JPS6267081A - Ｐａｆきつ抗剤としての新規な２，５−ジアリ−ルテトラヒドロチオフエン類及びその類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔ
ｉｎｇｆａｃｔｏｒ　：　ＰＡＦ　）は、アセチルグリ
セリルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）　　、
即ち、１−０−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセ
チル−ａｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンである
ことが最近確認された〔ハナハン・デー・ジエイら、ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカルφケミストリー、第２
５５巻。

第５５１４頁、　１９８０年（Ｈａｎａｈａｎ　Ｄ、　
Ｊ、　、　ａｔａｌ、　、　Ｊｏａｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　２５５
　：５５１４、　１９８０　）　］。それが化学的に確
認される以前から、ＰＡＦは、血小板の活性化又は凝固
、免疫複合体沈着の病因、平滑筋収縮、炎症、痛み、浮
腫並びに呼吸系、心血管系及び血管系の変化をはじめと
する、各種生物学的活性及びそれを各種生理学的プロセ
スに応答可能な重要媒介物の１つとする経路に関係して
いた。これらの生理学的プロセスは順次広範囲の疾患、
例えば、炎症疾患、心血管障害、喘息、肺浮腫及び成人
呼吸窮迫症候群と関係しているため、一層科学的研究は
これら共通の疾患を治療又は予防するためのＰＡＦ拮抗
剤又は阻害剤の研究に集中するようになった。更に、本
発明の化合物はロイコトリエン阻害剤であることが判明
している。

置換テトラヒドロチオフェン類は、図式Ｉに示されてい
るように、６種の異なる立体異性体として存在すること
ができる。

我々は、異なる置換基をもつテトラヒドロチオフェン類
縁体のすべての存在可能な異性体を製造することができ
、しかも、Ｒ及びｇが両方とも水素である方式： のトランス異性体が好ましいという構造活性相関が存在
することを見出した。

したがって、本発明の目的は、ＰＡＦ拮抗剤及びロイコ
トリエン阻害剤として公知又は新規なテトラヒドロチオ
フェン誘導体の最も有効な異性体を製造し、しかも、血
小板凝集、高血圧、炎症、喘息、肺浮腫、成人呼吸窮迫
症候群、心血管障害及び他の関連骨格筋障害の予防をは
じめとする各糧疾患の治療のためにそれらを使用するこ
とである。

本発明の他の目的は、２，５−ジアリールテトラヒドロ
チオフェン類縁体のすべての立体異性体の製造方法を開
発することである。

本発明のさらに他の目的は、活性成分として１種以上の
テトラヒドロチオフェン誘導体及び／又は類縁体を含有
する許容可能な医薬組成物を提供することである。ＰＡ
Ｆ拮抗剤とじてのこれら新規組成物は、各種骨格筋関連
疾患の治療において有効である。

最後に、炎症、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎、及
び痛風、高血圧、喘息、痛み、肺浮腫、成人呼吸窮迫症
候群又は心血管障害をはじめとする各種骨格筋障害の患
者に対し治療的に十分量のこれらＰＡＦ拮抗剤を投与す
ることからなる治療方法を提供することが本発明の究極
的目的である。

本発明は下記化合物に関する。

上記式中、 Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して、 （ａ）　　水素： （ｂ）　　炭素原子１〜６個のシクロアルキル又は置換
ピリル、例えば、メチル、シクロプロピルメチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル； （ｃ）　　フリル又は置換フリル、特にＣ１−６のハロ
アルキル、例えばトリフルオロメチ ル；（ｄ）　　八日、特にフルオ ロ；（ｅ）　　Ｃ０ＯＨ： （ｆ）　　Ｃ０ＮＲ２Ｒ３（Ｒ”及びＲ３はそれぞれ独
立してＣ，−ａのアルキル及び水素を表わす）；（Ｘ）
ＣＯＯＲ２； （ｈ）　　低級アルケニル、特にＣｌ−１１のアルケニ
ル、例えば、ビニル、アリル、ＣＨ３ＣＨ”ＣＨ−ＣＨ
ｙ　−ＣＨ，−又はＣＨ，（ＣＨ，）、ＣＨ−ＣＨ−：
（ｉ）　　−ＣＯＲ”　： （ｊ）　　−ＣＨ２ＯＲ”　： （ｋ）　　低級アルキニル、特にｃｌ−０のアルキニル
、例えば、−Ｃ’：ＣＨ： （１）　　−Ｃ０ＮＲ２Ｒ３ に）　−ＣＨ２ＳＲ”　ａ （ｎ）−０：　　又は （０）　　−ＯＲ”　　： であり、 Ａｒ及びＡｒ’　　は互いに同一でも異なっていてもよ
く、 （ａ）　　次式： Ｒ７ （上記式中　Ｒ４−Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ，Ｒ
Ｏ−、Ｒ”Ｓ−、Ｒ”ＳＯ−、Ｒ２５Ｏｔ　＋、　ＣＦ
、Ｏ−。

