KR20010070672A - 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법 - Google Patents

결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

알킬 할라이드와 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산을 반응시켜서 얻어진 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산으로부터 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서, 상기 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산은 그것의 합성시에 촉매로서 R1R2R3SiCl을 사용하여 합성한 것을 사용하고, 그것으로부터 얻어진 L-3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 산과 촉매 존재하에 물 또는 물과 혼합되는 유기용매 또는 공비 혼합물을 만드는 용매에서 그 화합물중의 디옥솔란 고리의 케탈기를 가수분해하여 L-3-0-알킬아스코르빈산을 얻고 물과 혼합되는 용매 또는 물과 유기용매로된 공비 혼합물을 첨가한 후 감압하에 약40℃이하로 가열하여, 3-0-알킬아스코르빈산 결정을 얻는 것으로서 이와 같은 방법으로 결정성 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하면 저비용으로 결정이 빠르게 고수율의 3-0-알킬아스코르빈산을 얻을 수 있는 장점이 있다.

Description

결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법{Process for preparing a crystal 3-0-alkyl ascorbic acid}
본 발명은 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필렌아스코르빈산으로부터 물과 유기용매로된 공비 혼합물을 이용하여 저비용으로 결정성 3-0-알킬아스코르빈산을 대량으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
L-아스코르빈산은 강한 황산화 작용을 가진 생체 활성물질로서 괴혈병 치료등의 의약품으로 사용되고, 또한 기미나 주근깨등의 원인인 멜라닌 색소의 축적을 억제하는 등의 다양한 생리활성 작용때문에 화장품에 이용되고 있으며, 또한 콜라겐 생 합성 증가 효과 및 섬유 아세포의 생장촉진효과로 식품의 갈변을 방지하고, 향을 보존하고, 선도를 유지하는 등의 목적으로 사용되고 있다.
그러나 아스코르빈산은 열, 빛, 공기중의 산소에 의해 쉽게 산화되어 그 활성을 상실하고, 오일류에 용해되지 않아 사용범위가 제한되는 문제점을 갖고 있었다.
특히 수상에서 쉽게 산화에 의한 분해가 촉진되어 의약품, 화장품, 식품등에응용시 장기간 보관하는 경우나 제조공정에서 역가의 감소를 가져올 뿐만 아니라, 색상을 변색시키는 등 많은 문제점이 있었다.
이에 아스코르빈산의 안정성을 향상시키기 위하여 많은 아스코르빈산 유도체들이 개발되어 왔고, 3-위치에 치환된 아스코르빈산은 L-아스코르빈산의 3번째 수산기(OH)를 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 또는 저급 알케닐로 치환시킨 화합물들이 연구되어 왔다.
아스코르빈산의 알킬화에의한 아스코르빈산 유도체의 제조는 미국특허 4552888호, 문헌 J.Med.Chem., 43, 450 (1965) 및 Can. J. Chem., 31, 793 (1988)등에 소개되어 있으며, 여기에서는 디메틸 슬폭사이드(DMSO) 또는 디메틸 포롬아미드(DMF)용매에서 아스코르빈산과 나트륨 메톡시드(NaOMe)를 반응시켜 아스코르빈산 나트륨염을 만들고, 여기에 알킬할라이드를 반응시켰다.
그러나 이러한 방법으로는 아스코르빈산의 세번째 수산기에 알킬을 도입하는 것에 한계가 있으며, 많은 부산물이 생성되게 된다.
또한 DMSO나 DMF는 끓는점이 높고, 3위치에 치환된 아스코르빈산 유도체가 극성용매에 대하여 높은 용해도를 갖기 때문에 정제가 매우 어렵고, 많은 경우 컬럼크로마토그래피등을 이용해야하고, 수율이 매우 낮아 경제성 있는 공정 확립에는 많은 어려움이 있었다.
이를 해결하기 위해서 일본특허 소58-57373에서 1단계에서는 L-아스코르빈산의 5번째, 6번째 수산기(OH)를 이소프로필리덴기로 보호하여 전구물질인 5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 합성하고, 2번째 단계에서는 알킬할라이드와 5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 반응시켜 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 얻고, 3번째 단계에서는 산 촉매 존재하에 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 5와 6위치의 원래 수산기를 재생시키기 위하여 수첨반응(가수분해)을 통하여 보호기를 깨서 3-0-알킬아스코르빈산을 얻었다.
