KR20090018892A - 안정화된 ２-요오도옥시벤조산(ｓｉｂｘ)에 의한 목시덱틴 제조시 유용한 향상된 안전성을 갖는 개선된 산화 방법 - Google Patents
안정화된 ２-요오도옥시벤조산(ｓｉｂｘ)에 의한 목시덱틴 제조시 유용한 향상된 안전성을 갖는 개선된 산화 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-O-보호된-LLF-28249-α 화합물의 ２-요오도옥시벤조산에 의한 상응하는 하기 화학식 I의 23-케토 화합물로의 선택적 산화에 대한 안전하고 효과적인 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식 중,
R은 보호 기이다.
또한, 본 발명은 목시덱틴 제조시 선택적 산화 방법의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 목시덱틴 제조를 위한 개선된 산화 방법에 관한 것이다.
목시덱틴(23-메톡심-LL-F-28249-α)은 강력한 체내외 구충제(endectocidal agent)이다. 목시덱틴 제조시 중요한 단계는 5-O-보호된-LLF-28249-α 중간체 화합물의 산화이다. 이러한 제조 단계에서 사용할 수 있는 산화제는 미국 제4,988,824호 및 미국 제6,762,327호에 개시되어 있다. 많은 경우에, 제조 규모상, 이러한 산화제는 다량의 피리딘 및 부식성 촉매, 예를 들면, 디클로로아세트산을 필요로 하거나, 또는, 제조 규모상 원치않는 위험을 도입할 수 있는 산화제를 포함한다. 추가로, 모든 제조 공정에서 마찬가지로, 에너지 효율에서의 개선, 생성물 수율 및 생성물 순도에서의 개선은 매우 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 목시덱틴 제조를 위한 개선된 산화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 온화한 반응 조건 및 높은 생성물 수율을 제공하 는 산화 방법을 제공하는 것이다.
산화 방법이 향상된 안전성을 갖는 산화제를 사용할 수 있다는 것이 본 발명의 특징이다.
본 발명의 이러한 목적 및 특징, 및 다른 목적 및 특징은 하기 기재된 상세한 설명으로부터 보다 명확하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 II의 5-O-보호된-LLF-28249-α 화합물의 선택적 산화를 위한 개선된 방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물을 임의로 용매의 존재하에 안정화된 o-요오도옥시벤조산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식 중,
R은 상응하는 하기 화학식 I의 23-케토 화합물에 대한 보호 기이다.
[여기서, R은 화학식 II에 대해 기재된 바와 같음]
또한, 목시덱틴 제조시 개선된 산화 방법의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
목시덱틴은 거대고리 락톤 항미생물 부류의 강력한 광범위 스펙트럼 체내외 구충제(endectocide)이다. 높은 안전성 한계와 함께, 인간 및 동물 둘 다에서의 체내기생충 및 체외기생충에 대해 목시덱틴의 독특한 활성은 반려 동물 및 가축에서 내부 및 외부 기생충의 제어에 엄청난 영향을 갖는다. 따라서, 이러한 화합물을 입수하는 것이 매우 요구된다. 목시덱틴은 LL-F28249-α의 23-옥심 유도체이다. LL-F28249-α로부터 목시덱틴의 제조 방법은 미국 제4,988,824호에 개시되어 있다. 상기 방법은 산화 단계를 포함하고, 여기서 개시된 산화제는 종래의 제제, 예를 들면, 피리디늄 디크로메이트, 알루미늄 t-부톡사이드, o-벤조퀴논, 오산화인, 디사이클로헥실카보디이미드, 이산화망간, 아세트산 무수물, 디메틸 설폭사이드 등 또는 이들의 혼합물이다. 미국 제6,762,327호에 개시된 또 다른 방법은 페리오디난 유도체를 사용한다. 긴 반응 시간, 어려운 후처리 절차, 많은 과량 산화제의 가능한 사용, 산화제의 잠재적 불안전성 등과 같은 이러한 시약 사용시 부딪치는 몇몇 공통적인 어려움은 상업용 제조 규모상 문제가 될 수 있다.