ＣＦ、Ｓ−、ＣＦ３５ｏ−、ＣＦ、Ｓｏ、　−、Ｒ２Ｒ
３Ｎ−。

−ＯＣＨ，Ｃｏ、　Ｒ２，−ＮＲ”ＣＯＲ３，−０−Ｃ
ＯＮＨ，、Ｃ０ＮＲ”Ｒ３゜−ＣＲ”Ｒ３Ｒ’　、　−
８ｏ、　ＮＲ”　Ｒ’　、　−Ｃｏ、　Ｒ’　、　ＮＲ
”　Ｓｏ、Ｒ”　。

ＣＯＲ”　、　Ｎｏ、又はＣＮ　、例えば、３−メトキ
シ−４−アリルオキシ−５−７セトアミドフエニル、３
−メトキシ−４−シクロプロピルメチル−５−ベンズア
ミド、３．４−ジメトキシフェニル、３．５−ジメトキ
シ−４−ジメチルアミノフェニル、３，４．５−トリメ
トキシフェニルを表わし、あるいはＲ４−Ｒ５、Ｒ’−
Ｒ’、Ｒ６−Ｒ？及びＲ７−Ｒ８は互いに結合して架橋
、例えば、−０ＣＨ，Ｏ−、−ＯＣＨ，ＣＨ，−０−又
は−〇〇Ｈｚ　ＣＨ２Ｎ−を形成している） のフェニル又は置換フェニル； （ｂ）　　ピリル又は置換ピリル： （ｃ）　　フリル又は置換フリル； （ｄ）　　ピリジル又は置換ピリジル及びその塩；（ａ
）　　チオフェン又は置換チオフェン；（ｆ）　　シク
ロヘキシル又は置換シクロヘキシル；又は （Ｘ）　　ピリミジル又は置換ピリミジル及びその塩； である。

更に、テトラヒドロチオフェンのイオウは、対応するス
ルホキシド又はスルホンに容易に変換することができる
。

式（Ｉ）の化合物は、図式Ｉに記載されているように、
６徨の異性体として存在することができる。これらの各
種異性体は、本発明の範囲に属する化合物について観察
されたＰＡＦ拮抗作用と密接な関係を有している。

好ましくは、本発明のＰＡＦ拮抗剤は、構造式： （上記式中、Ｒ＋　Ｒ’＋　Ａｒ及びＡｒ’　　は前記
と同義である） の化合物及びそのエナンチオマー及び適切であれば塩類
である。

現在まで我々によって発見された最も活性なＰＡＦ拮抗
剤は、トランス−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−５−（５，６−シメトキシー３−ピリジル）テ
トラヒドロチオフェン及び２，５−ビス（３，４，５−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェンのトラ
ンス異性体である。

本発明のＰＡＦ拮抗剤は、下記図式で示されるように、
シアロイルブタン類から製造された。

テトラヒドロチオフェン類は、適切な試薬で環化させる
ことにより、１．４−ジオール類又はＲ４−シバライド
類から製造された。ジオール類は次いで、通常の還元剤
を用いる１゜４−ジケトン類の還元によって製造される
。

ジケトン類は、アセトフェノンもしくはプロピオフェノ
ン誘導体から得られるエノラート類の酸化的カップリン
グ、プロピオフェノンもしくはアセトフェノン類とα−
ハロケトン類とから得られるエノラート類の反応によっ
て、又は下記図式ａで示されるようなシュテラター（５
ｔａｔｔｅｒ　）反応によって製造された。

Ｃ０本発明の範囲に属する化合物の有用性本発明は、Ｐ
ＡＦ及び／又はロイコトリエンに起因する障害又は疾患
をもった患者（あるいは酪農業、食肉業もしくは毛皮業
において飼育されている又はペットとしての哺乳動物）
の治療方法、更に具体的には活性成分として式（Ｉ）の
ＰＡＦ拮抗剤の投与を伴う治療方法にも関する。

したがって、式α）の化合物は、特に、痛み及び炎症を
緩和し、呼吸系、心血管系及び血管系の変化又は障害を
治癒させ、血小板の活性化又は凝固、免疫複合体沈着の
病因及び平滑筋収縮を調節するために使用することがで
きる。

炎症、心血管障害、喘息又はＰＡＦにより媒介される他
の疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物は、慣用的な
無毒性の薬学上許容される担体、アジュバント及びビヒ
クルを含有した用量単位処方剤として、経口、局所、非
経口、吸入スプレー又は経直腸的に投与されてもよ　　
。

い。本明細書において使用される非経口的という語は、
皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内注射又は注入法を含む。

マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の
ような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトの
治療に際しても有効である。

活性成分含有医薬組成物は、経口的使用に適した形態、
例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性
懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは
軟質カプセル、シロップ又はエリキシルであってもよい
。経口的使用のだめの組成物は、医薬組成物の製造のた
めに当該技術分野において公知のいずれかの方法に従い
製造されてもよく、このような組成物は、薬学上洗練さ
れかつ嗜好に合った製剤を製するために、甘味剤、香未
剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１以上
の薬剤を含有していてもよい。

錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学上許容される
賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形
剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク
トース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのよう
な不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸
のような造粒・崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシ
アのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸又はタルクのような滑沢剤であってもよい。錠剤
は非被覆であってもよいし、あるいは、それらは胃腸管
において崩壊及び吸収を遅延させるために公知の技術に
よって被覆されていてもよく、それによって長期間にわ
たり持続的作用を与える。例えば、モノステアリン酸グ
リセリル又はジステアリン酸グリセリルのような遅延性
物質が使用されてもよい。それらは米国特許第４，２５
６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４．２６
５，８７４号明細書に記載された技術によシ被覆され、
制御的放出型の浸透性治療錠剤を形成していてもよい。

経口的使用のための処方剤は、活性成分が不活性固体希
釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして
、あるいは活性成分が水又は油性媒体、例えば、落花生
油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟
質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤と混合
された活性物質を含有している。

このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビ
アゴムであり；分散もしくは湿潤剤は、レシチンのよう
な天然リン脂質、又はステアリン酸ポリオキシエチレン
のようなアルキレンオキシド及び脂肪酸の縮合生成物、
又はヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチ
レンオキシド及び長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、
又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールの
ようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから
得られる部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイ
ン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシド
ヒ脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られる部分エス
テルとの縮合生成物であってもよい。水性懸濁剤は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸、エチルもしくはｎ−プロピルの
ような１種以上Ｑ保存剤、１種以上の着色剤、１種以上
の香味剤及びスクロースもしくはサッカリンのような１
種以上の甘味剤を含有していてもよい。

