JP3058282B2 - アスコルビン酸誘導体 - Google Patents
アスコルビン酸誘導体Info
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- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、臓器機能障害予防改善剤、特に、虚血等に
よって生じる活性酸素種及び／又は活性有機ラジカル種
による臓器機能障害に対する予防改善作用を有する薬剤
として有用なアスコルビン酸誘導体に関する。
よって生じる活性酸素種及び／又は活性有機ラジカル種
による臓器機能障害に対する予防改善作用を有する薬剤
として有用なアスコルビン酸誘導体に関する。
背景技術 近年増加している心臓、脳、腎臓、肝臓等における臓
器機能障害は、虚血状態（血行不良）によってエネルギ
ー源の供給不良と代謝変化が生じ、再度血流が灌流され
た時に生じる様々な組織障害性因子が前記代謝変化によ
って抵抗力の低下した細胞や組織を破壊又は損傷するこ
とによって引き起こされることが明らかになっている。
器機能障害は、虚血状態（血行不良）によってエネルギ
ー源の供給不良と代謝変化が生じ、再度血流が灌流され
た時に生じる様々な組織障害性因子が前記代謝変化によ
って抵抗力の低下した細胞や組織を破壊又は損傷するこ
とによって引き起こされることが明らかになっている。
近年、この組織障害性因子の研究が進み、活性酵素種
あるいは活性有機ラジカル種が、その因子として大きな
役割を占めていることが明らかとなってきた。［I.Frid
ovich,Archives of Biochemistry and Biophysics,第24
7号、第１頁（1986）;B.Halliwell,Biochemical Journa
l,第219号、第１頁（1984）;J.M.McCord,Advance in Fr
ee Radical Biology and Medicine,第２巻、第325頁（1
986）］。
あるいは活性有機ラジカル種が、その因子として大きな
役割を占めていることが明らかとなってきた。［I.Frid
ovich,Archives of Biochemistry and Biophysics,第24
7号、第１頁（1986）;B.Halliwell,Biochemical Journa
l,第219号、第１頁（1984）;J.M.McCord,Advance in Fr
ee Radical Biology and Medicine,第２巻、第325頁（1
986）］。
これらの活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種が虚
血−再灌流時に発生し、内因性の抵抗因子が低下するこ
とが臓器機能障害の上で重要な意味をもつと考えられ
る。
血−再灌流時に発生し、内因性の抵抗因子が低下するこ
とが臓器機能障害の上で重要な意味をもつと考えられ
る。
これらの活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種を消
去する物質として、SOD（superoxide dismutase）や、
α−トコフェロール、アスコルビン酸などの化合物が考
えられ、これらの化合物を用いた治療が検討されてい
る。
去する物質として、SOD（superoxide dismutase）や、
α−トコフェロール、アスコルビン酸などの化合物が考
えられ、これらの化合物を用いた治療が検討されてい
る。
しかしながらSODは生体内半減期が短く、また酵素で
あることから、入手法や入手経路によっては抗原性が問
題となる。またα−トコフェロールは、生体内（in viv
o）に於いての作用が弱いという欠点がある。さらにア
スコルビン酸は分解しやすく安定性に劣るという欠点が
ある。
あることから、入手法や入手経路によっては抗原性が問
題となる。またα−トコフェロールは、生体内（in viv
o）に於いての作用が弱いという欠点がある。さらにア
スコルビン酸は分解しやすく安定性に劣るという欠点が
ある。
また特開昭61−263969号公報には、２−Ｏ−置換アス
コルビン酸が上記活性種消去能を有し、臓器機能障害の
１つである循環系機能障害の予防改善剤として有用であ
ることが開示されているが、この２−Ｏ−置換アスコル
ビン酸も分解しやすく安定性に乏しいという欠点があ
る。
コルビン酸が上記活性種消去能を有し、臓器機能障害の
１つである循環系機能障害の予防改善剤として有用であ
ることが開示されているが、この２−Ｏ−置換アスコル
ビン酸も分解しやすく安定性に乏しいという欠点があ
る。
したがって本発明の第１の目的は、虚血等によって生
じる活性酵素種及び／又は活性有機ラジカル種による臓
器機能障害に対する予防改善作用を有する新規なアスコ
ルビン酸誘導体を提供することにあり、第２の目的は、
上記の新規なアスコルビン酸誘導体の製造方法を提供す
ることにあり、さらに第３の目的は、上記の新規なアス
コルビン酸誘導体及び／又はその他の既知のアスコルビ
ン酸誘導体を有効成分として含む臓器機能障害予防改善
剤を提供することにある。
じる活性酵素種及び／又は活性有機ラジカル種による臓
器機能障害に対する予防改善作用を有する新規なアスコ
ルビン酸誘導体を提供することにあり、第２の目的は、
上記の新規なアスコルビン酸誘導体の製造方法を提供す
ることにあり、さらに第３の目的は、上記の新規なアス
コルビン酸誘導体及び／又はその他の既知のアスコルビ
ン酸誘導体を有効成分として含む臓器機能障害予防改善
剤を提供することにある。
発明の開示 すなわち本発明のアスコルビン酸誘導体は、一般式
（I a） （式中R1は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基である） で示される新規なアスコルビン酸誘導体である。
（I a） （式中R1は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基である） で示される新規なアスコルビン酸誘導体である。
又、本発明のアスコルビン酸誘導体の製造方法は、一
般式（II） （式中R1は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基である） で示される化合物を酸で処理し、該化合物のアセタール
基をvic−グリコール基にすることを特徴とする、一般
