JPH06220068A

JPH06220068A - １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の新規中間体

Info

Publication number: JPH06220068A
Application number: JP5215472A
Authority: JP
Inventors: Hisatsugu Shibano; 彌次芝野; Mutsuo Suzuki; 睦夫鈴木; Toshiuji Kojima; 俊氏小島
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1992-09-01
Filing date: 1993-08-31
Publication date: 1994-08-09
Anticipated expiration: 2012-09-17
Also published as: AU4497993A; CA2105251C; DE69332577T2; HK1010371A1; CA2105251A1; DE69332577D1; AU666750B2; KR0161541B1; US5461168A; PT594291E; ES2186672T3; EP0594291A1; EP0594291B1; DK0594291T3; US5625078A; NZ248559A; JP2654337B2; ATE229960T1; KR940007038A; TW262474B

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は一般式【化２３】［式中、ＲはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基を示し、Ｒ⁵ は水素
原子又はシリル保護基を示し、Ｒ⁶ はシリル保護基を示
す。］で表される１３−位にエ−テル結合を有するミル
ベマイシン誘導体合成の有用な中間体及び関連する前駆
体並びにこれらの中間体の製造法に関する。【効果】本発明の中間体を経由することにより優れた大
動物用駆虫剤である１３−位に置換フェネチルエ−テル
結合を有するミルベマイシン誘導体を有毒又は危険な試
薬を使用することなく且つ高収率、短工程での工業的な
製造が可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１３位にアルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルケニルオキシ又はアラルキルオキ
シ基を有するミルベマイシン誘導体の製造上の中間体に
関し、さらには、特開平２−１７４７８０号公報に開示
されている、一般式（ＩＶ）で表される、優れた大動物
用駆虫活性を有する１３位に置換フェネチルアルコキシ
基を有するミルベマイシン誘導体（ＩＶ、以下、１３−
エーテル体：Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、sec
−ブチル基）の中間体及びそれらの製造法に関する。

【０００２】

【化８】

【０００３】（但し、式中のＲ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³
は特開平２−１７４７８０号公報に記載された置換基の
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ と同意義を有する。）

【０００４】

【従来の技術】１３位に置換フェネチルアルコキシ基を
有するミルベマイシン誘導体（１３−エーテル体）が大
動物に対して優れた駆虫作用を有することは、特開平２
−１７４７８０号公報に開示されている。

【０００５】そしてこのような１３−エーテル体（Ｉ
Ｖ）の製造に関係する報告は幾つか見い出されるが、大
別して、２方法が検討されている。

【０００６】（１）１３−置換ミルベマイシン誘導体を
出発物質とする１３−エーテル体の製造法。

【０００７】この方法として、特開平２−１７４７８０
号公報に記載されている方法が挙げられる。

【０００８】（２）１５−置換ミルベマイシン誘導体出
発物質とする１３−アルキルエーテル誘導体の製造法。
この方法として、特開昭６１−１７８９８６号公報及び
特開平５−９７８６０号公報に記載されている方法が挙
げられる。

【０００９】これらの製造法を１）安全性、及び２）工
程、収率の面から検討すると、１）安全性について、（１）の特開平２−１７４７８０
号公報に記載の１３−エーテル体（ＩＶ）の製法におい
ては、１３位のエーテル結合を作るため触媒として高価
な銀、又は有毒な水銀の使用が不可避であって、工業的
にこれらの触媒を使用することは困難である。又、
（２）の特開平５−９７８６０号公報に記載されている
１３−エーテル体（ＩＶ）の製法においては、１３位の
エーテル結合を作るため反応促進剤として沃化第一銅等
を使用する方法であるが、大量生産において沃化第一銅
の使用は反応終了後の除去に問題があり操作性が悪く、
同時に産業上廃液中の銅イオンの規制のためにこれらを
使用することは実際上困難であり、更にこの方法は大過
剰のアルコ−ルを使用しなければならず経済的合成上得
策でない。

【００１０】一方、（２）の特開昭６１−１７８９８６
号公報に記載されている１３−アルキルエ−テル体
（ｂ）の製造方法は部分構造で示される１５−ヒドロキ
シ体（ａ）とアルコールを酸触媒の存在下に反応させる
方法であるが、副産物の１５−アルキルエーテル体
（ｃ）の生成をともなうことがあり、高い収率を期待で
きない。

【００１１】

【化９】

【００１２】なお、特開昭６０−１５８１９１号公報お
よびヘルベチカキミカアクタ、第７３巻、１０９５
頁（１９９０年）［Helvetica chimica acta Vol.73,19
05(1990)］によれば、上記１５−ヒドロキシ体（ａ）は
１４，１５−エポキシ体（ｄ）をアジ化水素酸／トリエ
チルアルミニウムで処理することにより得られるが、１
４−アジド体（ｅ）との混合物として得られることが記
載されている。

