SU1442068A3

SU1442068A3 - Способ получени производных хинона

Info

Publication number: SU1442068A3
Application number: SU853900664A
Authority: SU
Inventors: Озава Такаики; Нисикими Моримицу; Сузуки Хироси; Симомура Иосихару; Ямацу Исао; Абе Синиа; Ямада Хироси; Фудзимори Тору; Такамира Таданобу
Original assignee: Эйсай Ко. Лтд,Нагоя Юниверсити (Фирма)
Priority date: 1984-05-31
Filing date: 1985-05-30
Publication date: 1988-11-30
Also published as: JPS60255749A; IL75337A; EP0163317B1; JPH056533B2; CA1270844A; DE3564566D1; US4992469A; SU1447276A3; EP0163317A1; ATE36699T1; IL75337A0

Abstract

Изобретение касаетс производных хинона, в частности получени соединений общей формулы НО-С(О)- -С(СНз)СН-СНа- СНг-С(ГН) . CH-CHj In,С С(СНз)( -С(ОСНз) СУ, где X -.ОН; У п 1-5, оказывающих лечебное действие при сердечных заболевани х. Цель изобретени - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединений .ф-л (СН з)(ОСН з)-С(ОСНз)СУ; HOf CHj-CH C(CH3)-CH }„СН4-СН C(CH,)-C(0)-OR, где X, Y, п указаны; R - Н или низший алкил, в присутствии катализатора Фридел -Крафтса, Новые вещества про вл ют антитромбоцитное вли ние и тормоз т активность фосфо- липазы AU на 55% при концентрации 4 ммоль и токсичности LD50 100 мг/кг. 3 табл. О)

Description

4 4

1C

о

Од 00

ы

Изобретение относитс к способу получени производных хинона общей

формулы X

CHjO ..А-СНэ СНзCHj

CHjO - (СИ2-СН.С-СНг)п-СНг-СН С-СООН

I т-

где X - оксигруппа;Y - метоксигруппа;

п - целое число, равное 1-5, которые могут быть применены в качестве лечебного средства при сердечных заболевани х, а также оказывают тормоз щее действие на активность фосфолипазы и антитромбодитное дей- ствие. ,

. Цель.изобретени - получение новых производных хиноиа, обладающих повышенной активностью.

Пример 1. 6-(7-карбокси-3- -метш1-2,6-октадиенил)-2,3,4-триме токсн-5-метилфенол.

Раствор ют 5 г 2, 3, 4-триметокси- -5-метилфенола в 10 мл бензола и добавл ют к полученному раствору Ю г алюмосиликата. 1,8 г 8-океи-2,6- -диметил-2,6-октадиеновой кислоты раствор ют в 4 мл бензола и добавл ют к указанному раствору, ПоЗгученный раствор выдерживают в течение 2 ч при 40-50 С, после чего реакционную смесь фильтруютJ осадок промывают диэтиловым эфиром, а фильтрат про- Ыывают водой, высзппивают над безводным сульфатом магни и концентрируют Концентрат подвергают очистке с помщью хроматографии на силикагеле, использу в качестве элюента смесь эфира и н-гексана. Получают 1,3 г це левого Соединени в виде бесцветной масл нистой жидкости,

П р и м е р 2. 6-(11-карбокси- -3,7-диметил 2,6,10-додекатриенИл) -2,3,4-триметокси 5-метилфенол,

5 г 2,3,4-триметокси-5-метилфено- ла раствоф ют в 10 мл бензола и добавл ют к полученному раствору 6 г снликагел (Wakogel С-200) и 3 г хлористого цинка. 2,4 г этил-2-окси- -2,6,10-триме тил-2,6,10-додекатриено ата раствор ют в 5 мл бензола и до- б авл ют этот раствор к полученному раствору. После взаимодействи в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесв фильтруют и осадок промывают диэтиловым эфиром Фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни и концентрируют . Концентрат раствор ют в

50 мл этанола и добавл ют к раствору 3 г каустической соды. После кип чени в течение 30 мин с обратным холодильником реакционную смесь выливают в разбавленную сол ную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают водой, высушивают над сульфатом магни , концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силика- геле, использу в качестве элюента смесь этилацетата и бензола.

