JP2656865B2 - １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製法 - Google Patents
１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製法Info
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Description
【０００１】
【発明の目的】本発明は、１３位にエーテル結合を有す
るミルベマイシン誘導体を収率良く、経済的にすぐれ、
かつ、環境汚染を引き起こす重金属を使用せずに製造す
る方法を提供することを目的とする。
るミルベマイシン誘導体を収率良く、経済的にすぐれ、
かつ、環境汚染を引き起こす重金属を使用せずに製造す
る方法を提供することを目的とする。
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、この１３−エーテル置
換ミルベマイシン誘導体を高収率で製造する方法に関す
る。
換ミルベマイシン誘導体を高収率で製造する方法に関す
る。
【０００３】
【従来の技術】１３位にエーテル結合を有するミルベマ
イシン誘導体が高い駆虫活性を有することは特開平２−
１７４７８０号公報に記載されている。
イシン誘導体が高い駆虫活性を有することは特開平２−
１７４７８０号公報に記載されている。
【０００４】１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体
の製造法としては、特開平２−１７４７８０号公報、特
開昭６１−１７８９８６号公報に記載の方法等が知られ
ている。
の製造法としては、特開平２−１７４７８０号公報、特
開昭６１−１７８９８６号公報に記載の方法等が知られ
ている。
【０００５】特開平２−１７４７８０号公報に記載の方
法は、１３−ヨードミルベマイシン誘導体に、銀又は水
銀触媒の存在下、フェネチルアルコール類を反応させる
方法である。
法は、１３−ヨードミルベマイシン誘導体に、銀又は水
銀触媒の存在下、フェネチルアルコール類を反応させる
方法である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、特開平２−１
７４７８０号公報に記載の方法においては、銀は高価で
あり、また水銀は有毒であり、産業上これら触媒の使用
は困難である。
７４７８０号公報に記載の方法においては、銀は高価で
あり、また水銀は有毒であり、産業上これら触媒の使用
は困難である。
【０００７】本発明者等はミルベマイシン誘導体の１３
位にエーテル置換基を導入する方法について鋭意検討を
行なった結果、１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導
体を高収率で製造できることを見出し、本発明を完成し
た。
位にエーテル置換基を導入する方法について鋭意検討を
行なった結果、１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導
体を高収率で製造できることを見出し、本発明を完成し
た。
【０００８】
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の、新規な１３−
エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製造法は、一般式
（Ｉ）
エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製造法は、一般式
（Ｉ）
【００１０】
【化５】
【００１１】｛式中、Ｒ2 は、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基又はsec-ブチル基を示し、Ｒ3 は、水素原
子、式Ｒ4 ＣＯ−で表される基［式中、Ｒ4 は、水素原
子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基又はフェニル基を示す（当該
アルキル基及びフェニル基は、下記置換基群Ａより選ば
れる１乃至３個の同一又は異なった置換基で置換されて
いてもよい。）。］、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基［当該アル
キル基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同
一又は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ
3 〜Ｃ6 シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、
下記置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異な
った置換基で置換されていてもよい。］を示し、Ｘは、
水酸基、保護された水酸基又はオキソ基を示す。｝で表
される化合物、或いは、一般式（ＩＩ）
ソプロピル基又はsec-ブチル基を示し、Ｒ3 は、水素原
子、式Ｒ4 ＣＯ−で表される基［式中、Ｒ4 は、水素原
子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基又はフェニル基を示す（当該
アルキル基及びフェニル基は、下記置換基群Ａより選ば
れる１乃至３個の同一又は異なった置換基で置換されて
いてもよい。）。］、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基［当該アル
キル基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同
一又は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ
3 〜Ｃ6 シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、
下記置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異な
った置換基で置換されていてもよい。］を示し、Ｘは、
水酸基、保護された水酸基又はオキソ基を示す。｝で表
される化合物、或いは、一般式（ＩＩ）
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記と同意義
を示す。）で表される化合物に、トリフルオロメタンス
ルホン酸の存在下、一般式（ＩＩＩ）
を示す。）で表される化合物に、トリフルオロメタンス
ルホン酸の存在下、一般式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化７】Ｒ1 ＯＨ （ＩＩＩ） ｛式中、Ｒ1 は、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基［当該アルキル
基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又
は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ3 〜
Ｃ6 シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記
置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった
置換基で置換されていてもよい。］を示す。｝で表され
るアルコール化合物を反応させることを特徴とする、一
般式（ＩＶ）
基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又
は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ3 〜
Ｃ6 シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記
置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった
置換基で置換されていてもよい。］を示す。｝で表され
るアルコール化合物を反応させることを特徴とする、一
般式（ＩＶ）
【００１５】
【化８】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記と同意義
を示す）で表される１３−エーテル置換ミルベマイシン
誘導体の製造法である。
を示す）で表される１３−エーテル置換ミルベマイシン
誘導体の製造法である。
【００１７】［置換基群Ａ］ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基。
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基。
【００１８】［置換基群Ｂ］ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ基、（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニル
基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基（当該フェニル基
は、下記置換基群Ｃより選ばれる１乃至３個の同一又は
異なった置換基で置換されていてもよい。）。
アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ基、（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニル
基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基（当該フェニル基
は、下記置換基群Ｃより選ばれる１乃至３個の同一又は
異なった置換基で置換されていてもよい。）。
【００１９】［置換基群Ｃ］ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3
アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ基、（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニル
基、ニトロ基、シアノ基、式Ｒ5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で
表される基（式中、Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基を示
し、Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を示
す。）、Ｃ1 〜Ｃ8アシルアミノ基、（Ｃ1 〜Ｃ6 アル
コキシ）カルボニルアミノ基又は窒素原子を少なくとも
１個含有するヘテロ環。
アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ基、（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニル
基、ニトロ基、シアノ基、式Ｒ5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で
表される基（式中、Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル基を示
し、Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を示
す。）、Ｃ1 〜Ｃ8アシルアミノ基、（Ｃ1 〜Ｃ6 アル
コキシ）カルボニルアミノ基又は窒素原子を少なくとも
１個含有するヘテロ環。
【００２０】上記において、Ｒ4 、Ｒ6 、置換基群Ａ、
置換基群Ｂ、置換基群Ｃの定義における「Ｃ1 〜Ｃ3 ア
ルキル基」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプ
ロピル基のような炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基であり、好適にはメチル、エチル基である。
置換基群Ｂ、置換基群Ｃの定義における「Ｃ1 〜Ｃ3 ア
ルキル基」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプ
ロピル基のような炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基であり、好適にはメチル、エチル基である。
【００２１】上記において、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ5 の定義に
おける「Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基」とは、例えばメチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチ
ル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピ
ル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチ
ル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチ
ルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、
1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチ
ルブチル、2-エチルブチルのような炭素数１乃至６個の
直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には炭素数１乃
至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適に
は炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
り、最も好適にはＲ1 はエチル基である。
おける「Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基」とは、例えばメチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチ
ル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピ
ル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチ
ル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチ
ルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、
1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチ
ルブチル、2-エチルブチルのような炭素数１乃至６個の
直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には炭素数１乃
至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適に
は炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
り、最も好適にはＲ1 はエチル基である。
【００２２】上記において、Ｒ1 、Ｒ3 、置換基群Ｂ、
置換基群Ｃの定義における「Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル
基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルのような３乃至６員飽和環状炭化
水素基であり、好適には５乃至６員飽和環状炭化水素基
である。
置換基群Ｃの定義における「Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル
基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルのような３乃至６員飽和環状炭化
水素基であり、好適には５乃至６員飽和環状炭化水素基
である。
【００２３】上記において、Ｘの定義における「保護さ
れた水酸基」とは、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよう
なシリル保護基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、トリクロルエチルオキシカルボニル基のような炭酸
エステル型保護基、アセチル基やベンゾイル基のような
アシル型保護基のような、一般に水酸基の保護基として
用いられる基により保護された水酸基であり、好適に
は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。
れた水酸基」とは、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよう
なシリル保護基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、トリクロルエチルオキシカルボニル基のような炭酸
エステル型保護基、アセチル基やベンゾイル基のような
アシル型保護基のような、一般に水酸基の保護基として
用いられる基により保護された水酸基であり、好適に
は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００２４】上記において、Ｘがオキソ基とは、Ｘが結
合している炭素原子と共にカルボニル基を形成すること
を意味する。
合している炭素原子と共にカルボニル基を形成すること
を意味する。
【００２５】上記において、置換基群Ａ、置換基群Ｂ、
置換基群Ｃの定義における「ハロゲン原子」とは、弗素
原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。
置換基群Ｃの定義における「ハロゲン原子」とは、弗素
原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。
【００２６】上記において、置換基群Ａ、置換基群Ｂ、
置換基群Ｃの定義における「Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基」
とは、前記「Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基」が酸素原子に結合
した基であり、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり、好適にはメトキシ、エト
キシ基である。
置換基群Ｃの定義における「Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基」
とは、前記「Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基」が酸素原子に結合
した基であり、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり、好適にはメトキシ、エト
キシ基である。
【００２７】上記において、置換基群Ｂ、置換基群Ｃの
定義における「（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニル
基」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、n-
ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2-
メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニ
ル、n-ヘキシルオキシカルボニル、4-メチルペントキシ
カルボニル、3-メチルペントキシカルボニル、2-メチル
ペントキシカルボニル、3,3-ジメチルブトキシカルボニ
ル、2,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,1-ジメチルブ
トキシカルボニル、1,2-ジメチルブトキシカルボニル、
1,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,3-ジメチルブトキ
シカルボニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基がカルボニル基と結合した基であり、好
適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基
がカルボニル基と結合した基である。