【００１３】

【化１０】

【００１４】しかし、この方法で用いられるアジ化水素
酸は毒性及び危険性の強い試薬であり（日本化学会編：
新実験化学講座第８巻第３２７及び第３２８頁。出版：
丸善（株）昭和５１年１２月２０日発行）、トリエチル
アルミニウムも室温で水又は空気に触れて発火し危険で
ある（日本化学会編：新実験化学講座第１２巻第３０８
頁。出版：丸善（株）昭和５１年３月２０日発行）、ア
ジド類は一般的に熱又は機械的ショックに対して不安定
あるため（日本化学会編：新実験化学講座第１４巻第１
６６０頁。出版：丸善（株）昭和５３年２月２０日発
行）、１４−アジド体（ｅ）は爆発の危険性を有してお
り、工場における製造法としては安全性の面から極めて
不適当な方法である。

【００１５】２）工程について、（２）に記載した、特
開平５−９７８６０号公報の方法が参考でき、最も具体
性がある。

【００１６】

【化１１】

【００１７】

【化１２】

【００１８】しかし、この方法は各工程の収率は悪くな
いが、工程数が多く煩雑であり、実用的ではない。とく
に、保護及び脱保護を繰り返す点に問題がある。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】前項の従来の技術にお
いて述べた事実から、低価格、短工程で、安全性の高い
製造が可能であり、且つ効率好く１３−エーテル体（Ｉ
Ｖ）に導くことができる中間体を開発することである。

【００２０】

【発明の構成】

【００２１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、ミルベマ
イシン誘導体の１３位にエ−テル置換基を導入する方法
について、特開平５−９７８６０号公報に記載されてい
る方法を参考とし、既知物質ではあるが、１３位にエ−
テル置換基を導入する反応には未だ検討されていない５
−オキソ体（Ｖ）

【００２２】

【化１３】

【００２３】を出発物質として使用し、選択的な１４，
１５−エポキシ化のために７位−シリル体（Ｉ）とした
後、５−オキソ−７−シリル保護ヒドロキシ−１４，１
５−エポキシミルベマイシン誘導体（ＩＩa ）、次いで
５−オキソ−７−シリル保護ヒドロキシ−Δ^13,14 −１
５−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体（Ｉ
ＩＩa ）を製造し、中間体として利用する方法が有毒又
は危険な試薬を使用することなく且つ危険な副産物など
を伴わずに従来の反応より短工程、高収率で１３−エー
テル体（ＩＶ）へ誘導できることを見出した。

【００２４】また、更に上記反応の工程改良を試みた結
果、エポキシ化反応において７−位水酸基をシリル保護
することなくエポキシ化が可能なエポキシ化剤としてオ
キソン／ケトン類に着目して使用することにより、５−
オキソ体（Ｖ）より５−オキソ−７−ヒドロキシ−１
４，１５−エポキシミルベマイシン誘導体（ＩＩＩb ）
を製造することができ、ついで５−オキソ−７−ヒドロ
キシ−Δ^13,14 −１５−シリル保護ヒドロキシ−ミルベ
マイシン誘導体（ＩＩＩb ）を製造することができた。
これらの誘導体を中間体として利用することにより１３
−エーテル体（ＩＶ）の製造において更なる短工程反応
を見い出し、本発明を完成した。

【００２５】即ち、本発明は（１）一般式

【００２６】

【化１４】

【００２７】［式中、Ｒは炭素数１乃至４を有する低級
アルキル基を示し、Ｒ¹ は−ＳｉＲ²Ｒ³ Ｒ⁴ 基（式
中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は相互に独立に炭素数１乃至４
を有する低級アルキル基を示す。）を示す。］で表され
る５−オキソ−７−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイ
シン誘導体。

【００２８】（２）一般式

【００２９】

【化１５】

【００３０】［式中、Ｒは炭素数１乃至４を有する低級
アルキル基を示し、Ｒ⁵ は水素原子又は−ＳｉＲ² Ｒ³
Ｒ⁴ 基（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は上記と同意義を有
する。）を示す。］で表される５−オキソ−７−シリル
保護又は未保護ヒドロキシ−１４，１５−エポキシミル
ベマイシン誘導体。

【００３１】（３）一般式

【００３２】

【化１６】

【００３３】［式中、Ｒは炭素数１乃至４を有する低級
アルキル基を示し、Ｒ⁵ は水素原子又は−ＳｉＲ² Ｒ³
Ｒ⁴ 基（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は上記と同意義を有
する。）を示し、Ｒ⁶ は−ＳｉＲ⁷ Ｒ⁸ Ｒ⁹ 基（式中、
Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は同一又は異なって炭素数１乃至４
の低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示
す。）を示す。］で表される５−オキソ−７−シリル保
護又は未保護ヒドロキシ−△^13,14 −１５−シリル保護
ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体。

【００３４】（４）一般式

【００３５】

【化１７】

【００３６】で表される化合物をペルオキソ一硫酸カリ
ウム（商品名：オキソン）／ケトン類によりエポキシ化
することを特徴とする、一般式

【００３７】

【化１８】

【００３８】で表される５−オキソ−７−ヒドロキシ−
１４，１５−エポキシミルベマイシン誘導体の製造法（５）上記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物をシリル
化剤と反応することを特徴とする、一般式