油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくは
ヤシ油のような植物油中に、又は流動パラフィンのよう
な鉱油中に活性成分を懸濁させることにより処方されて
もよい。

油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルア
ルコールのような増粘剤を含有していてもよい。上記の
ような甘味剤及び香味剤が嗜好性に合う経口製剤を提供
するために加えられてもよい。これらの組成物は、アス
コルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存され
てもよい。

水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性
粉末及び顆粒の場合は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤
及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する
。適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記
されたものによって例示されている。他の賦形剤、例え
ば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在していてもよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤であってもよい。

油相は、オリーブ油もしくは落花生油のような植物油、
又は流動パラフィンのような鉱油又はそれらの混合物で
あってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴムもしくは
トラガカントゴムのような天然ゴム、大豆レシチンのよ
うな天然リン脂質、モノオレイン酸ソルビタンのような
脂肪酸及びヘキシト−ル無水物から得られるエステルも
しくは部分エステル、並びに、モノオレイン酸ポリオキ
シエチレンソルビタンのような上記部分エステル及びエ
チレンオキシドの縮合生成物であってもよい。乳剤は甘
味剤及び香味剤を含有していてもよい。

シロ、ツブ及びエリキシルは、グリセローノ呟プロピレ
ングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘
味剤と一緒に処方されてもよい。このような処方剤は、
粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含有していてもよ
い。

医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁剤の形態で
あってもよい。この懸濁剤は、公知の技術に従い、上記
のような適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用い
て処方されてもよい。無菌注射用製剤は、例えば１，３
−ブタンジオール溶液のように、無毒性で非経口的て許
容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液
であってもよい。使用可能な許容されるビヒクル及び溶
媒としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶
液がある。更に、無菌固定油は溶媒又は懸濁媒体として
慣用的に使用される。このためには、合成モノ−もしく
はジグリセリドをはじめとする無刺激性固定油が使用さ
れてもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射用
製剤に使用可能である。

式α）の化合物は、薬物の経直腸投与用坐剤として投与
されてもよい。これらの組成物は、薬物を適切な無刺激
性賦形剤と混合して製造することができるが、との賦形
剤とは常温では固体で一方直腸温度では液体であって、
その結果直腸内で溶融し薬物を放出するものをいう。こ
のような物質としては、ココアバター及びポリエチレン
グリコール類がある。

局所的使用の場′合は、式α）の化合物を含有したクリ
ーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。

１日に体重麺につき約０．１１１９〜約１４０１ｑの投
与量が上記症状の治療に際し使用される（１日に患者毎
に約５′Ｎｉ〜約７２）。例えば、炎症の場合では、化
合物的０．２〜５０Ｆ／体重Ｋｆ／日（約２０η〜約３
．５９　／患者７日）の投与により有効に治療される。

好ましくは、約１η〜約２０Ｗｑ／体重Ｋｆ／日の投与
量（約２５１ｑ〜約１？／患者７日）で良好な成果を達
成することができる。

単位用量形を製するために担体物質と混合されてもよい
活性成分の量は、被治療体及び具体的投与態様に依存し
て変動する。例えば、ヒト経口投与用処方剤は、０．５
η〜５ｔの活性剤とともに、総組酸物の約５〜約９５％
の範囲において適切かつ慣用的な量の担体物質を含有し
ていてもよい。用量単位形は、一般に、約１１１１Ｐ〜
約５００１９の活性成分を含有している。

しかしながら、特定の患者に対する具体的投与量は、使
用される具体的化合物の活性、年令、体重、一般的健康
度、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物
の組合せ及び治療中の具体的疾患の重篤度をはじめとす
る様々な因子に依存している。

Ｄ０本発明の化合物の有用性を支持する生物式Ｉの化合
物は、ＰＡＦに対しインビトロ及びインビボにおいて拮
抗作用を示す二一シが判明した： Ａ、インビトロ試験：インビトロにおいて、それらは、
ＰＡＦがその特異的レセプタ一部位に結合するのを妨害
することによシ、細胞及ヒ組織の両方のレベルにおいて
ＰＡＦ誘導作用を阻害する。ＰＡＦがウサギ血小板原形
質膜上のその特異的レセプター結合部位に結合するのを
阻害せしめる弐〇）の化合物の効力は、最近状々が開発
した試験法によって調べられた。

弐〇）のＰＡＦ拮抗剤によるＨ３−ＰＡＰのウサギ血小
板原形質膜結合阻害性は、同位体標識及び−過技術を利
用した方法によって調べられた。一般に、一連の選択さ
れた拮抗剤の所定濃度トリス緩衝液が調製された。これ
らの各溶液は、”　Ｈ−ＰＡＦ　　ｌピコチル（ｐｍｏ
ｌｅ　）　、既知量の試験用拮抗剤、及び最終容積１−
とするに十分な量のｐｉｉ　７．５　トリス緩衝液（水
１−につき、ｌＯｍＭ）リス、０．２５％ウシ血清アル
ブミン及び１５０ｍＭＮａα）を含有する。１組の各試
験管内に血小板原形質膜懸濁液１００μ？　〔ニス・ビ
ー・ホアンら、バイオケミストリー、１９８３年（Ｓ、
　Ｂ、　ＨＷａｎｇ、　ｅｔ　ａｌ、　。

