KR970002470B1 - 아스코르빈산 유도체 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
아스코르빈산 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 장기 기능장해 예방개선제, 특히 허열등에 의해 발생되는 활성 산소종 및/또는유기 라디칼종에 의해 야기되는 상기 기능장해에 대해 예방 개선 작용을 갖는 약제로서 유용한 아스코르빈산 유도체에 관한 것이다.
[기술배경]
최근 증가되고 있는 심장, 뇌, 신장, 간장 등에서의 장기 기능장해는 다음과 같이 야기되는 것으로 밝혀져 있다. 허혈 상태(혈행 불량)는 에너지원의 공급 불량과 대사 변화를 일으킨다.
혈류의 재관류에 의해 야기되는 각종 조직-장애성 인자는 상기의 대사 변화에 의하여 저항력이 약화된 세포와 조직을 파괴 또는 손상시킨다.
최근에 이 조직장애성 인자에 대한 연구가 진전되면서 활성산소종 또는 활성 유기 라디칼종이 이러한 조직장애에 주요한 원인인 것으로 드러났다[I. Fridovich, Archives of Biochemistry and Biophysics, Vol. 247, p. 1(1968) ; B. Halliwell, Biochemical Journal, Vol. 219, p. 1(1984) ; J. M. McCord, Advance in Free Radical Biology and Medicine Vol. 2, p. 325(1986)].
허혈-재관류시의 이들 활성 산조종 또는 활성 유기 라디칼종의 발생 및 내인성 저항인자의 저하는 장기 기능장해에 대해 중대한 의미를 갖는 것으로 간주된다.
SOD(슈퍼옥시드 디스뮤타아제) 및 α-토코페롤, 아스코르빈산과 같은 화합물은 이들 활성 산소종 또는 활성 유기 라디칼종을 제거하는 것으로 여겨지며, 이들 효소 및 화합물들을 사용하는 치료법에 대한 검토가 현재 진행중에 있다.
그러나, SOD는 생체내에서 반감기가 짧다. 효소로서 SOD는 입수 방법과 입수원에 있어서 항원성에 문제가 있다. 그리고, α-토코페롤은 생체내에서의 활성이 낮다는 결점을 갖는다. 아스코르빈산은 쉽게 분해되고 안정성이 불량하다는 결점을 갖는다.
일본국 특개소 61-263969호에는 2-O-치환 아스코르빈산이 상기의 활성종을 제거할 수 있으며, 장기 기능장해의 하나인 순환계 기능장해의 예방개선제로서의 유용하다는 것이 기재되어 있다. 그러나 이러한 2-O-치환 아스코르빈산도 쉽게 분해되며 안정성이 불량하다는 결점을 갖는다.
따라서, 본발명의 첫 번째 목적은 허혈등에 의해 유발되는 활성 산소종 및/또는 활성 유기 라디칼종에 의해 야기되는 장기 기능장해에 대해 예방 개선 작용을 갖는 신규 아스코르빈산 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 두 번째 목적은 상기의 신규 아스코르빈산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명의 세 번째 목적은 상기의 신규 아스코르빈산 유도체 및/또는 다른 기지의 아스코르빈산 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 장기 기능장해 예방 개선제를 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
즉, 본 발명의 아스코르빈산 유도체는 하기 일반식(Ⅰa)의 신규 아스코르빈산 유도체이다.
식중, R1은 말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15 이하인 알킬카르보닌 저급알킬기이다.
본 발명의 아스코르빈산 유도체 제조방법은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산으로 처리함으로써 상기 화합물의 아세탈기를 vic-글리콜기로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰa)의 아스코르빈산 유도체의 제조방법이다.
식중, R1은 말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15 이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기이다.
나아가, 본 발명의 장기 기능장해 예방 개선제는 하기 일반식(ⅠA)의 아스코르빈산 유도체를 함유한다.
