s,3-3H),2.42(m,1H),1.55(m,3H),1.3(m,24H),0.9(t,3H)。
13C NMR(CDCl3):165.06,162.66,158.85,151.93,136.86,129.39,128.39,126.06,101.18,92.04,81.65,73.16,69.59,53.58,32.94,31.93,29.69,29.60,29.56,29.46,29.36,27.93,27.18,25.71,22.70,14.13。
实例3：
制备(2S,3S,4S)-2-((1,3-二甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶-5-亚基)甲基)-1,3-(亚苄基)-4-碘十八烷
将(2S,3S,4R)-2-NHDTPM-1,3-(亚苄基)-十八烷-4-醇(2.0g，3.5mmol)添加到甲苯(130mL)中，并加热至50℃至52℃(固体在室温下不能完全溶解，加热后会变成溶液)。添加三苯基膦(1.88g，7.2mmol)和咪唑(1.24g，18.2mmol)，并搅拌悬浮液直至获得澄清溶液(三苯基膦容易溶解，咪唑在约10至15分钟内溶解)。添加碘(1.64g，6.5mmol)，并将反应混合物加热至80℃至82℃，并搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用硫代硫酸钠(1x 40mL，10％)、盐酸(2x 40mL，0.1M)、然后用氯化钠(2x 40mL，10％，第1次洗涤pH约为3，第2次洗涤pH约为6)的水溶液洗涤。然后将有机相干燥(MgSO4)，滤出固体，并将滤液真空浓缩成浆液(约4.3g)。将粗产物在硅胶柱上纯化(150g，洗脱液二氯甲烷:丙酮95:5)。产率：2.21g无色泡沫(93％)。
1H NMR(CDCl3):10.12(dd,1H),8.4(d,1H),7.55-7.45(m,5H),5.7(s,1H),4.4(dd,1H),4.12(dd,1H),4.05(m,1H),3.98(t,1H),3.4和3.35(2x s,3-3H),3.08(dd,1H),2.15(m,1H),1.83(m,1H),1.3(m,24H),0.9(t,3H)。
13C NMR(CDCl3):165.39,162.35,159.28,151.87,136.76,129.44,128.41,126.27,101.26,92.75,80.64,69.19,58.55,37.23,34.89,31.93,29.68,29.53,29.42,28.85,27.97,27.23,22.70,14.13。
实例4：
制备(2S,3R,4E)-2-((1,3-二甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶-5-亚基)甲基)-1,3-(亚苄基)十八碳-4-烯
将(2S,3S,4S)-2-NHDTPM-1,3-(亚苄基)-4-碘十八烷(2.0g，2.9mmol)溶解在甲苯(150mL)中。蒸馏出甲苯(约50mL)(大气压，175℃油浴)以除去痕量的水。将溶液在氩气下冷却至120℃。添加DBU(1.33mL，8.9mmol)，并将反应混合物在120℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液(0.1M，2x 50mL，缓慢的相分离)、然后用NaCl溶液(10％，2x50mL，缓慢的相分离)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，滤出固体，并将滤液真空浓缩成棕色浆液(1.76g)。色谱纯化(硅胶，150g，洗脱液己烷:乙酸乙酯85:15)得到无色浆液(1.21g，75％)。
1H NMR(CDCl3):10.1(dd,1H),8.12(d,1H),7.51-7.37(m,5H),5.85(m,1H),5.57(s,1H),5.47(dd,1H),4.42(dd,1H),4.15(t,1H),3.84(t,1H),3.51(m,1H),3.32(2x s,6H),2.04(m,2H),1.25(m,23H),0.9(t,3H)。
