JPS6165870A - ピラゾールジオン誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 木兄Ｆ！Ａはビラゾールジヌン誘導体、その製造方法、
気道の病気、炎症、リウマチ、血栓塞栓症、虚血症及び
梗塞、心臓不整脈並びに動脈硬化症の予防及び治療にお
いてその用途、並びに該物質の混合物まｆｃはかかるピ
ラゾールジオン誘導体を含有する薬剤に関する。

公知のりポキシグテーゼ（Ｌｌｐｏｘｙｇｅｎａｓ＠）
阻害因子、例えばノルソヒドログアレット酸、３−アミ
ノ−１−（５−トリフルオロメチルフェニル）−ヒラゾ
リン、フェニドン及び５．ａ、１１．１４−アイコサテ
トラエン酸は同時にまたは他めて高濃度でのみシクロオ
キシゲナーゼ（ｅｙｅｌｏ−ｏｘｙｇ＊ｎａｓｅ）阻害
因子として作用する。アラキドン酸代謝の３素シクロオ
キシゲナーゼの阻害によりプロスタグランジン合成の全
体的な阻害をもたらし、そして一般にリポキシゲナーゼ
経路の刺激ｔも几もし、これは腎毒性（ｇａｓｔｒｏｔ
ｏ−ｘｌｅｌｔｙ）及び前炎症及び喘息作用、並びに血
栓症及び動脈硬化症へのより大きな傾向金もたらす。

更に、公知のりポキシグナーゼ、例えば５−アミノ−１
−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピラゾリ
ンは、全身的に（例えば経口的に）投与した際、有毒な
副作用を有している。従って副作用なしにより還択的な
作用を有するより有効な化合物が必要である。

成る種の１−置換嘔れたピラゾール−４，５−ジオン誘
導体はアラキドン酸代謝の範囲内でｍ累反応の阻害因子
（刺激剤ンとして作用することが見出され念。

本発明は式 式中、Ｒは炭素原子６〜１２個を有し且つ随時ハログ／
、トリフルオロメチル、アルキル、ブルケニル、アルコ
キシ、アルキルアミノ、シアン、トリフルオロメトキシ
、ニトロ、ヒドロキシル、５Ｏｎ−アルキル（＋１＝　
Ｏ〜２　）ま之は５Ｏｎ−トリフルオロメチル（ｎ＝０
〜２）よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基１
〜３個金含んでいてもよいアリールｔｉはへテロアリー
ルを表わし、該アルキル、アルケニル及びアルコキ７は
各々炭素原子４個までを含み、Ｒ１は水素或いは炭素原
子１〜１８個を有し、ソシて随時ヒドロキシル、エーテ
ル、エステルま次はカルボキシル基乞含んでいてもよく
且つ随時ハロゲン原子１〜５個を含んでいてもよい炭化
水素基金表わし、そして Ｘは基−ＣＨｌ−ＣＨｌ　−ＣＨｔ−１−０−ＣＨｔ−
ＣＨｚ　−１−Ｓ−ＣＨｔ−ＣＨ，−１−ＣＨ，−Ｃ１
（、−１−ＣＨ，−ま７Ｃは−ＣＨ−の１つを表わし、
該酸素またはＣＨ。

硫黄原子は基Ｒに結合している、 のピラゾールジオ／誘導体に関する、 本発明による好ましい化合物は一般式（Ｉ）、但し、Ｒ
が随時置換されていてもよいナフチル、ジフェニルま九
はフェニル基、殊に好ましくはナフチルまｆｃはジフェ
ニル基、殊にα−またはβ−ナフチル全表わし、好まし
くはこれらの基は０．１またＦｉ２個の［！ｉ置換基殊
にＢｒま文は０１をもち、殊に好ましくはブロモナフチ
ル基金表わす） の化合物でｆり；ｓ　ｅ 本発明による他の好ましい化合物は一般式（１）、但し
、 Ｒ１カフェニル、ベンツルまたは７クロヘー１１−シル
基、或いは炭素原子１〜４個金有し且つ随時ヒドロキシ
ル、エーテルまたはエステル基全含んでいてもよい脂肪
族炭化水′Ｘ基を表わし、そしてＲ１が殊に好ましくは
随時分枝鎖状てらってもよいＣ３〜Ｃ４−アルキル基金
表わす、の化合物でろる。