식중, R2는 말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15 이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기, 탄소수 9 이상 17 이하의 알킬기 및 말단 알콕시기의 탄소수가 7 이상 20 이하인 알콕시카르보닐 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
또한, 본 발명의 신규 아스코르빈산 유도체인 일반식(Ⅰa)중의 R1으로서 정의된 치환기의 갯수는 본 발명 제제의 유효 성분인 아스코르빈산 유도체인 일반식(ⅠA)중의 R2로서 정의된 치환기의 갯수와 다르다. R1은 알킬카르보닐 저급알킬기이고, R2는 이 기를 포함하는 3개의 기(즉, 알킬카르보닐 저급 알킬기, 알킬기 및 알콕시카르보닐 저급 알킬기)로부터 선택된다. 이것은 기지의 아스코르빈산 유도체도 본 발명의 장기 기능장해 예방 개선제에서 유효성분으로서 사용될 수 있음을 의미하는 것이다.
[본 발명의 바람직한 형태]
먼저, 본 발명의 신규 아스코르빈산 유도체를 설명하겠다.
본 발명의 신규 아스코르빈산 유도체는 하기 일반식(Ⅰa)의 3-O-치환 아스코르빈산이다.
상기 식에서, R1은 말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기로 제한된다.
말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15이하로 제한되는 이유는 탄소수가 6 이하이거나 16이상이면 활성 산소종 또는 활성 유기 라디칼종의 제거 능력이 낮아지고, 장기 기능장해 예방개선 효과가 떨어지기 때문인제, 이것은 이하에 기재될 시험예에서 명백하게 밝혀질 것이다. 본 명세서에서 용어 저급 알킬기는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 말한다.
R1인 알킬카르보닐 저급 알킬기는 다음 일반식의 기들로부터 선택되며, 알킬카르보닐 저급 알킬기로서 특히 바람직한 것은 옥틸카르보닐메틸, 데실카르보닐메틸, 도데실카르보닐메틸, 테트라데실카르보닐메틸 등이다.
식중, R3은 저급 알킬렌기( 탄소수 1∼4)로서 임의로 측쇄를 가질 수 있고, R4는 탄소수가 7 이상 15이하인 알킬기로서 임의로 측쇄를 가질 수 있다.
다음으로, 상기 일반식(Ⅰa)의 신규 아스코르빈산 유도체의 제조방법을 이하에 설명하겠다.
본 발명의 아스코르빈산 유도체 제조방법에서는, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물이 출발물질로서 사용된다.
식중, R1은 일반식(Ⅰa)에서 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 통상의 방법에 따라서 아스코르빈산을 아세탈로 전환시켜서 하기 구조식(Ⅲ)의 5-6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산을 수득한 다음, 상기 아스코르빈산을 하기 일반식(Ⅳ)의 유기 할로겐화물과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물의 3-위치에 있는 히드록실기를 에테르화시킴으로써 수득될 수 있다.
식중, R1은 일반식(Ⅱ)에서 정의된 바와같고, X는 할로겐이다.
본 발명의 아스코르빈산 유도체 제조방법에 따라서, 출발물질인 상기에서 수득된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산으로 처리하여 상기 화합물의 아세탈기를 vic-글리콜기로 전환시킴으로써 목적하는 하기 일반식(Ⅰa)의 아스코르빈산 유도체(3-O-치환 아스코르빈산)을 수득한다.
식중, R1은 상기 정의와 같다.
상기 반응에서 사용되는 산은 염산, 황산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등에서부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄으로부터 선택된 적어도 1종의 유기 용매에 필요량의 물을 가하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 장기 기능장해 예방 개선제를 이하에 설명하겠다.
상기에서 기재된 것처럼, 본 발명에 의하여 제공되는 장기 기능장해 예방 개선제는 하기 일반식(ⅠA), 의 3-O-치환 아스포르빈산을 함유하며, 이미 서술된 것처럼 식중 기 R2의 범주는 신규 아스코르빈산 유도체인 일반식(Ⅰa)중의 기 R1보다 넓다.