13C NMR(CDCl3):165.27,162.62,159.42,152.01,139.16,137.04,129.41,128.48,126.25,124.62,101.44,91.96,81.78,69.56,57.34,32.53,32.02,29.8,29.77,29.75,29.66,29.59,29.46,29.37,29.24,28.98,28.00,27.27,22.79,14.23。
实例5：
制备(2S,3R,4E)-2-((1,3-二甲基-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶-5-亚基)甲基)-4-十八烯-1,3-二醇
将(2S,3R,4E)-2-NHDTPM-1,3-(亚苄基)-十八碳-4-烯(800mg，1.4mmol)溶解在THF(10mL)中，然后添加甲醇(20mL)和CSA(200mg)。将混合物在45℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温。冷却后，开始结晶。将浆液在室温下搅拌3小时。将固体滤出，并用甲醇(5mL，室温)洗涤，并在50℃的真空干燥烘箱中干燥，以得到250mg白色固体。将吡啶(1mL)添加到滤液中，并将滤液真空浓缩成黄色浆液(800mg)。将其在二氧化硅柱上纯化(120x，洗脱液二氯甲烷:丙酮85:15，然后7:3；洗脱液溶解粗制浆液)以得到250mg灰白色固体。总产率：74％。
1H NMR(CDCl3):10.45(m,1H),8.18(d,1H),5.8(m,1H),5.47(m,1H),4.35(m,1H),3.91(m,2H),3.51(m,1H),3.22(2x s,6H),3.09(t,1H),2.77(d,1H),2.03(m,2H),1.24(m,23H),0.88(t,3H)。
13C NMR(CDCl3):164.97,163.24,159.7,152.11,136.67,127.34,91.05,73.26,66.01,61.65,32.47,32.06,29.82,29.79,29.73,29.63,29.49,29.34,29.16,28.02,27.3,22.82,14.25。
实例6：
制备(2S,3R,4E)-2-氨基-4-十八烯-1,3-二醇
将(2S,3R,4E)-2-NHDTPM-4-十八烯-1,3-二醇(500mg，1.07mmol)溶解在甲醇(5mL)中，然后添加0.7mL的25％的氨溶液。将反应混合物在45℃下搅拌3小时，然后将混合物冷却至室温并在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的期望的产物(300mg)。产率：93％。
1H NMR(CD3OD):5.73(m,1H),5.49(dd,1H),3.96(dd,1H),3.68(dd,1H),3.49(dd,1H),2.74(m,1H),2.08(m,2H),1.45-1.2(m,23H),0.89(t,1H)。
13C NMR(CD3OD):135.38,130.98,75.3,64.53,58.14,33.6,33.23,30.84,30.91,30.89,30.78,30.63,30.53,30.49,23.89,14.59。
实例7：
制备(2S,3R,4E)-2-氨基-1,3-(亚苄基)十八碳-4-烯
将(2S,3R,4E)-2-NHDTPM-1,3-(亚苄基)十八碳-4-烯(1g，1.8mmol)溶解在THF(10mL)中，然后添加2mL 25％的氨溶液。将反应混合物在45℃下搅拌3小时，然后将混合物冷却至室温并在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的期望的产物(550mg)。产率：78％。
1H NMR(CDCl3):7.42-7.3(m,5H),5.77(m,1H),5.49(m,1H),5.41(dd,1H),4.34(m,1H),4.05(m,2H),3.77(m,1H),,3.44(m,1H),1.97(m,2H),1.15(m,23H),0.81(t,3H)。
13C NMR(CDCl3):139.07,137.05,129.51,128.45,125.98,124.57,101.24,82.25,69.8,56.08,31.2,29.7,29.68,29.65,29.54,29.36,29.2,27.96,27.24,25.49,22.69,14.12。