最後に、本発明による他の好ましい化合物はＸが一〇−
ＣＨ，−ＣＨ，−１−３−ＣＨ！−Ｃ）（、−１−Ｃ）
（、−ＣＨ，−１−ＣＨ，−Ｃ）（、−ＣＨ，−’！之
は−ＣＨ−、殊に−０−ＣＨ，−ＣＨ，−１ＣＨ。

合物である。

本発明に従って用いるピラゾールジオ／誘導体は気道の
病気、例えばアレルギー／喘息、気管支炎、気腫、ショ
ック肺（ｓｈｏｃｋ　　ｌｕｎｇ）、肺循環昇圧、炎：
／リウマチ及び水腫、血栓症及び皿栓塞栓症、虚血症（
末梢、心臓及び脳の血行障害）心臓及びＭ梗塞、不整脈
、狭心症及び動脈硬化症、組織移植において、皮ふ病、
例えば乾運１１及び転移に対して、並びに胃腸管におけ
るＩｋ１胞保訝に対して適する。

ｆｆｃ本発明は入間または動物の身体の予防及び治療処
置に対する上記式（１）のピラゾールジオ／誘導体の用
途に閥する。

本発明に従って使用する一般式（１）のピラゾールジオ
／誘導体は次の方法によって製造することができる。

式（１）の化合物は、 Ａ）式 ％式％（） 式中、Ｒ及びＸは上記の意味を有する、のヒドラジノを
適当ならば不活性溶媒並びに塩基性−！九は酸性触媒、
例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物及び
炭ｒＪ項、或いはハｅＩｒ／化水Ｘ酸、硫酸またはスル
ホン酸の存在下において１０乃至２００℃間の湿度で式 式中、ＲＸは上記の意味を有し、そしてＹは離脱性基、
例えばヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ、アミ
ンまたはアルキルアミノ基ｔ−表わす、 のβ−ケト酸訪導体と反応場せるか、 Ｂ）式 ％式％（） 式中、Ｒ及びＸは上記の意Ｒｋ有し、そしてＡは離脱性
基、例えばハロゲンまたはソアルキルオキソニウム、ノ
アルキルスルホニウムもしくはトリアルキルアンモニウ
ム基或いはアリールま九はトリフルオロメチルスルホニ
ル基を表わす、 の化合物を適当ならば不活性溶媒並びに無機ま几は有機
塩基、力えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、アルコレ
ート、水素化物１次はアミドの存在下において１０乃至
２００℃間の混炭で式式中　Ｒ１は上記の意味を有する
、 のピラゾル−５−オン誘導体と反応させるか、或いは Ｃ）式 式中　Ｒ１及びＹは上記の意味を有する、のアセチレン
カルボンｖＳ４体を適当ならば不活性溶媒及び無機また
は有機塩基の存在下において５０乃至２００℃間の偏度
で上記式（ＩＤのヒト２ジンと反応させ、そして Ａ−Ｃに従って得られるピラゾリノン誘導体全塩基性触
媒によって式■のニトロベンゼンを用いて転化して式■ ■　　　　　　　■ 式中、Ｒ１及びＲ１は好ましくは炭素原子１〜４個を有
する脂肪族炭化水素基２表わす、のフェニルイミノ誘導
体を生成させ、このものを希釈酸で加水分解してビラゾ
ールノオンを生成させる場合に得られる。

本発明に従って製造し炭化合物の生物学的作用は次の実
験によって立証でれた： ロイコトリエンＢ４、Ｃ４及びＤ４の生物合成に役割を
果す５−リポキシゲナーゼが低ａ度で選択的に阻害され
る。

ヒト多形核白血球はアラキドン酸を代謝して５−ヒドロ
キシ−５，８，１１，１４−アイコサテトラコン酸（５
−ＨＥＴＥ）及びロイコトリエンＢ、（５８，１２Ｒ−
ソヒドロキシ−６シス、８．１０−トランス−１４シス
ーアイコキテトラエン酸）ヲ生戚する。白血球から５−
ＨＥＴＥ及得ロイコ）　ＩＪエンＢ４の遊離の阻害は本
発明による化合物のり、４キシゲナーゼ−阻害作用の尺
度となる（第１表参照）。