따라서, 일반식(ⅠA)의 아스코르빈산 유도체는 기지의 화합물들을 포함한다.
즉, 기 R2는 기 R1에서 정의된 바와 동일한 치환기(말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기)를 포함하며, 이외에도 탄소수 7 이상 19 이하의 알킬기(예. 도실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실기) 및 말단 알콕시기의 탄소수가 7 이상 20 이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기(예, 데실옥시카르보닐 메틸, 탄소수가 7 이상 20 이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기(예. 데실옥시카르보닐메틸, 도데실옥시카르보닐메틸, 테트라데실옥시카르보닐메틸, 헥사데실옥시카르보닐메틸 및 옥타데실옥시카르보닐메틸)와 같은 2개의 기도 역시 포함한다.
기 R2로서 정의된 알킬카르보닐 저급 알킬기에서 말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15이하로 제한되는 이유는 탄소수가 6 이하이거나 16이상인 경우에 활성 산소종 또는 활성 유기 라디칼종을 제거하는 능력이 저하되고, 장기 기능장해 예방 개선 효과가 떨어지기 때문이다.
그리고, 기 R2로서 정의된 알킬기의 탄소수가 9 이상 17 이하로 제한되는 이유는 탄소수가 8 이하이거나 18 이상인 경우에 활성 산소종 및 활성 유기 라디칼종을 제거하는 능력이 저하되기 때문이다.
나아가, 기 R2로서 정의된 알콕시카르보닐 저급 알킬기에서 말단 알콕시기의 탄소수가 7 이상 20 이하로 제한되는 이유는 탄소수가 6 이하이거나 21 이상인 경우에 활성 산소종 또는 활성 유기 라디칼종을 제거하는 능력이 저하되기 때문이다.
일반식(ⅠA)의 아스코르빈산 유도체는 활성 산소종 또는 활성 유기 라디칼종을 제거하는 능력이 우수하며, 따라서 이들 활성종에 의해 발생되는 생체막 손상을 억제하고, 장기 기능장해를 예방 개선하는 약제로서 유용하다. 이 아스코르빈산 유도체는 통상의 2-O-치환 아스코르빈산 유도체보다 안정성이 우수하다는 점에서도 역시 유리하다.
장기 기능장해 예방 개선제의 제형에는 특별한 제한이 없으며, 분제, 미립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등과 같은 각종 경구용 고형제 ; 시럽제 등과 같은 경구용 액체제 ; 주사제 등이 있다. 그리고, 제제화할때에는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교미교취제 등과 같은 통상의 제제 담체를 혼합할 수 있다.
본 발명의 장기 기능장해 예방 개선제의 투여량은 발병의 유무, 병세의 정도, 투여방법, 환자의 연령, 건강 상태 등에 따라 결정되므로 특정화 될 수 없다. 그러나 일반적으로 유효 성분인 일반식(ⅠA)의 아스코르빈산 유도체를 0.1∼500㎎/㎏/1일의 용량으로 투여하면 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있다.
실시예를 들어 본 발명을 설명하겠다.
[제조예 1]
[신규 아스코르빈산 유도체(Ⅰa)의 제조예]
(1) 출발물질인 3-O-도데실카르보닐메틸-5,6-O-이소프로필레덴 아스코르빈산의 합성
5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산 4.7g을 DMSO 40㎖에 용해시키고, NaHCO31.8g을 가하고, 생성 혼합물을 교반한다.
메틸 브로마이드 도데실 케톤 6.3g을 상기 혼합물에 가하고, 생성 혼합물에 가하고, 생성 혼합물을 60℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하여 에테르화시킨다.
생성 반응액에 에틸아세테이트 500㎖와 H2O 200㎖을 가하고, 혼합물을 진탕하여 유기층을 분리하고, 그것을 회수한다.
유기층을 수세하고, 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 생성 잔류물을 벤젠과 에틸아세테이트(벤젠 : 에틸아세테이트=1 : 5)로 실리카겔 크로마토그래피하여 3-O-도데실카르보닐메틸-5,6-O-이소프로필레덴 알킬기[R1이 도데실카르보닐메틸인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물]을 출발물질로서 수득한다. 수량은 6.0g이다.