Claims (13)

1.一种用于生产具有通式I的鞘氨醇碱或其盐的方法，
其中R’是H，芳基，或具有1至43个碳原子的烷基链，该烷基链可以是直链或支链、和/或可以是饱和的或含有一个或多个双键、和/或可以含有一个或多个官能团，
从具有通式II的化合物开始
其中R’如针对通式I所定义，
该方法包括以下步骤：
a.用N-保护基团保护由通式II表示的化合物或其盐的氨基(NH2)基团，该N-保护基团是适于产生插烯酰胺的插烯酰胺型N-保护基团，
b.用O-保护基团保护C-1和C-3位的羟基(OH)基团，
c.通过取代或置换C-4羟基基团在C-4位引入离去基团R6，
d.通过碱处理诱导消除反应，以在C-4和C-5之间形成双键，
e.去除该O-保护基团，
f.去除该N-保护基团，
其中这些通式的立体化学构型分别等于D-赤型-鞘氨醇(2S,3R,4E)和D-核糖-植物鞘氨醇(2S,3S,4R)的立体化学构型。
2.如权利要求1所述的方法，其中R’是具有5至25个碳原子的烷基链，该烷基链可以是直链或支链、和/或可以是饱和的或含有一个或多个双键、和/或可以含有一个或多个官能团。
3.一种具有通式III的化合物：
其中
R’如权利要求1所定义，
R1选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，
R2和R3独立地选自烷基、芳基、取代的烷基、取代的芳基、O-烷基、取代的O-烷基、O-芳基、取代的O-芳基、NH2、NHR”、NR”R’”，其中R”和R’”独立地选自由烷基和取代的烷基组成的组，或可以形成以5至8元环大小为特征的环状结构，
并且
虚线-----代表氢键。
4.一种具有通式IV的化合物：
其中
R’、R1、R2和R3如权利要求3所定义，
R4和R5独立地选自任选取代的苄基、任选取代的烷氧基甲基、三烷基甲硅烷基、三烯丙基甲硅烷基，或其中R4和R5形成环状结构，
并且
虚线-----代表氢键。
5.一种具有通式V的化合物：
其中
R’、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求4所定义，
R6是卤素或磺酸酯取代基，
并且
虚线-----代表氢键。
6.如权利要求5所述的具有通式V的化合物，其中R6选自I、Br、Cl和F。
7.如权利要求5所述的具有通式V的化合物，其中R6是磺酸酯取代基，该磺酸酯取代基选自甲磺酸酯基OMs、甲苯磺酸酯基OTs、三氟甲磺酸酯基OTf、间硝基苯磺酸酯基ONs、咪唑-1-磺酸酯基OSO2Im和氯代亚磷酸酯基OPCl2。
8.一种具有通式VI的化合物：
其中
R’、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求4所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
9.一种具有通式VII的化合物：
其中
R’、R1、R2和R3如权利要求3所定义，
并且
虚线-----代表氢键。
10.如权利要求1所述的方法，其中该插烯酰胺型N-保护基团是1,3-二甲基-5-[(二甲基氨基)亚甲基]-2,4,6(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶(DTPM)。
11.如权利要求1所述的方法，其中该O-保护基团是任选取代的环状缩醛或任选取代的环状缩酮。
12.如权利要求1所述的方法，其中该O-保护基团是任选取代的亚苄基或任选取代的异亚丙基。
13.具有权利要求3-9中的通式III至VII中任一项的化合物在生产鞘脂中的用途。
CN201980040317.9A 2018-06-15 2019-06-14 鞘氨醇/鞘氨醇碱生产 Active CN112368261B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102018114379 2018-06-15
DE102018114379.6 2018-06-15
PCT/EP2019/065785 WO2019238970A1 (en) 2018-06-15 2019-06-14 Sphingosine/sphingoid base production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112368261A CN112368261A (zh) 2021-02-12
CN112368261B true CN112368261B (zh) 2024-02-20

Family

ID=67145768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980040317.9A Active CN112368261B (zh) 2018-06-15 2019-06-14 鞘氨醇/鞘氨醇碱生产

Country Status (7)

Country Link
US (1) US12054462B2 (zh)
EP (1) EP3807244B1 (zh)
JP (1) JP2021526528A (zh)
KR (1) KR20210021371A (zh)
CN (1) CN112368261B (zh)
CA (1) CA3101413A1 (zh)
WO (1) WO2019238970A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3102486A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Carbocode S.A. Glycosylated sphingoid bases and production thereof
WO2022158993A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Carbocode S.A. Method for the production of d-erythro-sphingosine and analogs thereof
WO2023099478A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Carbocode S.A Method for the production of sphingolipids
WO2023156605A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Carbocode S.A. Sphingolipid production