ヒト白血球音用いる試験’ｉ＆ルジー）　ＣＢｏｒ−ｇ
＠ａｔ）及びスムエルンン（Ｓａｍｕｅｌｓａｏｎ）〔
ジャーナル・オプ・ビオロジカル・ケミストリ（Ｊ、　
　Ｂｌｏｌ、　　Ｃｈｕｍ、　　２互４．　２６４５（
１９７９）及びプロスイーディ／ゲス・オツ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミ−・オプ・サイエンスイズ・オプ・ザ
・ユナイテイド・スティソ・オプ・アメリカ（Ｐｒｏｃ
、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　　５ｅｔｓＵＳＡ、７６．２
１４１３（１９７９）］に従って行つ之。

本笑洲例に用いたヒ）ＰＭＮ白血球（〉９５％）は、デ
キスト２／沈降及び貌いて密度こう配分離〔フィコール
−／ジーり（Ｆｌｅｏｌｌ−Ｐａｑｕｓ））によってヘ
ノソリン化し几全血液から得られた〔エイ・ｅユム（Ａ
、Ｂｏｙｕｍ）、スカンジナビアン・ジャーナル争オプ
・イムノロジー（Ｓｅａｎｄ、Ｊ。

Ｉｍｒｎｕｎｏｌ、、５、増捕互、９（１９７６）参照
〕。

２Ｘ１０’細胞／　ｍｌ　ｔ−Ｃａ　”　”−含有グル
ペツコ（Ｄｕｌｈａｃｏ）’）ン酸塩緩衝剤に懸濁させ
、リポキシゲナーゼ阻害因子の存在下においてまたはそ
の不存在下において、カルシウム・イオノフォー７（ｅ
ａｌｅし１ｍ　　１ｃｎｏｐｈｏｒｅ）Ａ　　２５　１
８７によって刺激した。１５分後、リボキシヶ°ナーゼ
生産物を酸性にし九培養媒質から抽出し、ＨＰＬＣを用
いて分離した。

２　ヒト血小板においる１Ｈ−アラキドン酸代謝 本発明による化合物のりポキシグナーゼー阻害及びシク
ロオキシゲナーゼ−阻害特性をペイレイ（Ｂａｉｌｅｙ
）等、ジャーナル・オプ・ビオロジカル・ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｂｌｏｔ。

Ｃｈｓｍｌｓｔｒｙ　２２５．５９９６（１９８０）に
よる方法並ひに１ラツクウエル（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）
及びフラワー（Ｆｌｏｗｅｒ）、プロスタグランソンズ
（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　１６．４１７（１
９７８）による方法と同様にして立証した。

この試験法において、洗浄し次ヒト血小板中の放射性標
識し几アラキドン酸の代謝を用い友、この試験管内試験
において、放射性標識された代謝産物を反応混合物から
抽出し、薄層クロマトグラフィーによって分離した。放
射能写真ｔ−薄層走査板において肝価し念、これらの試
触条件下で、標識された代謝産物を未反応アラキドン酸
から分離し、走入的に評価することができ几。代謝過程
中に生ずるシクロオキシゲナーゼ生産物トロンボキサ７
人！　　（Ｔ　Ｘ　Ｂ　ｔ　　として測定）及び１２−
ヒドロキシ−５，８，１０−へブタデカトリエン酸（１
旦Ｔ）、並びに阻害因子の作用下によるポリオキシゲナ
ーゼ生産物１２−ヒドロキシ−５，８，１１，１４−ア
イコサテトラ工／酸（１２−ＨＥ　Ｔ　Ｅ　）における
放射能分布は酵素の阻害の尺度を表わす。

五　グロスタサイクリン刺激 ま九本発明に従って用いるピラゾールジオン誘導体はプ
ロスタサイクリン（ＰＣＩ、）の合成を特異的に刺激す
る。血管収縮作用を有し且つ血小板凝集を開始させるト
ロンボキサンと対比して、ＰＣＩ、は血管拡張性であり
、そして血小板凝集を阻害する。