(2) 목적물질인 3-O-도데실카르보닐메틸 아스코로빈산의 합성
(1)에서 수득된 3-O-도데실카르보닐메틸-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산 5,5g을 메탄올/테트라히드푸란 혼합 용액(메탄올 : 테트라히드로푸란=1 : 2) 300㎖에 용해시키고, 2N-HCl 100㎖을 가한다.
생성 혼합물은 50℃에서 1시간 동안 교반한다.
반응액을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트 500㎖을 생성 잔류물에 혼화시킨다.
생성 유기층을 H2O, 묽은 NaHCO3및 H2O로 차례로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 백색분말 4.9g을 수득한다. 백색분말을 염화 메틸렌 : n-헥산으로 재결정하여 3-O-도데실카르보닐메틸 아스코르빈산[R1이 도데실카르보닐메틸인 일반식(Ⅰa)의 화합물[이하에서는 이 화합물을 화합물(Ia3)이라 칭한다])을 목적물질로서 수득한다. 수량은 10g이다.
융점 : 113∼114℃
NMR(TMS, MeHOd4) : 0.89(3H,t), 1.29(20H,m), 2.51(2H,t), 3.69(2H,m), 3.93(H,m), 4.88(H,d), 5.11(2H,dd)
[제조예 2∼4]
[다른 신규의 아스코르빈산 유도체(Ia)의 제조예]
제조예 1에 따라서, R1이 옥틸카르보닐메틸인 일반식(Ia)의 화합물(Ia1), R1이 데실카르보닐메틸인 일반식(Ia)의 화합물(Ia2) 및 R1이 테트라데실카르보닐메틸인 일반식(Ia)의 화합물(Ia4)를 제조한다. 이들 화합물의 융점을 표 1에 요약하였다.
[참고 제조예 1]
[아스코르빈산 유도체(IA)에 포함되는 기지의 아스코르빈산 유도체의 제조예]
(1) 3-O-도데실-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산의 합성
5,6-O-이소프로필레덴 아스코르빈산 4.3g을 DMSO 30㎖에 용해시키고, 미세하게 분쇄된 NaHCO31.8g을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 약 0.5시간 동안 교반하고, 여기에 도데실브로마이드 5.6g을 가한다. 이 혼합물을 50∼60℃로 가열하고, 10∼20시간 동안 지속적으로 교반한다. 이 반응액을 물로 냉각시킨 다음, H2O 100㎖ 및 에틸아세테이트 100㎖을 가한다. 생성 혼합물을 진탕하여 유기층을 분리하고, 이것을 회수한다. 이렇게 합해진 유기층을 수세하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성 잔류물을 벤젠 : 에틸아세테이트(8 : 1)로 실리카겔 크로마토그래피하여 3-O-도세실-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산 4.6g을 수득한다.
(2) 3-O-도세실 아스코르빈산의 합성
(1)에서 수득된 3-O-도데실-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르빈산 4.0g을 THF 15㎖과 메탄올 6㎖로 이루어진 혼합 용액에 용해시키고, 2N-HCl 6㎖을 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 10∼20시간 동안(50∼70℃)에서 2∼4시간 동안)교반한다. 저-비점 성분을 감압하에 제거하고, 포화 NaHCO3용액으로 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정한다. 이 반응 혼합물을 2배량의 에틸아세테이트로 3회 진탕한다. 유기층을 분리하고 회수한다. 합해진 유기층을 수세하고 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜서 잔류물을 수득한다. 이 잔류물에 석유 에테르와 염화 메틸렌을 가하고, 이 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 회수한다. 백색 침전물을 염화메틸렌-n-헥산으로 재결정하여 3-O-도데실 아스코르빈산{R2가 도데실인 일반식(IA)의 화합물[이하에서는 이 화합물을 화합물(IA2)라 칭한다]}를 수득한다. 수량은 3.2g이다.