定義における「（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニル
基」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、n-
ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2-
メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニ
ル、n-ヘキシルオキシカルボニル、4-メチルペントキシ
カルボニル、3-メチルペントキシカルボニル、2-メチル
ペントキシカルボニル、3,3-ジメチルブトキシカルボニ
ル、2,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,1-ジメチルブ
トキシカルボニル、1,2-ジメチルブトキシカルボニル、
1,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,3-ジメチルブトキ
シカルボニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基がカルボニル基と結合した基であり、好
適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基
がカルボニル基と結合した基である。
【００２８】上記において、置換基群Ｃの定義における
「Ｃ1 〜Ｃ8 アシルアミノ基」とは、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピ
バロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミ
ノ、オクタノイルアミノ基等の脂肪族アシルアミノ基；
ベンゾイルアミノ、α- ナフトイルアミノ、β- ナフト
イルアミノのようなアリ−ルカルボニルアミノ基等の芳
香族アシルアミノ基であり、好適には脂肪族アシルアミ
ノ基であり、更に好適には、炭素数１乃至６個のアルキ
ルカルボニルアミノ基である。
「Ｃ1 〜Ｃ8 アシルアミノ基」とは、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピ
バロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミ
ノ、オクタノイルアミノ基等の脂肪族アシルアミノ基；
ベンゾイルアミノ、α- ナフトイルアミノ、β- ナフト
イルアミノのようなアリ−ルカルボニルアミノ基等の芳
香族アシルアミノ基であり、好適には脂肪族アシルアミ
ノ基であり、更に好適には、炭素数１乃至６個のアルキ
ルカルボニルアミノ基である。
【００２９】上記において、置換基群Ｃの定義における
「（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニルアミノ基」と
は、前記「（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニル基」が
アミノ基と結合した基である。
「（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニルアミノ基」と
は、前記「（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニル基」が
アミノ基と結合した基である。
【００３０】上記において、置換基群Ｃの定義における
「窒素原子を少なくとも１個含有するヘテロ環」とは、
例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基
及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、
ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラ
ゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、２−アゼチジノン−１−イル、２−ピロリドン−１
−イル、２−ピペリドン−１−イルのようなこれらの基
に対応する、部分若しくは完全還元型の基のような、窒
素原子を少なくとも１個含有し、更に酸素原子又は硫黄
原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基である。
「窒素原子を少なくとも１個含有するヘテロ環」とは、
例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基
及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、
ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラ
ゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、２−アゼチジノン−１−イル、２−ピロリドン−１
−イル、２−ピペリドン−１−イルのようなこれらの基
に対応する、部分若しくは完全還元型の基のような、窒
素原子を少なくとも１個含有し、更に酸素原子又は硫黄
原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基である。
【００３１】Ｒ1 としては、好適にはＣ1 〜Ｃ6アルキ
ル基（当該アルキル基は、前記置換基群Ｂより選ばれる
１個の置換基で置換されている。）であり、更に好適に
はＣ1 〜Ｃ3 アルキル基（当該アルキル基は、前記置換
基群Ｂより選ばれる１個の置換基で置換されている。）
であり、最も好適にはエチル基（当該エチル基は、前記
置換基群Ｂより選ばれる１個の置換基で置換されてい
る。）である。この場合の置換基群Ｂとしては、好適に
はフェニル基（当該フェニル基は、前記置換基群Ｃより
選ばれる１個の置換基で置換されている。）であり、更
に好適にはフェニル基（当該フェニル基は、前記置換基
群Ｃより選ばれる１個の置換基でパラ位を置換されてい
る。）である。この場合の置換基群Ｃとしては、好適に
はニトロ基、式Ｒ5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で表される基
（式中、Ｒ5 及びＲ6 は前記と同意義を示す。）であ
り、更に好適には式Ｒ5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で表される
基（式中、Ｒ5 及びＲ6 は前記と同意義を示す。）であ
る。この場合のＲ5 としては、好適にはメチル基又はエ
チル基であり、更に好適にはメチル基であり、この場合
のＲ6 としては、好適にはメチル基である。
ル基（当該アルキル基は、前記置換基群Ｂより選ばれる
１個の置換基で置換されている。）であり、更に好適に
はＣ1 〜Ｃ3 アルキル基（当該アルキル基は、前記置換
