KR20130089015A

KR20130089015A - 엘-3-오-알킬 아스코르빈산의 제조방법

Info

Publication number: KR20130089015A
Application number: KR1020120010335A
Authority: KR
Inventors: 이호성; 김호철; 송정호; 한상철; 김의균
Original assignee: 주식회사 카이로켐
Priority date: 2012-02-01
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2013-08-09
Also published as: KR101350540B1

Abstract

본 발명은 하기 반응식 1과 같이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 알킬기를 도입하고, 생성된 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 분리정제 없이 탈보호반응을 하여 하기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 제조하는 방법이다. 본 발명의 제조방법은 중간 단계에서의 분리정제과정이 없고, 반응온도가 낮아 변색의 염려가 없어 순도가 높은 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 얻을 수 있는 생산성이 높은 제조방법에 관한 것이다.
[반응식 1]

상기 반응식 1에서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이거나 벤질기를 나타내며; R'는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고; R''는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬기 혹은 페닐기이다.

Description

엘-3-오-알킬 아스코르빈산의 제조방법{Process for the preparation of L-3-O-Alkyl ascorbic acid}

본 발명은 엘-3-오-알킬 아스코르빈산(= L-3-O-알킬 아스코르빈산)의 새로운 제조방법에 관한 것으로서 중간 단계에서의 분리정제과정이 없어 생산성이 높은 제조방법이다.

L-아스코르빈산은 비타민C로서 필수영양소 중에 하나이다. 콜라겐 형성의 기본물질이기 때문에 조직의 성장과 보수에 필요하고, 골절의 치료에도 필수 성분이다. 잇몸을 튼튼히 하고, 부신기능을 좋게 하며, 철분의 흡수를 좋게 하여준다. 항산화 작용이 있어 인체 내의 산화 형 물질을 환원형으로 되돌려 산화를 방지하며, 콜레스테롤치를 떨어뜨려 동맥경화를 예방하며 고혈압을 내려주는 것으로 알려져 있다. 또한 멜라닌색소의 축적을 억제하여 화장품 등에 많은 용도가 있으며, 식품의 갈변을 방지하고 신선도를 유지하는 목적으로 많이 사용되고 있다.

그러나 L-아스코르빈산은 빛, 열, 공기 중의 산소에 의해 쉽게 산화되어 화장품이나 식품, 의약품 등에 응용할 경우에 보관의 어려움이 있고 색상이 변색되는 단점이 있다.

이러한 문제점들을 해결하기 위하여 개발된 3-위치의 수산기를 알킬기로 치환한 L-3-O-알킬 아스코르빈산은 L-아스코르빈산보다 안정적이면서도, 항산화작용이 있고 미백효과 및 콜라겐합성 증가효과도 있어 화장품 및 여러 용도에 널리 사용되고 있다.

3-위치의 수산기를 알킬기로 치환하기 위해서는 일본공개특허공보 58-57373호나 1-228977호, 미국특허 4,552,888호, 대한민국특허 10-0346672호, 10-0500503호, 10-0548989호, 10-0761959호 그리고 대한민국공개특허공보 10-2009-0066910호 등에서와 같이 L-아스코르빈산의 5,6-위치가 보호된 L-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 이용하여 3-위치에 알킬기를 도입한 후에 탈보호 반응시켜 제조하는 것이 일반적으로 널리 알려져 있는 방법이다.

다른 방법으로서 일본공개특허공보 2005-320310호에 알려져 있는 방법과 같이 보호기를 이용하지 않는 방법도 알려져 있으나 수율이 낮고 재결정 후에 얻은 제품의 색상이 좋지않아서 산업상으로 사용되기는 어려운 방법이다. 또한 대한민국공개특허공보 10-2010-0120973호에는 5,6-위치의 보호기로서 동일한 아실기를 사용하고 있으나 에틸기를 도입하기 위하여 사용되는 브로모에탄의 끓는점(37~40도)보다 높은 60도 정도의 온도에서 반응해야만 함으로써 브로모에탄의 유실을 방지할 수 없으며, 반응온도가 높아서 생기는 반응물의 갈변현상을 막을 수 없다. 그리고 마지막 탈보호 반응에서는 강산으로서 취급하기에 위험한 트리플루오로아세트산이 사용되는 단점도 또한 있다.

따라서 반응공정이 간단하여 생산성이 높은 L-3-O-알킬 아스코르빈산의 새로운 제조방법을 개발해야 하는 필요성이 대두하였다.