式（I a） （式中R1は、式（II）におけるR1と同一である） で示されるアスコルビン酸誘導体の製造方法である。
般式（II） （式中R1は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基である） で示される化合物を酸で処理し、該化合物のアセタール
基をvic−グリコール基にすることを特徴とする、一般
式（I a） （式中R1は、式（II）におけるR1と同一である） で示されるアスコルビン酸誘導体の製造方法である。
さらに本発明の臓器機能障害予防改善剤は、一般式
（I A） （式中R2は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基、炭素数９以上17以
下のアルキル基及び末端アルコキシ基の炭素数が７以上
20以下のアルコキシカルボニル低級アルキル基からなる
群から選択される基である） で示されるアスコルビン酸誘導体を有効成分として含む
ことを特徴とするものである。
（I A） （式中R2は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基、炭素数９以上17以
下のアルキル基及び末端アルコキシ基の炭素数が７以上
20以下のアルコキシカルボニル低級アルキル基からなる
群から選択される基である） で示されるアスコルビン酸誘導体を有効成分として含む
ことを特徴とするものである。
なお、本発明の新規アスコルビン酸誘導体を示す一般
式（I a）中の基R1と、本発明の臓器機能障害予防改善
剤を構成するアスコルビン酸誘導体を示す一般式（I
A）中の基R2とでは、そこに定義された置換基の数が異
なり、R1はアルキルカルボニル低級アルキル基の１種で
あるが、R2はこの１種を含む合計３種（アルキルカルボ
ニル低級アルキル基、アルキル基及びアルコキシカルボ
ニル低級アルキル基）である。このことは新規でない既
知のアスコルビン酸誘導体も本発明の臓器機能障害予防
改善剤として使用し得ることを意味するものである。
式（I a）中の基R1と、本発明の臓器機能障害予防改善
剤を構成するアスコルビン酸誘導体を示す一般式（I
A）中の基R2とでは、そこに定義された置換基の数が異
なり、R1はアルキルカルボニル低級アルキル基の１種で
あるが、R2はこの１種を含む合計３種（アルキルカルボ
ニル低級アルキル基、アルキル基及びアルコキシカルボ
ニル低級アルキル基）である。このことは新規でない既
知のアスコルビン酸誘導体も本発明の臓器機能障害予防
改善剤として使用し得ることを意味するものである。
発明を実施するための最良の形態 先ず、本発明の新規アスコルビン酸誘導体について説
明する。
明する。
本発明の新規アスコルビン酸誘導体は、一般式（I
a） で示される３−Ｏ−置換アスコルビン酸である。式中の
R1は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下のアルキ
ルカルボニル低級アルキル基に限定される。
a） で示される３−Ｏ−置換アスコルビン酸である。式中の
R1は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下のアルキ
ルカルボニル低級アルキル基に限定される。
末端アルキル基の炭素数を７以上15以下に限定した理
由は、後述の試験例より明らかなように、炭素数が６以
下又は16以上であると、活性酵素種又は活性有機ラジカ
ル種の消去能が低く、臓器機能障害の予防改善効果が低
いからである。なお本明細書において「低級アルキル
基」とは、炭素数１〜４個の直鎖又は分岐アルキル基を
意味する。
由は、後述の試験例より明らかなように、炭素数が６以
下又は16以上であると、活性酵素種又は活性有機ラジカ
ル種の消去能が低く、臓器機能障害の予防改善効果が低
いからである。なお本明細書において「低級アルキル
基」とは、炭素数１〜４個の直鎖又は分岐アルキル基を
意味する。
R1としてのアルキルカルボニル低級アルキル基として
は、一般式 （式中R3は、低級（炭素数が１〜４）のアルキレン基で
あり、場合により分岐を有していても良く、R4は、炭素
数７以上15以下のアルキル基であり、場合により分岐を
有していても良い） で表われるものが挙げられ、特に好ましいアルキルカル
ボニル低級アルキル基は、オクチルカルボニルメチル
基、デシルカルボニルメチル基、ドデシルカルボニルメ
チル基、テトラデシルカルボニルメチル基等である。
は、一般式 （式中R3は、低級（炭素数が１〜４）のアルキレン基で
あり、場合により分岐を有していても良く、R4は、炭素
数７以上15以下のアルキル基であり、場合により分岐を
有していても良い） で表われるものが挙げられ、特に好ましいアルキルカル
ボニル低級アルキル基は、オクチルカルボニルメチル
基、デシルカルボニルメチル基、ドデシルカルボニルメ
チル基、テトラデシルカルボニルメチル基等である。
次に、上記一般式（I a）の新規アスコルビン酸誘導
体を製造するための本発明のアスコルビン酸誘導体の製
造方法について説明する。
体を製造するための本発明のアスコルビン酸誘導体の製
造方法について説明する。
本発明のアスコルビン酸誘導体の製造方法において
は、出発原料として、一般式（II） （式中R1は一般式（I a）におけるR1と同一である） で示される化合物を使用する。
は、出発原料として、一般式（II） （式中R1は一般式（I a）におけるR1と同一である） で示される化合物を使用する。
この一般式（II）の化合物は、アスコルビン酸を常法
によりアセタール化することにより、式（III） で示される5,6−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸
を得た後、これを、一般式（IV） R1X （IV） （式中R1は、一般式（II）におけるR1と同一であり、Ｘ
はハロゲン原子である） で示される有機ハライドと反応させて、式（III）の化
合物の３位の水酸基をエーテル化することによって得ら
れる。
によりアセタール化することにより、式（III） で示される5,6−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸
を得た後、これを、一般式（IV） R1X （IV） （式中R1は、一般式（II）におけるR1と同一であり、Ｘ
はハロゲン原子である） で示される有機ハライドと反応させて、式（III）の化