Получают 1,7 г целевого соединени в виде бесцветной масл нистой жидкости , «

Пример 3, 6-(15-карбокси- -3,7,11-Триметил-2,6,10,14-гексаде- катетраенил)-2,3,4-триметокси-5- -метилфенол.

5 г 2,3,4-триметокси-5-метилфено ла раствор ют в 5 мл бензола и добавл ют к полученному раствору 6 г си- ликагел (Wakogel С-200) и 3 г хлористого цинка. 3 г 16-окси-2,6,lOj14- -тетраметил-2,6,10,14-гексадекатет- раеновой кислоты раствор ют в 5 мл бензола и добавл ют этот раствор к полученному ранее раствору. После взаимодействи в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и промывают осадок диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни и концентрируют, Концентрат очищают с помощью хроматографии на силикагеле, использу в качестве элюента смесь эфира и н-гексана .

Получают 2,1 г целевого соединени в виде бесцветной масл нистой жидкости.

Пример 4, 6-(19-карбокси- -3,7,11,15-тетраметил-2,6,10,14,18- -эйкозапентаенШ1)-2,3,4-триметокси- -5-метилфенол,

Процесс ведут аналогично примеру 1 . В качестве исходных материалов используют 5 г 2,3,4-триметокси-5 -ме илфенола и 3,2 г 20-оксй-2,б5tO- 14,18-пентаметил-2,6,10,14,18-эйко- эапентеновой кислоты.

Получают 2,8 г целевого coeдинeниJ в виде бесцветной масл нистой жидкости .

Пример 5, 6-(23-карбокси -3,7,11,15,19-пентаметил 2,6, 10., 14- 18,22-тетракозагексаенил)-2,3,4- -триметокси-5-метШ1фенол.

Процесс ведут аналогично примеру 1 , В качестве исходных материалов примен ют 5 г 2,3,4-триметокси-5- -метилфенола и 3,5 г 24-окси-2,6,10- 14,18,22-гексаметил-2,6,10,14, 18,22- тетракозагексеновой кислоты.

Получают 2,5 г целевого соединени в виде бесцветной масл нистой жидкости .

В табл. 1 приведены физико-химические характеристики предлагаемых соединений по примерам 1-5.

Предлагаемые соединени оказывают рко вьфаженное тормоз щее действие на активность фосфолипазы, а также антитромбоцитное действие, что позвол ет использовать их в качестве антитромбоцитных, совместимых с кровью агентов и лекарственных препаратов дл лечени различных сердечных заболеваний , В частности они могут быть использованы дл лечени и/или профилактики сосудистых заболеваний мозДл сравнени использовали C Соединение Б

ОН

СНзО СНзО

СНз

соон

10

15

20

ОСНз

Соединение В

ОН СНзО уСНз

CH3oVfY V

ОСНз

Полученные результаты приведе в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что исследу соединени .гораздо сильнее тор активность фосфолипазы А, чемСо

Пример 7. Антитромбоцит

га, таких как Т1А (translens ischenus 25 действие на тромбоциты человека.

attac), цереброинфаркт (trombi and emboli) и церебральный артериосклероз , послеоперационного тромбоза, |гаструл ции и возникающих при операПодавление агглютинации тромбоцитов человека соединени ми изучали в опытах in vitro. Тест на агглютинацию тромбоцитов осуществл ли с ис

:ци х нарушений тока крови, а также зо, ьзованием PAF (тромбоцитоактивициркул ции вне организма, нарушений периферийного тока крови, .вызываемых гаструл цией или сужением артерий конечностей, например, болезни Бюргера, артериосклероза obillte- rans SLE и болезни Raynoud, застойной недостаточности, сопровождаемой отеком, гиперемии легких или hepatomegaly , сердечных заболеваний, таких как стенокарди и инфаркт миокарда. Кроме того они эффективны при пре- дупре здении рецидивов перенесенных заболеваний и лечебно-восстановительном курсе после этих заболеваний , а также при лечении и/или предупреждении воспалительных заболеваний , например, различных ревматических заболеваний.

Пример 6. Тормоз щее деист-- вие на активность фосфолипазы Aj.

Дл вы снени эффективности используемых соединений их вводили в исследуемую систему, после чего определ ли активность фосфолипазы А, измер с помощью высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии концентрацию миристиновой кислоты, выдел ющейс под действием фосфолипазы из субстрата (миристйллецитина).

35

|рукмцего фактора, 1-алкил-2-ацетш1- i-Sn-глицеро-З-фосфолипина) коллагена и аденозиндифосфата в качестве инициаторов.

Получение PRP -(плазмы, обогащенно тромбоцитами).

9 об.ч. крови из плечевой вены здорового Мужчины смещивали с 1 об.ч 3,8%-ного раствора цитрата натри .

40 Кровь центрифугировали при факторе 100 X в течение 8 мин, собрали над- осадочную жидкость и отделили PRP.

Определение агглютинации тромбе-. цитов.

45 К 0,2 мл приготовленной PRP добав л ли 25 мкл испытуемого раствора раз личной концентрации и выдерживали смесь в течение 3 мин при , посл чего добавл ли к ней дл инициироваgQ ни агглютинации 25 мкл раствора

инициатора. PAF, коллаген и аденозин- дифосфат в качестве инициатора добавл ли в таком количестве, чтобы конечна концентраци их Ьоставл ла

gg 100 нг/мл, 1 мкг/мл и 5 мкмоль соответственно . Агрегацию тромбоцитов определ ли с помощью агрегометра. Эффективность испытуемых соединений оценивали по сравнению с использовав

Дл сравнени использовали CoQ . Соединение Б

ОН

СНзО СНзО

СНз

соон

ОСНз

Соединение В

ОН СНзО уСНз

CH3oVfY V

ОСНз

Полученные результаты приведены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что исследуемые соединени .гораздо сильнее тормоз т активность фосфолипазы А, чемСор.,

Пример 7. Антитромбоцитное

Подавление агглютинации тромбоцитов человека соединени ми изучали в опытах in vitro. Тест на агглютинацию тромбоцитов осуществл ли с

Получение PRP -(плазмы, обогащенной тромбоцитами).

9 об.ч. крови из плечевой вены здорового Мужчины смещивали с 1 об.ч. 3,8%-ного раствора цитрата натри .

0 Кровь центрифугировали при факторе 100 X в течение 8 мин, собрали над- осадочную жидкость и отделили PRP.

Определение агглютинации тромбе-. цитов.

5 К 0,2 мл приготовленной PRP добавл ли 25 мкл испытуемого раствора различной концентрации и выдерживали смесь в течение 3 мин при , после чего добавл ли к ней дл инициироваQ ни агглютинации 25 мкл раствора

g 100 нг/мл, 1 мкг/мл и 5 мкмоль соответственно . Агрегацию тромбоцитов определ ли с помощью агрегометра. Эффективность испытуемых соединений ; оценивали по сравнению с использовав-

шейс индифсЪерентный средой, содержащей PRP.

Испытывали следующие соединени :

Соединени Б и В;

Соединение Г

ОН

СНзО СНзО

соон

ОСНз

Соединение Е

он

СНзО vJv СНз

СНзО

ОСНз

Полученные результаты табл. 3.

Из табл. 3 видно, что предлагаемые соединени оказывают гораздо более сильное антитромбоцитное дейст- чие, чем СоДю

Испытани на токсичность.

Дл определени острой токсичности соединений Б-Е вводили орально самцам мышей вида ddy весом примерно 25-30 г. Определенна средн смертельна доза (LDso) составл ла не менее 500. мг/кг. Соединени Б-Е вводили в хвостовую вену 10 мьшей в количестве 10, 30 и 100 мг/кг. При этом все мыши вьгоили, что означа- ет, что LDjo каждого из соединений не ниже 100 мг/кг.

Предлагаемые соединени оказывают тормоз щее действие на активность фосфолипазы, а также антитромбоцитное действие. Поэтому на их основе могут быть приготовлены лекарства, такие как антитромбоцитные, совместимые с кровью препараты, а также лекарственные препараты дл лечени и/или профилактики сердечных или воспалительных заболеваний, включа и ревматические заболевани . Это могут быть препараты дл орального или

45

парентерального, например, внутримышечного , подкожного введени , в виде свеч. Дневна доза предлагаемых соединений дл взрослых может составл ть 10-1000 мг, предпочтительно 50-500 мг, в зависимости от заболевани , состо ни и возраста пациента.

0 На основе соединений в соответствии с насто щим изобретением могут быть приготовлены самые различные формы лекарственных препаратов, например , таблетки, гранулы, порошки,

5 капсулы, рас творы дл инъекций или свечи. Все эти препараты получают известными способами.