놀랍게도, 안정화된 o-요오도옥시벤조산을 사용하여, 높은 생성물 수율로 종래 산화제와 일반적으로 관련되는 위험한 화학 특성을 갖지 않은 채 5-O-보호된-LL-F28249-α 화합물을 온화한 반응 조건 하에 상응하는 5-O-보호된-23-케톤 화합물로 선택적으로 산화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 II의 5-O-보호된-LLF-28249-α 화합물의 선택적 산화를 위한 개선된 방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물을 임의로 용매의 존재하에 안정화된 o-요오도옥시벤조산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 II
상기 식 중,
R은 상응하는 하기 화학식 I의 23-케토 화합물에 대한 보호 기이다.
화학식 I
[여기서, R은 화학식 II에 대해 기재된 바와 같음]
그 반응은 하기 반응식 I에 도시되어 있다.
상기 식 중,
R은 보호 기이다.
명세서 및 청구항에 사용된 바와 같이, 용어 "안정화된 o-요오도옥시벤조산"은 약 48 내지 50%, 바람직하게는 49%의 o-요오도옥시벤조산, 약 28 내지 30%, 바람직하게는 29%의 이소프탈산 및 약 21 내지 23%, 바람직하게는 22%의 벤조산을 포 함하는 혼합물을 지칭한다.
본 방법에서 사용하기에 적합한 용매로는 톨루엔, 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 등, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔을 포함한다.
명세서 및 청구항에 사용된 바와 같이, 용어 보호 기는 p-니트로벤조일, 아세틸, 벤질, 메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, o-니트로벤질메틸, o-니트로벤질-옥시메틸, 4-메톡시페녹시메틸, 구아야콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-에톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 또는 유기 합성에서 하이드록시 기를 보호하는 것으로 공지된 임의의 보호 기, 바람직하게는 p-니트로벤조일을 지칭한다.
실제 실행상, 안정화된 o-요오도옥시벤조산 제제는 임의로 용매의 존재하에 약 20℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 산화가 종결될 때까지 화학식 II의 화합물에 대한 o-요오도옥시벤조산의 약 1.1 내지 1.5 중량/중량 비로 화학식 II의 화합물과 혼합한다. 본 발명의 방법에 대한 반응 시간은 사용된 안정화된 o-요오도옥시벤조산 제제의 양, 화학식 II의 화합물의 농도, 반응 온도 등에 따라 변할 수 있고, 일반적으로 1 내지 2 시간의 반응 시간이 충분하다. 최적 생성물 수율을 위해, 화학식 II의 화합물에 대한 o-요오도옥시벤조산의 약 1.1 내지 1.5 중량/중량 비가 본 발명에서 사용하기에 적합하다.
유리하게는, 본 발명의 방법은 목시덱틴 제조시 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 목시덱틴의 개선된 제조 방법으로서,
LL-F28249-α의 5-하이드록시 기를 보호화하여 화학식 II의 화합물을 얻는 단계(1);
상기 화학식 II의 화합물을 임의로 용매의 존재하에 안정화된 o-요오도옥시벤조산과 반응시켜 화학식 I의 케톤을 얻는 단계(2);
상기 화학식 I의 케톤을 메톡실아민 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계(3); 및
상기 화학식 III의 화합물을 염기의 존재하에 탈보호화하여 목시덱틴 생성물을 얻는 단계(4)
를 포함하는 방법을 제공한다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물을 탈보호화하여 화학식 IV의 화합물을 얻을 수 있고 화학식 IV의 화합물을 메톡실아민 또는 이의 염과 반응시켜 원하는 목시덱틴 생성물을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 목시덱틴의 제조 방법으로서,
LL-F28249-α의 5-하이드록시 기를 보호화하여 화학식 II의 화합물을 얻는 단계(1);
상기 화학식 II의 화합물을 임의로 용매의 존재하에 안정화된 o-요오도옥시벤조산과 반응시켜 화학식 I의 케톤을 얻는 단계(2);
상기 화학식 I의 케톤을 염기의 존재하에 탈보호화하여 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계(3); 및
상기 화학식 IV의 화합물을 메톡실아민 또는 이의 염과 반응시켜 목시덱틴 생성물을 얻는 단계(4)
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 II에 도시되어 있다.
상기 식 중,
R은 상기 기재된 바와 같이 보호 기이다.