、）ｆ＃粒体における試験管内刺激。

特異的ＰＣＩ、　−刺激作用をヒツジ貯精のう（ＲＶＳ
Ｍ）及びウシ大動脈からの顆粒体の混合物において試験
管内で二証し之〔エフ・コテイー（Ｆ、Ｃｏｔｔｅｅ）
等、Ｐｒｏｉｔａｇｌａｎｄｉｎ８Ｎ皿、４１３（１９
７７）参照り。　′Ｈ−アラキドン酸を試験物質の存在
下においてＲ３’／Ｍ及びＢＡＭの混合物と共に２５℃
で１０分間培来し念。

反応全ｐＨ値４．５の酸性にして止めた。脂肪酸代謝産
物全酢戯エチルで抽出した。酢酸エチルをＮ！下で蒸発
てせ、残渣１ｃＨ３０Ｈ／ＣＨＣｌ、（１：ｉ）に採り
入れ、この溶液金ＴＬｃグラスティクフィルム上に塗布
した。酢戯エチル／氷酢酸／イソオクタン／Ｈ，Ｏ（１
１ｏ二２〇二５〇二１０：有機相）からなる移動相混合
物を用いて分離を行った〔ピー・ニードルマン（Ｐ、Ｎ
ｅｓ＋ｄｌｓｍａｎ）等）ザ・ツヤ−ナル・オプ・クリ
ニカル・インベステイケ°インヨ７　（Ｔｈｅ　　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ’　ｏｆ　　Ｃ１ｉｎｉｃＣ１１ｎｉｃａｌ
Ｉｎｖｅｓｔ１６１．、８５９〜８４９（１９７８））
。放射能の分布を放射能走査器によってｍ１１定した、 ｂ）大動脈環における生体内刺激。

試験物質で予備処置したラットの大動脈環ｔトリスＶ衝
剤（ｐ）Ｉ値７．１３　）中にて５７℃で１０分ｌｎＯ
培養し７ｔゆ生じ几プロスタサイクリンを安定な６−ケ
）−ＰＧＦｌ　に転化し、次に放射免疫学的に浜Ｊ定し
た。

文献： マツクインタイアー（ＭｃｌｎＬｙｒｅｅ　　Ｄ、Ｅ、
）、ザルラマン（Ｓａｌｚｍａｎ、Ｅ、Ｗ、）、スロム
ｓス＋＋ハエモスタス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、　　Ｈａｅ
ｍｏｓｔｔｓ、）４６．１９（１９８１）。

シュータ−（Ｓｅｕｔｅｒ、Ｆ、）等、第６回動脈硬化
に関する因際シンポジウム（６ｔｈ　　Ｉｎｔｅｒｎａ
−ｔｌｏｎａｌ　　Ｓ７ｍｐｏａｌｕｍ　　ｏｎ　Ａｒ
ｔｅｒｌｏｍｅｌｓ−ｒｏｓｌｇ）、講演予稿集２７０
頁、ベルリンＮ）ａｒｌＩｎ）　１９８２゜ Ｂ）白血球の粘着性 驚くべきことに、ま九本発明に従って用いるピラゾール
ジオン誘導体は白血球の粘着性を減少させること、即ち
その移動速度を増加させることが見出でれた。−！た白
血球粘着性における減少は虚血部分の減少のためで６す
、その理由は、本発明に従って用いる化合物で処理しｆ
ｃ仮、白血球が、小血管ま九は毛細血管を全てまたは一
時的に閉鎖することによって、相当するｍ織への供給を
減少でせずにこれらの部分の微面循環領域を通過する几
めである。

脈管の成る部分を通過する白血球の数は白血球の粘着性
を測定するための簡単なモデルとして役立つ〔プレイ（
Ｂｒａｙ、ｈｉ、Ａ、）等、Ｐｒｏｇ−ｔａｇｌａｎｄ
Ｉｎｓ　　２２．２１５　（１５８１）　）。

これらの糺胞の粘性が小嘔ければ、それだけ数えられる
白血球の数が多い。

雄／リアン・コ゛−ルデン・ハムスター（Ｓｙｒｌａｎ
ｇｏｌｄｅｎ　　　ｈａｍｓｔａｒ＋ｓ）　　　（８０
−１００２）壬ヨ坏ムプタールで麻酔した（腹腔内；６
０岬／にｆ）。