융점 : 86∼88℃
[참고 제조예 2]
[아스코르빈산 유도체(IA)에 포함되는 기지의 아스코르빈산 유도체의 제조예]
참고 제조예 1에 따라서, R2가 데실인 일반식(IA)의 화합물(IA1), R2가 테트라데실인 일반식(IA)의 화합물(IA3), R2가 헥사데실인 일반식(IA)의 화합물(IA4), R2가 데실옥시카르보닐메틸인 일반식(IA)의 화합물(IA5) 및 R2가 옥타데실옥시카르보닐메틸인 일반식( IA)의 화합물(IA6)을 제조한다. 이들 화합물의 융점을 표 1에 요약하였다.
[시험예 1]
[랫트의 간 마이크로솜의 지질 과산화 억제 작용]
통상의 방법에 따라서 랫트의 간 마이크로솜을 준비하고, 1.15% KCl에 현탁시켜서 마이크로솜 현탁액을 수득한다.
단백질 2㎎ 상당량의 상기 마이크로솜 현탁액을 최종 농도가 0.2mM의 NADPH, 1mM의 ADP 및 10μM의 FeCl3가 되도록 NADPH, ADP 및 FeCl3를 첨가한 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에 가한다.
각각의 시험 화합물의 디메틸포름아미드(DMF) 용액 10㎕ 또는 DMF 10㎕를 가하여 각각의 혼합물의 총량이 1㎕이 되도록 한 다음, 이 혼합물을 37℃에서 20분간 유지시킨다. 또한, 최종 농도가 10-5M이 되도록 하는 양만큼의 시험 화합물을 가한다.
이어서, 티오바르비투르산 방법에 따라 과산화지질의 생성량을 측정한다. 시험 화합물의 억제 작용을 용매(DMF)만을 함유하는 군과 비교하고, 그 결과를 억제율(%)로서 표시한다. 표 1은 그 결과를 나타낸다.
표 1은 다음과 같은 것을 의미한다.
(i) 신규 아스코르빈산 유도체인 화합물(Ia1), (Ia2), (Ia3) 및 (Ia4)의 지질 과산화 억제율은 64∼88%로서 우수한 효과를 나타낸다. 반대로, 비교 화합물(a)와 (b)의 억제율은 27∼43%로 저조하며 효과면에서 불량하다.
표 1에 나타난 바와 같이, 화합물(Ia1), (IA2), (IA3) 및 (Ia4)에서 R인 알킬카르보닐 저급 알킬기의 말단 알킬기의 탄소수는 8∼14인 반면에, 비교 화합물(a)와 b에서 R인 알킬카르보닐 저급 알킬기의 말단 알킬기의 탄소수는 각각 6과 16이다. 화합물(Ia1), (Ia2), (Ia3) 및 (Ia4)군과 비교 화합물(a) 및 (b)군간의 상기와 같은 현저한 지질 과산화 억제율 차이는 알킬카르보닐 저급 알킬기의 말단 알킬기의 탄소수를 7 이상 15 이하로 한정하는 의의를 명료하게 나타낸다.
(ii) 기지의 아스코르빈산 유도체인 화합물(IA1), (IA2) ,(IA3) 및 (IA4)의 지질 과산화 억제율은 73∼91%로서 우수한 효과를 나타낸다. 반대로, 비교 화합물(c)와 (d)의 억제율은 40%와 45%로 저조하며, 효과면에서 불량하다.
표 1에 나타난 바와 같이, 화합물(IA1), (IA2), (IA3) 및 (IA4)에서 R인 알킬기의 탄소수는 10∼16인 반면에, 화합물(c)와, (d)에서 R인 알킬기의 탄소수는 각각 8과 18이다. 화합물(IA1), (IA2), (IA3) 및 (IA4)군과 비교 화합물(c)와 (d)군간의 상기와 같은 현저한 지질 과산화 억제율 차이는 알킬기의 탄소수를 9 이상 17 이하로 한정하는 의의를 명료하게 나타낸다.