【００３９】

【化１９】

【００４０】で表される５−オキソ−７−ヒドロキシ−
△^13,14 −１５−置換シリルオキシ−ミルベマイシン誘
導体の製造法に関し、１３−エ−テル置換ミルベマイシ
ン（ＩＶ）製造上の有用な新規中間体及びそれらの製造
法に関するものである。

【００４１】一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に
おいて、Ｒの炭素数１乃至４の低級アルキル基は、例え
ば、メチル、エチル、イソプロピル又はsec-ブチルであ
り、好適にはメチル又はエチルがあげられ、更に好適に
はエチルである。

【００４２】一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に
おいて、「Ｒ¹ 及びＲ⁵ におけるＲ² 、Ｒ³ 及びＲ
⁴ 」；「Ｒ⁶ におけるＲ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ 」の炭素数１
乃至４の低級アルキル基は、同一又は異なって、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル又はtert- ブチル基のよう
な直鎖又は分子鎖のアルキル基であり得、好適にはメチ
ル又はtert- ブチルがあげられ、更に好適にメチルであ
る。

【００４３】一般式（ＩＩＩ）において、「Ｒ⁶ におけ
るＲ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ 」のアリール基は、たとえばフェ
ニルがあげられ、「Ｒ⁶ におけるＲ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ 」
のアラルキル基は、たとえばベンジルがあげられる。な
お、好適なＲ⁶ としてはトリメチルシリル基があげられ
る。

【００４４】本発明の出発物質（Ｖ）は特開平１−１９
７４８７号公報に開示された既知のミルベマイシン誘導
体である。

【００４５】本発明の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び
（ＩＩＩ）で表される化合物は下記のＡ法及びＢ法の２
方法よって製造される。なお、Ａ法は化合物（ＩＩ）を
製造するエポキシ化反応において出発物質が７−位に保
護基を有する化合物（Ｉ）を経由する方法であり、Ｂ法
はＡ法の改良法であり、化合物（ＩＩ）を製造するエポ
キシ化反応において出発物質が７−位に保護基を有しな
い化合物（Ｖ）を経由する方法である。

【００４６】

【化２０】

【００４７】

【化２１】

【００４８】以下に各工程について説明する。

【００４９】なお、上記式中Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は
前述したものと同意義を有する。

【００５０】（ＩＩa ）、（ＩＩb ）は（ＩＩ）の、
（ＩＩＩa ）、（ＩＩＩb ）は（ＩＩＩ）のそれぞれバ
リエーションを示す。

【００５１】第Ａ１工程は一般式（Ｉ) で表される化合
物を製造する工程であり、一般式（Ｖ）で表される化合
物に、酸結合剤の存在下、シリル化剤を作用させ、製造
する。本反応に使用する酸結合剤としては、例えばイ
ミダゾ−ル、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミンのような、シリル化に通常使用される酸結合剤が
あげられる。好適には、イミダゾ−ル、トリエチルア
ミンのような有機塩基があげられ、更に好適にはイミダ
ゾ−ルである。

【００５２】酸結合剤の使用量については、シリル化剤
の使用量によって異なり、通常はシリル化剤に対して
１．０乃至２．０モル当量であり、好適には１．０モル
当量である。

【００５３】本反応に使用するシリル化剤としては、
式：Ｘ−ＳｉＲ² Ｒ³ Ｒ⁴ （式中、Ｘはクロライド、ブ
ロマイド、アイオダイドのハロゲン化物を示し、Ｒ² 、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前述したものと同意義を有する）で表され
るトリ置換シリル化剤があげられ、好適には、トリメチ
ルシリルクロライド又はｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライドであり、更に好適にはトリメチルシリルクロライ
ドである。

【００５４】シリル化剤の使用量については、通常は
１．０乃至１０モル当量であり、好適には、１．０乃至
５．０モル当量である。

【００５５】本反応に使用する溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適にはベンゼン、トルエン及びキシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジクロルメタン、１，２
−ジクロルエタン及びクロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
ようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような
ニトリル類があげられ、更に好適にはトルエン、ジクロ
ルメタンである。

【００５６】反応温度は−３０℃乃至１００℃で行われ
るが、好適には−２０℃乃至０℃である。

【００５７】反応時間は、主に反応温度、使用される溶
媒の種類によって異なるが通常は１時間乃至５．０時間
であり、好適には１時間乃至２．０時間である。

【００５８】反応終了後、目的物は反応混合物から、常
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
終了後、反応液を充分に水洗し、溶媒を留去することに
よって得ることができる。このものは精製することなし
に次の工程に使用できる。なお必要ならば、カラムクロ
マトグラフィ−等で精製することもできる。

【００５９】第Ａ２工程は一般式（Ｉ）で表される化合
物を過酸化物により酸化することにより一般式（ＩＩa
）で表される化合物を製造する工程である。

【００６０】本反応に使用する過酸化物としては、たと
えばｍ−クロル過安息香酸、モノ過フタル酸、過酢酸、
クロル炭酸エチル／過酸化水素、であり、好適にはｍ−
クロル過安息香酸である。

【００６１】本反応に使用する酸化剤の使用量について
は、通常１．０モル当量乃至５．０モル当量であり、好
適には１．０乃至２．０モル当量である。

【００６２】本反応に使用する溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適にはたとえば、上記第Ａ１工程で使
用した芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類があげ
られ、更に好適にはハロゲン化炭化水素類があげられ、
特に好適には、ジクロルメタン及び１，２−ジクロルエ
タンである。

【００６３】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行われ
るが、好適には０℃乃至５０℃である。

【００６４】反応時間は、主に反応温度、使用される溶
媒の種類によって異なるが通常は１０分間乃至５時間で
あり、好適には３０分間乃至２時間である。

【００６５】酸化反応終了後、目的物は反応混合物か
ら、常法に従って容易に採取することができる。例え
ば、反応終了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、過剰
の過酸を分解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順で洗浄し、溶媒を留去することによって得ることがで
きる。このものは、精製することなしに次の工程に使用
できる。なお、必要ならば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィ−等で精製することができる。第Ａ３工程は、一
般式（ＩＩa ）で表される化合物とシリル化剤とを反応
させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
を製造する工程である。

【００６６】本反応に使用するシリル化剤としては、ト
リ置換シリルトリフレート（ＣＦ₃ＳＯ₂ ＯＳｉＲ⁷ Ｒ⁸
Ｒ⁹ ）があげられ、好適にはトリメチルトリフレート
又はtert- ブチルジメチルトリフレートであり、更に好
適にはtert- ブチルジメチルトリフレートである。な
お、トリ置換トリフレートのうち市販されていない
Ｒ⁷、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ のいずれか１つが、アリ−ル基又はア
ラルキル基のものは、テトラヘドロン・レターズ第２
２巻第３４５５頁（１９８１年）［Tetrahedron Lett.
1981, 22 ,3455］に記載されている方法により製造でき
る。

【００６７】シリル化剤の使用量は、通常１．０モル当
量乃至１０モル当量であり、好適には１．５モル当量乃
至３．０モル当量である。

【００６８】本反応に使用する塩基としては、反応を阻
害しなければとくに限定はないが、好適には２，６−ル
チジン、ピリジン、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン
及びトリエチルアミンがあげられ、更に好適には２，６
−ルチジンである。

【００６９】塩基の使用量は、シリル化剤の使用量によ
って異なるが、通常シリル化剤に対し通常１．０モル当
量乃至１０モル当量であり、好適には２．０モル当量乃
至５．０モル当量である。

【００７０】本反応に使用する溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、上記第Ａ１工程に用いられた
と同じ溶媒であり得、更に好適には芳香族炭化水素又は
ハロゲン化炭化水素であり得、特に好適には、トルエ
ン、ジクロルメタンである。

【００７１】反応温度は−５０℃乃至１００℃で行われ
るが、好適には−３０℃乃至５０℃である。

【００７２】反応時間は、主に反応温度、使用される溶
媒の種類によって異なるが通常は７．０時間乃至４８時
間であり、好適には１２時間乃至２４時間である。

【００７３】反応終了後、目的物は反応混合物から、常
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
終了後、反応液を１Ｎ−塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水の順で洗浄し、溶媒を留去することによっ
て得ることができる。このものは、精製することなしに
次の工程に使用することができる。

【００７４】なお、必要ならば、カラムクロマトグラフ
ィ−等で精製することができる。

【００７５】第Ｂ１工程は一般式（Ｖ）で表される化合
物を過酸化物により酸化することにより一般式（ＩＩb
）で表されるエポキシ体を製造する工程である。ここ
で使用される過酸化物はオキソン（ペルオキソ一硫酸カ
リウム；Potassi-um peroxymonosulfate : 2KHSO_5・KHS
O_4・K₂SO₄. デュポン・ジャパン・リミテッドの商品名）
とケトン類の混合によって発生する過酸化物である。ケ
トン類としては、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、シクロヘキサノン、トリフルオロアセトン、クロル
アセトンがあげられ、好適には、アセトンである。

【００７６】オキソンの使用量については、０．５モル
当量乃至５．０モル当量であり、好適には０．７乃至
１．５モル当量である。またケトン類は反応溶媒として
使用し、使用量は大過剰（溶媒量）である。

【００７７】本反応に使用する溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適にはたとえばアセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノン、トリフルオロアセトン、
クロルアセトンのようなケトン類と上記第Ａ１工程で使
用した芳香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類と
の混合溶媒があげられ、好適な混合溶媒としては、アセ
トンとベンゼン、アセトンとトルエン、アセトンとジク
ロルメタン、アセトンと１，２−ジクロルエタンがあげ
られ、更に好適には、アセトンとジクロルメタンの混合
溶媒である。

【００７８】混合溶媒の混合比（体積比）は０．５乃至
２であり、好適には０．９乃至１．２である。

【００７９】なお、反応は、好適には、これらの混合溶
媒とリン酸緩衝溶液（pH7.0 〜8.0)の二層反応で行われ
る。

【００８０】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行われ
るが、好適には０℃乃至５０℃である。

【００８１】反応時間は、主に反応温度、使用される溶
媒の種類によって異なるが通常は１０分間乃至５時間で
あり、好適には３０分間乃至２時間である。

【００８２】反応液のpHは、アルカリたとえば水酸化カ
リウムまたは水酸化ナトリウムを加えｐＨ７．５〜８．
０に保つ。酸化反応終了後、目的物は反応混合物から、
常法に従って容易に採取することができる。例えば、反
応終了後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、過剰の過酸
を分解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、溶媒を留去することによって得ることができる。
このものは、精製することなしに次の工程に使用でき
る。なお、必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィ−等で精製することができる。

【００８３】第Ｂ２工程は、一般式（ＩＩb ）で表され
る化合物とシリル化剤とを反応させることにより、一般
式（ＩＩＩb ）で表される化合物を製造する工程であ
る。

【００８４】本反応で使用されるシリル化剤、塩基及び
溶媒等の試薬は、第Ａ３工程で使用された試薬と同一で
あり、反応条件は、反応時間がほぼ同条件であるが、反
応温度がやや異なり、通常は−１０℃乃至１００℃であ
るが、好適には、０℃乃至５０℃である。反応液の処理
方法は同一である。

【００８５】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
を出発物質とし、本発明の一般式（ＩＩa ）で表される
化合物を経由して得られる本発明の一般式（ＩＩＩa ）
で表される化合物を下式に示すように酸の存在下、置換
フェネチルアルコール（ＶＩ）を反応させることによ
り、脱シリル化反応が進行し、５−オキソ−１３−エー
テル体（ＶＩＩ）が得られ、このものを特開昭６２−７
０３７９号公報に開示された方法に準じて還元を行った
結果、優れた大動物用駆虫活性を有する１３−エーテル
体（ＩＶ）を製造することができた。また、上記一般
式（ＩＩＩa ）の場合と同様な方法で、本発明の一般式
（ＩＩＩb ）からも容易に１３−エーテル体（ＩＶ）を
製造することができた。

【００８６】

【化２２】

【００８７】（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³は前述と
同意義を有する）従って本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）
は１３−エーテル体（ＩＶ）の工業的製造法における中
間体として有用である。

【００８８】以下に実施例及び参考例をあげて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【００８９】

【実施例】

実施例１５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−ミルベマイ
シンＡ₄ （Ｉ）イミダゾ−ル（1.36g)をジクロルメタン(30ml)に溶解
し、窒素気流下トリメチルシリルクロライド(2.41ml)を
加え、−１０±２℃に冷却する。５−オキソ−ミルベマ
イシンＡ₄ (2.67g) をジクロルメタン(10ml)に溶解した
溶液を加え、−１０±２℃で約２時間攪拌反応する。反
応液を水洗し、減圧下蒸発乾固すると目的化合物2.67g
（収率96.1％) を得た。質量スペクトル ; m/e : 612（M ⁺ C₃₅H₅₂O₇Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz CDCl₃) δppm :
3.87(1H,s,C(6)-H), 4.71-4.75(2H,m,C(27)-H), 5.01-
5.05(1H,m,C(15)-H), 6.82-6.83(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm^-1:1743,1683 実施例２５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ₄ （ＩＩa ）（１）５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−ミル
ベマイシンＡ₄(6.68g)をジクロルメタン(50ml)に溶解
し、０〜５℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（3.02g)
をジクロルメタン(30ml)に溶解した溶液を添加する。約
２時間０〜５℃で攪拌反応する。不溶物を濾去し、濾液
をチオ硫酸ナトリウムで過剰のｍ−クロロ過安息香酸を
分解し、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、減圧下蒸発乾固すると目的化合物6.61g （収率9
6.5％）を得た。質量スペクトル ; m/e : 628 （M ⁺ C₃₅H₅₂O₈Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270 MHz 、CDCl₃ ) δｐ
ｐｍ : 2.65(1H,d,J=10.0Hz,C(15)-H), 3.75-3.85(1H,
m,C(17)-H), 3.90(1H,s,C(6)-H), 4.69-4.80(2H,m,C(2
7)-H), 6.84-6.85(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm^-1:1743,1681 （２）５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−ミル
ベマイシンＡ₄(3.06g)をジクロルメタン(24ml)に溶解
し、リン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)、アセトン（２４ｍ
ｌ）を加え、０〜５℃に冷却し、オキソン（３．０４
ｇ）をリン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)に溶解した溶液を約
３０分間で滴下する。その間３Ｎ−苛性カリ水溶液を加
えpHを7.5 〜8.0 に調整する。その後、０〜５℃（pH7.
5 〜8.0)で約２．０時間反応する。反応液にチオ硫酸ナ
トリウムを加え、過酸化物を分解し、５％−炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固する
と目的化合物3.08g （収率98.0％）を得た。この化合物
の質量スペクトル、核磁気共鳴吸収スペクトル、及び赤
外線吸収スペクトルは上記（１）で得られた化合物のそ
れらと一致した。実施例３５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
₄ （ＩＩb ）５−オキソ−ミルベマイシンＡ₄(3.06g)をジクロルメタ
ン(24ml)に溶解し、リン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)、アセ
トン(24ml)を加え、０〜５℃に冷却し、オキソン（3.04
g)をリン酸緩衝液（pH=7.5,24ml)に溶解した溶液を約３
０分間で滴下する。その間３Ｎ−苛性カリ水溶液を加え
pHを7.5 〜8.0 に調整する。その後、０〜５℃（pH7.5
〜8.0)で約２．０時間反応する。反応液にチオ硫酸ナト
リウムを加え、過酸化物を分解し、５％−炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固すると
目的化合物3.08g （収率98.0％）を得た。

【００９０】質量スペクトル ; m/e : 556 （M ⁺ C
₃₂H₄₄O₈) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl₃ ）δppm
：2.60(1 H,d,J=9.2Hz,C(15)-H), 3.07(1H,dt,J=2.4,
9.3Hz,C(25)-H), 3.53(1H,s,C(7)-OH), 3.58-3.59(1H,
m,C(2)-H), 3.88(1H,s,C(6)-H), 6.62(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm^-1;3479,1740,1683 実施例４５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオキシ−
Δ^13,14 −ミルベマイシンＡ₄ （ＩＩＩa ）５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ₄ （3.14g)をトルエン(3
5ml)に溶解し、０〜５℃で２，６−ルチジン(2.02ml)及
びトリメチルシリルトリフレ−ト(1.67ml)を加え、窒素
気流下０〜５℃で６〜７時間攪拌し、更に０〜５℃で一
夜放置する。反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素
ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固す
ることにより目的化合物3.02g ( 収率89.2％）を得た。
上記の粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジ
クロルメタン）で精製することにより目的物2.87g(収率
82%)が得られた。

【００９１】質量スペクトル ; m /e :700 （M ⁺ C₃₈H
₆₀O₈Si₂) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270 MHz 、CDCl₃ ) δｐ
ｐｍ : 3.94(1H,s,C(6)-H),3.94-4.00(1H,m,C(15)-H),
5.04(1H,d,J=9.3Hz,C(13)-H),6.74-6.75(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm^-1:1746,1684 実施例５５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１５−フェ
ニルジメチルシリルオキシ−Δ^13,14 −ミルベマイシン
Ａ₄ （ＩＩＩa ）５−オキソ−７−トリメチルシリルオキシ−１４，１５
−エポキシ−ミルベマイシンＡ₄(2.0g) をトルエン(50m
l)に溶解し、窒素気流下０〜５℃に冷却し、2,6−ルチ
ジン(1.5ml) およびフェニルジメチルシリルトリフルオ
レ−ト（フェニルジメチルシリルクロライド）(5ml) を
０〜５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(4.2
ml) を約３０分間で滴下する。０〜５℃で約６時間攪拌
し、一夜冷却下放置し、製造）を加え、０〜５℃で一夜
反応する。反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素ナ
トリウム水、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロル
メタン）で精製すると目的化合物3.4g（収率70％）を得
た。質量スペクトル ; m/e :762（M ⁺ C₄₃H₆₂O₈Si₂) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl₃)δppm :
3.42(1H,t,J=2.4Hz,C(2)-H),3.93(1H,s,C(6)-H),3.90-
3.95(1H,m,C(15)-H),6.72-6.74(1H,m,C(3)-H),7.62-7.6
3(5H,m,-Si-ph) 赤外線吸収スペクトル ;（CHCl₃)cm^-1:1730,1670 実施例６５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ^13,14 −ミルベマイシンＡ₄ （ＩＩＩb ）５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
₄ （5.0g) をトルエン(25ml)に溶解し、０〜５℃で２，
６−ルチジン(2.02ml)、トリエチルアミン( 10.5ml) 及
びtert- ブチルジメチルシリルトリフルオレ−ト(4.05m
l)を加え、窒素気流下０〜５℃で６〜７時間攪拌し、更
に０〜５℃で一夜放置する。反応液を１Ｎ−塩酸、
水、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄
し、減圧下蒸発乾固することにより目的化合物3.02g (
収率89.2％）を得た。上記の粉末をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（ジクロルメタン）で精製することに
より目的物5.12g(収率85%)が得られた。

【００９２】質量スペクトル ; m/e : 670 （M ⁺ C₃₈H
₅₈O₈Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl₃ ）δppm
：2.97(1H,dt,J=1.9,9.6Hz,C(25)-H), 3.52-3.54(1H,
m,C(2)-H), 3.93(1H,s,C(6)-H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5
Hz,C(15)-H),6.54-6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm^-1; 3486,1716,1689 実施例７５−オキソ−１５−トリメチルシリルオキシ−Δ^13,14
−ミルベマイシンＡ₄ （ＩＩＩb ）５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
₄ （10.0g)をトルエン(100ml) に溶解し、１０〜１５℃
で２，６−ルチジン(6.2ml) 及びトリメチルシリルトリ
フレート(6.5ml) を加え、窒素気流下で１時間攪拌し、
反応する。反応液を１Ｎ−塩酸、水、５％−炭酸水素
ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固す
ることにより目的化合物10.13g (収率90.0％）を得た。
上記の粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジ
クロルメタン）で精製することにより9.46g(収率84%)が
得られた。

【００９３】質量スペクトル ; m/e : 628 （M ⁺ C₃₅H
₅₂O₈Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl₃ ）δppm
：2.97(1H,dt,J=2.1,9.6Hz,C(25)-H), 3.52-3.54(1H,
m,C(2)-H), 3.8-3.9(1H,m,C(7)-OH), 3.93(1H,s,C(6)-
H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5Hz,C(15)-H),6.54-6.55(1H,
m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm^-1; 3500,1720,1675 実施例８５−オキソ−１４，１５−エポキシ−ミルベマイシンＡ
₃ （ＩＩb ） 3.0g(5.55mmol)の５−オキソ−ミルベマイシンＡ₃ を出
発物質として用い、実施例３に記載された方法と同様の
方法により、2.9g(95%,5.27mmol)の目的化合物が得られ
た。

【００９４】質量スペクトル ; m/e : 542 （M ⁺ C
₃₁H₄₂O₈) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl₃ ）δppm
：2.60(1 H,d,J=9.2Hz,C(15)-H), 3.53(1H,s,C(7)-O
H), 3.58-3.59(1H,m,C(2)-H), 3.88(1H,s,C(6)-H), 6.6
2(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm^-1;3480,1740,1685 実施例９５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ^13,14 −ミルベマイシンＡ₃ （ＩＩＩb ） 2.0g(3.59mmol)の５−オキソ−１４，１５−エポキシ−
ミルベマイシンＡ₃ をを出発物質として用い、実施例６
に記載された方法と同様の方法により、1.9g(80.0%,2.8
7mmol)の目的化合物が得られた。

【００９５】質量スペクトル ; m/e : 656 （M ⁺ C₃₇H
₅₆O₈Si) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl₃ ）δppm
： 3.52-3.54(1H,m,C(2)-H), 3.85(1H,s,C(7)-H), 3.9
3(1H,s,C(6)-H), 3.96(1H,dd,J=6.0,9.5Hz,C(15)-H),6.
54-6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm^-1; 3486,1720,1690 参考例１５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ₄ （ＶＩＩa ）（１）５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオ
キシ−Δ^13,14 −ミルベマイシンＡ₄ (3.02g) と２−
｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フ
ェニル｝エチルアルコ−ル(1.96g) をジクロルメタン
（60ml) に溶解し、約１５℃に冷却する。次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸（0.19ml) を加え、窒素気流下
１８〜２０℃で約１時間攪拌反応する。反応液を５％−
食塩水、５％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し、減圧下蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：
１．５）で精製することにより標記化合物2.98g （収率
90％) を得た。質量スペクトル ; m/e : 767 （M ⁺ C₄₂H₅₇NO₁₀S) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl₃ ) δppm
: 1.89(3H,m,C₄-CH₃),2.82(3H,s,SO₂-CH₃),3.22(1H,d,
J=9.8Hz,C₁₃-H),3.30(3H,s,N-CH₃),3.85(1H,s,C(6)-H),
6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル（KBr)cm^-1; 3475,1737,1682 （２）５−オキソ−７，１５−ビストリメチルシリルオ
キシ−Δ^13,14 −ミルベマイシンＡ₄ (2.34g) と２−
｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フ
ェニル｝エチルアルコ−ル(1.51g) をジクロルメタン
（31ml) に溶解し、メタンスルホン酸（0.49g)を加え、
窒素気流下、約４０℃で１．０時間乃至１．５時間攪拌
還流する。反応液を５％−食塩水、５％−炭酸水素ナト
リウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧下蒸発乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン＝１：１．５）で精製することによ
り標記化合物2.33g （収率91％) を得た。参考例２５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ₄ （ＶＩＩb ）５−オキソ−１５−tert- ブチルジメチルシリルオキシ
−Δ^13,14 −ミルベマイシンＡ₄ (5.00g) と２−［４−
［４−（メタンスルホニル）メチルアミノ］フェニル］
エチルアルコ−ル(3.39g) をジクロルメタン（100ml)に
溶解し、約１５℃に冷却する。次いでトリフルオロメタ
ンスルホン酸（1.36ml) を加え、窒素気流下１８〜２０
℃で約１時間攪拌反応する。反応液を５％−食塩水、５
％−炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、減圧
下蒸発乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１．５）で
精製することにより標記化合物2.98g （収率90％) を得
た。質量スペクトル; m ／e : 767 （M ⁺ C₄₂H₅₇NO₁₀S) 核磁気共鳴吸収スペクトル；（270MHz、CDCl₃)δｐｐｍ
: 1.89(3H,m,C(4)-CH₃),2.82(3H,s,SO₂-CH₃),3.22(1H,
d,J=9.8Hz,C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH₃),3.85(1H,s,C(6)
-H),6.55(1H,m,C(3)-H) 赤外線吸収スペクトル ;（KBr)cm^-1: 3475,1737,1682 参考例３１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマイシンＡ₄
（ＩＶ）５−オキソ−１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマ
イシンＡ₄ (0.344g)を、メタノール(7.4ml) 及びテトラ
ヒドロフラン(3.7ml) からなる混合溶媒に溶解し、−４
０乃至−５０℃で、ナトリウムボロハイドライド(0.019
g)及び触媒量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を
加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50ml)を加
え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｏ
ＤＳ、８５％アセトニトリルで溶出）で精製し、酢酸エ
チル−ヘキサンから結晶化して、目的化合物 0.307g(9
0.0%)を得た。

【００９６】質量スペクトル ; m/e:769(M⁺,C₄₂H₅₉NO₁₀
S) 核磁気共鳴スペクトル;(270MHz,CDCl₃) δppm : 1.87(3
H,s,C(4)-CH₃),2.82(3H,s,SO₂CH₃),3.21(1H,d,J=7.6Hz,
C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH₃),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C(6)-
H) 参考例４１３−［２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）フェニル｝エトキシ］ミルベマイシンＡ₃
（ＩＶ）２−｛４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル｝エチルアルコール(11.0g) をジクロルメ
タン(100ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸
(1.40ml)室温で５分間撹拌した。５−オキソ−１５−te
rt- ブチルジメチルシリルオキシ−Δ13,14 −ミルベマ
イシンＡ₃(5.81g)を上記混合物に加え、室温で３０分間
撹拌した。反応液に酢酸エチル(500ml) を加え、水、４
％炭酸水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を
酢酸エチル／シクロヘキサンで処理し、析出した結晶を
瀘去して、瀘液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７で溶出）で精製する
ことにより、標題化合物(7.42g, 91.9%)を得た。

【００９７】核磁気共鳴スペクトル;(270MHz,CDCl₃) δ
ppm:1.89(3H,m,C(4)-CH₃),2.82(3H,s,SO₂CH₃),3.23(1H,
d,J=9.8Hz,C(13)-H),3.30(3H,s,N-CH₃),3.86(1H,s,C(6)
-H),6.55(1H,m,C(3)-H) このものを、メタノール(80ml)とテトラヒドロフラン(4
0ml)の混液に溶解し、−４０乃至−５０℃で、ナトリウ
ムボロハイドライド(0.360g)及び触媒量の三フッ化ホウ
素ジエチルエーテル錯体を加え、３．５時間撹拌した。
反応液に酢酸エチル(500ml) を加え２回水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、８５％アセトニ
トリルで溶出）で精製し、目的化合物 6.74g(90.6%) を
得た。

【００９８】質量スペクトル ; m/e:755(M⁺,C₄₁H₅₇NO₁₀
S) 核磁気共鳴スペクトル ; (270MHz,CDCl₃) δｐｐｍ：
１．８７（３Ｈ，ｓ，Ｃ_４−ＣＨ_３），２．８２（３
Ｈ，ｓ，ＳＯ_２ＣＨ_３），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，Ｃ_１３−Ｈ），３．３０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−
ＣＨ_３），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｃ_６
−Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒは炭素数１乃至４を有する低級アルキル基を
示し、Ｒ¹ は−ＳｉＲ²Ｒ³ Ｒ⁴ 基（式中、Ｒ² 、Ｒ³
及びＲ⁴ は相互に独立に炭素数１乃至４を有する低級ア
ルキル基を示す。）を示す。］で表される５−オキソ−
７−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体。
【請求項２】一般式【化２】［式中、Ｒは炭素数１乃至４を有する低級アルキル基を
示し、Ｒ⁵ は水素原子又は−ＳｉＲ² Ｒ³ Ｒ⁴ 基（式
中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は上記と同意義を有する。）を
示す。］で表される５−オキソ−７−シリル保護又は未
保護ヒドロキシ−１４，１５−エポキシミルベマイシン
誘導体。
【請求項３】一般式【化３】［式中、Ｒは炭素数１乃至４を有する低級アルキル基を
示し、Ｒ⁵ は水素原子又は−ＳｉＲ² Ｒ³ Ｒ⁴ 基（式
中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は上記と同意義を有する。）を
示し、Ｒ⁶ は−ＳｉＲ⁷ Ｒ⁸ Ｒ⁹ 基（式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸
及びＲ⁹ は同一又は異なって炭素数１乃至４の低級アル
キル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）を示
す。］で表される５−オキソ−７−シリル保護又は未保
護ヒドロキシ−△^13,14 −１５−シリル保護ヒドロキシ
−ミルベマイシン誘導体。
【請求項４】一般式【化４】で表される化合物をペルオキソ一硫酸カリウム（;potas
sium peroxymonosulfate商品名：オキソン）／ケトン類
によりエポキシ化することを特徴とする、一般式【化５】で表される５−オキソ−７−ヒドロキシ−１４，１５−
エポキシミルベマイシン誘導体の製造法
【請求項５】一般式【化６】で表される化合物をシリル化剤と反応することを特徴と
する、一般式【化７】で表される５−オキソ−７−ヒドロキシ−△^13,14 −１
５−シリル保護ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導体の製
造法