大腿動脈（Ａ、　　ｆ＠ｍｏｒａｌ１ｇ）中にＰＥ　　
１０　　カテーテル全固定した後、動物をダリング（Ｄ
ｕｌｉｎｇ）解剖ステージに置き〔エム・ブイ・アール
（ＭＶＲ）！、４２５（１９７３））、布類のう’ｔＱ
−チッグ（Ｑ−ｔｌｐ）’ａ−挿入して引き抜い九。こ
れを注意して、この目的に意図芒れたステージの部分に
引き抜き、伸ばし、そして固定した。準備工程の最初か
ら、試製し九頬のうをスノイーフユーゼイト（ｓｕｐａ
ｒｆｕｓａｔｅ）５ｒｄ／分ですすいだ、溶液の温区は
５６℃でおった。血管を保鰻しながら、組織の上部層を
αに切り、横に折りたｔんだ、約２００倍の拡大下で、
結合組織の約１ｃＷＲ”の面積を注意して露出した。動
物を解剖ステージと共に顕微鏡の載物台上に置い九、熱
電対を右頬のうに挿入し力、動物の体已ｔこの方法で監
視し、ＪＲランプ（２４０ワツト）によって±（１５℃
以内に保持した。

白血球粘着性の測定を約５００倍の拡大下で行つ７’（
＊　ｉ！出した部分において小静脈（３０〜４０μｍφ
）を選んだ、この脈管の成る部分において、単位時間分
当り通過する白血球数を数え九。

Ｃ）冠状動脈血栓症 麻酔したイヌの左側の胸を開い′ｆｃ後、左冠状動脈中
に鎖線を移植した。皮下円板ｖＬ極が電気回路を完成す
る。直接陽極電流を動脈に６時間印加し几（す、未処置
対照においては、血小板線維素性血栓の結果として五２
時間後に、完全な血管閉鎖が起こった。この結論は冠状
動脈流の停止及び心電図における虚血変化から実験中も
たらされる。

電流による刺激の開始約１時間前に、ペンゾチアソン金
−二指腸内に投与した。

実験終了後、心臓を取り出し、２種の溶液をふりかけｆ
ｃ：心臓の健康が影響されてない部分をきわ立たせるた
めに、大動脈を介してエバンス青及び閉鎖さｈ次動脈の
潅流部分全測定する几めにトリフェニルテトラゾリウム
クロ２イド（２）、閉鎖された冠状動脈の泡流部分にお
ける梗塞が未着色の淡色領域として取り囲まれ、心臓部
分の面積測定によって、またはこれを心筋層から切断す
ることによって測定することができた。

（１）ロムソン（Ｒｏｍｓａｎ　　ＪＬ）、バンク（Ｈ
ａａ　ｃ　ｋＤＷ）、ルクチェスイー（Ｌｕｅｃｈｅｓ
ｊ　　ＢＲ）、外来通院イヌにおける冠状動脈血栓症の
電気的誘発（Ｅｌｅｃｔｒｔ、ｅａｌ　　Ｉｎｄｕｃｔ
ｉｏｎ　　ｏｆ　　ｃｏｒｏｎａｒ３ａｒｔｓｒｙ　　
ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　ａｍｂ
ｕｌａ−ｔｏｒｙ　　ｅｍｎｌｎ・）：抗血栓剤の生体
内評価に対するモデル（ａ　　ｍｏｄｅｌ　　ｆｏｒ　
　Ｉｎ　　ｖｌマ０ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　
　ａｎｔｔｔｈｒｏｍｂｏｔｉｅａｇｅｔ＋ｔｓ）＊ス
ロ／ボ・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂ。

Ｒｅｓ、）１７．８４１−８５３．１９８０゜（２）　
　ロムンン（Ｒｏｍａｏｎ　　ＪＬ）、ブツシュ（Ｂｕ
＋ｈ　ＬＲ）、ハック（Ｈａａｅｋ　　ＤＷ）、ルクチ
ェスイー（Ｌｕｅｃｈｅｓｊ　　ＢＲ）、電気のイヌに
おける冠状動脈血栓症及び心筋虚血症に関する経ロイグ
プロフエンの有利作用（Ｔｈｅ　ｂｅｎ＠ｆ　１ｃｌａ
ｌｅｆｆｅｃｔｓ　　ｏｆ　　ｏｒａｌ　　Ｉｂｕｐｒ
ｏｆｅｎ　　ｏｎｃｏｒｏｎａｒｙ　　ａｒｔｅｒｙ　
　ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　　ａｎｄｍｙｏｅｍｒｄｌａ
ｌ　　ａｇｅｈｅｒｎｌａ　　ｌｔ＋　　ｔｈｅｃｏｎ
ｓｃｉｏｕｓ　　ｄｏｇ）ａ　ソエイ・ファーマコル・
イクスグル・セル（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ。