그러나 3번째 단계에서는 높은 극성용매를 사용하기 때문에 전체적인 수율은 매우 낮았었다.
이와같은 문제를 해결하기 위하여 산성 이온 교환수지를 이용하여 비수용성 용매에서 5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 5와 6위치의 보호기를 개환시켜 수산기로 되돌리는 방법이 대한민국공개특허공보 공개번호 96-17654 및 일본특허 평 08-134055 등에서 보고된 바 있다.
그러나 이들 방법들은 결과적으로 최종 생성물인 3-0-알킬아스코르빈산을 높은 수율로 얻을 수 있는 방법이긴하지만, 이 경우에는 많은 용매를 필요로할 뿐만 아니라 가격이 비싼 산성 이온교환수지를 이용해야 하는 단점이 있었다.
본 발명은 상기와 같은 아스코르빈산 유도체의 제조에서의 문제점을 해결하여 1단계에서는 L-아스코르빈산의 5번째, 6번째 OH(수산기)를 케론류 또는 알데히드류를 이용하여 이소프로필리덴으로 보호하여 3-위치에 여러가지 유용한 유도체를 합성하기 위한 전구물질인 5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 합성하고, 2번째 단계에서는 알킬할라이드와 상기 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산을 반응시켜3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 얻고, 3번째 단계에서는 아래에 표시한 반응식과 같이 산 촉매 존재하에서 물 또는 물과 메탄올, 테트라히드로퓨란등과 같은 유기용매 또는 일정 성분비로 함께 끓는 성질을 가진 공비 혼합물을 만드는 용매내에서 디옥솔란 고리를 개환하여 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산(구조식A)으로부터
(여기에서 R은 탄산수 1~5 알킬기를 말한다)
수용성 3-0-알킬아스코르빈산(구조식B)을 높은 수율로 쉽게 양산할 수 있는 방법을 제공코저하는 것으로서 이를 실예를 들어 상세히 설명하면 다음과 같다.
알킬 할라이드와 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산을 반응시켜서 얻어진 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산으로부터 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서, 상기 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산은 그것의 합성시에 촉매로서 R1R2R3SiCl을 사용하여 합성한 것을 사용하고, 그것으로부터 얻어진 하기 구조식(A)로 표시되는 L-3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 산과 촉매 존재하에서 물 또는 물과 혼합되는 유기용매에서 그 화합물중의 디옥솔란 고리의 케탈기를 가수분해하여 하기 구조식(B)으로 표시되는
(여기에서 R은 탄산수 1~5 알킬기를 말한다)
L-3-0-알킬아스코르빈산을 얻고 물과 혼합되는 유기용매 또는 물과 유기용매로 공비 혼합물을 만드는 용매를 첨가한 후 감압하에 약40℃이하로 가열하여 3-0-알킬아스코르빈산 결정을 얻는 것으로 구성된다.
상기에서 촉매는 R1R2R3SiCl을 사용하고 상기 R1R2R3는 알킬 또는 아릴일 수 있으며 따라서 알킬실란 또는 아릴실란 할로겐 화합물일 수 있으며 그것들은 각각 동일하거나 상이할 수 있고 R1R2R3에서 탄소수는 1~7개 범위이며 상기에서 촉매의 사용량은 아스코르빈산 대비 0.01~0.1wt%를 사용한다.
상기에서, 물과 혼합되는 용매 또는 공비혼합물을 만드는 용매로는 알코올류, 에테르류, 케톤류 및 할로겐화 탄화수소, 지방족 유기산류, 에스테르류, 니트릴류, 니트로 화합물류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 비프로톤성 유기용매 , 및 제1급인 알코올류, 에테르류, 케톤류 및 할로겐화 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상과 지방족 유기산류, 에스테르류, 니트릴류, 니트로 화합물류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 비프로톤성 유기용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상과의 혼합물중에서 선택된 어느한가지를 사용할 수 있다.
상기에서, 산으로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 지방족 유기산, 방향족 유기산, 트리플르오르 아세트산, 메탄술폰산, p-플루엔술폰산, 캠퍼술폰산중에서 선택된 어느 한가지를 사용할 수 있다.
실시예
(1) L-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성
아세톤 750ml에 아스코르빈산 176.2g, 클로로트리메틸실란 21.6g및 전체중량에 대하여 촉매로서 염화메틸실란 0.05wt%를 주입하여 온도를 40℃로 가열하면서 슬러리층이 형성될때까지 반응을 진행시켰다.