合物の３位の水酸基をエーテル化することによって得ら
れる。
本発明のアスコルビン酸誘導体の製造方法によれば、
上で得られた一般式（II）の化合物を出発原料にし、こ
れを酸で処理し、該化合物中のアセタール基をvic−グ
リコール基にすることにより、目的とする一般式（I
a） （式中R1は上で定義した通りである） で示されるアスコルビン酸誘導体（３−Ｏ−置換アスコ
ルビン酸）を得る。
上で得られた一般式（II）の化合物を出発原料にし、こ
れを酸で処理し、該化合物中のアセタール基をvic−グ
リコール基にすることにより、目的とする一般式（I
a） （式中R1は上で定義した通りである） で示されるアスコルビン酸誘導体（３−Ｏ−置換アスコ
ルビン酸）を得る。
この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙
げられる。
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙
げられる。
また反応はメタノール、エタノール、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンから選ばれ
る１種又は２種以上の有機溶媒に、必要量の水を加え行
なうことが好ましい。
トラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンから選ばれ
る１種又は２種以上の有機溶媒に、必要量の水を加え行
なうことが好ましい。
次に、本発明の臓器機能障害予防改善剤について説明
する。
する。
本発明の臓器機能障害予防改善剤は、上述の如く一般
式（I A） で示される３−Ｏ−置換アスコルビン酸からなるもので
あり、式中の基R2は既に述べた様に新規アスコルビン酸
誘導体を示す一般式（I a）の基R1よりも広く、従って
一般式（I A）のアスコルビン酸誘導体は、既知化合物
をも包含する。
式（I A） で示される３−Ｏ−置換アスコルビン酸からなるもので
あり、式中の基R2は既に述べた様に新規アスコルビン酸
誘導体を示す一般式（I a）の基R1よりも広く、従って
一般式（I A）のアスコルビン酸誘導体は、既知化合物
をも包含する。
すなわち、基R2は基R1と同様の置換基（末端アルキル
基の炭素数が７以上15以下のアルキルカルボニル低級ア
ルキル基）を含むが、これ以外に更に炭素数９以上17以
下のアルキル基（例えばデシル基、ドデシル基、テトラ
デシル基、ヘキサデシル基）、末端アルコキシ基の炭素
数が７以上20以下のアルコキシカルボニル低級アルキル
基（例えばデシルオキシカルボニルメチル基、ドデシル
オキシカルボニルメチル基、テトラデシルオキシカルボ
ニルメチル基、ヘキサデシルオキシカルボニルメチル
基、オクタデシルオキシカルボニルメチル基）の２種の
置換基を包含する。
基の炭素数が７以上15以下のアルキルカルボニル低級ア
ルキル基）を含むが、これ以外に更に炭素数９以上17以
下のアルキル基（例えばデシル基、ドデシル基、テトラ
デシル基、ヘキサデシル基）、末端アルコキシ基の炭素
数が７以上20以下のアルコキシカルボニル低級アルキル
基（例えばデシルオキシカルボニルメチル基、ドデシル
オキシカルボニルメチル基、テトラデシルオキシカルボ
ニルメチル基、ヘキサデシルオキシカルボニルメチル
基、オクタデシルオキシカルボニルメチル基）の２種の
置換基を包含する。
基R2として定義されたアルキルカルボニル低級アルキ
ル基の末端アルキル基の炭素数を７以上15以下に限定し
た理由は、既に述べたように、炭素数６以下又は16以上
であると、活性酵素種又は活性有機ラジカル種の消去能
が低くなり、臓器機能障害の予防改善効果が低いからで
ある。
ル基の末端アルキル基の炭素数を７以上15以下に限定し
た理由は、既に述べたように、炭素数６以下又は16以上
であると、活性酵素種又は活性有機ラジカル種の消去能
が低くなり、臓器機能障害の予防改善効果が低いからで
ある。
また基R2として定義されたアルキル基の炭素数を９以
上17以下に限定した理由も炭素数が８以下又は18以上で
あると、活性酵素種又は活性有機ラジカル種の消去能が
低くなるからである。
上17以下に限定した理由も炭素数が８以下又は18以上で
あると、活性酵素種又は活性有機ラジカル種の消去能が
低くなるからである。
さらに基R2として定義されたアルコキシカルボニル低
級アルキルの末端アルコキシ基の炭素数を７以上20以下
に限定した理由も、炭素数が６以下又は21以上である
と、活性酵素種又は有機ラジカル種の消去能が低くなる
からである。
級アルキルの末端アルコキシ基の炭素数を７以上20以下
に限定した理由も、炭素数が６以下又は21以上である
と、活性酵素種又は有機ラジカル種の消去能が低くなる
からである。
一般式（I A）で示されるこれらのアスコルビン酸誘
導体は、活性酵素種あるいは活性有機ラジカル種の消去
能に優れているので、これら活性種により発生する生体
膜損傷を抑制し、臓器機能障害予防改善剤とし好ましく
用いられる。又、従来のアスコルビン酸誘導体である２
−Ｏ−置換アスコルビン酸に比べ安定性に優れている点
でも有利である。
導体は、活性酵素種あるいは活性有機ラジカル種の消去
能に優れているので、これら活性種により発生する生体
膜損傷を抑制し、臓器機能障害予防改善剤とし好ましく
用いられる。又、従来のアスコルビン酸誘導体である２
−Ｏ−置換アスコルビン酸に比べ安定性に優れている点
でも有利である。
本発明の臓器機能障害予防改善剤の剤形は特に限定さ
れるものではなく、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆
錠剤、カプセル剤等の経口用固形剤やシロップ剤などの
経口用液体剤、あるいは注射剤など、種々の剤形とする
ことができ、製剤化の際には、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、通常の製剤担体を
用いて常法により製造することができる。
れるものではなく、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆
錠剤、カプセル剤等の経口用固形剤やシロップ剤などの
経口用液体剤、あるいは注射剤など、種々の剤形とする
ことができ、製剤化の際には、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、通常の製剤担体を