이에 본 발명자들은 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 제조하는 상기 공지의 방법들의 문제점을 해결하고자 연구하던 중, 5,6-위치의 보호기로서 1-메톡시에틸리덴 및 유사체를 이용하면 알킬기의 도입반응에서 반응온도도 낮고, 탈보호반응에서도 낮은 온도에서 직접 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 얻을 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 또한 중간 단계에서의 분리정제과정이 없어 생산성이 높은 제조방법을 완성하게 되어 종래 방법의 단점을 극복하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 생산성이 높은 L-3-O-알킬 아스코르빈산의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서 하기 반응식 1과 같이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 알킬기를 도입하고, 생성된 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 분리정제 없이 탈보호반응을 하여 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이거나 벤질기를 나타내며, 바람직하게는 에틸기이다.

[화학식 3]

상기 화학식 3에서 R은 전술한 바와 같고; R'는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, 바람직하게는 메틸기이고; R''는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬기 혹은 페닐기이며 바람직하게는 메틸기이다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서 R 및 R'와 R''는 전술한 바와 같다.

본 발명의 제조방법과 같이 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서 5,6-위치의 보호기를 화학식 2와 같은 형태의 것을 이용하여 제조한 예는 아직 없다.

상기 화학식 2와 같은 화합물을 이용하여 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 제조하는 방법은 낮은 온도에서 반응이 진행되어 반응물의 변색을 방지할 수 있고, 상기 화학식 3으로 표시되는 중간체를 분리정제하지 않고 다음 반응을 진행하여도 최종 목적 화합물인 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 높은 순도로 얻을 수 있어 생산성이 높은 장점이 있는 제조방법이다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 제조방법에 의하면 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기와 극성용매 존재하에서 알킬 할라이드나 디알킬설페이트와 20~35도에서 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 염기는 0.5 내지 1 몰비의 K₂HPO₄, K₃PO₄, Na₃PO₄, KHCO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃중에서 선택되어 지며, 바람직하게는 K₃PO₄ 나 KHCO₃가 사용된다. 극성용매로는 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 이들의 둘 이상의 혼합물이 가능하다. 반응종료 후에 분리정제 없이 간단한 후처리과정만을 거쳐 얻어진 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 알코올을 용매로 하여 산촉매 존재 하에 탈보호반응을 25~40도에서 실시한다. 이때 사용되는 알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올 중에서 선택되어 지며, 바람직하게는 메탄올이 사용된다. 산촉매는 파라톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리풀루오로아세트산, 무수염산, 무수황산 중에서 선택되어 지며, 바람직하게는 파라톨루엔설폰산이 사용된다. 물이 함유된 염산을 사용할 수도 있지만 부산물의 생성이 많아 수분은 피하는 것이 좋다. 이때 사용되는 산촉매의 양은 0.1~5 몰%가 사용된다. 반응 종료 후에 알코올의 일부를 감압증류 제거한 후에 에틸아세테이트나 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소를 천천히 첨가함으로써 원하는 목적화합물인 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 석출하여 낸다.

본 발명의 제조방법에 있어서 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 R'와 R''가 메틸기인 경우가 일본공개특허공보 8-137061호에 소개되어 있으나 구체적인 제조방법은 공지되어 있지 않다. 본 발명에서는 하기 반응식 2와 같이 L-아스코르빈산에 상업적으로 구매 가능한 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 극성용매 존재하에 20~30도에서 반응시켜 얻는다. 반응물을 아무런 후처리없이 그대로 다음 반응에 사용하면 되므로 사용되는 극성용매는 위에서 기술한 반응식 1에서 사용하는 극성용매와 동일하여야 하며, 산촉매를 사용하는 경우도 있으나 산촉매 없이 반응하여야 다음 반응에서 염기를 사용하는데 불편함이 없어 더욱 바람직하다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에서 R'와 R''는 전술한 바와 같다.

본 발명에 따른 제조방법은 전술한 바와 같이 이전에는 공지되지 않은 새로운 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 제조하는 방법으로서 낮은 온도에서 반응이 진행되어 반응물의 변색을 방지할 수 있고, 중간체를 분리정제하지 않고 다음 반응을 진행하여도 최종 목적 화합물인 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 높은 순도로 얻을 수 있어 생산성이 높은 장점이 있는 방법으로서 충분히 진보된 효과가 있다.