실제 실행상, LL-F28249-α의 5-하이드록시 기의 보호화는, LL-F28249-α를 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 톨루엔, 및 유기 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸피롤리돈 등, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 상기 기재된 바와 같은 보호 기의 할라이드 전구체, 예를 들면, p-니트로벤조일 클로라이드, 트리메틸실릴 클로라이드, 메톡시메틸브로마이드 등, 바람직하게는 p-니트로벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 성취한다. 화학식 II의 보호된 LL-F28249-α 화합물의 산화는 상기 기재된 개선된 산화 방법, 즉 상기 화학식 II의 화합물을 임의로 용매의 존재하에 안정화된 o-요오도옥시벤조산과 반응시켜 화학식 I의 케톤을 얻는 방법을 사용하여 성공적으로 성취한다. (분리된 및 정제된 또는 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔 중의 미정제 반응 생성물의 용액으로서) 화학식 I 화합물을 메톡실아민 또는 이의 염 및 나트륨 아세테이트의 수용액과 반응시켜 화학식 III의 보호된 목시덱틴 화합물을 얻는다. 탈보호화는 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디옥산, n-부탄올 등, 바람직하게는 디옥산 중의 상기 화학식 III의 화합물의 용액을 0 내지 25℃에서 수산화나트륨 수용액과 반응시키고 표준 절차, 예를 들면, 용매의 농축 및 여과 또는 제거를 사용하여 유기 상으로부터 원하는 목시덱틴 생성물을 분리시킴으로써 성취한다.
본 발명을 추가로 쉽게 이해하도록 하기 위해, 하기 실시예들은 주로 이의 보다 구체적인 세부사항을 명시할 목적으로 제시된다. 본 발명은 청구항에 정의된 바를 제외하고는 이들 실시예들에 의해 제한되지 않는다.
달리 기재되어 있지 않는 한, 부는 모두 중량부이다. 안정화된 o-요오도옥시 벤조산(SIBX)은 프랑스 소재의 시마펙스 컴퍼니(Simafex Company)에 의해 공급된다. 사용된 SIBX의 조성은 49%의 o-요오도옥시벤조산; 29%의 이소프탈산; 및 22%의 벤조산이다. 용어 HPLC 및 DMSO는 각각 고성능 액체 크로마토그래피 및 디메틸 설폭사이드를 지칭한다. 화학 도면에서, 용어 PNB는 p-니트로벤조일을 지칭한다.
실시예 1
5-0-(p-니트로벤조일)-23-케토-LL-F28249-α의 제법
톨루엔 중의 5-O-(p-니트로벤조일)-LL-F28249-α(8.68 g)의 용액을 DMSO 중의 SIBX(SIBX 12 g)의 20% w/w 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 25℃에서 2 시간 30 분 동안 유지시켰다(92.7% 전환율을 얻었다). 그 혼합물을 아황산나트륨 수용액(24% w/w 농도)으로 퀀칭하였다. 상을 분리시키고 톨루엔 상을 HPLC로 분석하여 표제 생성물을 88.4% 수율로 얻었다.
실시예 2
5-O-(p-니트로벤조일)-23-케토-LL-F28249-α의 제법
톨루엔 중의 5-0-(p-니트로벤조일)-LL-F28249-α(7.44 g)의 용액을 DMSO 중의 SIBX(SIBX 10.3 g)의 30% w/w 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 59℃에서 30 분 동안 유지시켰다(99.5% 전환율을 얻었다). 그 혼합물을 아황산나트륨 수용액(24% w/w 농도)으로 퀀칭하였다. 상을 분리시키고 톨루엔 상을 HPLC로 분석하여 표제 생성물을 94.5% 수율로 얻었다.
실시예 3
5-O-(p-니트로벤조일)-23-케토-LL-F28249-α의 제법
톨루엔 중의 5-O-(p-니트로벤조일)-LL-F28249-α(7.44 g)의 용액을 DMSO 중의 SIBX(SIBX 8.1 g)의 30% w/w 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교 반하고 60℃에서 30 분 동안 유지시켰다(98.9% 전환율을 얻었다). 그 혼합물을 아황산나트륨 수용액(24% w/w 농도)으로 퀀칭하였다. 상을 분리시키고 톨루엔 상을 HPLC로 분석하여 표제 생성물을 93.9% 수율로 얻었다.