Ｅｘｐｌ、Ｔｈｅｒ、）２１５．２７１−２７８．１９
８０゜ Ｄ）心筋梗塞及び心臓不整脈 イヌにおける実験的心筋梗塞に関して種々なビラゾール
ソオン誘導体の作用全冠状動脈の急性結奢後に調べた。

インドパルビタールー麻酔し九イヌにおいて、基部の左
腹側下行性冠状動脈（ＬＡＤ）は６時間で徐々に閉鎖さ
れ友、動脈は再び満されなかり九、結％の１時間前に、
１％チクロース懸濁液中の試験化合物を巨丸薬として十
二指腸内に投与した。活性化合物全投与することを除い
て、対照に対して同様の方法を行った。梗塞の大きさ及
びＬＡＩＭ）潅流面積を、エバンス青及びトリフェニル
テトラゾリウムクロライドを用いる二重潅流法によって
、生化学的に測定し念。

徐々な最終的ＬＡＤ驕後、４）（−１，４−ペンゾチア
ソンは実質的に梗塞の大きさｔ減少でせた。

これは絶体梗塞重量及び左心室の重量に対する梗塞の大
きさの双方に関して監察することができ次。

最初に、動脈結紮の結果として血圧が降下し、これによ
シ、心博度数に反射的増加？もたらす、他の場合には、
４Ｈ−１，４−ペンゾチアソンによる血液動力学的作用
は認められなかった０梗塞−従属症を減少させる化合物
は末梢心電図の心電計ＳＴ上セグメント増加させ、心筋
梗塞の減少を示す。

結果 Ａ１〜３）ヒトＰＭＮにおけるリポキシゲナーゼ阻害；
（第１表）、血小板におけるシクロオキシク°ナーゼ阻
害及び顆粒体にのけるグロスタサイクリン刺敗。

驚くべきことに、本発明に従って用いるピラゾールジオ
ン誘導体はロイコトリエフＢ４、Ｃ４及びＤ４の生物合
成に役割を果す５−リポキシゲナーゼを阻害する。１２
−リポキシゲナーゼ活性はこの濃度で、本発明に従って
用いるピラゾールジオン誘導体によって阻害されない。

更に、本発明に従って用いるピラゾロ／銹導体はプロス
タサイクリン（ＰＣＩりの合成？刺激する。

シクロオキシケ°ナーゼは、影Ｖされるとしても、極め
て高温度（１ｘ１ｃｍ’　ｙ／ｍｚ）でのみ影響される
。

Ｂ）白血球の粘着性：（第２表）。

篤くべきことに、ま九本発明に従って用いるピラゾール
ジオン誘導体は白血球の粘着性を減少させること、即ち
その移動速度を増加てせることが見出された。ま之白血
球の粘着性におけるこの減少は虚血部分の減少の友めで
６９、その理由は、本発明に従って用いるピラゾロン訪
導体で処置しｔ後、白血球が、小血管ま之は毛細面′ｌ
！７’ｉ全てま九は一時的に閉鎖することによって、相
当する組織への供給を減少ぢせずにこれらの部分の微細
循環領域を通過するためである。

第１　表　ヒト白血球におけるＬＴＢ４合成の阻害 ｇμｆ／−１μ２／ゴＯ０！５μｆ／ｒｐｔ　　ｏ、ｌ
μ炉／ゴロ　　　　１００　　　　Ｂ８　　　６０　　
　５Ｂ＋０　　　１００　　　５６　　　１２７　　　
１００　　　２１　　　１ｏ　　　　　−第２表　白血
球粘着性の阻害 １　　　　阻害 ４　　　　阻１ ５　　　　　　　　作用なし ８　　　　　　　　作用なし １０　　　　　阻害 ２　　　　阻害 ７　　　　阻害 １１　　　　　阻害 ３　　　　　　　　効果なし ９　　　　　　　　効果なし ６　　　　　　　　効果なし ｃ−ｐ）血栓症／虚血症（第３表） 更に、驚くべきことに、本発明に従って用いるピラゾー
ルジオン誘導体は冠状脈血栓症の大きさを減少でせ、そ
して心臓不整脈に正の効果を有する１本発明に従って用
いるピラゾールジオン誘導体のこれらの本発明により意
図し九用途は、最初に述べた用途に示唆されておらず、
そして従来の尚該分野において開示されている。

第　　３　　表 本発明による薬剤は、本発明に従って用いるピラゾール
ジオン誘導体のみならず、また製剤上許容し得る希釈剤
または賦形剤を含有する。これらの希釈剤ま′ｆｃは賦
形剤は、活性化合物と混合した後、該活性化合物を投与
に適する形態に変える無毒性物質ｔｉｔ味するものとし
て理解され九い、この項は好ましくは水並びに化学合成
に音道に用いられ且つ低分子量を有する有Ｗｋ溶媒を除
外するが、但し、他の製薬学的に必要な成分、例えば補
正量において塩が存在する場合、等ｖｔ調製物を製造す
る九めに、緩衝剤、表面活性剤、着色剤及び風味剤は除
く、適当な固体及び液体希釈剤並びに賦形剤の例は次の
ものでろる°ニゲルコースま九は塩の添加によって等張
に芒せ得る含水緩衝剤；無毒性の有機ＬＬ例えば・−ラ
フイン、植物油、アルコール類及びグリコール類；粉砕
した天然鉱物（例えばカオリン、アルミナ、タルクま７
ｔはチョーク）；合成粉末鉱物（例えば高分散性シリカ
またはシリケート）：糖頴；２びにセルロース誘導体、
ｉ、ｔばメチルヒドロキシエチルセルロース（チロース
）の水性怒濁液。

一般に、本発明による薬剤は、本発明に従って用いるビ
ラゾールノオン誘導体０５〜９５Ｎ量チ、好ましくは１
〜９０重量％、殊に好ましくは５〜５０重量％全含有す
る。

固体及び液体投与形態、例えば粉剤、錠剤、糖衣丸、カ
プセル剤、粒剤、な濁液、溶液等を用いて、経口投与を
行うことができ、適当ならば、経口投与に対する投与単
位を１放出を遅延させる几め、或いは放出を長期間に延
ばす７ｔめに、例えば特定の物ａｔ−被覆するか、ま九
は重合体、ロウ等中に埋め込むことによってマイクロカ
プセル状にすることができる。

非経口投与は、液体投与形態、例えば皮下、筋肉内１１
九は静脈内注射ｔ：を図する無菌の溶液またＶｉＭ濁液
を用いて行うことかでさる。この調製物は活性化合物の
測ったｉｔ注射に適する無毒性の液体伸展剤、例えば水
性ま丸は油性媒質に懸濁ま之は溶解でせ、そしてこのＭ
濁液ま７”ｃは溶液全無菌にすることによって製造され
る。

人間においては、体重に関連して、活性化合物の１日自
シの投Ｓ量は非Ｂ口投与に対しては、一般にα０１〜５
０　”Ｆ／　ｈｓ好ましくは１１　ｉ　〜１０岬／（で
ろり、そして経口投与に対しては、一般にα１〜５Ｏａ
Ｗｑ／ｂ、好ましくはα５〜ＩＤＯグ／獅、殊に好まし
くは１〜５０ｔｑ／〜である。

投与単位（錠剤、カプセル剤等ンは、一般に本発明に従
って用いるビリダゾールソオ／銹導体１〜１００〜、好
ましくは５〜５０岬−殊に好まし〈Ｆ′１１０〜３ＯＮ
！全含有する。