(iii) 마찬가지로, R가 데실옥시카르보닐메틸인 일반식(IA)의 화합물, 즉 화합물(IA5) 및 R가 옥타데실옥시카르보닐메틸인 일반식(IA)의 화합물(IA6)의 억제율도 역시 72∼73%로서 우수한 효과를 나타낸다.
상기의 결과는 본 발명의 화합물이 활성 산소종 또는 활성 유기 라디칼종을 제거하는 우수한 능력을 가진다는 것을 나타낸다.
따라서, 이들 화합물은 활성 산소종 도는 활성 유기 라디칼종에 의해 유발되는 생체막 손상에 대해 우수한 억제 효과를 갖는다.
[시험예 2]
[랫트 심장의 관상 동맥 폐쇄-재관류시에 발생하는 심실성 부정맥 억제 작용]
각각의 시험 화합물에 대해 한 군당 5∼10마리의 숫컷 위스타르 랫트(체중 230∼460g)를 사용한다. 각각의 랫트를 소듐 펜토바르비탈로 마취시키고, 그의 심전도를 표준 제II유도로 기록한다.
랫트를 인공 호흡하에 개흉하고, 좌측 관상 동맥 전하행지를 5분간 결찰한 다음, 관류시킨다. 그리고, 심실성 부정맥의 발현빈도를 10분간 관찰한다.
또한, 각각의 시험 화합물을 1% 올리브유와 1% 트윈 80을 함유하는 생리 식염수에 현탁시키고, 상기 화합물의 양이 소망량이 되도록 생성 현탁액을 관상 동맥 폐쇄 2분전에 대퇴 정맥에 투여하거나, 관상 동맥 폐쇄 1시간 전에 경구 투여한다.
표 2는 그 결과를 나타낸다.
좌측 관상 동맥 전하행지를 5분간 폐쇄한 다음 재관류시키면 심실성 빈맥(VT) 및 심실성 세동(VF)으로 대표되는 심실성 부정맥이 발생된다.
표 2에 명료하게 나타난 바와 같이, 부형제가 투여된 랫트군은 재관류 후 10분간 관찰하는 동안 VT와 VF같은 발작을 반복적으로 일으켰다. 한편, 화합물(Ia2) 1㎎/㎏을 정맥내 투여하면 이러한 부정맥의 발현이 현저하게 억제되고 ; 화합물(Ia3) 1㎎/㎏ 이상을 정맥내 투여하면 상기와 같은 현저한 억제 작용을 나타내고 ; 화합물(ⅠA1) 1mg/kg 이상을 정맥내 투여하면 상기와 같은 현저한 억제 작용을 나타내고 ; 화합물(ⅠA2) 10㎎/㎏ 이상을 정맥내 투여하면 상기와 같은 현저한 억제 작용을 나타낸다.
[시험예 3]
[허혈뇌 모델 마우스의 생존율에 대한 작용]
각각의 시험 화합물에 대하여 1군당 13∼56마리의 ICR 숫컷 마우스를 사용한다. 소듐 펜토바르비탈을 복강내 투여하여 각각의 마우스를 마취시키고, 양측 경동맥을 노출시키고, 동맥 주변을 실로 묶고 체외로 노출된 실의 한쪽 끝으로 피부를 봉합한다.
피부를 봉합하고 3일후에 양측 경동맥을 3분간 결찰한 다음 재관류시켜서 허열뇌 모델 마우스를 얻는다. 그리고, 양측 경동맥의 결찰-재관류 24시간후 각 군의 생존율을 측정한다.
또한 각각의 시험 화합물을 1% 올리브유와 1% 트읜 80을 함유하는 생리 식염수에 현탁시키고, 각각의 시험 화합물의 양이 100㎎/㎏이 되도록 이 현탁액을 양측 경동맥 결찰 1시간 전에 경구 투여한다.