실시예 4
5-O-(p-니트로벤조일)-23-케토-LL-F28249-α의 제법
톨루엔 중의 5-O-(p-니트로벤조일)-LL-F28249-α(19.84 g)의 용액을 DMSO 40.48 g으로 처리한 후, 고체 SIBX(27.04 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 50℃에서 1 시간 동안 유지시켰다(98.5% 전환율을 얻었다). 그 혼합물을 아황산나트륨 수용액(22% w/w 농도)으로 퀀칭하였다. 상을 분리시키고 톨루엔 상을 HPLC로 분석하여 표제 생성물을 88.1% 수율로 얻었다.
Claims (16)
- 하기 화학식 II의 5-O-보호된-LLF-28249-α 화합물의 선택적 산화 방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물을 임의로 용매의 존재하에 안정화된 o-요오도옥시벤조산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:화학식 II
상기 식 중,R은 상응하는 하기 화학식 I의 23-케토 화합물에 대한 보호 기이다.화학식 I
[여기서, R은 화학식 II에 대해 기재된 바와 같음] - 제1항에 있어서, R은 p-니트로벤조일인 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정화된 o-요오도옥시벤조산은 o-요오도옥시벤조산, 이소프탈산과 벤조산의 혼합물인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 톨루엔인 것인 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 용매는 톨루엔과 디메틸 설폭사이드의 혼합물인 것인 방법.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화된 o-요오도옥시벤조산은 5-(p-니트로벤조일)-LL-F28249-α에 대한 o-요오도옥시벤조산의 중량/중량 비가 약 1.1 내지 1.5로 존재하는 것인 방법.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물은 약 48 내지 50%의 o-요오도옥시벤조산, 약 28 내지 30%의 이소프탈산 및 약 21 내지 23%의 벤조산을 포함하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 혼합물은 약 49%의 o-요오도옥시벤조산, 약 29%의 이소프탈산 및 약 22%의 벤조산을 포함하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 혼합물은 5-(p-니트로벤조일)-LL-F28249-α에 대한 o-요오도옥시벤조산의 중량/중량 비가 약 1.1 내지 1.5로 존재하는 것인 방법.
- 목시덱틴의 제조 방법으로서,LL-F28249-α의 5-하이드록시 기를 보호화하여 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계(1);하기 화학식 II의 화합물을 임의로 용매의 존재하에 안정화된 o-요오도옥시벤조산과 반응시켜 하기 화학식 I의 케톤을 얻는 단계(2);하기 화학식 I의 케톤을 메톡실아민 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻는 단계(3); 및하기 화학식 III의 화합물을 염기의 존재하에 탈보호화하여 목시덱틴 생성물을 얻는 단계(4)를 포함하는 방법:화학식 II
화학식 I
화학식 III
상기 식 중,R은 보호 기이다. - 목시덱틴의 제조 방법으로서,LL-F28249-α의 5-하이드록시 기를 보호화하여 하기 화학식 II의 화합물을 얻는 단계(1);하기 화학식 II의 화합물을 임의로 용매의 존재하에 안정화된 o-요오도옥시벤조산과 반응시켜 하기 화학식 I의 케톤을 얻는 단계(2);하기 화학식 I의 케톤을 염기의 존재하에 탈보호화하여 하기 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계(3); 및하기 화학식 IV의 화합물을 메톡실아민 또는 이의 염과 반응시켜 목시덱틴 생성물을 얻는 단계(4)를 포함하는 방법:화학식 II
화학식 I
화학식 IV
상기 식 중,R은 보호 기이다. - 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 안정화된 o-요오도옥시벤조산은 o-요오도옥시벤조산, 이소프탈산과 벤조산의 혼합물인 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 혼합물은 약 48 내지 50%의 o-요오도옥시벤조산, 약 28 내지 30%의 이소프탈산 및 약 21 내지 23%의 벤조산을 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 혼합물은 약 49%의 o-요오도옥시벤조산, 약 29%의 이소프탈산 및 약 22%의 벤조산을 포함하는 것인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 혼합물은 5-(p-니트로벤조일)-LL-F28249-α에 대한 o-요오도옥시벤조산의 중량/중량 비가 약 1.1 내지 1.5로 존재하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 톨루엔과 디메틸 설폭사이드의 혼합물인 것인 방법.
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