반응을 3시간정도 진행시킨 후 냉각하고 슬러리 반응 생성물을 여과 후 적당량의 차가운 아세톤-헥산(1:3)혼합용액으로 씻어주고 감압하에 건조시켜 195g의 제품을 얻었다.
(2) L-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성
아세톤 600ml에 아스코르빈산 176.2g, 클로로트리메틸실란 10.8g및 전체중량에 대하여 촉매로서 염화메틸실란 0.05wt%를 주입하여 온도를 50℃로 가열하면서 슬러리층이 형성될 때까지 반응을 진행시켰다.
반응을 3시간정도 진행시킨 후 냉각하고 슬러리 반응 생성물을 여과 후 적당량의 차가운 아세톤-헥산(1:3)혼합용액으로 씻어주고 감압하에 건조시켜 185g의 제품을 얻었다.
(3) L-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성
아세톤 600ml에 아스코르빈산 180g, 클로로트리메틸실란 10.8g및 전체중량에 대하여 촉매로서 염화메틸실란 0.05wt%를 주입하여 온도를 50℃로 가열하면서 슬러리층이 형성될때까지 반응을 진행시켰다.
반응을 4시간정도 진행시킨 후 냉각하고 슬러리 반응 생성물을 여과 후 적당량의 차가운 메틸에틸케톤-헥산(1:3)혼합용액으로 씻어주고 감압하에 건조시켜 190g의 제품을 얻었다.
(4) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성
DMSO 100ml에 L-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 21.6g과 탄산칼륨 7.32g을 녹이고 상온에서 30분간 교반시킨 후, 브로모에탄 15g을 가하고 온도를 40℃로 올려 5시간 교반후 차가운 증류수 100ml를 가한 다음 분액깔때기로 옮겼다.
에틸아세테이트를 가하여 흔들어주었다.
유기물 층을 취하여 암모니아수로 씻어주고 다시 묽은 염산으로 씻어준 후 무수 황산나트륨을 가하여 남아있는 물을 제거하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 진공건조한 다음 고형화하고 에틸아세테이트/헥산(1:1) 혼합용매로 재결정시켜 L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 19.6g을 얻었다.
(5) L-3-0-프로필-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성
DMSO 100ml에 L-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 21.6g과 탄산칼륨 7.32g을 녹이고 상온에서 30분간 교반시킨 후, 브로모프로판 18.5g을 가하고 온도를 40℃로 올려 5시간 교반후 차가운 증류수 100ml를 가하여 분액깔때기로 옮겼다.
에틸아세테이트를 가하여 흔들어주었다.
유기물 층을 취하여 암모니아수로 씻어주고 묽은 염산으로 씻어준 후 무수 황산마그네슘을 가하여 남아있는 물을 제거하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 진공건조한 다음 고형화하고 에틸아세테이트/헥산(1:1) 혼합용매에서 재결정시켜 L-3-0-프로필-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 20.6g을 얻었다.
(6) L-3-0-에틸아스코르빈산의 합성
아래의 예들과 같이 실시하여 수율 95-99%의 L-3-0-3-에틸아스코르빈산을 얻었다.
(a) 상기에서 합성한 L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100ml에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10ml를 가한 후 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.
여기에 무수 에탄올 또는 이소프로판올을 가한 다음 물과 에탄올 또는 이소프로판올을 증발시켜 결정을 얻었다.
(b) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100ml에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10ml를 가한 후 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.
여기에 무수 에탄올과 벤젠을 가한 후 용매들을 증발시켜 결정을 얻었다.
(c) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100ml에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10ml를 가한 후 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.
여기에 아세토니트릴을 가한 후 물과 아세트니트릴을 증발시켜 결정을 얻었다.
(d) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100ml에 녹인 다음 2노르말 염산 수용액 10ml를 가하여 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.
여기에 파라핀을 가하여 물과 파라핀을 증발시켜 결정을 얻었다.
(e) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100ml에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10ml를 가하여 온도를 70℃로 올린다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.
여기에 펜탄올과 펜틸포메이트를 가한 후 용매들을 증발시켜 결정을 얻었다.
(f) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 95% 메탄올 100ml에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10ml를 가한 후 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.
여기에 펜탄올과 펜틸포메이트를 가한 후 용매들을 증발시켜 결정을 얻었다.