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1486179A (zh) * 2000-11-14 2004-03-31 实验室发展科学公司 药物或化妆品组合物及抑制朗格汉斯细胞迁移的pkc抑制剂和mmp抑制剂的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO536797A0 (en) 1997-02-28 1997-03-20 Alchemia Pty Ltd Protected aminosugars
BR0205172A (pt) * 2001-12-20 2004-06-29 Cosmoferm Bv Processo para a sìntese de esfingosina
EP1452520B1 (en) * 2003-02-26 2011-05-25 Cosmoferm B.V. A process for the synthesis of sphingosine
EP1767644B1 (en) 2005-09-22 2010-01-13 Cosmoferm B.V. Microbial strains producing sphingosine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1486179A (zh) * 2000-11-14 2004-03-31 实验室发展科学公司 药物或化妆品组合物及抑制朗格汉斯细胞迁移的pkc抑制剂和mmp抑制剂的应用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A novel amino protecting group: DTPM;Laurent Bornaghi等;Tetrahedron Letters;第42卷;摘要，第3131页Scheme4、Scheme5 *
A rapid synthesis of sphingosine from phytosphingosine;Sankar, Arumugam等;《Carbohydrate Research》;20180630;第463卷;图1、Scheme2 *
A rapid synthesis of sphingosine from phytosphingosine;Sankar, Arumugam等;Carbohydrate Research;第463卷;第2页图1，第3页Scheme2 *
Protected Sphingosine from Phytosphingosine as an Efficient Acceptor in Glycosylation Reaction;Luigi Panza等;《Org. Lett.》;20140115;第16卷;第953页Scheme1-2 *
Sankar, Arumugam等.A rapid synthesis of sphingosine from phytosphingosine.《Carbohydrate Research》.2018,第463卷图1、Scheme2. *
一系列鞘糖脂类化合物的合成;刘运鹏;《工程科技Ⅰ辑》;20070331;正文第41-42页 *
一系列鞘糖脂类化合物的合成;刘运鹏;工程科技Ⅰ辑;正文第41-42页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3101413A1 (en) 2019-12-19
WO2019238970A1 (en) 2019-12-19
CN112368261A (zh) 2021-02-12
EP3807244A1 (en) 2021-04-21
US20210253536A1 (en) 2021-08-19
KR20210021371A (ko) 2021-02-25
US12054462B2 (en) 2024-08-06
EP3807244B1 (en) 2024-03-13
JP2021526528A (ja) 2021-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112368261B (zh) 鞘氨醇/鞘氨醇碱生产
CN101657462A (zh) 卡培他滨的制备方法及其中间体
KR101278874B1 (ko) 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법
US20240132440A1 (en) Method for the production of d-erythro-sphingosine and analogs thereof
JP2012533618A (ja) フルオロシチジン誘導体の製造プロセス
CZ20031506A3 (cs) Způsob výroby iopamidolu a nové meziprodukty
DE60033050T2 (de) Acetalsulfonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zur herstellung eines styroloxid-derivats
CN101469008A (zh) 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨
WO2013046181A1 (en) New synthesis of fucose
CA2902009A1 (en) Isohexide monotriflates and process for synthesis thereof
TWI830071B (zh) 催化劑及其用以一鍋式非鏡像異構選擇性地合成瑞德西韋的用途
EP2441749B1 (en) Nitro group-containing ether compound and method for producing same
CN113087649B (zh) 一种二氢吡咯酮衍生物的制备方法
EP2049558B1 (en) Naphthalene 2-carboxylate derivative useful for synthesizing gemcitabine and a method for preparing the same
WO2002032859A1 (fr) Procede de preparation de sulfonamides optiquement actifs et intermediaires pour leur synthese
AU2006325622A1 (en) A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate
CN114644666A (zh) 5’-核苷前药的制备方法及中间体
CN100528893C (zh) 依托泊苷磷酸酯的制备方法
US20140235848A1 (en) Method for making a precursor of l-fucose from d-glucose
EP2298782A1 (en) Method for producing pyrazole glycoside derivatives
KR20130089015A (ko) 엘-3-오-알킬 아스코르빈산의 제조방법
KR20190120112A (ko) 광학활성을 갖는 피페리딘 유도체의 중간체 및 이의 제조방법
WO2005058926A1 (en) New process for preparing diisopropyl ((1-((2-amino-6-chloro-9h-purin-9-yl)methyl)cyclopropyl)oxy)methylphosphonate
JPWO2016208709A1 (ja) １−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体の新規な製造方法
JP2018515483A (ja) 両親媒性イミダゾリニウム化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant