KR0161541B1

KR0161541B1 - 밀베마이신의 13-에테르 유도체의 제조방법 및 그의 중간체

Info

Publication number: KR0161541B1
Application number: KR1019930017396A
Authority: KR
Inventors: 미쓰기 시바노; 무쓰오 스즈끼; 순시 고지마
Original assignee: 가와무라 요시부미; 상꾜 가부시끼가이샤
Priority date: 1992-09-01
Filing date: 1993-09-01
Publication date: 1998-12-01
Also published as: AU4497993A; CA2105251C; DE69332577T2; HK1010371A1; CA2105251A1; DE69332577D1; AU666750B2; US5461168A; PT594291E; ES2186672T3; EP0594291A1; EP0594291B1; DK0594291T3; US5625078A; NZ248559A; JP2654337B2; ATE229960T1; JPH06220068A; KR940007038A; TW262474B

Abstract

하기 일반식(IIId)로 나타내는 13-위치에 에테르 결합을 갖는 밀베마이신 유도체의 합성에 유용한 중간체, 이와 관련된 전구체 및 이들 중간체의 제조방법.

(상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 또는_sec-부틸기를 나타내고 R⁵및 R^6'는 각각 수소 원자 또는 보호기를 나타낸다).

Description

밀베마이신의 13-에테르 유도체의 제조방법 및 그의 중간체

본 명은 밀베마이신의 13-에테르 유도체의 신규의 제조방법 및 이러한 방법에 사용되는 신규의 중간체에 관한 것이다.

16-원 마크롤라이드 고리 기재의 구조를 가진 여러 가지 종류의 공지의 화합물이 있으며, 이러한 화합물은 여러 가지 미생물의 발효에 의해 수득되거나, 또는 천연 발효 생성물의 화학적 변형에 의해 반-합성적으로 수득되고, 살진드기, 살충 및 구충 작용을 나타낸다. 밀베마이신은 이러한 종류 중 하나이다.

혼란을 피하기 위해, 본 명세서에서는 밀베마이신에 대하여 표준 명명체계를 사용할 것이며, 이는 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)의 유기 화학분과(Organic Chemistry Division), 유기 화학 명명 위원회(Commission on Nomenclature of Organic Chemistry)에 의해 추천된 유기 화합물 유도체를 명명하는 일반적인 규칙에 따른 것이며, 하기 일반식(A)로 나타낸 밀베마이신으로 정의된 가상의 모 화합물을 근거로 한 것이다 :

불확실성을 없애기 위해, 일반식(A)도 본 발명 및 선행 기술의 화합물과 가장 연관된 위치에 마크롤라이드 고리 시스템의 위치를 넘버링한 것을 적용하여 나타내었다.

천연적으로 생성된 밀베마이신은 구충, 살진드기 및 살충 작용을 가진 것으로 공지되어 있는 일련의 마크롤라이드 화합물이다. 밀베마이신 D는 미합중국 특허 제,4346,171호에 화합물 B-41D로서 기재되어 있으며, 밀베마이신 A₃및A₄는 미합중국 특허 제3,950,360에 기재되어 있다. 이들 화합물은 상기 일반식(A)로 나타낼 수 있으며, 13 및 25위치의 수소원자가 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기로 치환되며, 이들 화합물을 각각 밀베마이신 A₃, 밀베마이신 A₄및 밀베마이신 D라 한다.

13-히드록시-5-케토밀베마이신 유도체는 미합중국 특허 제4,423,209호에 기재되어 있으며, 밀베마이신 5-옥심 유도체는 미합중국 특허 제4,547,520호 및 유럽 특허 공고 제203 832호에 기재되어 있다.

13-위치에 에테르기를 갖는 밀베마이신은 예를 들면 특히 소에서의 강한 구충 작용을 포함하여 여러 가지 유용한 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 에테르기의 종류가 특별히 중요한 것은 아니나, 일반적으로 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 또는 아르알콕시기이며, 치환된 페닐악콕시기, 특히 페네톡시기가 가장 바람직하다. 예를 들면, 유럽 특허 공고 제357 460호에는 13-위치에 임의로 치환된 페네톡시기를 가진 밀베마이신 유도체로서, 우수한 구충 작용을 가진 화합물이 기재되어 있다.

그러나, 13-에테르 치환 밀베마이신의 문제점은 상업적으로 실행가능한 제조방법이 아니라는 것이다. 선행 기술에서 이러한 화합물의 제조방법은 필수적으로 독성의 및/또는 값비싼 금속 촉매를 사용한다.

선행 기술의 방법은 기본적으로 2가지 범주로 나누어지며, 일번적으로 13-에테르 치환 밀베마이신 제조에 사용되는 2가지 형태의 선행기술의 방법은 하기와 같다 :

1) 13-위치에 요오드와 같은 이탈기를 갖는 밀베마이신을 촉매의 존재하여 적당한 알콜과 반응시키거나 : 또는

2) 15-히드록시 치환 밀베마이신 유도체를 산의 존재하에 적당한 알콜과 반응시킨다.

상기한 1)의 경우에, 적당한 방법은 유럽 특허 공고 제357 460호에 대응하는, 일본국 특개평 2-174780호에 기재되어 있다.

상기한 2)의 경우에, 적당한 방법은 미국 특허 제4,696,945호에 대응하는, 일본국 특개소 61-178986호에 기재되어 있다.

방법 1)에 있어서, 사용되는 촉매는 은 또는 수은의 산화물 또는 염이다. 은 촉매는 최종 생성물로 부터 회수할 수는 있지만, 대량 생산에 사용하기에는 매우 비싸다. 한편, 수은이 독성이 있으며, 최종 생성물로 부터 수은을 모두 제거하기 위해서는 주의해야 한다.

방법 2)에 대해서는 2가지 주요 문제점이 있다. 첫 번째 문제점을 15-히드록시 화합물과 알콜을 반응시키는데 있다. 부분적인 일반식으로 나타낸 반응 도식은 하기와 같다 :

부분 구조의 15-히드록시 화합물 (a)와 알콜과의 반응이 생성물(b)와 (c)의 혼합물을 행성함을 알 수 있다. 또한, 출발 화합물은 반응이 수행되기 전에 5-히드록시 위치에서 보호되어야 한다.

방법 2)의 더욱 심각한 2 번째 문제점은 출발 물질(a)의 제조에 관한 것이다. 일본국 특개소 60-158191호(유럽 특허 공고 제147852호) 및 문헌[Helvetica Chimica Acta. 73, 1905 (1990)]에는 15-히드록시 화합물(a)가 14,15-에폭시 화합물(d)를 아지드화 수소 및 트리에틸알루미늄의 혼합물로 처리함으로써 수득될 수 있는 방법이 기재되어 있다. 부분 일반식으로 나타낸 반응 도식은 하기와 같다 :

상기 반응 도식으로 부터, 일반식(a)의 화합물이 14-아지드 화합물(e)와 함께 수득됨을 알 수 있다. 이 방법에서 사용된 아지드화 수소는 독성이 높으며 위험하다(Shin-Jikken Kagaku Kouza, 8, pp 327∼328, Japan Chemical Association 편집, Maruzen 출판, 1976. 12. 20.). 트리에틸 알루미늄 역시 실온에서 조차도, 물 또는 공기와 접촉할 때 점화하크로 위험하다(Shin-Jikken Kagaku Koza, 12, p308, Japan Chemical Association 편집, Maruzen 출판, 1976. 3. 20.). 또한, 무수 아지드 화합물에서 공지된 바와 같이 (Shin- Jikken Kagaku Koza, 14, p1660, Japan Chemical Association 편집, Maruzen 출판, 1978. 2. 20), 열 또는 기계적 충격에 노출된다면 14-아지드 화합물(e)는 폭발할 위험이 있다. 따라서, 일반식(a)의 출발 물질을 제조하는 공지의 방법은 실행 불가능할 뿐만 아니라 대량 제조에 위험하다.

1993년 5월에 발표된 일본국 특허출원 제3-258036호에는 5-히드록시 밀베마이신 화합물을 출발물질로한 13-치환 밀베마이신 유도체의 제조방법이 기재되어 있다.

본 발명의 목적은 13-치환 밀베마이신의 신규의 제조방법을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 상업적 규모로 사용하기에 저렴하며 안전한 13-치환 밀베마이신의 제조방법을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 반응 단계가 최소인 13-치환 밀베마이신의 제조방법을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 13-치환 밀베마이신의 제조방법에 사용되는 신규의 밀베마이신 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 5-옥소밀베마이신 유도체로 부터 13-에테르 치환 밀베마이신을 합성할 수 있음을 나타내어 상기한 문제점을 극복하였다.

본 발명은

A. 하기 일반식(I)의 화합물을 에폭시화시켜 하기 일반식(II)의 화합물을 수득하고,

(상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고 ; R⁵는 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타낸다)

B. 생성된 일반식(II)의 화합물을 고리-열림 에테르화 반응을 행하여 하기 일반식 (III)의 화합물을 수득하고,

(상기 식에서, R 및 R⁵는 상기에 정의한 바와 같으며 R⁶은 히드록시-보호기를 나타낸다.)

C. 생성된 일반식(III)의 화합물을 일반식 R¹⁰OH의 화합물과 반응시켜 일반식(VIIa)의 화합물을 수득하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 하기일반식(VIIa)의 화합물의 제조방법을 제공한다.

(상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁰은 탄소수 1∼20의 일킬기 ; 탄소수 2∼6의 알케닐기 ; 탄소수 2∼6의 알키닐기 ; 또는 알킬 부분이 탄소수가 1∼10이고 비치환되거나 또는 각각 탄소수 1∼4의 1 또는 2개의 알콕시기로 치환될 수 있으며, 아릴 부분이 탄소수 6∼10의 고리이며 치환되거나 비치환될 수 있는 아르알킬기를 나타낸다)

상기한 각각의 단계도 역시 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명은 상기한 방법에서 사용할 수 있는 신규의 중간체를 제공한다.

R이 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 일본국 특개평 1-197487호에 기재되어 있으나, 13-치환 밀베마이신의 제조에 이러한 화합물을 사용함은 아직 기재되어 있지 않다. 본 발명에서는 이러한 화합물을 사용하는 잇점이 선행 기술에서와 같이 5-히드록시기를 보호할 필요가 없다는 사실에 있다. 또한, 선행 기술의 방법으로서 일본국 특허출원 제62-70379호에 기재된 바와 같이, 먼저 5-히드록실기를 보호하여 5-옥소기를 생성하는 통상적인 방법을, 본 발명에서는 5-옥소기를 수소화시켜 원래의 5-히드록시기를 회복하는데 사용하였다.

본 발명의 방법은 독성의 또는 위험한 시약을 사용하거나 잠재적으로 위험한 부산물을 생성함이 없이, 통상적인 방법과 비교했을 때 더 적은 제조단계와 더 높은 수율로서 공업적인 규모로 13-에테르 밀베마이신을 수득하게 한다.

본 발명은 특히 13-위치에 임의로 치환된 페네틸 에테르 결합을 갖는 밀베마이신 유도체의 제조에 적당하며, 특히 바람직한 화합물은 하기에 기술하겠다.

상기한 일반식에서, 바람직한 R은 메틸 또는 에틸이며, 더욱 바람직한 것은 에틸이다.

본 발명의 방법의 단계 A는 일반식(I)의 화합물을 에폭시화하여 일반식(II)의 화합물을 수득하는 것이다. 원한다면, 먼저 R⁵가 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 보호하여, R⁵가 히드록시-보호기를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제공한다. 보호 반응은 적당한 방법을 행하여 에폭시화 반응 동안에 계속되는 히드록실기의 변형을 방지할 수 있으며, R⁵로 나타내는 적당한 히드록시-보호기의 예로는 삼치환 실릴기가 있다.

R⁵가 삼치환 실릴기를 나타낼 때, 적당한 기는 치환체 3개 모두, 또는 2 또는 1개가 탄소수 1∼6, 바람직하게는 1∼4의 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2 개는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 아르알킬기, 더욱 바람직하게는 벤질, 페닐 또는 치환된 페닐기인 것이며, 바람직한 것은 다음과 같다 : 트리(저급알킬)실릴기 (예 : 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필 디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸 디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기) ; 및 알킬기의 1 또는 2개가 아릴 또는 아르알킬기로 치환된 트리(저급알킬)실릴기 (예 : 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디메틸실릴, 페닐디이소프로필실릴, 디벤질메틸실릴, 디벤질부틸실릴, 디벤질-t-부틸실릴, 디벤질이소프로필실릴, 벤질디메틸실릴, 벤질디이소프로필실릴 및 페네틸디메틸실릴기).

R⁵가 히드록시-보호기를 나타낼 때, 이는 일반식 -SiR²R³R⁴(식중, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6, 바람직하게는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타낸다)의 기인 것이 바람직하다.

탄소수 1∼6의 적당한 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸 프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기와 같은 직쇄 또는 측쇄기가 있다. 이들 중에서, 탄소수 1∼4의 알킬기가 바람직하며 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기이며, 가장 바람직한 것은 t-부틸 및 메틸기, 특히 메틸기이다.

단계 A에서, 본 분야에 공지된 적당한 에폭시화제는 일반식 (II)의 화합물의 에폭시기를 도입하는 데 사용될 수 있다. 통상적인 에폭시화제로는 용액중에서 퍼옥사이드를 생성할 수 있는 시약이다. 예는 하기에 기술할 것이나, 예를 들면 퍼옥시산이 있다.

단계 A의 임의의 보호 반응은, 14, 15위치를 에폭시화하는데 사용되는 시약이 7-히드록시기와도 반응하므로 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 퍼옥시산을 에폭시기를 도입하는데 사용하는 경우, 먼저 7-히드록실기를 보호아여 바람직하지 않은 부반응을 방지하므로 더욱 바람직하다. 그러나, 에폭시화제로서 1 이상의 케톤을 옥손(Oxone, 상표명, 칼륨 퍼옥시모노술페이트)과 혼합한다면, 7-위치에서의 반응이 거의 일어나지 않거나 전혀 일어나지 않으므로 보호는 필요없다. 실제로, 옥손/케톤을 사용하는 경우, 목적하는 에폭시 화합물로의 전환은 거의 화학 양론적인 것으로 나타났다.

옥손/케톤을 사용하는 경우, 바람직하지는 않지만 상기의 이유로 7-위치는 보호될 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 B에서, 일반식 (II)의 화합물의 에폭시기는 에테르화와 함께 고리-열림 반응하여 15-위치에서 보호기 R⁶을 갖는 일반식(III)의 화합물을 수득한다. 적당한 보호기는 상기한 R⁵에서 기술한 바와 같다.

일반적으로, R⁶은 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷, R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6, 바람직하게는 1∼4의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 것이 바람직하다. R⁷, R⁸및 R⁹의 1이상이 아릴기를 나타내는 경우, 적당한 예는 상기한 바와 같으며, 가장 바람직한 것은 페닐기이다. R⁷, R⁸및 R⁹의 1이상이 아르알킬기를 나타낼 때, 적당한 예는 상기한 바와 같으며, 가장 바랍직한 것은 벤질이다.

일반적으로, R⁵또는 R⁶이 삼치환 실릴기를 나타내는 경우, 가장 바람직한 기는 트리메틸실릴기이다.

단계 B에 이어서 단계 C를 행하기 전에, 15-위치에서의 보호기를 제거하여 15-히드록실 밀베마이신 유도체를 수득할 수 있다. 이어서, 이 화합물을 단계 C에서 사용하거나, 예를 들면 다른 밀베마이신을 제공하는데 사용할 수 있다. 15-위치를 보호한 경우에도 단계 C가 수행될 수 있으므로, 일반식(III)의 화합물을 탈보호시키는 것이 바람직한 단계가 아님을 알 수 있다.

본 발명의 방법의 단계 C 에서는, 일반식(III)의 화합물을 탈보호시키는 동시에 적당한 알콜이 13-위치에서 에테르기를 형성할 수 있는 조건하에서 에테르화 반응을 행한다. 적당한 조건은 하기에 기술하겠다. 수소화붕소나트륨과 같이 온화한 환원제를 사용한 수소화 반응은 5-히드록실기를 회복시켜 목적하는 최종 생성물을 수득하게 한다.

본 발명의 방법은 신규한 것이며 13-치환 밀베마이신 제조와 관련하여 전에는 기재되지 않았던 화합물을 출발 물질로 하므로, 본 발명의 방법의 중간체 역시 신규한 것이다. 따라서, 본 발명은 상기에 정의하고 하기에 자세히 기술하는 바와 같은 중간체도 제공한다 :

A) 하기 일반식(I)의 화합물 :

B) 하기 일반식(II)의 화합물 :

C) 하기 일반식(IIId)의 화합물 :

(상기 식에서, R 및 R⁵는 상기에 정의한 바와 같으며 R⁶는 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.)

일반식(VIIa)의 화합물에서, R¹⁰이 알킬기를 나타낼 때, 이는 탄소수 1∼20, 바람직하게는 1∼6의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 4-메틸실릴p, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 옥타데실, 노나데실 및 이코실기가 있으나, 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 t-부틸기이다.

R¹⁰이 알케닐기를 나타낼 때, 이는 탄소수 2∼6, 바람직하게는 3 또는 4의 직쇄 또는 측쇄기 일 수 있으며, 예를 들면 비닐, 알릴, 메탈릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐기가 있으며, 이들 중에서 비닐, 알릴, 메탈릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐기가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 알릴 및 2-부테닐기이다.

R¹⁰이 알키닐기를 나타낼 때, 이는 탄소수 2∼6, 바람직하게는 3 또는 4의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예를 들면 에티닐, 프로파르길(2-프로피닐), 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐기가 있으며, 이들 중에서 프로피닐 및 부티닐기가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 프로파르길 및 2-부티닐기이다.

R¹⁰이 아르알킬기를 나타내는 경우, 알킬 부분은 탄소수가 1∼10인 것이 바람직하며 비치환되거나 각각 탄소수 1∼4의 1 또는 2개의 알콕시로 치환될 수 있다. 아릴 부분은 탄소수 6∼10, 바람직하게는 6 또는 10의 고리일 수 있으며, 비치환되거나 하기의 R¹¹및 R¹²에 정의된 기 또는 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1 이상, 바람직하게는 1∼5, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 아르알킬기의 예는 하기와 같다 : 비치환기, 예를 들면 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸기 ; 및 아릴 부분이 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 나트로기, 할로겐원자, 시아노기, 또는 탄소수 1∼3의 알킬렌 디옥시기, 바람직하게는 메틸 렌디옥시기로 치환된 것을 포함한 치환기, 예를 들면 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸 및 피페로닐기.

그러나 더욱 바람직한 것은, R¹⁰으로 나타낸 아르알킬기가, 알킬부분의 각 탄소원자가 R¹³또는 R¹⁴의 기 또는 원자로 치환되고 아릴기가 모두 하기에 정의된 R¹¹및 R¹²로 치환된 페네틸기이다.

가장 바람직한 것은, R¹⁰이 4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐에틸기를 나타내는 것이다.

본 발명의 방법으로 제조될 수 있는 화합물은 일반적으로 상기에 정의한바와 같으나, 바람직한 화합물 군은 하기 일반식(IV)를 갖는 화합물 또는 그의 염이다 :

상기 식에서,

R 은 상기에 정의한 바와 같고 ; R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소원자 ; 할로겐 원자 ; 시아노기 ; 니트로기 ; C₁∼C₄알킬기 ; 하기에 정의된 치환체(a)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C₁∼C₄알킬기 ; C₁∼C₄알콕시기 ; C₂∼C₆알콕시알콕시기 ; 일반식 -(CH₂)NHR¹⁹(상기 식중, n은 0, 1 또는 2 의 정수이고, R¹⁹는 수소원자 또는 C₁∼C₄알킬기를 나타낸다.)

의기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=0)R¹⁶

(상기 식중, n 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁶은 수소원자 ; C₁∼C₄알킬기 ; 하기에 정의된 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의치환체를 가진 치환된 C₁∼C₄알킬기 ; 1 또는 2 개의 에틸렌계 불포화 탄소-탄소 이중결합을 가지고 있으며, 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(b)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 C₂∼C₈지방족 탄화수소기 ; C₂∼C₈알키닐기 ; 하기에 정의된 치환체(b)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 C₂∼C₈알키닐기 ; C₃∼C₈시클로알킬기 ; 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 C₃∼C₈시클로알킬기 ; 탄소수 6∼14 고리이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환제(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환제를 가진 카르보시클릭 아릴기 ; 또는 3 내지 6 고리 원자중 하나 이상이 질소, 산소 및 황헤테로원자론 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로원자기이며, 모노시클릭이거나 1 또는 2개의 벤젠고리와 융합되고, 비치환 되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 헤테로시클릭기를 나타낸다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹COCOR¹⁶

(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다)

의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹COCOOR¹⁷

(상기 식중, n 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁷은 C₁∼C₄알킬기, C₃∼C₈시클로알킬기 또는 하기에 정의한 바와 같은 아리알킬기를 나타낸다) 의기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹CHR¹⁶NHCOR¹⁶

(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다)

의기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹CHR¹⁶NHCONHR¹⁶

(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다)

의기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹CHR¹⁶NHCOOR¹⁷

(상기 식중, n, R¹⁶, R¹⁷및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다)

의기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)YR¹⁶

(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 2개의 기호 Y는 독립적으로 산소 및 황 원자로 구성된 군으로 부터 선택된다)

의기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR^16'R^16'

(상기 식중, n, Y 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 2 개의 기호 R^16'는 독립적으로 R¹⁶으로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 두 개의 R^16'가 결합되어 있는 질소원자와 함께 3∼7 고리 원자인 헤테로시클릭기를 형성하며 이중 하나는 상기 질소원자이며 0 또는 1 개는 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자이다)

의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR¹⁶NR¹⁶¹⁶

(상기 식중, n, Y 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, 기호 R¹⁶는 각각 R¹⁶으로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 두 개의 기호 R¹⁶는 각각 결합된 질소원자와 함께 3 내지 7 고리 원자의 헤테로시클리기를 형성하며, 이중 1 또는 2 개는 상기한 질소원자이고 0 또는 1 개는 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로 부터 선택된 추가의 헤테로원자이다)

의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR¹⁶NHZ

(상기 식중, n, Y, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, Z는 일반식 -COOR¹⁷(식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다)의 기, 일반식 -COR¹⁶(식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기, 또는 일반식 -SO₂R¹⁶(식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타낸다)

의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=NR²⁰)NHR²⁰

(상기 식중, n 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, 2개의 기호 R²⁰은 독립적으로 R¹⁶, 시아노기, 니트로기, 일반식 -COOR¹⁷(식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 및 -COR¹⁶(식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기로 구성된 군으로 부터 선택된다)

의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=NR²⁰)R¹⁶

(상기 식중, n, R¹⁶, R¹⁹및 R²⁰은 상기에 정의한 바와 같다)

의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹SOmR¹⁶

(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, m은 1 또는 2이다)

의 기 ; 일반식 -CONHR¹⁶

(상기 식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)

의 기 ; 및 일반식 -COOR¹⁷

(상기 식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다)

의 기를 나타내고 ; R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 수소원자, C₁∼C₄알킬기 및 C₁∼C4알콕시기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ; R¹⁵는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고 ;

상기 아르알킬기는 알킬 부분이 탄소수 1∼4이며 아릴 부분이 6∼10 고리원자이고, 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 카르보시클릭 아릴기이다 ;

[치환체 (a) :]

할로겐원자, C₁∼C₄알콕시기, C₁∼C₄알킬티오기 및 C₁∼C₅알카노일옥시기 ;

[치환체 (b) :]

C₃∼C₈시클로알킬기 ; C₁∼C₄알콕시기 ; C₁∼C₄알킬티오기 ; C₂∼C₅시아노알킬티오기 ; C₂∼C₅알콕시카르보닐기 ; 할로겐원자 ; 시아노기 ; 니트로기 ; 아미노기 ; 탄소수 6∼10 이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 카르보시클릭 아릴기 ; 1∼4개가 질소, 산소 및 황-헤테로원자로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로원자인 5∼8고리원자인 방향족 헤테로시클릭리로서, 헤테로시클릭기는 모노시클릭이거나 1∼3 개가 질소 헤테로원자인 5 또는 6 고리 원자의 헤테로시클릭기 또는 벤젠 고리에 융합되며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다 ; 및 아릴 부분의 탄소수가 6∼10 이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴옥시 및 아릴티오기 ;

[치환체(c) :]

C₁∼C₄알킬기, C₁∼C₄알콕시기, C₁∼C₄알킬티오기, C₁∼C₅알카노일옥시기, C₂∼C₅알콕시카르보닐기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 각 알킬부분이 C₁∼C₄인 모노- 및 디-알킬아미노기, 각 알킬 부분이 C₁∼C₄인 모노- 및 디-알킬카르바모일기 및 C₁∼C₅알카노일아미노기.

일반식(IV)의 화합물에서, R¹¹또는 R¹²또는 치환체(a), (b) 또는 (c)가 할로겐원자를 나타내는 경우, 이는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있으며, 바람직한 것은 염소 또는 불소원자이다.

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁶, R^16', R¹⁷, R¹⁹또는 R²⁰또는 치환체(c)가 알킬기를 나타내는 경우, 이는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 t-부틸기가 있으며, 이들 중에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 sec-부틸기가 바람직하며 가장 바람직한 것은 메틸 및 에틸기이다.

R¹¹, R¹², R¹⁶, R^16'또는 R²⁰이 치환된 알킬기를 나타내는 경우, 알킬 부분은 상기에 예시한 바와 같은 알킬기일 수 있으며 ; R¹¹또는 R¹²의 경우에, 치환체는 치환체(a)로 구성된 군으로 부터 선택되며 ; R^16,R^16'또는 R²⁰의 경우에^,, 치환체는 치환체(b)로 구성된 군으로 부터 선택되며 ; 치환체는 상기에 정의하고 본 명세서 중에 예시한 바와 같다.

R¹¹, R¹², R¹³또는 R¹⁴또는 치환체(a), (b) 또는 (c)가 알콕시기를 나타내는 경우, 이는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 인소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시기가 있으며, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시기가 있다.

R¹¹또는 R¹²가 C₂∼C₆알콕시알콕시기를 나타내는 경우, 각 알콕시 부분은 탄소수가 1∼5, 바람직하게는 1∼4이며, 단, 2개의 알콕시기의 총 탄소수가 6을 초과하지 않으며, 이러한 알콕시기의 바람직한 예는 상기한 바와 같다. 알콕시알콕시기의 예로는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 부톡시메톡시, 1- 및 2-메톡시에톡시, 1- 및 2-에톡시에톡시, 1- 및 2-부톡시에톡시 및 1-, 2- 및 3-메톡시프로폭시가 있으며, 이중에서 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 부톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시 및 부톡시에톡시기가 바람직하다.

R¹⁶이 C₂∼C₈알케닐 또는 알키닐기를 나타내는 경우, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,3-디메틸부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 2,4- 2,5- 및 3,5-헥사디에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 및 6-헵테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-, 2-, 3- 및 4-펜티닐, 1-, 2-, 3-, 4- 및 5-헥시닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 및 6-헵티닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-옥티닐 및 프로파르길기일 수 있으며, 이중에서 1-프로페닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-디메틸부테닐, 헥사디에닐 및 프로파르길기가 바람직하다. 이러한 기는 비치환되거나 상기에 정의하고 일반적으로 본 명세서 중에 예시한 바와 같은 하나 이상의 치환체(b)에 의해 치환될 수 있다. 그러나, 이들은 비치환된 것이 바람직하다.

R¹⁶, R¹⁷또는 치환체(b)가 시클로알킬기를 나타내는 경우, 이는 3∼8원자 고기를 함유할 수 있으며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기가 있으며, 이중에서 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 더욱 바람직하다. 이러한 기들은 비치환되거나 상기에 정의하고 일반적으로 본 명세서 중에 예시한 바와 같은 하나 이상의 치환체(c)에 의해 치환될 수 있다. 그러나, 이들은 비치환된 것이 바람직하다.

R¹⁶이 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 이들은 3∼6 원자 고리를 함유하며, 이중에서 하나 이상이, 바람직하게는 1∼3개가 질소, 산소 또는 황 원자인 포화 또는 불포화기일 수 있다. 더욱 바람직한 것은 기가 0∼3 개가 질소원자, 0∼2 개의 산소원자 및 0∼2개의 황원자를 갖는 것이며, 단, 헤테로원자의 총 수가 1 이상이며 3을 초과하지는 않는다. 기가 불포화인 경우, 비방향족 또는 방향족일 수 있다. 기는 모노시클릭이거나 1 또는 2 개의 벤젠고리와 융합하여 비시클릭기 또는 트리시클릭기를 생성할 수 있으며, 여기에서 헤테로시클릭 부분은 방향족이거나 비방향족일 수 있다. 이러한 기의 예로는 옥시라닐, 오세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 티라닐, 티에타닐, 푸릴, 티에닐, 피록릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴노옥살리닐, 나프티리디닐, 크산테닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라질, 테트라히드로피리미디닐, 디히드로피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 피롤리도닐, 피페리도닐, 피리도닐 티안트레닐, 크로메닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 이크리디닐, 페리미디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐기가 있다. 이들 기는 비치환되거나 상기에 정의하고 본 명세서 중에 예시한 바와 같은 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.

R¹¹또는 R¹²가 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR^16'R^16'의 기를 나타내는 경우, R^16'로 나타낸 2 개의 기는 동일하거나 상이할 수 있으며 상기에 정의하고 예시한 바와 같은 R¹⁶으로 나타낸 기로부터 선택될 수 있다. 또한, 이들이 결합된 질소원자와 함께 2개의 R^16'는 질소-함유 헤테로시클릭기를 셩성할 수 있으며, 이는 임의로 추가의 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 가질 수 있다 : 이러한 기는 총 3∼7원자를 함유할 수 있으며(즉, 상기한 질소원자 함유) 포화 또는 불포화일 수 있다. 불포화라면, 불포화기는 방향족 또는 비방향족일수 있으며, 단 기는 -NR^16'R^16'기의 질소원자를 제공할 수 있는 질소원자를 가진다. 이러한 기의 예로는 아지리디닐, 에제티디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라질, 테트라히드로피리미디닐, 디히드로피리다지닐, 피롤리도닐, 피페리도닐, 피리도닐, 피라졸리닐, 아제피닐, 퍼히드로아제피닐, 옥사제피닐 및 티아제피닐기가 있다. 이러한 기는 비치환되거나 상기에 정의하고 본 명세서 중에 예시한 바와 같은 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.

R¹¹또는 R¹²가 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR¹⁶R¹⁶의 기를 나타내는 경우, -NR¹⁶R¹⁶기는 일반식 -NR¹⁶R¹⁶(식중, 각 R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기일 수 있으며, 또는 일반식 -NR^16'R^16'기 일 수 있으며, 이는 상기에 예시한 바와 같은 헤테로시클릭리을 형성한다. 또한, 다른 질소원자에 결합된 2개의 기호 R^16'는 2 이상의 질소원자 및 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 임의의 다른 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 이러한 기의 예로는 고리계의 인접한 2 개의 각 질소원자로 부터 수소원자를 제거함으로써 유도된 2 가의 기 ; 디아지리딘, 디아제트, 디아제티딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 1,2-디히드로피리다진, 1,2,3,4-테트라히드로피리다진, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 1,2-디히드로-1,2-디아제핀 및 퍼히드로-1,2-디아제핀이 있다.

치환체(a)또는 (c)가 알카노일옥시기를 나타내는 경우, 이는 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시기가 있다. 이러한 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.

치환체(a), (b) 또는 (c)가 알킬티오기일 경우, 이는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄기 일 수 있다. 이러한 기의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 및 t-부틸티오기 가 있다.

치환체(b) 또는 (c)가 알콕시카르보닐기인 경우, 이는 총 탄소수가 2∼5이며, 즉 알콕시 부분의 탄소수가 1∼4이고 이 알콕시 부분은 상기에 예시한 바와 같은 악콕시기일 수 있다. 이러한 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐기가 있다.

치환제(b)가 시아노알킬티오기인 경우, 이는 총 탄소수가 2~5, 즉 알킬부분이 탄소수가 1~4이며, 상기에 예시한 알칼기일 수 있는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 이러한 시아노알킬티오기의 예로는 시아노메틸티오, 1-시아노 에틸티오, 2-시아노에틸티오, 1-시아노프로필티오, 2-시아노프로필티오, 3-시아노프로필티오, 1-시아노부틸티오, 2-시아노부틸티오, 3-시아노부틸티오, 4-시아노부틸티오, 3 -시아노-2 -메틸프로필티오, 2-시아노-2-메틸프로필티오 및 2-시아노-1-메틸에틸티오기가 있다.

치환체(b)가 아릴기인 경우, 이는 탄소수 6∼14고리인 카르보시클릭기이다. 이러한 기의 예로는 페닐, 나프틸(1-또는 2-) 및 안트릴기가 있으며, 이들 중에서 페닐 및 나프틸기가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 페닐기이다.

치환체(b)가 방향족 헤테로시클릭기인 경우, 이는 5 내지 8고리원자를 가지고 있으며, 이중에서 1∼4개는 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로원자이고 2 이상의 공액 2 중 결합을 가지고 있어 고리에 방향족 특성을 부여한다. 더욱 바람직한 것은 0∼4개의 질소원자, 0∼2개의 산소원자 및 0∼2개의 황원자를 가진 것이며, 단, 헤테로원자의 총 수는 1 이상이며 4를 초과하지 않는다. 기는 모노시클릭이거나 벤젠고리와 융합하여 바이시클릭고리계를 형성할 수 있다. 이러한 기는 치환되거나 비치환 될 수 있으며 치환된다면, 상기에 정의하고 본 명세서 중에 예시한 바와 같은 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진다. 이러한 방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 크로메틸, 2H-피롤릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 신놀리닐기가 있다.

치환체(b)가 아릴옥시 또는 아릴티오기인 경우, 아릴 부분은 탄소수 6∼10인 카르보시클릭 아릴기이다. 예를 들면 페녹시, 페닐티오, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 1-나프틸티오 및 2-나프틸티오기가 있으며, 이중에서 페녹시 및 페닐티오기가 바람직하다. 이러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 지환된다면 치환체는 상기에 정의하고 본 명세서 중에 예시한 바와 같은 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된다.

치환체(c)가 모노-또는 디-알킬아미노기인 경우, 각 알킬기는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 알킬기의 예는 상기한 바와 같다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 및 N-에틸-N-부틸아미노기가 있다.

치환체(c)가 모노-또는 디-알킬카르바모일기인 경우에, 각 알킬기는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 알킬기의 예는 상기한 바와 같다. 모노- 및 디-알킬 카르바모일기의 예로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, N-메틸-N-프로필카르바모일 및 N-에틸-N-부틸카르바모일기가 있다.

치환체(c)가 C₁∼C₅알카노일아미노기인 경우, 알카노일 부분은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며 예를 들면 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노 및 피발로알아미노기가 있다.

R¹⁷이 아르알킬기를 나타내는 경우, 알킬 부분은 탄소수 1∼4이며, 상기에 예시한 알킬기일 수 있다. 아릴 부분은 고리내의 탄소수가 6∼10이며 아릴기는 상기에 예시한 바와 같다. 이러한 아르알킬기의 예로는 벤질, 페네틸, α-메틸벤질, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 및 4-페닐부틸기가 있으며, 이 중에서 벤질 및 페네틸기가 바람직하다.

일반적으로 치환기에 대해서 언급한 상기의 기술에서 치환가능한 위치의수, 또는 입체적 장해에 의한 경우를 제외하고는 최환체의 수에 특별한 제한은 없으며, 각각은 본 분야의 숙련자들에게는 잘 인식되어 있다. 그러나, 일반적으로 3을 초과하지 않고, 때로는 보다 적은 것이, 즉, 1, 2 또는 3 개인 것이 편리하다. 더욱 바람직하게는, 치환체의 수는 치환체가 할로겐 원자인 경우에는 1, 2 또는 3, 그외의 경우에는 1 이다.

일반식(IV)의 화합물이 5-위치에서 더욱 변형되어 예를 들면, 에스테르 또는 그의 염을 제공할 수 있음을 예측할 수 있다. 15-히드록실기는 원한다면, 히드록시이미노기로 전환될 수도 있다.

본 발명의 방법에서, 가장 바람직한 최종 생성물은 밀베마이신 A₄및 A₃의 유도체이며, 가장 바람직한 화합물은 13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노) 페닐]에톡시} 밀베마이신 A₄및 13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노) 페닐] 에폭시} 밀베마이신 A₃이다.

실제로 출발물질로서 사용되는 일반식(I)의 화합물은 밀베마이신 A₄및 A₃유도체(여기서, R은 메틸 또는 에틸기이다)의 혼합물을 함유하는 경우가 많다.

하기의 2가지 반응 도식 A 및 B는 일반식(I)(식중, R⁵는 수소원자를 나타낸다)의 화합물로 부터 일반식(IV)의 화합물을 수득하는 본 발명의 2 가지 제조방법을 나타낸다. 하기의 반응 도식 A에서, 14,15-에폭시화 반응 이전에 7 위치의 히드록시기는 보호된다. 반응 도식 B에서, 14,15-에폭시화 반응은 먼저 7 위치의 히드록시기를 보호하지 않고 행한다.

반응 도식 A는 본 발명의 일반식(I),(II) 및 (III)의 화합물에 관련된 것인 한편, 반응 도식 B는 먼저7-히드록실기를 보호할 필요 없이 일반식(I)(식중, R⁵는 수소원자를 나타낸다)의 화합물을 직접 일반식(IIb)의 화합물로 전환시키는 것에 관한 것임을 알 수 있다.

(상기 반응 도식에서, R 및 R⁶은 상기에 정의한 바와 같으며, R⁵,는 히드록시-보호기를 나타내고 R⁵는 수소원자를 나타낸다)

[반응도식 A]

단계 A1에서, 일반식(Ib)으 화합물은 용액중에서, 일반식(Ia)의 화합물을 산 결합제의 존재하에 실릴화제와 반응시킴으로써 제조된다.

본 분야에 공지된 바와 같이, 실릴화 반응에 사용되기에 적당한 산 결합제는 특병한 제한 없이 단계 A1에서 사용할 수 있다. 실릴화 반응에 주로 사용되는 산 결합제는 이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민이며, 이들중 어느 것이나 단계 A1에 사용될 수 있다. 산 결합제는 이미다졸 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 이미다졸이다.

단계 A1에 사용되는 산결합제의 양은 본 분야의 숙련자에게는 쉽게 알수 있는 것이며, 주로 사용되는 실릴화제의 양에 의해 결정된다. 그러나, 산 결합제의 적당한 양은 일반적으로 실릴화제를 기준으로 하여 약 1∼2몰 당량, 바람직하게는 약 1 몰 당량이다.

적당한 실리화제는 어느 것이나 사용할 수 있으나, 일반식 X-R¹(식중, X는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐원자를 나타내나, 바람직한 것은 염소이며 ; R¹은 상기에 정의한 바와 같다)의 삼치환 실릴화제를 사용하는 것이 바람직하다. 트리메틸실릴 클로라이드, 페닐디메틸실릴 클로라이드 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드가 바람직한 일반식 X-R¹의 삼치환 실릴화제이며, 트리메틸실릴 클로라이드가 가장 바람직한 실릴화제이다.

사용되는 실릴화제의 양은 본 분야의 숙련자에게는 쉽게 명백해질 것이나, 일반적으로 일반식(Ia)의 화합물의 약 1∼10몰 당량, 더욱 바람직하게는 약 1∼5 몰 당량이다.

관련된 시약 또는 반응에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르 ; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴이 있다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드 이다.

반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 약 -30∼100℃, 바람직하게는 약 -20∼0℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요하는 시간은 본 발명에 중요하지 않으며, 일반적으로 온도, 용매 및 사용되는 시약의 종류에 따라 다르다. 일반적으로, 약 1∼5시간, 바람직하게는 약 1∼2시간 동안 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응을 종결한 후, 반응 생성물은 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 세척된 반응 혼합물을 감압하에 증발로써 건조시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 쉽게 회수할 수 있다. 이러한 방법으로 수득된 생성물을 추가의 정제없이 단계 A2에서 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면, 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피, 특히 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

단계 A2에서, 일반식(IIa)의 화합물은 용액 중에서, 일반식(Ib)의 화합물을 퍼옥사이드로 산화시킴으로써 제조한다.

이 단계에서 사용할 수 있는 퍼옥사이드로는 m-클로로퍼벤조산, 모노퍼옥시프탈산 및 퍼아세트산과 같은 퍼옥시산 ; 및 에틸 클로로카르보네이트/과산화수소와 같이 적당한 활성 퍼옥사이드를 생성하는 제제가 있다. 퍼옥사이드로는 m-클로로퍼벤조산을 사용하는 것이 바람직하다. 필요한 퍼옥사이드를 제공하기 위해서는 옥손과 하나 이상의 케톤의 혼합물을 사용할 수 있으며 자세한 것은 하기의 단계 B1에 기재하였다.

사용되는 산화제의 양은 본 분야의 숙련자에게는 쉽게 명백해질 것이나, 일반적으로 일반식(Ib)의 화합물의 약 1∼5몰 당량, 바람직하게는 약 1∼2몰 당량이다.

관련된 반응 또는 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르 ; 디메틸포름아미드 및 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 및 아세토니트릴 및 르로피오니트릴과 같은 니트릴이다. 가장 바람직한 용매는 방향족 탄솨수소 및 할로겐화 탄화수소이며, 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄이 가장 바람직하다.

반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 반응은 약 -10∼100℃, 바람직하게는 약 0∼50℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요하는 시간은 본 발명에 중요하지 않으며, 일반적으로 온도, 용매 및 사용되는 시약의 종류와 같은 인자에 따라 다르다. 일반적으로, 약 10분∼5시간, 바람직하게는 약30분∼2시간 동안 반응을 수행하는 것이 편리하다.

에폭시화 반응을 종결한 후, 목적 생성물을 통상적인 방법으로 반응 혼합물로 부터 쉽게 회수할 수 있다. 예를 들면, 소듐 티오술페이트 수용액을 반응 혼합물에 가하여 과량의 퍼옥시산을 분해시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액과 물의 순서로 세척한 후 감압하에서 용매를 증발시킨다. 이어서 이렇게 수득된 생성물을 추가의 정제 없이 단계 A3에서 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면, 예를 들면 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피, 특히 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법에 의해 더 정제할 수 있다.

단계 A3에서, 화합물(IIIa)의 화합물은 용액 중에서 일반식(IIa)의 화합물을 염기의 존재하에 실릴화제와 반응시킴으로써 제조한다.

임의의 적당한 실릴화제를 이 단계에서 사용할 수 있으며, 적당한 실릴화제는 본 분야의 숙련자에게는 쉽게 알 수 있는 것이다. 트리메틸 트리플레이트, 페닐디메틸 트리플레이트 및 t-부틸디메틸 트리플레이트, 바람직하게는 t-부틸디메틸 트리플레이트와 같은 일반식 CF₃SO₂OR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷, R⁸및 R⁹는 상기에 정의한 바와 같다)의 삼치환 실릴 트리플레이트를 사용하는 것이 편리하다. R⁷, R⁸및 R⁹중에서 임의의 것이 아릴기 또는 아르알킬기인 경우, 특히 생성된 삼치환 실릴기가 시판중인 것이 아니라면, 이러한 기를 함유하는 트리플레이트는 문헌[Tetrahedron Letters (1981), 22, 3455]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

사용되는 실릴화제의 양은 본 분야의 숙련자에게는 쉽게 알 수 있는 것이나, 일반적으로 일반식(IIa)의 화합물의 약 1.0∼10몰당량, 더욱 바람직하게는 약 1.5∼3.0 몰 당량이다.

임의의 적당한 염기를 이 단계에서 사용할 수 있으며, 적당한 염기는 본 분야의 숙련자에게는 쉽게 알 수 있는 것이다. 일반적으로, 반응에 역영향을 미치지 않는한, 염기에 대해 특별한 제한은 없다. 2,6-루티딘, 피리딘, 2,6-디-t-부틸피리딘 및 트리에틸아민으로 부터 선택된 염기를 사용하는 것이 편리하며, 바람직한 것은 2,6-루티딘이다.

사용되는 염기의 양은 본 분야의 숙련자에게는 쉽게 알 수 있는 것이며, 주로 사용되는 실릴화제의 양에 따라 결정된다. 그러나, 적당한 염기의 양은 실릴화제를 기준으로 일반적으로 약 1∼10몰 당량, 바람직하게는 약 2∼5몰 당량 범위이다.

관련된 반응 또는 시약에 역영향을 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르 ; 디메틸포름아미드 및 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 ; 및 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴이다. 가장 바람직한 용매는 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소이며, 특히 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드 이다.

반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 반응은 약 -50∼100℃, 바람직하게는 약 -30∼50℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요하는 시간은 본 발명에 중요하지 않으며, 일반적으로 온도, 용매 및 사용되는 시약의 종류와 같은 인자에 따라 다르다. 일반적으로, 약 7∼48시간, 바람직하게는 약 12∼24시간 동안 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응을 종결한 후, 반응 생성물을 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 쉽게 회수할 수 있다. 예를 들면 반응 혼합물을 1M 수성 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 후, 감압하에서 용매를 증발시킬 수 있다. 이 방법에 의해 수득한 생성물을 추가의 정제 없이 직접 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물을 예를 들면 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피, 특히 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법에 의해 더 정제할 수 있다.

단계 A4는 임의적이다. 이 단계에서, 일반식(IIIc)의 화합물은 용매중에서, 산의 존재하에 일반식(IIIa)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조한다.

이 단계에서 사용할 수 있는 산에 특별한 제한은 없으며, 적당한 산은 본 분야의 숙련자에게는 쉽게 알 수 있는 것이다. 이 단계에서 사용할 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화 수소산 및 황산, 바람직하게는 염산과 같은 무기산 ; 포름산 및 트리플루오로아세트산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 같은 지방족 카르복실산 ; 모노메틸황산 및 모노에틸황산과 같은 모노알킬황산 ; 벤젠술핀산과 같은 술핀산 ; 및 메탄 술폰한 및 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산이 있다. 일반적으로, 산을 상당히 과량으로 사용하는 것이 편리하다.

관련된 반응 또는 시약엔 역영향을 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도 까지 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매에 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴이다. 가장 바람직한 용매는 톨루엔 및 디클로로메탄이다.

반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 반응은 약 -10∼50℃, 바람직하게는 약 20∼30℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요하는 시간은 본 발명에 중요하지 않으며, 일반적으로 온도, 용매 및 사용되는 시약의 종류와 같은 인자에 따라 다르다. 일반적으로, 약 30분∼5시간, 바람직하게는 약 1∼2 시간 동안 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응을 종결한 후, 반응 생성물을 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 쉽게 회수할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 후, 감압하에서 용매를 증발시킬 수 있다. 이 방법에 의해 수득한 생성물을 추가의 정제 없이 직접 사용할 수 있다. 그러나, 원한다면 생성물을 예를 들면 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피, 특히 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법에 의해 더 정제할 수 있다.

[반응 도식 B]

단계 B1에서, 일반식(IIb)의 화합물은 일반식(Ia)의 화합물을 용매 존재하에 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 제조한다.

퍼옥사이드는 옥손(상표명, 칼륨 퍼옥시모노술페이트 : 2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄, Du Pont Japan Limited 제조) 및 하나 이상의 케톤의 혼합물로 제공될 수 있다.

사용되는 칼륨 퍼옥시모노술페이트의 양은 케톤과 배합하여, 에폭시화 반응을 진행할 수 있는 충분한 양의 퍼옥사이드가 생성되는 한 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 칼륨 퍼옥시모노술페이트를 일반식(Ia)의 화합물의 약 0.5∼5.0 몰 당량, 바람직하게는 약 0.7∼1.5 몰 당량의 양으로 사용하는 것이 편리하다.

사용되는 케톤의 종류는 칼륨 퍼옥시모노술페이트와 배합하여 에폭시화 반응을 진행할 수 있는 충분한 양의 퍼옥사이드가 생성되는 한 본 발명에 중요하지 않다. 적당한 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 트리플루오로아세톤 및 클로로아세톤, 바람직하게는 아세톤이다.

케톤은 일반적으로 매우 과량으로 사용되므로, 결과적으로 용매로서 작용할 수도 있다. 그러나, 다른 용매를 사용하는 경우, 관련된 반응 및 시약에 역영향을 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한, 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 바람직한 용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논, 트리플루오로아세톤 및 클로로아세톤과 같은 케톤과 단계 A1에 대하여 상기에 기재한 바와 같은 하나 이상의 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소와의 혼합물이다. 용매는 아세톤과 벤젠, 아세톤과 톨루엔, 아세톤과 메틸렌 클로라이드 또는 아세톤과 1,2-디클로로에탄의 혼합물이 바람직하며, 가장 바람직한 용매는 아세톤과 메틸렌 클로라이드의 혼합물이다.

혼합 용매를 사용할 때, 성분의 적당한 비율(v/v)은 약 0.5 : 2, 바람직하게는 약 0.9 : 1.2 범위이다.

상기한 바와 같은 혼합 용매와 포스페이트 완충용액(pH7.0∼8.0)을 함께 사용하여, 2 상 반응 혼합물 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 반응은 약 -10∼100℃, 바람직하게는 약 0∼50℃에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요하는 시간은 본 발명에 중요하지 않으며, 일반적으로 온도, 용매 및 사용되는 시약의 성질과 같은 인자에 따라 다르다. 일반적으로, 약 10분∼5시간, 바람직하게는 약30분∼2시간 동안 반응을 수행하는 것이 편리하다.

가장 우수한 결과는 원한다면, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 수용액을 첨가함으로써 약7.5∼8.0의 실질적으로 일정한 pH에서 반응을 유지함으로써 일반적으로 수득된다.

반응을 종결한 후, 반응 생성물은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 쉽게 회수할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물에 나트륨 티오술페이트 수용액을 가하여 과량의 퍼옥사이드를 분해시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 후 감압하에서 용매를 증발시킬 수 있다. 이러한 방법으로 수득한 생성물은 추가의 정제없이 단계 B2에서 사용할 수 있다.

그러나, 원한다면, 예를 들면 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피, 특히 실리카겔 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피법에 의해 생성물을 더 정제할 수 있다.

단계B2에서, 일반식(IIIb)의 화합물은 일반식(IIb)의 화합물을 용매의 존재하에 실릴화제와 반응시킴으로써 제조한다.

일반적으로, 단계A3에 대해 상기에 기재한 시약 및 조건이 단계 B2에 도 적당하다. 반응 온도는 중요하지 않으나, 바람직한 반응 온도는 약 -10∼100℃, 더욱 바람직하게는 약0∼5℃이다. 반응 생성물은 단계 A3에대해 기재한 바와 유사한 방법에 의해 회수할 수 있다.

원한다면, 추가의 단계 B3(나타내지 않음)는 일반식(IIIb)의 화합물을 탈보호시켜 일반식(IIId)(식중, R⁵및 R^6'는 모두 각각 수소원자를 나타낸다)의 화합물을 수득한다. 단계 B3는 상기한 단계 A4와 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 그러나, 단계 B3은 15-위치가 보호되면 일반식(VIIa)의 화합물을 제조하는 반응이 진행 할 수 있기 때문에 일반적으로 불필요하다.

하기 일반식(VIIa)의 화합물은 산의 존재하에 일반식 R¹⁰DH의 알콜을 사용하여 통상적인 방법으로 일반식(IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물로 부터 제조할 수 있다 :

(상기 식에서, R 및 R¹⁰은 강기에 정의한 바와 같다)

일본국 특허출원 제62-70379호에 기재되어 있는 바와 같은 통상적인 방법에 의해, 생성된 일반식(VIIa)의 화합물의 수소화 반응으로 일반식(IVa)의 화합물을 수득한다.

이어서, 일반식(IVa)의 화합물을 예를 들면, 구충제로서 직접 사용하거나, 또는 유럽 특허 공고 제357 460 호에 기재된 바와 같이 더 변형시킬 수 있다.

이제, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 더욱 자세히 기술할 것이나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아닌 것으로 이해한다.

[실시예 1]

5-옥소-7-데옥시-7-트리메틸실릴옥시밀베마이신 A₄

일반식(I)의 화합물

1.36g 의 이미다졸을 30ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 질소기류 하에서 생성된 용액에 2.41ml의 트리메틸실릴 클로라이드를 가한다. 이어서 생성된 혼합물을 -10±2℃로 냉각시킨다.

30ml의 메틸렌 클로라이드 중의 2.67g 의 5-옥소밀베마이신 A₄용액을 냉각된 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 -10±2℃에서 교반하에 약 2시간 동안 반응시킨다. 이후에, 반응 혼합물을 물로 세척하고 감압하에 증발로써 건조시켜 무정형 고체로서 2.67g (수율 96.1%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 2]

5-옥소-7-데옥시-7-트리메틸실릴옥시-14,15-에폭시밀베마이신A₄

일반식(IIa)의 화합물

1. 6.68g의 5-옥소-7-데옥시-7-트리메틸실릴옥시밀베마이신 A₄(실시예 1 에서와 같이 제조)을 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 0∼5℃로 냉각시킨다. 30ml의 메틸렌 클로라이드 중의 3.02g 의 m-클로로퍼벤조산 용액을 냉각된 용액에 가한후, 반응을 0∼5℃에서 2시간 동안 교반하에 진행시킨다. 이후에, 여과에 의해 불용성물질을 제거하고 여과액 중의 과량의 m-클로로퍼벤조산을 30ml의 10% w/v 나트륨 티오슬페이트 수용액을 사용하여 분해시킨다. 이어서, 반응 용액을 먼저 5% w/v 탄산 수소 나트륨 수용액, 이어서, 물로 세척한 후, 감압하에 증발로써 건조시켜 무정형 고체로서 6.61g (수율96.5%)의 표제 화합물을 수득한다.

2. 3.06g 의 5-옥소-7-데옥시-7-트리메틸실릴옥시밀베마이신 A₄(실시예 1에서와 같이 제조)를 24ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 24ml의 포스페이트 완충용액(44mM KH₂PO₄및 330mM Na₂HPO₄의 수용액, pH7.5)과 24ml의 아세톤을 생성된 용액에 가한후, 이를 0∼5℃로 냉각 시킨다. 냉각후, 24ml의 포스페이트 완충용액 중의 3.04g 의 칼륨 퍼옥시모노술페이트(옥손, Du Pont 사의 상표명)용액을 약 30분 동안 적가한다. 이 시간 동안, pH를 7.5∼8.0으로 유지시키기 위해, 필요하다면, 3M 수산화 칼륨 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 0∼5℃에서 약 2시간 동안 이 pH에서 반응시킨다. 이후에, 과량의 퍼옥사이드를 분해시키기 위해 반응 혼합물에 30ml의 10% w/v 나트륨 티오술페이트 수용액을 가한후, 반응 혼합물을 5%w/v 탄산수소 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고, 감압하에 증발로써 건조시켜 무정형 고체로서 3.08g (수율 98.0%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 3]

5-옥소-14, 15-에폭시밀베마이신 A₄

일반식(IIb)의 화합물

24ml의 포스페이트 완충 용액(pH 7.5, 상기의 실시예 2 에서 정의한 바와 같다) 및 24ml의 아세톤을 24ml의 메틸렌 클로라이드 중의 3.06g 의 5-옥소밀베마이신 A₄용액에 가하고, 생성된 혼합물을 0∼5℃로 냉각시킨다. 24ml의 포스페이트 완충용액(pH7.5, 상기의 실시예 2 에서 정의한바와 같다) 중의 3.04g의 옥손 용액을 약 30분 동안 적가한다. 이 동안에, pH를 7.5∼8.0으로 유지하기 위해, 필요하다면, 3M 수산화 칼륨 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 0∼5℃에서 약 2시간 동안 이 pH에서 반응시킨다. 이후에, 과량의 퍼옥사이드를 분해시키기 위해 30ml의 10% w/v 나트륨 티오술페이트를 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 5% w/v 탄산수소 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 후, 감압하에 증발로서 건조시켜 무정형 고체로서 3.08g (수율 98.0%)의 표제화합물을 수득한다.

[실시예 4]

5-옥소-7,15-비스트리메틸실릴옥시-7-데옥시-△^13,15-밀베마이신 A₄일반식(IIIa)의 화합물

3.14g 의 5-옥소-7-데옥시-7-트리메틸실릴옥시-14,15-에폭시 밀베마이신 A₄(실시예 2 에서와 같이 제조)를 35ml의 툴루엔에 용해시킨다. 생성된 용액을 0∼5℃로 냉각시킨 후, 2.02ml의 2,6-루티딘 및 1.67ml의 트리메틸실릴 트리플레이트(제조예 1 에서와 같이 제조)를 가한다. 생성된 혼합물을 질소 기류하에 0∼5℃에서 6∼7시간 동안 교반한다. 이후에, 혼합물을 0∼5℃ 에서 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 1M염산, 물, 5% w/v 탄산 수소 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한다. 세척된 반응 혼합물을 감압하에 증발로써 건조시켜 무정형 고체로서 3.02g(수율89.2%)의 표제 화합물을 수득한다. 이렇게 수득된 분말을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 사용)로 더 정제하여 무정형 고체로서 2.87g(수율 82%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 5]

5-옥소-7-데옥시-7-트리메틸실릴옥시-15-페닐디메틸실릴옥시-△1^3,14-밀베마이신 A₄

일반식(IIIa)의 화합물

2.0g 의 5-옥소-7-데옥시-7-트리메틸실릴옥시-14,15-에폭시밀베마이신 A₄(실시예 2에서와 같이 제조)를 50ml의 툴루엔에 용해시키고, 생성된 용액을 질소 길하에 0∼5℃로 냉각시킨다. 1.34ml의 페닐디메틸실릴 트리플레이트(제조예 1 에서와 같이 제조) 및 1.5ml의 2,6-루티딘을 냉각된 용액에 가하고, 0∼5℃에서 하룻밤 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 1M 수성 염산, 물, 5%w/v 탄산수소 나트륨 수용액, 및 물의 순서로 세척한 후, 감압하에 증발로써 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 메틸렌 클로라이드 사용)로 정제하여 무정형 고체로서 3.4g (수율 70%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 6]

5-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-△^13,14-밀베마이신 A₄

일반식(IIIb)의 화합물

5.0g의 5-옥소-14,15-에폭시밀베마이신 A₄(실시예 3 에서와 같이 제조)를 25ml의 툴루엔에 용해시키고, 용액을 0∼5℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 2.02ml의 2,6-루티딘, 10.5ml의 트리에틸아민 및 4.05ml의 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트를 가하고, 이를 질소 기류하에 0∼5℃에서 6∼7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0∼5℃에서 하룻밤 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 1M 수성 염산, 물, 5%w/v 탄산 수소 나트륨 수용액, 및 물의 순서로 세척한후, 감압하에 증발로써 건조시켜 3.02g(수율89.2%)의 표제 화합물을 수득한다. 수득된 분말을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액으로 메틸렌 클로라이드 사용)로 정제하여 무정형 고체로서 5.12g (수율 85%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 7]

5-옥소-15-트리메틸실릴옥시-△^13,14-밀베마이신 A₄

일반식(IIIb)의 화합물

10.0g의 5-옥소-14,15-에폭시밀베마이신 A₄(실시예 3에서와 같이 제조)를 100ml의 툴루엔에 용해시키고, 용액을 10∼15℃로 냉각시킨다. 6.2ml의 2,6-루티딘 및 6.5ml의 트리메틸실릴 트리플레이트를 냉각된 용액에 가한후, 질소 기류하에 1 시간 동안 교반시켜 반응을 행한다. 이어서, 반응 혼합물을 1M 수성염산, 물, 5%w/v 탄산 수소 나트륨 수용액, 및 물의 순서로 세척한 후, 감압하에 증발로써 건조시켜 10.13g (90.0%)의 표제 화합물을 수득한다. ; 이렇게 수득된 분말을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 메틸렌 클로라이드 사용)로 정제하여 무정형 고체로서 9.46g (수율84%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 8]

5-옥소-7-데옥시-7-트리메틸실릴옥시-15-히드록시-△^13,14-밀베마이신 A₄

일반식(IIIc)의 화합물

3.0g의 5-옥소-7,15-비스트리메틸실릴옥시-7-데옥시-△^13,14-밀베마이신 A₄를 20ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 20∼25℃에서 생성된 용액에 20ml의 1M 수성 염산을 가한후, 1.5시간동안 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 물, 5%w/v 탄산 수소 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 후, 감압하에 증발로써 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 1/1.2부피비의 에틸 아세테이트/ n-헥산 사용)로 정제하여 무정형 고체로서 1.41g (수율 52.4%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 9]

5-옥소-I3-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₄

일반식(VII)의 화합물

1. 3.02g의 5-옥소-7,15-비스트리메틸실릴옥시-7-데옥시-△^13,14-밀베마이신 A₄(실시예 4에서와 같이 제조) 및 1.96g의 2-{4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐}에틸 알콜을 60ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 약 15℃로 냉각시킨다. 0.19ml의 트리플루오메탄 술폰산을 냉각된 용액에 가하고, 이를 질소 기류하에 18∼20℃에서 약 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5%w/v 염화 나트륨 수용액, 5%w/v 탄산 수소 나트륨 수용액, 및 물의 순서로 세척한 후 감압하에서 증발로써 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 1 : 1.5 부피비의 에틸 아세테이트/n-헥산사용)로 정제하여 무정형 고체로서 2.98g(수율 90%)의 표제 화합물을 수득한다.

2. 2.34g의 5-옥소-7.15-비스트리메틸실릴옥시-7-데옥시-△^13,14-밀베마이신 A₄(실시예 4 에서와 같이 제조) 및 1.51g 의 2-{4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐} 에틸 알콜을 31ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 0.49g 의 메탄술폰산을 생성된 용액에 가하고, 혼합물을 질소 기류하에 약 40℃에서 1∼1.5시간 동안 환류하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 5%w/v 염호 나트륨 수용액, 5%w/v 탄산수소 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 후 감압하에 증발로써 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 1 : 1.5 부피비의 에틸 아세테이트/n-헥산 사용)로 정제하여 무정형 고체로서 2.33g(수율 91%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 10]

5-옥소-13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₄

일반식(VII)의 화합물

5.00g의 5-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-△^13,14-밀베마이신 A₄(실시예 6에서와 같이 제조) 및 3.39g의 2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에틸 알콜을 100ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 약 15℃로 냉각시킨다. 1.36ml의 트리플루오로메탄술폰산을 냉각된 용액에 가한후, 이를 질소 기류하에 18∼20℃ 에서 약 1 시간 동안 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 5%w/v 염화 나트륨 수용액, 5%w/v 탄산 수소 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 후, 감압하에 증발로써 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 1 : 1.5 부피비의 에틸 아세테이트/ n-헥산사용)로 정제하여 무정형 고체로서 2.98g(수율90%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 11]

13-{2-[4-N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시}밀베마이신 A₄

일반식(IV)의 화합물

0.344g의 5-옥소-13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₄(실시예 9 및 10에서와 같이 제조)를 7.4ml의 메탄올 및 3.7ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 0.019g 의 수소화 붕소 나트륨 및 촉매량의 트리플루오루화붕소 디에틸에테레이트를 가한 경우, 생성된 용액을 -40∼50℃로 냉각시킨후, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 50ml의 에틸 아세테이트를 가한 후 물로 2 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발로써 건조시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ODS, 용리액으로서 85%의 아세토니트릴 수용액 사용)로 정제한후, 에틸 아세테이트/헥산(1 : 4v/v)으로 부터 재결정하여 무정형 고체로서 0.307g (수율 90.0%)의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 12]

13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₃

일반식(IV)의 화합물

a) 5-옥소-14,15-에폭시밀베마이신 A₃

출발물질로서 3.0g(5.55 밀리몰)의 5-옥소밀베마이신 A₃를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3 과 동일한 방법으로, 무정형 고체로서 표제 화합물을 2.9g(수율 95%, 5.27 밀리몰) 수득한다.

b) 5-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-△^13,14-밀베마이신 A₃

2.0g (3.59 밀리몰)의 5-옥소-14,15-엑폭시밀베마이신 A₃(상기 a)에서와 같이 제조)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6 과 동일한 방법으로, 무정형 고체로서 1.9g (수율 80%, 2.87밀리몰)의 표제 화합물을 수득한다.

c) 5-옥소-13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₃

11.0g의 2-{4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐}에틸 알콜을 100ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액에 1.40ml의 트리플루오로메탄술폰산을 가한후 실온에서 5 분간 교반한다. 5.81g 의 5-옥소-15-t-부틸디메틸실릴옥시-△^13,14-밀베마이신 A₃(상기 b) 에서와 같이 제조)을 생성된 혼합물에 가한후, 실온에서 30분간 교반한다. 이후에, 500ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한 후, 물, 4%w/v 탄산수소 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 시킨후 감압하에 증발로써 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/클로로헥산(1 : 4v/v)혼합물로 부터 재결정 시키고 침전된 결정을 여과에 의해 제거한다. 여과액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(3 : 7 부피비의 에틸 아세테이트/헥산 사용)로 정제하여 7.42g (수율91.9%)의 표제 화합물을 수득한다.

d) 13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₃

상기의 c)에서 수득한 화합물을 모두 80ml의 메탄올과 40ml의 테트라히드로푸란 혼합물에 용해시킨다. 0.36g의 수소화붕소 나트륨과 촉매량의 트리플루오르화붕소 디에틸 에테레이트를 가한 경우 생성된 용액을 -40∼-50℃로 냉각시킨후, 혼합물을 3.5시간 동안 교반한다. 이후에, 반응 혼합물에 500ml의 에틸 아세테이트를 가한후, 물로 2 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발로써 건조시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ODS, 85% v/v 아세토니트릴 수용액으로 용리)로 정제하여 무정형 고체로서 6.74g(수율 90.6%)의 표제 화합물을 수득한다.

[제조예 1]

페닐디메틸실릴 트리플레이트

페닐디메틸실릴 트리플레이트는 5m 의 페닐디메틸실실 클로라이드를 0∼5℃로 냉각시킨 후, 약 30분동안 4.2ml의 트리플루오로메탄술폰산을 적가함으로써 제조한다. 이어서, 생성된 혼합물을 0∼5℃에서 약 6시간 동안 교반한 후, 냉각하에 하룻밤 정치시킨다. 생성된 제제는 추가의 정제없이 사용할 수 있다.

Claims

A. 하기 일반식(I)의 화합물을 에폭시화시켜 하기 일반식(II)의 화합물을 수득하고,

(상기식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고 ; R⁵는 수소 원자 또는 히드록시-보호기를 나타낸다)

B. 생성된 일반식(II)의 화합물을 염기의 존재하에 실릴화제를 사용하여 고리-열림 에테르화 반응을 행하여 15-위치에 보호기 R⁶을 갖는 하기 일반식(III)의 화합물을 수득하고,

(상기식에서, R 및 R⁵는 상기에 정의한 바와 같으며 R⁶은 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷, R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된다)의 기를 나타낸다.)

c. 생성된 일반식(III)의 화합물을 일반식 R¹⁰OH의 화합물과 반응시켜 일반식(VIIa)의 화합물을 수득하는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 하기 일반식(VIIa)의 화합물의 제조방법:

(상기식에서, R은 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁰은 탄소수 1∼20의 알킬기 ; 탄소수 2∼6의 아케닐기 ; 탄소수 2∼6의 알키닐기 ; 또는 알킬 부분의 탄소수가 1∼10이고 비치환되거나 또는 각각 탄소수 1∼4의 1 또는 2 개의 알콕시기로 치환될 수 있으며, 아릴 부분이 탄소수 6∼10의 고리이며 치환되거나 비치환될 수 있는 아르알킬기를 나타낸다)
제1항에 있어서, R⁵가 수소원자를 나타내는 제조방법.
제2항에 있어서, 에폭시화 반응이 유효량의 칼륨 퍼옥시모노술페이트 및 1 이상의 케톤을 함유하는 시약계에 의해 행해지는 제조방법.
제1항에 있어서, R⁵가 히드록시-보호기를 나타내는 제조방법.
제4항에 있어서, R⁵가 일반식 -SiR²R³R⁴(식중, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 제조방법.
제5항에 있어서, R⁵가 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
제1항에 있어서, R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 베조방법.
제1항에 있어서, R 이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
제1항에 있어서, R⁵가 수소원자를 나타내고 R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
제9항에 있어서, R 이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
제1항에 있어서, R¹⁰이 4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐에틸기를 나타내는 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(VIIa)의 화합물이 하기 일반식(VII)의 화합물 및 그의 염인 제조방법 :

상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같고 ; R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소 원자 ; 할로겐 원자 ; 시아노기 ; 니트로기 ; C₁∼C₄알킬기 ; 하기에 정의된 치환체(a)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C₁∼C₄알킬기 ; C₁∼C₄알콕시기 ; C₂∼C₆알콕시알콕시기 ; 일반식 -(CH₂)nNHR¹⁹(상기 식중, n은 0, 1 또는 2 의 정수이고 R¹⁹는 수소원자 또는 C₁∼C₄알킬기를 나타낸다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(-O)R¹⁶(상기 식중, n 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁶은 수소 원자 ; C₁∼C₄알킬기 ; 하기에 정의된 치환체(b) 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 C₁∼C₄알킬기 ; 1 또는 2 개의 에틸렌계 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 가지고 있으며, 비치환 되거나 하기에 정의된 치환체(b)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 C₂∼C₈지방족 탄화 수소기 ; C₂∼C₈알키닐기 ; 하기에 정의된 치환체(b)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 C₂∼C₈아키닐기 ; C₃∼C₈시클로알킬기 ; 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 C₃∼C₈시클로알킬기 ; 탄소수 6∼14고리이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 카르보시클릭아릴기 ; 또는 3 내지 6 고리원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로 원자이며, 모노시클릭이거나 1 또는 2 개의 벤젠 고리와 융합 되고, 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가진 헤테로시클릭기를 나타낸다) 의 기 : 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹COCOR¹⁶(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nR¹⁹COCOOR¹⁷(상기 식중, n 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, R¹⁷은 C₁∼C₄알킬기, C₃∼C₈시클로알킬기 또는 하기에 정의한 바와 같은 아르알킬기를 나타낸다) 의기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹CHR¹⁶NHCOR¹⁶(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹CHR¹⁶NHCONHR¹⁶(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nR¹⁹CHR¹⁶NHCOOR¹⁷(상기 식중, n, R¹⁶, R¹⁷및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)YR¹⁶(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 2 개의 기호 Y는 독립적으로 산호 및 황 원자로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR^16'R^16'(상기 식중, n, Y 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 2개의 기호 R^16'는 독립적으로 R¹⁶으로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 두 개의 R^16'가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3∼7고리원자인 헤테로시클릭기를 형성하며 이중 하나는 상기 질소 원자이며 0 또는 1 개는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 추가의 헤테로 원자이다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)¹⁶NR¹⁶R¹⁶(상기 식중, n, Y 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, 기호 R¹⁶는 각각 R¹⁶으로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 두 개의 기호 R¹⁶는 각각 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 7 고리 원자의 헤테로시클릭기를 형성하며, 이중 1 또는 2 개는 상기한 질소 원자이고 0 또는 1개는 질소, 산소 및 황 헤테로 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 추가의 헤테로 원자이다) 의기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=Y)NR¹⁶NHZ (상기 식중, n, Y, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, Z는 일반식 -COOR¹⁷(식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 일반식 -COR¹⁶(식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기, 또는 일반식 -SO₂R¹⁶(식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타낸다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=NR²⁰)NHR²⁰(상기 식중, n 및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며, 2 개의 기호 R²⁰은 독립적으로 R¹⁶, 시아노기, 니트로기, 일반식 -COOR¹⁷(식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 및 -COR¹⁶(식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹C(=NR²⁰)R¹⁶(상기 식중, n, R¹⁶, R¹⁹및 R²⁰은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 ; 일반식 -(CH₂)nNR¹⁹SOmR¹⁶(상기 식중, n, R¹⁶및 R¹⁹는 상기에 정의한 바와 같으며 m 은 1 또는 2 이다) 의 기 ; 일반식 -CONHR¹⁶(상기 식중, R¹⁶은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 ; 및 일반식 -COOR¹⁷(상기 식중, R¹⁷은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기를 나타내고 ; R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 수소원자, C₁∼C₄알킬기 및 C₁∼C₄알콕시기로 구성된 군으로 부터 선택되며 : R¹⁵는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고 ; 상기 아르알킬기는 알킬 부분이 탄소수 1∼4이며 아릴 부분이 6∼10 고리 원자이고, 비치환 되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 카르보시클릭 아릴기이다 ; 치환체(a) : 할로겐 원자, C₁∼C₄알콕사기, C₁∼C₄알킬티오기 및 C₁∼C₅알카노일옥시기 : 치환체(b) : C₃∼C₈시클로알킬기 ; C₁∼C₄알콕시기 ; C₁∼C₄알킬티오기 ; C₂∼C₅기아노알킬티오기 ; C₂∼C₅알콕시카르보닐기 ; 할로겐 원자 ; 시아노기 ; 니트로기 ; 아미노기 ; 탄소수 6∼10 이며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 카르보시클릭아릴기 ; 1∼4 개가 질소, 산소 및 황-헤테로 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로 원자인 5∼8 고리 원자인 방향족 헤테로시클릭기로서, 헤테로시클릭기는 모노시클릭이거나 1∼3 개가 질소 헤테로 원자인 5 또는 6 고리 원자의 헤테로시클릭기 또는 벤젠 고리에 융합되며 비치환되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다 ; 및 아릴 부분의 탄소수가 6∼10 이며 비치환 되거나 하기에 정의된 치환체(c)로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴 옥시 및 아릴티오기 ; 치환체(c) ; C₁∼C₄아킬기, C₁∼C₄알콕시기, C₁∼C₄알킬티오기, C₁∼C₅알카노일옥시기, C₂∼C₅알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 각 알킬 부분이 C₁∼C₄인 모노- 및 디-알킬아미노기, 각 알킬 부분이 C₁∼C₄인 모노- 및 디-알킬카르바모일기 및 C₁∼C₅알카노일아미노기.
제1항에 있어서, 일반식(VIIa) 의 화합물을 더욱 수소화시켜 5-위치에 히드록실기를 갖는 화합물을 수득하는 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(VIIa)의 화합물이 5-옥소-13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₄이며 더욱 수소화시켜 13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₄를 수득하는 제조방법.
하기 일반식(Ia)의 화합물을 에폭시화 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(IIb)의 화합물의 제조방법.

(상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내며, R⁵는 수소원자를 나타낸다).
제15항에 있어서, 에폭시화 반응이 유효량의 칼륨 퍼옥시모노술페이트 및 하나 이상의 케톤을 함유하는 시약계에 의해 행해지는 제조방법.
제15항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
하기 일반식(IIb)의 화합물을 염기의 존재하에 실릴화제를 사용하여 고리-열림 에테르화 반응을 행하여 15-위치에 보호기 R⁶을 갖는 화합물을 수득함을 특징으로 하는 일반식(IIIb)의 화합물의 제조방법 :

(상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내며, R⁵는 수소 원자를 나타내고, R⁶은 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷, R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기 로 구성된 군으로 부터 선택된다)의 기를 나타낸다).
제18항에 있어서, R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
제18항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
하기 일반식(III)의 화합물을 산의 존재하에 일반식 R¹⁰OH 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(VIIa)의 화합물의 제조방법 :

(상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내며, R¹⁰은 탄소수 1∼20의 알킬기 ; 탄소수 2∼6의 알케닐기 ; 탄소수 2∼6의 알키닐기 ; 또는 알킬 부분이 탄소수 1∼10이며 비치환 되거나 각각 탄소수 1∼4의 1 또는 2 개의 알콕시기로 치환될 수 있으며, 아릴 부분이 탄소수 6∼10 고리이며 치환되거나 비치환 되는 아르알킬기를 나타내고, R⁵는 수소 원자 또는 히드록시-보호기를 나타내며, R⁶은 히드록시-보호기를 나타낸다).
제21항에 있어서, R⁵가 수소 원자를 나타내는 제조방법.
제21항에 있어서, R⁵가 히드록시-보호기를 나타내는 제조방법.
제23항에 있어서, R⁵가 일반식 -SiR²R³R⁴(식중, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6회의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 제조방법.
제23항에 있어서, R⁵가 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
제21항에 있어서, R⁶이 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷, R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된다)의 기를 나타내는 제조방법.
제21항에 있어서, R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
제21항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 제조방법.
제21항에 있어서, R⁵가 수소 원자를 나타내고 R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
제21항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R⁵가 수소 원자를 나타내며 R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 제조방법.
제21항에 있어서, R¹⁰이 4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐에틸기를 나타내는 제조방법.
제21항에 있어서, 일반식(VIIa)의 화합물을 더욱 수소화시켜 5-위치에 히드록실기를 갖는 화합물을 수득하는 제조방법.
제21항에 있어서, 일반식(VIIa)의 화합물이 5-옥소-13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₄이고 더욱 수소화시켜 13-{2-[4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)페닐]에톡시} 밀베마이신 A₄를 수득하는 제조방법.
하기 일반식(Ib)의 화합물.

(상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고, R^5'는 히드록시-보호기를 나타낸다).
제34항에 있어서, R^5'가 일반식 -SiR²R³R⁴(식중, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6회 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 화합물.
제34항에 있어서, R^5'가 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
제34항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
하기 일반식(II)의 화합물

(상기 식에서 R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고, R⁵는 수소원자 또는 보호기를 나타낸다).
제38항에 있어서, R⁵가 일반식 -SiR²R³R⁴(식중, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내는 화합물.
제39항에 있어서, R⁵가 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
제38항에 있어서, R 이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
제38항에 있어서, R⁵가 수소 원자를 나타내는 화합물.
제38항에 있어서, R⁵가 수소원자를 나타내고, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
하기 일반식(IIId)의 화합물.

(상기 식에서, R은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 sec-부틸기를 나타내고, R⁵및 R^6'는 독립적으로 수소 원자 또는 보호기를 나타낸다).
제44항에 있어서, R⁵가 수소 원자를 나타내는 화합물.
제44항에 있어서, R⁵가 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
제44항에 있어서, R^6'가 일반식 -SiR⁷R⁸R⁹(식중, R⁷, R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로 구성된 군에서 선택된다)의 기를 나타내는 화합물.
제44항에 있어서, R^6'가 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
제44항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
제44항에 있어서, R⁵가 수소 원자를 나타내고 R⁶이 트리메틸실릴기를 나타내는 화합물.
제50항에 있어서, R이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물.