Так, например, твердые препараты дл орального введени могут быть

0 получены путем смещени активного соединени или соединений с индифферентными составными част ми лекарства и, при необходимости, св зующими , дезинтегрирующими агентами,

5 смазывающими веществами, красител ми и корректирующими добавками и последующего формовани приготовленной снеси в таблетки, таблетки с оболочкой , гранулы, порошки или капсулы.

0 Примерами индифферентных составных частей лекарства вл ютс лактоза , кукурузный крахмал, сукроза, сорбитол и кристаллическа целлюлоза . Примерами ёв зующих вл ютс

gg поливиновый спирт, поливиноиловый

,эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийска камедь, трагант, желатина, шеллаковый воск, оксипропилцеллюлоза, ксипропиловый крахмал и поливинилпир д ролидон. Примерами дезинтегрирующих агентов вл ютс крахмал, агар, порошкообразный желатин, кристаллическа целлюлоза, карбонат кальци , гидрокар- бонат натри , цитрат кальци , декстрин и пектин.

Примерами смазывающих добавок вл ютс стеарат магни , тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремни и гидрированные растительные масла. При получении предлагаемых лекарственных препаратов могут быть использованы фармацевтически приемлемые красители. Примерами корректирующих добавок вл ютс порошок какао, экстракт перечной м ты, ароматичные кислоты, масло перечной п ты, камфора Борнео и порошок корицы. Приготовленные описанным способом таблетки или гранулы могут быть покрыты оболочкой

50

55

из соответствующего материала, например , сахара или желатина.

Препараты дл подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций могут быть приготовлены путем добавлени к активному компоненту или компонентам вещества дл задани нужного рН, растворител или растворителей , диспергаторов, буферирующих , добавок, стабилизаторов и консервирующих добавок и последующей обработки смеси обычным образом.

Пример 8. Капсулы, г: Соединение Б5

Микрокристаллическа целлюлоза80

Кукурузный крахмал 20 Лактоза22

Поливинилпирролидон 3 Из вышеперечисленных компонентов готов т обычным образом гранулы, которые затем упаковывают в капсулы из твердого желатина.

Пример 9. Препарат дл инъекций, г:

Соединение В10

Nikkol НСО-6037

Кунжутное масло 2 Хлористый натрий 9 Пропиленгликоль 40 Фосфатный буферный раствор (0,1 М, рН 6,0) 100 мл Дистиллированна водадо 1000 мл

Смешивают соединение В, Nikkol НСО-60, кунжутное масло и половину от общего количества пропиленгликол и нг1гревают смесь дл растворени до , Фосфатный буферный раствор, хлористый натрий и вторую половину пропиленгликол , предварительно растворенные в дистиллированной воде нагревают до и добавл ют к пер

вому растиору, получа п результате раствор общим объемом п 1000 мл. Приготовленный водный раствор разливают в ампулы по 1 мл, ампулы запаивают и стерилизуют при повышенной температуре.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных

хинона общей формулы

X

CHjO Y YCHjCHj J

CHjO ,-CH-C-CHt}n-CHt-CH-C-COOH

ТГ где X - оксигруппа;

Y - метоксигруппа;

n - целое число, равное 1-5, отличающийс тем, что соединение общей формулы

X

СНзО, СНз

СНзО

Y

где X и Y имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

СНз

НО-(СН2-СН С-СН2)пСНз -СН2-СН С-С0011 ,

где п -имеет указанное значение; R - водород или низший алкил в присутствии катализатора Фридел - Крафтса.

n

Физиологический раствор поваренной соли

20

50

100

200

20

50

100

200

20

50

100

200

20

50

100

200

20

50

1442068

12 Таблица 2

100

Таблица 3

21,4

69,6

2,8

39,3

45,4

75,8

5,0

15,8

12,9 24,8 21,5 24,2

9,0 13,5

21,3

10,7 23,0

6,7 26,3

Соединение

Концентраци , мкмоль

oQ

100

200

20

50

100

200

PAF

12,8

59,8

8,0

16,2 19,0

Продолжение табл.3

Степень агглютинации, Z

Коллаген

Аденовин- днфосфат

30,2

14,0 23,1

6,5

18,7

8,7 11,3