Ｂｉｏｃｈｅｍ１ｓｔｒ７．１９８３　）　）及び上記
トリス緩衝液の１種を加えた後、各試験管内の混合物を
約１時間又は反応終了時まで０℃にてインキュベートし
た。２種のコントロール試料、即ち、拮抗剤以外の上記
すべての成分を含有した試料（ＣＩ）、並びに、Ｃ１及
び１０００倍過剰の未標識ＰＡＦを含有したもう１つの
試料（Ｃ１）も合わせて調製し、試験試料と同時にイン
キュベートした。インキュベート終了後、各試験管内容
物をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ　）ＣＦ／Ｃガラス繊
維フィルターに減圧下で通して濾過し、残渣を合計２０
−の冷（０〜ｂ洗浄残渣を次いでシンチレーション溶液
１０−〔アクアゾル（Ａｑｕａｓｏｌ　）　２　ｒニュ
ーイングランドヌクレア社（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　
Ｎｕｃｌｅａｒ　）。

コネチカット州〕に懸濁し、パラカード・トリーカーブ
（Ｐａｃｋａｒｄ　＠Ｔｒｉ　−Ｃａｒｂ　）　４６０
ＣＤ液体シンチレーションシステムにより放射能を計数
した。試験試料から１拮抗剤との総結合量ｌについての
計数；コントロール試料ＣＩから亀総結合量Ｃ３Ｉ　　
についての計数；及び、コントロール試料Ｃ１から鬼非
特異的結合量Ｃ２Ｉ　　についての計数を測定すること
により、各試験用拮抗剤の阻害率は下記式から計算する
ことができる： 特異的結合量−（総結合量Ｃ，ｉ（非特異的結合量Ｃ，
）我々の観察では、弐〇）の化合物は、インビトロにお
いて、ＰＡＦ誘導性血小板凝固（ウサギ又はヒトの血小
板）　：　ＰＡＦ誘導性モルモット腹膜ＰＭＮ　（多形
核白血球）凝固：　ＰＡＦ誘導性ヒトＰＭＮ分泌：及び
、ＰＡＦ誘導性モルモット平滑筋収縮を阻害するが、し
かしながらそれらはＨよ一レセプター拮抗剤ではない。

それらは、これらの阻害性研究において、ＰＡＦに対す
る高度の特異性をも示している。例えば、それらは、モ
ルモットの脳の膜に対するＨ１拮抗剤（３Ｈ−ピリルア
ミン）の結合を阻害しないだけではなく、それらは摘出
ラット膵臓膜での試験においてコレシストキニン（ＣＣ
Ｋ）レセプターとの結合も阻害しない。更に、それらは
ヒスタミン誘導性のモルモット回腸収縮に対し全く又は
わずかじか阻害作用を及ぼさない。

インビトロ試験における結果 構造式α）の化合物の拮抗作用については下記表に要約
されている： Ｂ、インビボ　ラットにおいて動脈血流減少、血管透過
性亢進及び 試験　　　顆粒消失亢進をはじめとするＰＡＦ誘導症状
を阻害するＰＡＦ 拮抗剤の経口活性試験用プロ 動物：雌性ライストン系（Ｗｉｓｔｏｎ　）　　ラット
、１９０〜２２０２ 操作： １）ラットを一夜絶食させる。

２）絶食後の朝だラットの体重を測定する。

３）必要であれば微細懇濁液を得るために、１２オンス
（約３４０９　）ハンドホモゲナイザー又は超音波処理
機により試験化合物を０、５％メチルセルロースに懸濁
する。ラットが化合物２〜５０ｗ９／ラツト体重匂の範
囲内で所定量の化合物を摂取することになるように懸濁
液２−を各ラットに経口投与する。

４）投与１時間後、ラットをソデイウムネムブタール（
Ｎｅｍｂｕｔａｌ　）　　で麻酔する（腹腔内投与）。

５）投与１時間１５分後、ラットの左大腿部静脈及び動
脈に外科的にカニユーレを挿入する。

６）投与１時間３０分後、カニユーレ挿入静脈からラッ
ト体重２００９につき０．５ナノモル（ｎ　ｍｏｌｅｓ
　）を注入する。１，５，３，５゜８．１１，１５，２
０．２５及び３０分の間隔でカニユーレ挿入大腿部動脈
から血液試料を採取する。ＰＡＦ注入開始後及びＰＡＦ
注入直前に、各血液試料について下記３１１のパラメー
ターを測定する： ａ）動脈血液流速：予め度盛りされた１４μｔのキャピ
ラリー管を満九すまでの時間を測定することにより調べ
られる； ｂ）血管透過性：循環流から血管外領域への血漿の損失
に起因して増加したヘマ トクリット値を計算することにより調べられる； Ｃ）循環顆粒消失：マーカーリソゾーム酵素であるＮ−
７セチルグルコサミニダーゼの増加した血漿値を検定す
ることにより調べられる。

７）前−ＰＡＦ血液値と比較し、３０分以内の各々の後
−ＰＡＦ間隔における血液試料の各パラメーターについ
ての変化率チを調べる。

８）下記式により阻害率を計算する： 結果： 下記表に掲げられたものは、異なる経口投与量の特定の
代表的化合物におけるＰＡＦ誘導性応答の阻害率チであ
る。

方法Ｂ：ラットにおいて動脈血流減少、血管透過性光道
及び顆粒消失完遂をはじ めとする可溶性免疫複合体誘導性効 果を阻害するＰＡＦ拮抗剤の経口活性 動物：雌性ウィスター系（Ｗｉｓｔａｒ　）　　ラット
１．１９０〜２２０を 操作： １）ラットを一夜絶食させる。