実施ｆｌＪ　　１ ５−メチル−１−（２−（２−ナフチルオキシ−エチル
ツー２−ピラゾール−４，５−ジオンエタノール８〇−
及び炭酸ナトリウム溶液１〇−中の４−ニトロソーソエ
チルアニリン７．２ｆ（α０４モル）を加熱沸騰させ友
、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）　１α６ｆ
Ｃα０４％＃）並びにエタノール１８〇−及び炭酸ナト
リウム溶液２０ｔ！Ｌｔの懸濁液全一部づつ加え、この
混合物を還流下で１４時間加熱し次、その後、これを蒸
発乾固嘔せ、残渣をＣＨｚＣＩｔ　　６００ゴに採り入
れ、半濃度ＨＩＳ０．４００−を加え、この混せ物を室
温で一夜ｒｉ押し九、有機相を分離し、これを水で希釈
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を回転蒸発機でス
リツビングレ、赤色油状の粗選の生成物が得られ、この
ものを酢酸エチル／エーテル（１：りから結晶させ九。

収量：２．８Ｆ（２４８％）；融点１１９〜１２１℃。

次の一般式の物質を実施例１に述べた方法によって製造
し７ｔ： ２　　　　　Ｃ，Ｈ，−−０−ＣＨ，Ｃ１（、−−ＣＣ
ＣＨン　、　　　　　　７９−８１ＣＩ　　　　Ｃ＆ 質 晶質 ＣＨ！ 本明細書及び添付の実施例は木兄Ｆ！Ａｔ−説明するも
のでろるが、しかし本発明を限定するものではなく、本
発明の精神及び範囲はてれ自体、当該分野に精通せる者
にとってに念頭に浮ぶことが理解されよう。

″り一一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは炭素原子６〜１２個を有し且つ随時ハロゲン
   、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルコ
   キシ、アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ
   、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＯ＿ｎ−アルキル（ｎ＝０
   〜２）またはＳＯ＿ｎ−トリフルオロメチル（ｎ＝０〜
   ２）よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基１〜
   ３個を含んでいてもよいアリールまたはヘテロアリール
   基を表わし、該アルキル、アルケニル及びアルコキシは
   各々炭素原子４個までを含み、 Ｒ＾１は水素或いは炭素原子１〜１８個を有し、そして
   随時ヒドロキシル、エーテル、エステルまたはカルボキ
   シル基を含んでいてもよく且つ随時ハロゲン原子１〜３
   個を含んでいてもよい炭化水素基を表わし、そして Ｘは基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−Ｏ−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−、−Ｓ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−または▲数式、化学
   式、表等があります▼の１つを表わし、該酸素または硫
   黄原子は基Ｒに結合している、 のピラゾールジオン。 ２、Ｒが随時臭素または塩素原子１個または２個で置換
   されていてもよいナフチル、ジフエニルまたはフェニル
   基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のピラゾールジオン。 ３、Ｒ＾１がフェニル、ベンジルまたはシクロヘキシル
   基或いは随時ヒドロキシル、エーテルまたはエステル基
   をもつていてもよい脂肪族炭化水素基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のピラゾールジオン。 ４、Ｘが−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−Ｓ−ＣＨ＿２
   −ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のピラゾールジオン。 ５、Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼を 表わし、 Ｘが基−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または▲数式、化学
   式、表等があります▼を表わし、そして Ｒ＾１が−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ
   ＿３、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−（シクロヘキシル）ま
   たは −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３を表わす、特許請求の
   範囲第１項記載のピラゾールジオン。 ６、該化合物が３−メチル−１−〔２−（２−ナフチル
   オキシ）−エチル〕−２−ピラゾール−４，５−ジオン
   である特許請求の範囲第１項記載のピラゾールジオン。 ７、希釈剤との混合物として特許請求の範囲第１項記載
   のピラゾールジオンの有効量からなる気道の病気、炎症
   、リウマチ、血栓塞栓症、虚血症及び梗塞、心臓不整脈
   並びに動脈硬化症において有用な組成物。 ８、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤の形態における
   特許請求の範囲第１項記載の組成物の単位投薬物。 ９、特許請求の範囲第１項記載のピラゾールジオンの有
   効量を患者に投与することからなる気道の病気、炎症、
   リウマチ、血栓塞栓症、虚血症、梗塞、心臓不整脈また
   は動脈硬化症に対して該患者を予防的または治療的に処
   置する方法。 １０、該化合物が３−メチル−１−〔２−（ナフチルオ
   キシ）−エチル〕−２−ピラゾール−４，５−ジオンで
   ある特許請求の範囲第９項記載の方法。