用いて常法により製造することができる。
また本発明の臓器機能障害予防改善剤の投与量は、発
症の有無、症状の程度、投与方法、罹患者の年齢及び健
康状態等により異なるため特定することはできないが、
有効性分である一般式（I A）のアスコルビン酸誘導体
を概ね0.1〜500mg/kg/日の割合で投与することにより、
所望の効果を得ることができる。
症の有無、症状の程度、投与方法、罹患者の年齢及び健
康状態等により異なるため特定することはできないが、
有効性分である一般式（I A）のアスコルビン酸誘導体
を概ね0.1〜500mg/kg/日の割合で投与することにより、
所望の効果を得ることができる。
以下、本発明の実施例について説明する。
製造実施例１ ［新規アスコルビン酸誘導体（I a）の製造例］ （１）出発物質である３−Ｏ−ドデシルカルボニルメチ
ル−5,6,−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸の合成 5,6−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸4.7gを40m
lのDMSOに溶解し、NaHCO31.8gを加え撹拌した。
ル−5,6,−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸の合成 5,6−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸4.7gを40m
lのDMSOに溶解し、NaHCO31.8gを加え撹拌した。
これに臭化メチルドデシルケトン6.3gを加え60℃に加
温し20時間撹拌してエーテル化した。
温し20時間撹拌してエーテル化した。
反応液に酢酸エチル500ml、H2O 200mlを加え、振と
うし、有機層を分取した。
うし、有機層を分取した。
有機層を、水洗、乾燥後、減圧下に濃縮して得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン：酢酸エチル（1:5）で溶出し、出発物質である３−
Ｏ−ドデシルカルボニルメチル−5,6−Ｏ−イソプロピ
リデンアスコルビン酸［上記一般式（II）においてR1＝
ドデシルカルボニルメチル基］を得た。収量は6.0gであ
った。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン：酢酸エチル（1:5）で溶出し、出発物質である３−
Ｏ−ドデシルカルボニルメチル−5,6−Ｏ−イソプロピ
リデンアスコルビン酸［上記一般式（II）においてR1＝
ドデシルカルボニルメチル基］を得た。収量は6.0gであ
った。
（２）目的物質である３−Ｏ−ドデシルカルボニルメチ
ルアスコルビン酸の合成 （１）で得られた３−Ｏ−ドデシルカルボニルメチル
−5,6,O−イソプロピリデンアスコルビン酸5.5gをメタ
ノール：テトラヒドロフラン（1:2）混液300mlに溶解
し、2N−HCl 100mlを加え50℃で１時間撹拌した。
ルアスコルビン酸の合成 （１）で得られた３−Ｏ−ドデシルカルボニルメチル
−5,6,O−イソプロピリデンアスコルビン酸5.5gをメタ
ノール：テトラヒドロフラン（1:2）混液300mlに溶解
し、2N−HCl 100mlを加え50℃で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル50
0mlを加え混和した。
0mlを加え混和した。
この有機層をH2O、希NaHCO3、H2Oで順次洗い、乾燥
し、減圧下に濃縮して、白色粉末4.9gを得た。この粉末
を塩化メチレン:n−ヘキサンから再結晶し、目的物質で
ある３−Ｏ−ドデシルカルボニルメチルアスコルビン酸
｛上記一般式（I a）においてR1がドデシルカルボニル
メチル基の化合物［以下この化合物を化合物（I a3）と
いう］｝を得た。収量は10gであった。
し、減圧下に濃縮して、白色粉末4.9gを得た。この粉末
を塩化メチレン:n−ヘキサンから再結晶し、目的物質で
ある３−Ｏ−ドデシルカルボニルメチルアスコルビン酸
｛上記一般式（I a）においてR1がドデシルカルボニル
メチル基の化合物［以下この化合物を化合物（I a3）と
いう］｝を得た。収量は10gであった。
融点:113〜114℃ NMR（TMS,MeOHd4）： 0.89（3H,t）,1.29（20H,m）， 2.51（2H,t）,3.69（2H,m）， 3.93（H,m）,4.88（H,d）， 5.11（2H,dd） 製造実施例２〜４ ［その他の新規アスコルビン酸誘導体（I a）の製造
例］ 製造実施例１に準じて、一般式（I a）においてR1が
オクチルカルボニルメチル基である化合物（I a1）、R1
がドデシルカルボニルメチル基である化合物（I a2）及
びR1がテトラデシルカルボニルメチル基である化合物
（I a4）を得た。これらの化合物の融点は表−１にまと
めて示した。
例］ 製造実施例１に準じて、一般式（I a）においてR1が
オクチルカルボニルメチル基である化合物（I a1）、R1
がドデシルカルボニルメチル基である化合物（I a2）及
びR1がテトラデシルカルボニルメチル基である化合物
（I a4）を得た。これらの化合物の融点は表−１にまと
めて示した。
製造参考例１ ［アスコルビン酸誘導体（I A）に含まれる既知のアス
コルビン酸誘導体の製造例］ （１）３−Ｏ−ドデシル−5,6−Ｏ−イソプロピリデン
アスコルビン酸の合成 5,6−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸4.3gを30m
lのDMSOに溶解し、微細に粉砕したNaHCO31.8gを加え
た。室温にて、約0.5時間撹拌し、臭化ドデシル5.6gを
加えた。50〜60℃に加温し、10〜20時間撹拌を続けた。
反応液を水冷後、H2O 100ml、酢酸エチル100mlを加え
振とうし、有機層を分取した。水層を更に２回酢酸エチ
ル100mlと振とうし、有機層を分取し、水洗し、乾燥後
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン：酢酸エチル（8:1）で溶出し、３−Ｏ
−ドデシル−5,6−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン
酸4.6gを得た。