２）絶食後の朝にラットの体重を測定する。

３）微細懸濁液を得るために、１２オンス（約３４０９
　）ハンドホモゲナイザーにより試験化合物を０．５チ
メチルセルロースに懸濁する。ラットが化合物２〜５０
η／ラツト体重−の範囲内で所定量の化合物を摂取する
ことになるように懸濁液２−を各ラットに経口投与する
。

４）可溶性免疫複合体（１，Ｃ，）　　を、最終容積３
．４−となるようにヒト血清アルブミン（ＩＳＡ）Ｌ４
Ｗをウサギ抗−Ｈ３Ａ抗血清由来Ｉｇ　ｂｙ画分５１９
と混合し、３７℃で１時間インキュベートすることによ
り調製した。このＩＳＡ対抗体の比率は、抗原量がわず
かに過剰当量であって、可溶性１．　Ｃ，を形成するよ
うになることが予め調べられた。続いて３７℃でインキ
ュベートし、１．Ｃ，を５分間１０，０００Ｘｔで遠心
分離し、得られた可溶性■、α含有上澄を氷上で保存し
た。

５）投与２時間３０分後に、ラットをソデイウムネムブ
タールで麻酔する腹腔内投与）。

６）投与２時間４５分後、ラットの左大腿部静脈及び動
脈に外科的にカニユーレを挿入する。１．Ｃ，注入前、
並びに、１．Ｃ。

注入の１．５，３，５，８，１１，１５゜２０．２５及
び３０分後にカニユーレ挿入大腿部動脈から血液試料を
採取する。

各血液試料について下記３種のパラメーターを測定する
： ａ）動脈血液流速：予め度盛りされた １４μｔのキャピラリー管を満たすま での時間を測定することにより調べら れる； ｂ）血管透過性：循環流から血管外領域への血漿の損失
に起因して増加したへ マドクリット値を計算することにより 調べられる； Ｃ）循環顆粒消失：マーカーリソゾーム酵素であるＮ−
７セチルグルコサミニ ダーゼの増加した血漿値を検定すると とくよシ調べられる。

８）下記式により阻害率を計算す゛る：結果： 経口投与量ｓＯｖ／Ｋｆのトランス−２，５−ビス（３
，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロチオフ
ェンは、下記の１．Ｃ，誘導性効果阻害性を示した： 動脈血流減少　　　　　　　４０ 血管透過性元通　　　　　　７３ 顆粒消失元通　　　　　　　４０ 下記実施例は本発明を説明するためのものであって、本
発明を限定するためのものではない。

実施例１ 工程Ａニドランス及びシスース５−ビス（３゜４−ジメ
トキシフェニル）テトラヒドロチオフェンの製造　　。

スター５−を具備し九Ｎ、雰囲気下の５００−フラスコ
中で、ＬＤＡ　ｔＴＨＦ　２０　ｍ、ジイソプロピルア
ミン１０．１Ｆ及び１．７　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム６
２−から−１０℃で製造した。温度を一４０℃に下げ、
しかる後ＴＨＦ　４０−中の３．４−ジメトキシアセト
フェノン１８９を加え、−夜攪拌を継続した。

ＩＮ　　ＨＣＬ５００−を加え、生成した沈殿物を戸数
した。褐色沈殿物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル
床に通して一過した。蒸発後酢酸エチルから結晶化させ
、白色固体として１．２−ビス（λ４−ジメトキシベン
ゾイル）エタン４．９ｔを得た。ｍ、　ｐ、　１８１１
８２℃。

ＮＭＲ（ＣＤα、）δ＆４０　（４Ｈ，ｓ、　−ＣＯＣ
ＨＩ　ＣＨＩＣｏ）。

３．９２　（１２Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ３）、　　６．８−
７．９４　（６Ｈ，ＡｒＨ）。

同様の方法で、１，２−ビス（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）エタン２６．２ｆを亀４，５−トリメト
キシアセトフェノン（６：Ｍ）、ジイソプロピルアミン
（３０，３Ｆ）及びｎ−ブチルリチウム（ＺＩＭ）３８
．５ｍから製造した。

工程Ｂニラセミ体ス３−ビス（入４−ジメト液体洲、１
０〇−及びｈαｓ　　１００１９　　にナトリウムＩｆ
を加え、−４０℃で１時間攪拌した。それに亀４−ジメ
トキシプロピオフェノン７．７２を加え、０．５時間攪
拌した。α−ブロモ−３，４−ジメトキシプロピオフェ
ノン１１ｔを次いで加え、攪拌を１．５時間継続した。

しかる後、塩化アンモニウムｌｌｆ及び塩化メチレン２
００ｍを加え、温度を室温まで上げ九。濾過、蒸発及び
メタノールからの残渣の結晶化により、白色固体として
ラセミ体２，３−ビス（亀４−ジメトキシベンゾイル）
ブタン１４．５Ｆを得た。ＮＭＲ（ＣＤα、）δ１．３
２　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　＆９２及び３．
９４（各々６Ｈ。

ｓ、　ＯＣＨ３）、　　６．８−７．８　（６Ｈ，Ａｒ
Ｈ）　：　ｍ、　ｐ、　１４１−１４２℃。

工程Ｃ：メソ体λ３−ビス（３，４−ジメトキシベンゾ
イル）ブタンの製造 （溶解させるために加温された）　ＴＨＦ　２０−中の
ラセミ体２，３−ビス（亀４−ジメトキシベンゾイル）
ブタン１ｔをメタノール２−中のナトリウムメトキシド
５０Ｗｑ続いてエーテル７０−で処理し、−夜攪拌した
。生成した沈殿物を戸数し、塩化メチレンに溶解し、シ
リカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（４０：６０）で溶出せしめ、メン体
ビス（入４−ジメトキシベンゾイル）ブタン（２０６ｗ
ｑ）　ｍ、ｐ、　　１８８℃を得た。