표 3은 그 결과를 나타낸다.
표 3에 명료하게 나타난 바와 같이, 화합물(Ia3) 또는 (IA1)을 투여한 마우스 군의 생존율은 부형제를 투여한 마우스 군의 생존율보다 현저하게 높으며, 따라서 화합물(Ia3)과 (IA1)은 양측 경동맥의 결찰-재관류에 의해 유발되는 뇌 기능장해에 예방 개선 작용을 갖는다.
[시험예 4]
[CCl4간 기능장해에 대한 작용]
각각의 시험에 대해 한 군당 14∼17마리의 ICR 숫컷 마우스를 사용한다. 각각의 마우스의 등부분에 올리브유중의 10% CCl4용액 10㎖/㎏을 피하 투여하여 급성 간염을 발병시키고, 투여 48시간 후에 각각의 마우스에서 취해진 혈액 샘플를 원심분리하여 얻은 혈청에 대해 자동 분석장치(Au 550, Olympus K.K에서 시판)를 사용하여 GOT(글루탐산-옥살로아세트산 아민기 전이효소) 활성과 GPT(글루탐산-피루브산 아민기 전이효소)활성을 측정한다.
또한, 시험 화합물을 1% 올리브유와 1% 트윈 80을 함유하는 생리 식염수에 현탁시키고, 각각의 시험 화합물 투여량이 100㎎/㎏/1회가 되도록 생성된 현탁액을 CCl4투여 직후, 그리고 아침과 저녁에 1일 총 3회 경구 투여한다.
표 4는 그 결과를 나타낸다.
표 4에 명료하게 나타난 바와 같이, 화합물(Ia3) 100㎎/㎏을 경구 투여하면 GOT 활성치와 GP 활성치가 현저하게 감소된다. CCl간염에서, CCl는 활성 유기 라디칼종에 상당한다. 따라서 화합물(Ia3)은 활성 유기 라디칼종에 의해 유발되는 간 기능장해에 대해 예방 개선작용을 갖는다는 것을 알 수 있다.
[시험예 5]
[허혈성 급성 신부전에 대한 작용]
각각의 시험에 대해 한 군당 4마리의 숫컷 위스타르 랫트(체중 : 약 200g)를 사용한다. 각각의 랫트를 소듐 펜토바르비탈로 마취시키고, 우측 신장을 적출한 직후에, 그의 꼬리쪽에 헤파린 100IU/㎏을 정맥내 투여한다. 투여 8분후, 좌측 신동맥을 결찰하고, 결찰60분후 봉합실을 풀어서 신동맥을 재관류시켜서 각각의 랫트에 허혈성 급성 신부전을 발생시킨다.
소듐 펜토바르비탈 투여 직전과 재관류 72시간 후에 각각의 랫트의 꼬리 동맥으로부터 혈액 샘플을 취하고, 이것을 원심분리하여 얻은 혈청에 대해 자동 분석장치(AU 550, Olympus K.K에서 시판)를 사용하여 혈중 요소 질소(BUN) 량과 크레아티닌량을 각각 측정한다.
또한, 시험 화합물을 1% 올리브유와 1% 트윈 80을 함유하는 생리 식염수에 현탁시키고, 시험 화합물의 투여량이 10㎎/㎏ 또는 30㎎/㎏이 되도록 생성된 현탁액을 소듐 펜토바르비탈 투여 10분전이나 재관류 10분전에 각각의 랫트의 꼬리쪽에 정맥내 투여한다. 표 5는 그 결과를 나타낸다.
표 5에 명료하게 나타난 바와같이, 재관류 72시간 후에, 화합물(Ia3)을 투여한 랫트군의 BUN과 크레아티닌량은 부형제를 투여한 랫트군보다 현저하게 작다. 이러한 결과는 화합물(Ia3)이 허혈성 신부전에 대해 예방 작용을 갖는다는 것을 나타낸다.