コルビン酸誘導体の製造例］ （１）３−Ｏ−ドデシル−5,6−Ｏ−イソプロピリデン
アスコルビン酸の合成 5,6−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン酸4.3gを30m
lのDMSOに溶解し、微細に粉砕したNaHCO31.8gを加え
た。室温にて、約0.5時間撹拌し、臭化ドデシル5.6gを
加えた。50〜60℃に加温し、10〜20時間撹拌を続けた。
反応液を水冷後、H2O 100ml、酢酸エチル100mlを加え
振とうし、有機層を分取した。水層を更に２回酢酸エチ
ル100mlと振とうし、有機層を分取し、水洗し、乾燥後
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン：酢酸エチル（8:1）で溶出し、３−Ｏ
−ドデシル−5,6−Ｏ−イソプロピリデンアスコルビン
酸4.6gを得た。
（２）３−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸の合成 （１）で得られた３−Ｏ−ドデシル−5,6−Ｏ−イソ
プロピリデンアスコルビン酸4.0gをTHF15ml−メタノー
ル6ml混液に溶解し、6mlの2N−HClを加え室温にて10〜2
0時間（50℃〜70℃にて２〜４時間）撹拌した。減圧下
に低沸点成分を除去し、飽和NaHCO3溶液にてpH3に調整
した。倍量の酢酸エチルと３回振とうし、有機層を分
取、水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に石油エーテ
ル、塩化メチレンを加え析出した白色沈殿を濾取した
後、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンで再結晶して、３−Ｏ
−ドデシルアスコルビン酸｛上記一般式（I A）におい
てR2がドデシル基の化合物［以下この化合物を化合物
（I A2）という］｝を得た。収量は3.2gであった。
プロピリデンアスコルビン酸4.0gをTHF15ml−メタノー
ル6ml混液に溶解し、6mlの2N−HClを加え室温にて10〜2
0時間（50℃〜70℃にて２〜４時間）撹拌した。減圧下
に低沸点成分を除去し、飽和NaHCO3溶液にてpH3に調整
した。倍量の酢酸エチルと３回振とうし、有機層を分
取、水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣に石油エーテ
ル、塩化メチレンを加え析出した白色沈殿を濾取した
後、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンで再結晶して、３−Ｏ
−ドデシルアスコルビン酸｛上記一般式（I A）におい
てR2がドデシル基の化合物［以下この化合物を化合物
（I A2）という］｝を得た。収量は3.2gであった。
融点:86〜88℃ 製造参考例２ ［アスコルビン酸誘導体（I A）に含まれるその他の既
知のアスコルビン酸誘導体の製造例］ 製造参考例１に準じて、一般式（I A）においてR2が
デシル基である化合物（I A1）、R2がテトラデシル基で
ある化合物（I A3）、R2がヘキサデシル基である化合物
（I A4）、R2がデシルオキシカルボニルメチル基である
化合物（I A5）及びR2がオクタデシルオキシカルボニル
メチル基である化合物（I A6）を製造した。これらの化
合物の融点も表−１にまとめて示した。
知のアスコルビン酸誘導体の製造例］ 製造参考例１に準じて、一般式（I A）においてR2が
デシル基である化合物（I A1）、R2がテトラデシル基で
ある化合物（I A3）、R2がヘキサデシル基である化合物
（I A4）、R2がデシルオキシカルボニルメチル基である
化合物（I A5）及びR2がオクタデシルオキシカルボニル
メチル基である化合物（I A6）を製造した。これらの化
合物の融点も表−１にまとめて示した。
試験例１ ［ラット肝ミクロゾームの脂質過酸化抑制作用］ ラット肝ミクロゾームを常法により得た後、1.15％KC
lに懸濁しミクロゾーム懸濁液を得た。
lに懸濁しミクロゾーム懸濁液を得た。
タンパク量として2mg相当量の前記ミクロゾーム懸濁
液を、それぞれの最終濃度が0.2mMのNADPH、1mMのADP及
び10μＭのFeCl3となる様に加えたトリス−HClバッファ
（pH7.4）に添加した。
液を、それぞれの最終濃度が0.2mMのNADPH、1mMのADP及
び10μＭのFeCl3となる様に加えたトリス−HClバッファ
（pH7.4）に添加した。
試験化合物のジメチルホルムアミド（DMF）溶液10μ
ｌ又はDMF10μｌを加えて全量1mlとした後、37℃で20分
間加温した。なお、試験化合物は最終濃度10-5Mとなる
様に添加した。
ｌ又はDMF10μｌを加えて全量1mlとした後、37℃で20分
間加温した。なお、試験化合物は最終濃度10-5Mとなる
様に添加した。
その後、チオバルビツール酸法により、過酸化脂質の
生成量を測定した。試験化合物の抑制作用は溶媒（DM
F）添加群と比較し、抑制率（％）で表した。結果は表
−１に示す。
生成量を測定した。試験化合物の抑制作用は溶媒（DM
F）添加群と比較し、抑制率（％）で表した。結果は表
−１に示す。
表−１より以下のことが明らかとなった。
（ｉ）新規アスコルビン酸誘導体である化合物 （I a1）、（I a2）、（I a3）、（I a4）は、脂質過
酸化抑制率が64〜88％で優れた効果を示したのに対し、
比較化合物（イ）、（ロ）は抑制率がそれぞれ27％、43
％であり、効果に劣っていた。
酸化抑制率が64〜88％で優れた効果を示したのに対し、
比較化合物（イ）、（ロ）は抑制率がそれぞれ27％、43
％であり、効果に劣っていた。
表−１に示した様に、化合物（I a1）、（I a2）、
（I a3）、（I a4）においては、R1であるアルキルカル
ボニル低級アルキル基の末端アルキル基の炭素数が８〜
14個であるのに対し、比較化合物（イ）、（ロ）におい
てはR1であるアルキルカルボニル低級アルキル基の末端
アルキル基の炭素数がそれぞれ６個、16個である。化合
物（I a1）、（I a2）、（I a3）、（I a4）と比較化合
物（イ）、（ロ）との間に脂質過酸化抑制率に顕著な相
違が現れたことは、アルキルカルボニル低級アルキル基
の末端アルキル基の炭素数を７以上15以下に限定した意
義を明瞭に示すものである。
（I a3）、（I a4）においては、R1であるアルキルカル
ボニル低級アルキル基の末端アルキル基の炭素数が８〜
14個であるのに対し、比較化合物（イ）、（ロ）におい
てはR1であるアルキルカルボニル低級アルキル基の末端
アルキル基の炭素数がそれぞれ６個、16個である。化合
物（I a1）、（I a2）、（I a3）、（I a4）と比較化合
物（イ）、（ロ）との間に脂質過酸化抑制率に顕著な相
違が現れたことは、アルキルカルボニル低級アルキル基
の末端アルキル基の炭素数を７以上15以下に限定した意
義を明瞭に示すものである。
（ii）既知アスコルビン酸誘導体である化合物 （I A1）、（I A2）、（I A3）、（I A4）は、脂質過
酸化抑制率が73〜91％で優れた効果を示したのに対し、
比較化合物（ハ）、（ニ）は抑制率がそれぞれ40％、45
％であり、効果に劣っていた。
酸化抑制率が73〜91％で優れた効果を示したのに対し、
比較化合物（ハ）、（ニ）は抑制率がそれぞれ40％、45
％であり、効果に劣っていた。
表−１に示した様に、化合物（I A1）、（I A2）、
（I A3）、（I A4）においては、R2であるアルキル基の
炭素数が10〜16個であるのに対し、比較化合物（ハ）、
（ニ）においては、R2であるアルキル基の炭素数がそれ
ぞれ８個、18個である。化合物（I A1）、（I A2）、
（I A3）、（I A4）と比較化合物（ハ）、（ニ）との間
に脂質過酸化抑制率に顕著な相違が現れたことは、アル
キル基の炭素数を９以上17以下に限定した意義を明瞭に
示すものである。
（I A3）、（I A4）においては、R2であるアルキル基の
炭素数が10〜16個であるのに対し、比較化合物（ハ）、
（ニ）においては、R2であるアルキル基の炭素数がそれ
ぞれ８個、18個である。化合物（I A1）、（I A2）、
（I A3）、（I A4）と比較化合物（ハ）、（ニ）との間
に脂質過酸化抑制率に顕著な相違が現れたことは、アル
キル基の炭素数を９以上17以下に限定した意義を明瞭に
示すものである。
（iii）同様に、一般式（I A）においてR2がデシルオキ
シカルボニルメチル基である化合物（I A5）、オクタデ
シルオキシカルボニルメチル基である化合物（I A6）
も、抑制率が72〜73％であり、優れた効果を示した。
シカルボニルメチル基である化合物（I A5）、オクタデ
シルオキシカルボニルメチル基である化合物（I A6）
も、抑制率が72〜73％であり、優れた効果を示した。
以上の結果から、本発明のこれらの化合物は、活性酸
素種又は活性有機ラジカル種の消去能に優れていること
が明らかとなった。
素種又は活性有機ラジカル種の消去能に優れていること
が明らかとなった。
したがってこれら化合物は、活性酸素種又は活性有機
ラジカル種により発生する生体膜損傷に対して優れた抑
制効果を有している。
ラジカル種により発生する生体膜損傷に対して優れた抑
制効果を有している。
試験例２ ［ラット心臓の冠動脈閉鎖−再灌流時における心室性不
整脈の発生抑制作用］ 雄性ウイスター系ラット（体重230〜460g）を１群５
〜10個体使用し、各ラットをペントバルビタールナトリ
ウムで麻酔し、標準第II誘導で心電図を記録した。
整脈の発生抑制作用］ 雄性ウイスター系ラット（体重230〜460g）を１群５
〜10個体使用し、各ラットをペントバルビタールナトリ
ウムで麻酔し、標準第II誘導で心電図を記録した。
人工呼吸下に開胸し左冠動脈前下行枝を５分間結紮し
た後、再灌流し、生じる心室性不整脈の発現頻度を10分
間観察した。
た後、再灌流し、生じる心室性不整脈の発現頻度を10分
間観察した。
尚、試験化合物は１％オリーブ油と１％ツィーン（Tw
een）80とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が
所望量となるように、この懸濁溶液を冠動脈閉鎖の２分
前に大腿静脈内投与、又は冠動脈閉鎖の１時間前に経口
投与した。
een）80とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が
所望量となるように、この懸濁溶液を冠動脈閉鎖の２分
前に大腿静脈内投与、又は冠動脈閉鎖の１時間前に経口
投与した。
結果は表−２に示す通りである。
左冠動脈前下行枝を５分間閉鎖した後、再灌流した
時、心室性頻脈（VT）及び心室性細動（VF）で代表され
る心室性不整脈が発生する。
時、心室性頻脈（VT）及び心室性細動（VF）で代表され
る心室性不整脈が発生する。
表−２から明らかなように、ビークル投与群では再灌
流後VT及びVFが10分間の観察期間中、発作的に繰り返し
みられた。一方、化合物（I a2）は1mg/kgの静脈内投与
で、化合物（I a3）は1mg/kg以上の静脈内投与及び10mg
/kg以上の経口投与で、化合物（I A1）は1mg/kg以上の
静脈内投与で、化合物（I A2）は10mg/kgの静脈内投与
で、この不整脈の発生を有意に抑制した。
流後VT及びVFが10分間の観察期間中、発作的に繰り返し
みられた。一方、化合物（I a2）は1mg/kgの静脈内投与
で、化合物（I a3）は1mg/kg以上の静脈内投与及び10mg
/kg以上の経口投与で、化合物（I A1）は1mg/kg以上の
静脈内投与で、化合物（I A2）は10mg/kgの静脈内投与
で、この不整脈の発生を有意に抑制した。
試験例３ ［虚血脳モデルマウスの生存率に対する作用］ ICR系雄性マウスを１群13〜56個体使用し、各マウス
にペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与して麻酔
し、両側頸動脈を露出させ、その動脈に糸をかけ、糸の
端を体外に出した状態で皮膚を縫合した。
にペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与して麻酔
し、両側頸動脈を露出させ、その動脈に糸をかけ、糸の
端を体外に出した状態で皮膚を縫合した。
皮膚の縫合３日後に両側頸動脈を３分間結紮した後再
灌流させて虚血脳モデルマウスを得、両側頸動脈結紮−
再灌流操作の24時間後の各群における生存率を求めた。
灌流させて虚血脳モデルマウスを得、両側頸動脈結紮−
再灌流操作の24時間後の各群における生存率を求めた。
尚、試験化合物は１％オリーブ油と１％ツィーン（Tw
een）80とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が1
00mg/kgとなるように、この懸濁溶液を両側頸動脈結紮
の１時間前に経口投与した。
een）80とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が1
00mg/kgとなるように、この懸濁溶液を両側頸動脈結紮
の１時間前に経口投与した。
結果は表−３に示す通りである。
表−３から明らかなように、化合物（I a3）を投与し
た群の生存率及び化合物（I A1）を投与した群の生存率
はビークル投与群の生存率よりも有意に高く、化合物
（I a3）及び化合物（I A1）は、両側頸動脈結紮−再灌
流に伴う脳機能障害に対する予防改善作用を有してい
る。
た群の生存率及び化合物（I A1）を投与した群の生存率
はビークル投与群の生存率よりも有意に高く、化合物
（I a3）及び化合物（I A1）は、両側頸動脈結紮−再灌
流に伴う脳機能障害に対する予防改善作用を有してい
る。
試験例４ ［CCl4肝障害に対する作用］ ICR系雄性マウスを１群14〜17個体使用し、各マウス
の背部皮下にオリーブ油に溶解させた10％CCl4溶液を10
ml/kg投与して急性肝炎を発症させ、投与48時間後に採
血した血液を遠心分離して得られた血清について、GOT
（グルタミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵素）活性及
びGPT（グルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素）活
性を自動分析装置（オリンパス（株）製AU550）を用い
て測定した。
の背部皮下にオリーブ油に溶解させた10％CCl4溶液を10
ml/kg投与して急性肝炎を発症させ、投与48時間後に採
血した血液を遠心分離して得られた血清について、GOT
（グルタミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵素）活性及
びGPT（グルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素）活
性を自動分析装置（オリンパス（株）製AU550）を用い
て測定した。
尚、試験化合物は１％オリーブ油と１％ツィーン（Tw
een）80とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が1
00mg/kg/回となるように、この懸濁溶液をCCl4投与直後
と翌日の朝夕２回の計３回経口投与した。
een）80とを含む生理食塩液に懸濁し、該化合物の量が1
00mg/kg/回となるように、この懸濁溶液をCCl4投与直後
と翌日の朝夕２回の計３回経口投与した。
結果は表−４に示す通りである。
表−４から明らかなように、化合物（I a3）は100mg/
kg以上の経口投与でGOT活性値及びGPT活性値を有意に減
少させた。CCl4肝炎においてはCCl4が活性有機ラジカル
種に相当するため、化合物（I a3）は活性有機ラジカル
種による肝機能障害に対する予防改善作用を有している
ことがわかる。
kg以上の経口投与でGOT活性値及びGPT活性値を有意に減
少させた。CCl4肝炎においてはCCl4が活性有機ラジカル
種に相当するため、化合物（I a3）は活性有機ラジカル
種による肝機能障害に対する予防改善作用を有している
ことがわかる。
試験例５ ［虚血性急性腎不全に対する作用］ 雄性ウイスター系ラット（体重約200g）を１群４個体
使用し、各ラットをペントバルビタールナトリウムで麻
酔して右腎を摘出した後、直ちにヘパリン100IU/kgを尾
静脈内投与した。ヘパリンの投与８分後に縫合糸で左腎
動脈を結紮し、結紮から60分後に縫合糸を解いて再灌流
して、各ラットに虚血性急性腎不全を発症させた。
使用し、各ラットをペントバルビタールナトリウムで麻
酔して右腎を摘出した後、直ちにヘパリン100IU/kgを尾
静脈内投与した。ヘパリンの投与８分後に縫合糸で左腎
動脈を結紮し、結紮から60分後に縫合糸を解いて再灌流
して、各ラットに虚血性急性腎不全を発症させた。
ペントバルビタールナトリウム投与の直前、再灌流の
72時間後に尾動脈から採血した血液を遠心分離して得ら
れた血清それぞれについて、腎不全の指標とされている
血中尿素窒素（BUN）量及びクレアチニン量を自動分析
装置（オリンパス（株）製AU550）を用いて測定した。
72時間後に尾動脈から採血した血液を遠心分離して得ら
れた血清それぞれについて、腎不全の指標とされている
血中尿素窒素（BUN）量及びクレアチニン量を自動分析
装置（オリンパス（株）製AU550）を用いて測定した。
尚、試験化合物は１％オリーブ油と１％ツィーン（Tw
een）80とを含む生理食塩液に懸濁し、この研濁液をペ
ントバルビタールナトリウムの投与10分前と再灌流の10
分前に、試験化合物の量が10mg/kg及び30mg/kgとなるよ
うに尾静脈内投与した。
een）80とを含む生理食塩液に懸濁し、この研濁液をペ
ントバルビタールナトリウムの投与10分前と再灌流の10
分前に、試験化合物の量が10mg/kg及び30mg/kgとなるよ
うに尾静脈内投与した。
結果は表−５に示す通りである。
表−５から明らかなように、化合物（I a3）を投与し
た群では、再灌流の72時間後におけるBUN量及びクレア
チニン量がビークル投与群に比べて有意に少ない。この
ことから、化合物（I a3）は虚血性腎不全に対する予防
作用を有していることがわかる。
た群では、再灌流の72時間後におけるBUN量及びクレア
チニン量がビークル投与群に比べて有意に少ない。この
ことから、化合物（I a3）は虚血性腎不全に対する予防
作用を有していることがわかる。
試験例６［安定性試験］ 化合物（I a2）、（I a3）、（I A2）及び化合物（I
A2）の位置異性体２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸のそ
れぞれのアルコール溶液に、100倍量のpH9.0のトリス−
HClバッファを加えた。
A2）の位置異性体２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸のそ
れぞれのアルコール溶液に、100倍量のpH9.0のトリス−
HClバッファを加えた。
室温下に放置した溶液中の試験化合物を経時的に定量