工程Ｄニドランス及びシス−２，５−ビス（３゜４−ジ
メトキシフェニル）テトラヒ １．２−ビス（亀４−ジメトキシベンゾイル）エタン（
５００ＪＰ　）を水素化アルミニウムリチウムでジオー
ルに還元し、しかる後ピリジン７−に溶解し、ｐ、ｓ、
　　ｓｏｏ岬で処理し、７０℃で２時間加熱した。反応
混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレン３０ｄＸ３で抽出し
た。有機層を水、５％ＨＣＬ　、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。

−過及び蒸発により、固体残渣３Ｇ　６１１９を得た。

この残渣１０■をＨＰＬＣ（移動相ヘキサン中３０１酢
酸エチル、固体支持相パーティジル（ｐａｒｔｉｓｉｌ
　）　１０１５０　）で分離し、トランス−４５−ビス
（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロチオフェ
ン（４，１１ｑ、　ｍ、　ｐ。

１０３〜５℃）、　ＮＭＲＣｃＤｃｔｓ　）δ１３−Ｚ
６　（４Ｈ，ｍ。

−ＣＨ，ＣＨ，−）、　　３．９０及び３．９４（各々
６Ｈ，ｓ。

２ＸＯＣＨ８）−４，８４（２Ｈ，ｔ、　−ＣＨ−８−
ＣＨ−）　　６．８−７．４　（６Ｈ，ｍ、　Ａｒ　−
Ｈ）　ｒ　　並びに、シス−２，５−ビス（＆４−ジメ
トキシフェニル）テトラヒドロチオフェン（５８９、ｍ
、　ｐ、　　１０７−１０８℃）ＮＭＲ（ＣＤα、）δ
２，１８−Ｌ４４　（４Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２ＣＨ，−）
。

１８８　（１２Ｈ，ｓ、　４ＸＯＣＨ８Ｌ　　４．６６
　（２Ｈ，ｔ、　Ｊｓ＝ｓ、ｓＨｚ、’−ＣＨ−８−Ｃ
Ｈ−）、　　６．８４−６．９２（６Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ
）　を得た。

同様の方法によシ、１．２−ビス（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）エタンｚＯ９を水素化アルミーニウ、
ムーリチウムで還元、１，４９０℃においてピリジン２
〇−中のＰ、Ｓ、ＺＯｆで処理し、トランス−４５−ビ
ス（λ４．５−　トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
チオフェン８５．３■を得た。ｍ、ｐ、　　１３３−１
３４℃ＮＭＲ（ＣＤα、）δ２［４−２，７０（４Ｈ，
ｍ、　−ＣＨ２ＣＨ２）、　　３．８７　（６Ｈ，ｓ。

２ＸＯＣＨ３）、　　３．９２（１２Ｈ，ｓ、４ｘＯＣ
Ｈｓ　）、　　　４．８４（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ−３−Ｃ
Ｈ−）、　　６．７５　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

実施例２ ３α、４β−ジメチル−２α、５β−ビス（＆４−ジメ
トキシフェニル）テトラヒドロラセミ体λ３−ビス（亀
４−ジメトキシベンゾイル）ブタンｌ？を水素化アルミ
ニウムリチウムでジオールに還元し、しかる後、１００
℃で１時間乾燥ピリジン１０−中のｐ、　ｓ。

１、ＯＦと共に加熱した。内容物を水１５０ｍｇに注ぎ
、塩化メチレン５０ｓｄＸ３で抽出した。

合わせた塩化メチレン層を水、ＩＮＨＣＬ。

１０％ＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
。蒸発させて無色油状物０．６５Ｆを得た。この油状物
１００１９をＩ（ＰＬＯ（移動相ヘキサ２９３５％エチ
ルアセテート、固体支持相パーティジル１０１５０）　
　により分別した。最初の溶出バンド（４，Ｉ　ＷＩ）
が集められ、３α。

４β−ジメチル−２α、５β−ビス（入４−ジメトキシ
フェニル）テトラヒドロチオフェンと確認された。ＮＭ
Ｒ（ＣＤα！　）　０．９７　（６Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　　２ｘ　ＣＨ３）、　　３．８８及び３
．９１（各々６Ｈ，ｓ、　２　ｘＯｃＨｌ　）、　　４
２５　（２Ｈ，ｄ、　ｊ−１２Ｈｚ。

−ＣＨ−８−ＣＨ−）、　　６．５−７．２（６Ｈ，ｍ
、Ａｒ−Ｈ）。

次いで、主画分（３０，３１ｑ、　ｍ、　ｐ、　９８−
９９℃）が集められ、３α、４β−ジメチル−２α、５
β−ビス（＆４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロチ
オフェンと確認された。ＮＭＲ（ＣＤα、）δ０．７０
　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ　）、　　０．９０　（３Ｈ，
ｓ。

ｃＨｓＬ　　３．８９及び３．９２　　（各々６Ｈ，ｓ
、　ＯＣＨ３）。

４．０３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　５−Ｈ）、
　　４．５０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ、　２−Ｈ）、　　６．８−７．２　（
６Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）。

実施例３ ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−（５
，６−シメトキシピリジル）テトラヒドロ程Ａ：１−（
３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−２−（５，６
−ジメトキシ− ５．６−シメトキシピリジルー３−カルバルデヒド（９
ｆ）、３，４．５−トリメトキシフェニルビニルケトン
１２，ｓｐ、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル
）−４−メヂルチアゾリウムブロミドＺ　Ｏｆ　％エタ
ノール３０〇−を３０分間還流し、それにトリエチルア
ミン７．０２を加え、還流を２４時間継続した。冷却す
ると、良好で黄褐色鱗片状で光沢のある結晶が生成する
。収量１２ＪＰ　、ｍ、　ｐ、　　１３３〜４℃。