[시험예 6]
[안정성 시험]
화합물(Ia2), (Ia3), (IA2) 및 화합물(IA2)의 위치 이성체인 2-O-도데실아스코르빈산의 알콜 용액 각각에 각 알콜 용액의 100배량인 pH 9.0의 트리스-HCl 완충액을 가한다.
실온에서 방치한 용액중의 시험 화합물의 안정성을 경시적으로 정량 측정한다.
그 결과, 2-O-도데실 아스코르빈산은 실온에서 9∼12시간 후에 안전히 분해된 반면에, 화합물(Ia2), (Ia3), (IA2)는 실온에서 24시간 후에 69% 이상, 80% 이상, 및 75% 이상의 잔류 함량을 나타내었다.
[시험예 8]
[마우스에 대한 급성 독성 시험]
숫컷 3-ICR 마우스(생후 10주)를 사용한다. 각 화합물의 투여량이 30㎎/㎏∼100㎎/㎏이 되도록 화합물(Ia1), (Ia3) 및 (IA2)를 마우스에 정맥내 투여한다. 투여후 1주일간 증세를 관찰한다. 화합물(IA2)100㎎/㎏을 투여한 마우스 군은 진정 상태를 나타내었으며 10분 이내에 회복되었다. 1주일간 관찰하는 동안 마우스군에서 사망하는 예를 없었다.
이상에서 설명한 바와같이, 본 발명에 따라 활성 산소종과 활성 유기 라디칼종에 의해 유발되는 장기 기능장해에 대해 예방 개선 작용을 갖는 신규 아스코르빈산 유도체가 제공되었다. 또한, 본 발명에 따라서 상기 신규 아스코르빈산 유도체의 제조방법이 제공되었다. 더욱이 본 발명에 따라서 유효 성분으로서 상기 신규 아스코르빈산 유도체 및/또는 다른 기지의 아스코르빈산 유도체를 함유하는 장기 기능장해 예방개선제가 제공되었다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ia)의 아스코르빈산 유도체.
    식중, R1은 말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 알킬카르보닌 저급 알킬기가 옥틸카르보닐메틸, 데실카르보닐메틸, 도데실카로보닐메틸 및 테트라데실카르보닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택된기인 아스코르빈산 유도체.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산으로 처리하여 상기 화합물의 아세탈기를 vic-글리콜기로 전환시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)의 아스코르빈산 유도체의 제조방법.
    식중, R1은 말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15이상인 알킬카르보닐 저급 알킬기이다.
  4. 제3항에 있어서, 산이 염산, 황산, 아세트산, p-톨루엔 술폰사 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유기 용매중에서 처리하는 방법.
  6. 하기 일반식(ⅠA)의 아스코르빈산 유도체를 유효 성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 활성 산소종, 활성 유기 라디칼종, 또는 활성 산소종 및 활성 유기 라디칼종에 의해 유발되는 심장, 뇌, 신장 및 간장에서 선택된 1종 이상의 장기에서의 기능장해에 대해 예방 개선 작용을 갖는 장기 기능장해 예방 개선제.
    식중, R2는 말단 알킬기의 탄소수가 7 이상 15이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기, 탄소수 9 이상 17 이하의 알킬기 및 말단 알콕시기의 탄소수가 7 이상 20 이하인 알킬카르보닐 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
  7. 제6항에 있어서, 알킬카르보닐 저급 알킬기가 옥틸카르보닐메틸, 데실카르보닐메틸, 도데실카르보닐메틸 및 테트라데실카르보닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 기인 장기 기능장해 예방 개선제.
  8. 제6항에 있어서, 알킬기가 데실, 도데실, 테트라데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 선택된 기인장기 기능장해 예방 개선제.
  9. 제6항에 있어서, 알킬카르보닐 저급 알킬기가 데실옥시카르보닐메틸, 도데실옥시카르보린메틸, 테트라데실옥시카르보닐메틸, 헥사데실옥시카르보닐메틸 및 옥타데실옥시카르보닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 기인 장기 기능장해 예방 개선제.
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