し、その安定性を測定した。
し、その安定性を測定した。
その結果、室温下に、２−Ｏ−ドデシルアスコルビン
酸は、９〜12時間後に完全分解したのに対し、化合物
（I a2）、（I a3）、（I A2）では24時間後に於いて
も、各々69％以上、80％以上、75％以上が残存してい
た。
酸は、９〜12時間後に完全分解したのに対し、化合物
（I a2）、（I a3）、（I A2）では24時間後に於いて
も、各々69％以上、80％以上、75％以上が残存してい
た。
試験例８［マウスにおける急性毒性試験］ 雄性３−ICR系マウス（10週齢）を用いた。化合物（I
a2）、（I a3）及び（I A2）を各々30mg/kg及び100mg/
kg静脈内に投与し、投与後１週間症状観察を行った。化
合物（I A2）の100mg/kg投与群で鎮静状態が認められた
が、10分以内に回復した。１週間の観察期間中、いずれ
の群とも死亡例はなかった。
a2）、（I a3）及び（I A2）を各々30mg/kg及び100mg/
kg静脈内に投与し、投与後１週間症状観察を行った。化
合物（I A2）の100mg/kg投与群で鎮静状態が認められた
が、10分以内に回復した。１週間の観察期間中、いずれ
の群とも死亡例はなかった。
以上説明したように、本発明によれば、活性酵素種及
び活性有機ラジカル種による臓器機能障害に対する予防
改善作用を有する新規なアスコルビン酸誘導体が提供さ
れた。また本発明によれば、上記の新規なアスコルビン
酸誘導体の製造方法が提供された。さらに本発明によれ
ば、上記の新規なアスコルビン酸誘導体及び／又はその
他の既知のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含む
臓器機能障害予防改善剤が提供された。
び活性有機ラジカル種による臓器機能障害に対する予防
改善作用を有する新規なアスコルビン酸誘導体が提供さ
れた。また本発明によれば、上記の新規なアスコルビン
酸誘導体の製造方法が提供された。さらに本発明によれ
ば、上記の新規なアスコルビン酸誘導体及び／又はその
他の既知のアスコルビン酸誘導体を有効成分として含む
臓器機能障害予防改善剤が提供された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 39/06 Ａ６１Ｐ 39/06 (56)参考文献 特開 昭58−131978（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−236772（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−130582（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−57373（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−228977（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/62 A61K 31/375 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（I a） （式中R1は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基である） で示されるアスコルビン酸誘導体。 - 【請求項２】アルキルカルボニル低級アルキル基が、オ
クチルカルボニルメチル基、デシルカルボニルメチル
基、ドデシルカルボニルメチル基及びテトラデシルカル
ボニルメチル基からなる群より選択される基である、請
求の範囲１記載のアスコルビン酸誘導体。 - 【請求項３】一般式（II） （式中R1は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基である） で示される化合物を酸で処理し、該化合物のアセタール
基をvic−グリコール基にすることを特徴とする、一般
式（I a） （式中R1は式（II）におけるR1と同一である） で示されるアスコルビン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項４】酸として、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸からなる群より選択さ
れる１種を用いる、請求の範囲３記載のアスコルビン酸
誘導体の製造方法。 - 【請求項５】反応を、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンか
らなる群より選択される１種又は２種以上の有機溶媒の
存在下で行う、請求の範囲３記載のアスコルビン酸誘導
体の製造方法。 - 【請求項６】一般式（I A） （式中R2は、末端アルキル基の炭素数が７以上15以下の
アルキルカルボニル低級アルキル基、炭素数９以上17以
下のアルキル基及び末端アルコキシ基の炭素数が７以上
20以下のアルコキシカルボニル低級アルキル基からなる
群から選択される基である） で示されるアスコルビン酸誘導体を有効成分として含む
ことを特徴とする臓器機能障害予防改善剤。 - 【請求項７】アルキルカルボニル低級アルキル基が、オ
クチルカルボニルメチル基、デシルカルボニルメチル
基、ドデシルカルボニルメチル基及びテトラデシルカル
ボニルメチル基からなる群より選択される基である、請
求の範囲６記載の臓器機能障害予防改善剤。 - 【請求項８】アルキル基が、デシル基、ドデシル基、テ
トラデシル基及びヘキサデシル基からなる群より選択さ
れる基である、請求の範囲６記載の臓器機能障害予防改
善剤。 - 【請求項９】アルコキシカルボニル低級アルキル基が、
デシルオキシカルボニルメチル基、ドデシルオキシカル
ボニルメチル基、テトラデシルオキシカルボニルメチル
基、ヘキサデシルオキシカルボニルメチル基及びオクタ
デシルオキシカルボニルメチル基からなる群より選択さ
れる基である、請求の範囲６記載の臓器機能障害予防改
善剤。 - 【請求項１０】活性酸素種及び／又は活性有機ラジカル
種による、心臓、脳、腎臓及び肝臓からなる群より選択
される少なくとも１つの臓器の機能障害に対する予防改
善作用を有する、請求の範囲６記載の臓器機能障害予防
改善剤。
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