工程Ｂ：１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１，４−ジヒドロキシ−４− （５，６−シメトキシー３−ピリジル）ブタン メタノール２００−中の１−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−２−（５，６−シメトキシー３−ニコ
チノイル）エタン（ＩＺＯ？　）をＮａＢＨ，１？　Ｘ
　４で処理し、１時間還流した。

溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカに通
して濾過しく又は、水洗し）、溶媒を留去し、無色油状
残渣として１−（λ４゜５−トリメトキシフェニル）−
１，４−ジヒドロキシ−４−（５，６−シメトキシー３
−ピリジル）ブタン１！１９を得た。

工程Ｃ：２−（＆４．５−トリメトキシフェニル）−５
−（５，６−ジメトキシピリ ジル）テトラヒドロチオフェンの製 造 １−（λ４，５−トリメトキシフェニル）−Ｌ４−ジヒ
ドロキシ−４−（５，６−シメトキシー３−ピリジル）
ブタン（４ｆ）、２，４−ビス（４−メトキシフェニル
）　−２，４−５”’ｒオキソー１．３．２，４−ジチ
アジホスフエタン又はｐ、　Ｓ、−ピリジン錯体４９．
及びピリジン２０５ｍｇを９０℃で１時間加熱し、溶媒
を留去し、残渣をＭｇＣ２に溶解し、１０％ＮａＯＨで
３回抽出した。有機層を乾燥し、シリカに通して濾過し
、蒸発させて、油状残渣１．４ｆを得た。この残渣５０
０９をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ，ＥｔＯＡｃ　　
：ヘキサン（４０：６０）、ワットマン・マグナム２０
カラム）に付し、保持時間６２分（流速１０ｄ／分）の
ピークを集め、トランス−２−（＆４，５−トリメトキ
シフェニル）−５−（５，６−ジメトキシピリジル）テ
トラヒドロチオフェン２１６１９を得た。