상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

반응예 1 : L-5,6-O-(1-메톡시에틸리덴) 아스코르빈산(화학식 2 : R'=R''=

Me)의 제조

232g의 L-아스코르빈산을 330g의 디메틸 설폭사이드에 녹인 용액에 174g의 트리메틸 오르쏘아세테이트를 첨가하고 25도에서 3시간동안 교반하면 목적화합물을 얻는다. 이 반응물은 후처리없이 다음 반응에 그대로 사용한다.

NMR(CD₃COCD₃)δ(ppm) : 1.42+1.43(s+s, 3H), 3.20+3.21(s+s, 3H), 4.04~4.35(m, 3H), 4.75+4.79(d+d, 1H)

실시예 1 : L-3-O-에틸-5,6-O-(1-메톡시에틸리덴) 아스코르빈산(화학식 3 :

R=Et, R'=R''=Me)의 제조

반응식 1에서 제조한 반응물에 180g의 K₃PO₄와 224g의 디에틸 설페이트를 첨가하고 30도에서 18시간 동안 교반한다. 반응물에 에틸아세테이트와 물을 넣고 교반한 후에 층분리한다. 물층을 에틸아세테이트로 한번 더 추출하여 합친 에틸아세테이트층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 에틸아세테이트를 감압증류하여 제거하면 오일상의 목적화합물을 얻는다. 이 화합물은 다음 반응에 그대로 사용한다.

NMR(DMSO-D₆)δ(ppm) : 1.23+1.24(t+t, 3H), 1.33+1.36(s+s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.84~4.21(m, 3H), 4.39(q, 2H), 4.75+4.84(d+d, 1H), 8.91+8.96(s+s, 1H)

실시예 2 : L-3-O-벤질-5,6-O-(1-메톡시에틸리덴) 아스코르빈산(화학식 3 :

R=Bn, R'=R''=Me)의 제조

실시예 1에서 실시한 방법과 같이 실시하되 디에틸설페이트 대신에 248g의 벤질브로마이드를 사용하여 제조한다. 오일상의 목적화합물은 다음 반응에 그대로 사용한다.

실시예 3 : L-3-O-에틸-아스코르빈산 5,6-O-에톡시메틸렌 아세탈(화학식 3 :

R=Et, R'=Et, R''=H)의 제조

232g의 L-아스코르빈산을 330g의 디메틸 설폭사이드에 녹인 용액에 215g의 트리에틸 오르쏘포르메이트를 첨가하고 25도에서 3시간동안 교반한 반응물에 180g의 K₃PO₄와 224g의 디에틸 설페이트를 첨가하고 30도에서 18시간 동안 교반한다. 반응물에 에틸아세테이트와 물을 넣고 교반한 후에 층분리한다. 물층을 에틸아세테이트로 한번 더 추출하여 합친 에틸아세테이트층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 에틸아세테이트를 감압증류하여 제거하면 오일상의 목적화합물을 얻는다. 이 화합물은 다음 반응에 그대로 사용한다.

실시예 4 : L-3-O-에틸 아스코르빈산(화학식 1 : R=Et)의 제조

실시예 1에서 제조한 화합물에 800g의 메탄올과 13g의 파라톨루엔설폰산을 넣고 35도에서 5시간동안 교반한 후에 메탄올을 감압증류 제거한다. 200g의 에틸아세테이트를 넣고 용해한 후에 감압증류 제거하고 여기에 디클로메탄을 넣어 석출된 목적화합물을 하얀 결정상으로 210g(전체수율=78%)을 얻는다.

NMR(DMSO-D₆)δ(ppm) : 1.27(t, 3H), 3.36~3.46(m, 2H), 3.61~3.66(m, 1H), 4.41(m, 2H), 4.73(s, 1H), 4.84(broad, 1H), 4.95(d, 1H), 8.69(s, 1H)

Claims

하기 반응식 1과 같이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 알킬기를 도입하고, 생성된 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 분리정제 없이 탈보호반응을 하여 하기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-알킬 아스코르빈산을 제조하는 방법.
[반응식 1]

상기 반응식 1에서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이거나 벤질기를 나타내며; R'는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고; R''는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬기 혹은 페닐기이다.
제1항에 있어서 R은 에틸기이며; R'는 메틸기이고; R''는 메틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 :

(3)
상기 화학식 3에서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이거나 벤질기를 나타내며; R'는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고; R''는 수소원자이거나 탄소수 1 내지 4의 알킬기 혹은 페닐기이다.
제3항에 있어서 R은 에틸기이며; R'는 메틸기이고; R''는 메틸기인 화합물.