(g) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 이소프로판올 90ml에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10ml를 가한 후 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 증발시켜 결정을 얻었다.
(h) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 이소부탄올 80ml에 녹인 후 1노르말 염산 수용액 20ml를 가한 후 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 증발시켜 결정을 얻었다.
(i) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 노말부탄올 50ml, 증류수 50ml에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10ml를 가한 후 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 증발시켜 결정을 얻었다.
(j) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 부탄올 7.6ml, 헵탄 50ml, 증류수 30ml에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10ml를 가한 후 온도를 70℃로 올렸다.
1시간 교반 후 용매를 감압하에 증발시켜 결정을 얻었다.
(7) L-3-0-프로필아스코르빈산의 합성
(6)의 방법과 같이 실행하여 수율 95%-96%의 L-3-0-프로필아스코르빈산을 얻었다.
여기에서 3-0-알킬-5,6-이소프로필리덴아스코르빈산으로 3-0-알킬아스코르빈산을 얻드라도 물과 혼합되는 용매 또는 물과 유기용매로부터 만들어진 공비 혼합물을 첨가하여 감압하에 가열하지 않으면 물이 완전 제거되지 않고 계속 소량의 수분이 남게 되어 결정이 형성될 수 없으며 따라서 끈끈한 액체 상태로 남게되므로 이 액체부터 결정을 얻기는 매우 어려우며 실제로 1torr 진공상태에서 40℃로 2일간 말려도 결정형성이 이루어지지 않게 된다.
그러나 여기에 물 양의 20배이상의 에탄올을 첨가하고 약간의 감압하에서 증발하면 40℃이하에서 목적하는 결정성 목적물을 얻을 수 있는 것이다.
이것은 물과 에탄올이 5:95의 비율의 공비혼합물을 만들기 때문이며 따라서 이외의, 3성분계 또는 그 이상의 여러 성분계에서도 일정한 성분 비율로 이루어지는 공비 혼합물이 이용될 수 있다.
결론적으로 본 발명은 이러한 저가의 용매와 물로된 공비혼합물을 이용하여 목적물을 대량으로 생산할 수 있는 효과가 있는 것이다.

Claims (8)

  1. 알킬 할라이드와 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산을 반응시켜서 얻어진 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산으로부터 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서, 상기 5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산은 그것의 합성시에 촉매로서 R1R2R3SiCl을 사용하여 합성한 것을 사용하고, 그것으로부터 얻어진 하기 구조식(A)로 표시되는 L-3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 산과 촉매 존재하에서 물 또는 물과 혼합되는 유기용매에서 그 화합물중의 디옥솔란 고리의 케탈기를 가수분해하여 하기 구조식(B)으로 표시되는
    (여기에서 R은 탄산수 1~5 알킬기를 말한다)
    L-3-0-알킬아스코르빈산을 얻고 물과 혼합되는 유기용매 또는 물과 유기용매로 공비 혼합물을 만드는 용매를 첨가한 후 감압하에 약40℃이하로 가열하여, 3-0-알킬아스코르빈산 결정을 얻는 것으로 구성됨을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 촉매는 R1R2R3SiCl을 사용함을 특징으로 하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, R1R2R3는 알킬 또는 아릴중에서 선택된 어느하나로 구성됨을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, R1R2R3는 각각 동일하거나 상이한 것으로 구성됨을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, R1R2R3에서 탄소수는 1~7인 것으로 구성됨을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 촉매의 사용량은 아스코르빈산 대비 0.01~0.1wt%를 사용함을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 물과 혼합되는 용매 또는 공비혼합물을 만드는 용매로는 알코올류, 에테르류, 케톤류 및 할로겐화 탄화수소, 지방족 유기산류, 에스테르류, 니트릴류, 니트로 화합물류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 비프로톤성 유기용매 , 및 제1급인 알코올류, 에테르류, 케톤류 및 할로겐화 탄화수소로 이루어진군으로부터 선택되는 1종이상과 지방족 유기산류, 에스테르류, 니트릴류, 니트로 화합물류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 비프로톤성 유기용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상과의 혼합물중에서 선택된 어느 한가지로 함을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 산으로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 지방족 유기산, 방향족 유기산, 트리플르오르 아세트산, 메탄술폰산, p-플루엔술폰산, 캠퍼술폰산중에서 선택된 어느 한가지로 함을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
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