出　願　人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ポレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 Ｒ及びＲ＾１は、それぞれ独立して、 （ａ）水素； （ｂ）炭素原子１〜６個のシクロアルキル 又は低級アルキル； （ｃ）ハロ低級アルキル； （ｄ）ハロ； （ｅ）ＣＯＯＨ； （ｆ）ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞ
   れ独立してＣ＿１＿−＿６のアルキル及び水素を表わす
   ）；（ｇ）ＣＯＯＲ＾２； （ｈ）低級アルケニル； （ｉ）−ＣＯＲ＾２； （ｊ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾２； （ｋ）低級アルキニル； （ｌ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｍ）−ＣＨ＿２ＳＲ＾２； （ｎ）＝Ｏ；又は （ｏ）−ＯＲ＾２； であり、 Ａｒ及びＡｒ＾１は互いに同一でも異なつていてもよく
   、 （ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾４〜Ｒ＾８は、それぞれ独立して、Ｈ
   、ＲＯ−、ＲＳ−、Ｒ＾２ＳＯ、Ｒ＾２ＳＯ＿２−、Ｃ
   Ｆ＿３Ｏ−、ＣＦ＿３Ｓ−、ＣＦ＿３ＳＯ−、ＣＦ＿３
   ＳＯ＿２−、Ｒ＾２Ｒ＾３Ｎ−、−ＮＲ＾２−ＣＯＲ＾
   ３、−ＯＣＯＮＨ＿２、−ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２、
   −ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＣＯ＿２Ｒ＾２、−ＣＯ
   ＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾４、−ＮＲ＾２
   ＳＯ＿２Ｒ＾３、ＣＯＲ＾２、ＮＯ＿２又はＣＮを表わ
   し、あるいは、Ｒ＾４−Ｒ＾５、Ｒ＾５−Ｒ＾６、Ｒ＾
   ６−Ｒ＾７及びＲ＾７−Ｒ＾８は互いに結合して架橋を
   形成して いる） のフェニル又は置換フェニル； （ｂ）ピリル又は置換ピリル； （ｃ）フリル又は置換フリル； （ｄ）ピリジル又は置換ピリジル； （ｅ）チオフェン又は置換チオフェン； （ｆ）シクロヘキシル又は置換シクロヘキ シル；又は （ｇ）ピリミジル又は置換ピリミジル及び その塩類； である〕 の化合物又はそのスルホキシドもしくはス ルホン。 ２、化合物が次式； ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される、特許請求の範囲第１項記載の 化合物。 ３、ａ）トランス−２−（３，４，５−トリメトキシフ
   ェニル）−５−（５，６−ジメトキシ −３−ピリジル）テトラヒドロチオフェ ン； ｂ）トランス−２，５−ビス（３，４，５−トリメトキ
   シフェニル）テトラヒドロチオフ ェン である、特許請求の範囲第１項記載の化合 物。 ４、薬学的担体及び治療学的に有効量の次式；▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 Ｒ及びＲ＾１は、それぞれ独立して、 （ａ）水素； （ｂ）炭素原子１〜６個のシクロアルキル又は低級アル
   キル； （ｃ）ハロ低級アルキル； （ｄ）ハロ； （ｅ）ＣＯＯＨ； （ｆ）ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞ
   れ独立してＣ＿１＿−＿６のアルキル及び水素を表わす
   ）；（ｇ）ＣＯＯＲ＾２； （ｈ）低級アルケニル； （ｉ）−ＣＯＲ＾２； （ｊ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾２； （ｋ）低級アルキニル； （ｌ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｍ）−ＣＨ＿２ＳＲ＾２； （ｎ）＝Ｏ；又は （ｏ）−ＯＲ＾２； であり、 Ａｒ及びＡｒ＾１は互いに同一でも異なつていてもよく
   、 （ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾４〜Ｒ＾８は、それぞれ独立して、Ｈ
   、ＲＯ−、ＲＳ−、Ｒ＾２ＳＯ、Ｒ＾２ＳＯ＿２−、Ｃ
   Ｆ＿３Ｏ−、ＣＦ＿３Ｓ−、ＣＦ＿３ＳＯ−、ＣＦ＿３
   ＳＯ＿２−、Ｒ＾２Ｒ＾３Ｎ−、−ＮＲ＾２−ＣＯＲ＾
   ３、−ＯＣＯＮＨ＿２、−ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２、
   −ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＣＯ＿２Ｒ＾２、−ＣＯ
   ＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾４、−ＮＲ＾２
   ＳＯ＿２Ｒ＾３、ＣＯＲ＾２、ＮＯ＿２又はＣＮを表わ
   し、あるいは、Ｒ＾４−Ｒ＾２、Ｒ＾５−Ｒ＾６、Ｒ＾
   ６−Ｒ＾７及びＲ＾７−Ｒ＾８は互いに結合して架橋を
   形成している） のフェニル又は置換フェニル； （ｂ）ピリル又は置換ピリル； （ｃ）フリル又は置換フリル； （ｄ）ピリジル又は置換ピリジル； （ｅ）チオフェン又は置換チオフェン； （ｆ）シクロヘキシル又は置換シクロヘキシル；又は （ｇ）ピリミジル又は置換ピリミジル及びその塩類； である〕 の化合物又はそのスルホキシドもしくはス ルホンからなるＰＡＦ媒介疾患又は障害治療用医薬組成
   物。 ５、化合物が次式（４）、（１）又は（３）▲数式、化
   学式、表等があります▼（４）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（１）▲数式、化学式、表等があります▼（
   ３） の立体異性体である、特許請求の範囲第４ 項記載の組成物。 ６、活性化合物が、 ａ）トランス−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
   ル）−５−（５，６−ジメトキシ −３−ピリジル）テトラヒドロチオフェ ン； ｂ）トランス−２，５−ビス（３，４，５−トリメトキ
   シフェニル）テトラヒドロチオフ ェン である、特許請求の範囲第４項記載の化合 物。 ７、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 Ｒ及びＲ＾１は、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ
   ）炭素原子１〜６個のシクロアルキル又は低級アルキル
   ； （ｃ）ハロ低級アルキル； （ｄ）ハロ； （ｅ）ＣＯＯＨ； （ｆ）ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞ
   れ独立してＣ＿１＿−＿６のアルキル及び水素を表わす
   ）；（ｇ）ＣＯＯＲ＾２； （ｈ）低級アルケニル； （ｉ）−ＣＯＲ＾２； （ｊ）−ＣＨ＿２ＯＲ＾２； （ｋ）低級アルキニル； （ｌ）−ＣＨ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３； （ｍ）−ＣＨ＿２ＳＲ＾２； （ｎ）＝Ｏ；又は （ｏ）−ＯＲ＾２； であり、 Ａｒ及びＡｒ＾１は互いに同一でも異なつていてもよく
   、 （ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾４〜Ｒ＾８は、それぞれ独立して、Ｈ
   、ＲＯ−、ＲＳ−、Ｒ＾２ＳＯ、Ｒ＾２ＳＯ＿２−、Ｃ
   Ｆ＿３Ｏ−、ＣＦ＿３Ｓ−、ＣＦ＿３ＳＯ−、ＣＦ＿３
   ＳＯ＿２−、Ｒ＾２Ｒ＾３Ｎ−、−ＮＲ＾２−ＣＯＲ＾
   ３、−ＯＣＯＮＨ＿２、−ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾２、
   −ＳＯ＿２ＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＣＯ＿２Ｒ＾２、−ＣＯ
   ＮＲ＾２Ｒ＾３、−ＣＲ＾２Ｒ＾３Ｒ＾４、−ＮＲ＾２
   ＳＯ２Ｒ＾３、ＣＯＲ＾２、ＮＯ＿２又はＣＮを表わし
   、あるいは、Ｒ＾４−Ｒ＾５、Ｒ＾５−Ｒ＾６、Ｒ＾６
   −Ｒ＾７及びＲ＾７−Ｒ＾８は互いに結合して架橋を形
   成している） のフェニル又は置換フェニル； （ｂ）ピリル又は置換ピリル； （ｃ）フリル又は置換フリル； （ｄ）ピリジル又は置換ピリジル； （ｅ）チオフェン又は置換チオフェン； （ｆ）シクロヘキシル又は置換シクロヘキシル；又は （ｇ）ピリミジル又は置換ピリミジル及びその塩類； である〕 の化合物又はそのスルホキシドもしくはス ルホンの製造方法であつて、 （ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ の化合物を還元剤で処理し；しかも （ｂ）工程（ａ）の生成物をＰ＿２Ｓ＿５又は２，４−
   ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジ チオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフエタンで処
   理する、 ことからなる方法。 ８、製造される化合物が次式； ▲数式、化学式、表等があります▼ の立体異性体である、特許請求の範囲第７ 項記載の方法。 ９、製造される化合物が、 ａ）トランス−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
   ル）−５−（５，６−ジメトキシ −３−ピリジル）テトラヒドロチオフェ ン； ｂ）トランス−２，５−ビス（３，４，５−トリメトキ
   シフェニル）テトラヒドロチオフ ェン である、特許請求の範囲第７項記載の化合 物。