基群Ｂより選ばれる１個の置換基で置換されている。）
であり、最も好適にはエチル基（当該エチル基は、前記
置換基群Ｂより選ばれる１個の置換基で置換されてい
る。）である。この場合の置換基群Ｂとしては、好適に
はフェニル基（当該フェニル基は、前記置換基群Ｃより
選ばれる１個の置換基で置換されている。）であり、更
に好適にはフェニル基（当該フェニル基は、前記置換基
群Ｃより選ばれる１個の置換基でパラ位を置換されてい
る。）である。この場合の置換基群Ｃとしては、好適に
はニトロ基、式Ｒ5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で表される基
（式中、Ｒ5 及びＲ6 は前記と同意義を示す。）であ
り、更に好適には式Ｒ5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で表される
基（式中、Ｒ5 及びＲ6 は前記と同意義を示す。）であ
る。この場合のＲ5 としては、好適にはメチル基又はエ
チル基であり、更に好適にはメチル基であり、この場合
のＲ6 としては、好適にはメチル基である。
【００３２】本願発明の方法において、一般式（Ｉ）に
おけるＲ3が、一般式（ＩＩＩ）におけるＲ1 と同じ置
換基である場合、本方法は、１５−エーテル誘導体から
１３−エーテル誘導体への変換反応と見なすことができ
る。
おけるＲ3が、一般式（ＩＩＩ）におけるＲ1 と同じ置
換基である場合、本方法は、１５−エーテル誘導体から
１３−エーテル誘導体への変換反応と見なすことができ
る。
【００３３】本発明は、一般式（Ｉ）を有する１５−ヒ
ドロキシミルベマイシンの誘導体、又は、一般式（Ｉ
Ｉ）を有する１３−ヒドロキシミルベマイシンの誘導体
に、強力な有機酸であるトリフルオロメタンスルホン酸
の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコールを作
用させることにより行なわれる。
ドロキシミルベマイシンの誘導体、又は、一般式（Ｉ
Ｉ）を有する１３−ヒドロキシミルベマイシンの誘導体
に、強力な有機酸であるトリフルオロメタンスルホン酸
の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコールを作
用させることにより行なわれる。
【００３４】一般式（Ｉ）を有する１５−ヒドロキシミ
ルベマイシンの誘導体の製造方法は、特開昭６０−１５
８１９１号公報に記載されており、その方法に準じて製
造することができる。又、一般式（ＩＩ）を有する１３
−ヒドロキシミルベマイシンの誘導体の製造方法は、米
国特許第４４２３２０９号に記載されており、その方法
に準じて製造することができる。
ルベマイシンの誘導体の製造方法は、特開昭６０−１５
８１９１号公報に記載されており、その方法に準じて製
造することができる。又、一般式（ＩＩ）を有する１３
−ヒドロキシミルベマイシンの誘導体の製造方法は、米
国特許第４４２３２０９号に記載されており、その方法
に準じて製造することができる。
【００３５】トリフルオロメタンスルホン酸は触媒とし
て使用されるため、当量は必要としない。
て使用されるため、当量は必要としない。
【００３６】一般式（Ｉ）において、Ｘは、好適には保
護された水酸基又はオキソ基である。
護された水酸基又はオキソ基である。
【００３７】本発明の反応は、一般式（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）においてＸがオキソ基である場合、酸に安定である
ため、特に良好な結果を与える。
Ｉ）においてＸがオキソ基である場合、酸に安定である
ため、特に良好な結果を与える。
【００３８】また、反応系中に、無機化合物の粉末を添
加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる。その
ような無機化合物としては、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニ
ッケルのような金属塩、セライト、シリカゲル、アルミ
ナ等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメタ
ンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩であり、最も
好適には、トリフルオロメタンスルホン酸銅又は沃化第
一銅である。
加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる。その
ような無機化合物としては、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニ
ッケルのような金属塩、セライト、シリカゲル、アルミ
ナ等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメタ
ンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩であり、最も
好適には、トリフルオロメタンスルホン酸銅又は沃化第
一銅である。
【００３９】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコール
自身を溶媒として用いることもできる。好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸
プロピルのようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類等を挙げる
ことができる。
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコール
自身を溶媒として用いることもできる。好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸
プロピルのようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類等を挙げる
ことができる。
【００４０】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【００４１】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至２時間であり、好適には１０分乃至１時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至２時間であり、好適には１０分乃至１時間である。
【００４２】反応終了後、反応目的物は容易に反応混合
物から、常法に従って採取することができる。例えば、
反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、不溶物を瀘
別後、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、溶媒を
留去することによって得ることができる。さらに、必要
なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製することもできる。
物から、常法に従って採取することができる。例えば、
反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、不溶物を瀘
別後、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、溶媒を
留去することによって得ることができる。さらに、必要
なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製することもできる。
【００４３】上記の方法で製造された、前記一般式（Ｉ
Ｖ）で示される１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導
体において、Ｘが保護された水酸基又はオキソ基である
場合、これらの基は必要に応じ、脱保護又は還元等によ
り水酸基に変換される。例えば、Ｘが、トリクロロエト
キシカルボニル基で保護された水酸基の場合は亜鉛−酢
酸、また、Ｘがオキソ基の場合はナトリウムボロハイド
ライド等の、これらの官能基の水酸基への変換に通常使
用される試剤を作用させる。この方法により、一般式
（ＩＶ）においてＸが水酸基である化合物が製造され
る。
Ｖ）で示される１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導
体において、Ｘが保護された水酸基又はオキソ基である
場合、これらの基は必要に応じ、脱保護又は還元等によ
り水酸基に変換される。例えば、Ｘが、トリクロロエト
キシカルボニル基で保護された水酸基の場合は亜鉛−酢
酸、また、Ｘがオキソ基の場合はナトリウムボロハイド
ライド等の、これらの官能基の水酸基への変換に通常使
用される試剤を作用させる。この方法により、一般式
（ＩＶ）においてＸが水酸基である化合物が製造され
る。
【００４４】次に、実施例及び参考例によって、本発明
をさらに具体的に説明する。
をさらに具体的に説明する。
【００４５】
【００４６】
【実施例１】 １３−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ4 から
の５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロフェニル）エ
トキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 ４−ニトロフェネチルアルコール(2.00g) を１，２−ジ
クロルエタン(12ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.352ml) 及び沃化第一銅(0.475g)を加え、室温
で５分間撹拌した。１３−ヒドロキシ−５−オキソミル
ベマイシンＡ4(1.39g) を１，２−ジクロルエタン(3ml)
に溶解して上記混合物に加え、室温で３０分間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル(100ml) を加え、不溶物をセラ
イトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸水素ナトリ
ウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７
で溶出）で精製することにより、目的化合物 1.58g(89.
5%) を得た。
の５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロフェニル）エ
トキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 ４−ニトロフェネチルアルコール(2.00g) を１，２−ジ
クロルエタン(12ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.352ml) 及び沃化第一銅(0.475g)を加え、室温
で５分間撹拌した。１３−ヒドロキシ−５−オキソミル
ベマイシンＡ4(1.39g) を１，２−ジクロルエタン(3ml)
に溶解して上記混合物に加え、室温で３０分間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル(100ml) を加え、不溶物をセラ
イトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸水素ナトリ
ウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７
で溶出）で精製することにより、目的化合物 1.58g(89.
5%) を得た。
【００４７】質量スペクトル m/e:705(M+,C40H51NO10)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3
H,s,C4-CH3),2.94(2H,t,J=6.3Hz,PhCH2),3.20(1H,d,J=
9.8Hz,C13-H),3.84(1H,s,C7-OH),3.93(1H,s,C6-H)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3
H,s,C4-CH3),2.94(2H,t,J=6.3Hz,PhCH2),3.20(1H,d,J=
9.8Hz,C13-H),3.84(1H,s,C7-OH),3.93(1H,s,C6-H)
【００４８】
【実施例２】 １３ーホルミルオキシ−５−オキソミルベマイシンＡ4
からの５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 工程Ａ ミルベマイシンＡ4(5.43g)をジクロルメタン(50ml)に溶
解し、氷冷下、二酸化マンガン(20.0g) を加え１０分間
撹拌した。さらに室温で３時間撹拌した後、不溶物をセ
ライトを用いて瀘去した。瀘液を減圧下に蒸発乾固して
５−オキソミルベマイシンＡ4 を得た。
からの５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 工程Ａ ミルベマイシンＡ4(5.43g)をジクロルメタン(50ml)に溶
解し、氷冷下、二酸化マンガン(20.0g) を加え１０分間
撹拌した。さらに室温で３時間撹拌した後、不溶物をセ
ライトを用いて瀘去した。瀘液を減圧下に蒸発乾固して
５−オキソミルベマイシンＡ4 を得た。
【００４９】工程Ｂ 前工程で得られた５−オキソミルベマイシンＡ4(0.541
g) をジオキサン(1.8ml) に溶解し、氷冷下で蟻酸(3.6m
l)及び二酸化ゼレン(0.133g)を加え、室温で２時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチル(50ml)を加え、セライト
を用いて瀘過した。瀘液を、水（２回）、４％炭酸水素
ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル
に溶解し、シリカゲルのカラムに通して精製した。酢酸
エチルで溶出し、減圧下に溶媒を溜去して、小量の１３
−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ4 を含む、
１３−ホルミルオキシ−５−オキソミルベマイシンを得
た。このものは更に精製することなく、次の工程に使用
した。
g) をジオキサン(1.8ml) に溶解し、氷冷下で蟻酸(3.6m
l)及び二酸化ゼレン(0.133g)を加え、室温で２時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチル(50ml)を加え、セライト
を用いて瀘過した。瀘液を、水（２回）、４％炭酸水素
ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル
に溶解し、シリカゲルのカラムに通して精製した。酢酸
エチルで溶出し、減圧下に溶媒を溜去して、小量の１３
−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ4 を含む、
１３−ホルミルオキシ−５−オキソミルベマイシンを得
た。このものは更に精製することなく、次の工程に使用
した。
【００５０】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δｐ
ｐｍ）：１．８９（３Ｈ，ｍ，Ｃ４−ＣＨ３），３．８
６（１Ｈ，ｓ，Ｃ６−Ｈ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．７Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ），６．５５（１Ｈ，ｍ，Ｃ
３−Ｈ），８．０９，（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯ） 工程Ｃ ニトロフェネチルアルコール(0.830g)を１，２−ジクロ
ルエタン(5ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン
酸(0.088ml) 及び沃化第一銅(0.190g)を加え、室温で５
分間撹拌した。工程Ｂで得られた粗１３−ホルミルオキ
シ−５−オキソミルベマイシンＡ4を１，２−ジクロル
エタン(1.5ml) に溶解して上記混合物に加え、室温で２
３分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(100ml) を加え、
不溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭
酸水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキ
サン＝３：７で溶出）で精製することにより、実施例１
で得られた化合物と同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴
スペクトルを有する、目的化合物 0.359g(50.8%,ミルベ
マイシンＡ4 より)を得た。
ｐｍ）：１．８９（３Ｈ，ｍ，Ｃ４−ＣＨ３），３．８
６（１Ｈ，ｓ，Ｃ６−Ｈ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．７Ｈｚ，Ｃ１３−Ｈ），６．５５（１Ｈ，ｍ，Ｃ
３−Ｈ），８．０９，（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯ） 工程Ｃ ニトロフェネチルアルコール(0.830g)を１，２−ジクロ
ルエタン(5ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン
酸(0.088ml) 及び沃化第一銅(0.190g)を加え、室温で５
分間撹拌した。工程Ｂで得られた粗１３−ホルミルオキ
シ−５−オキソミルベマイシンＡ4を１，２−ジクロル
エタン(1.5ml) に溶解して上記混合物に加え、室温で２
３分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(100ml) を加え、
不溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭
酸水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキ
サン＝３：７で溶出）で精製することにより、実施例１
で得られた化合物と同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴
スペクトルを有する、目的化合物 0.359g(50.8%,ミルベ
マイシンＡ4 より)を得た。
【００５１】
【実施例３】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ4 からの５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロ
フェニル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 ４−ニトロフェネチルアルコール(0.0752g) を１，２−
ジクロルエタン(0.2ml) に溶解し、トリフルオロメタン
スルホン酸(0.0056ml)を加え、室温で５分間撹拌した。
５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ4(0.050g) を１，２−ジクロルエタン(0.2ml) に
溶解して上記混合物に加え、室温で４０分間撹拌した。
反応液に酢酸エチル(10ml)を加え、水、４％炭酸水素ナ
トリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：
７で溶出）で精製することにより、実施例１工程Ａで得
られた化合物と同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴スペ
クトルを有する目的化合物0.048g (75.2%) を得た。
シンＡ4 からの５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロ
フェニル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 ４−ニトロフェネチルアルコール(0.0752g) を１，２−
ジクロルエタン(0.2ml) に溶解し、トリフルオロメタン
スルホン酸(0.0056ml)を加え、室温で５分間撹拌した。
５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ4(0.050g) を１，２−ジクロルエタン(0.2ml) に
溶解して上記混合物に加え、室温で４０分間撹拌した。
反応液に酢酸エチル(10ml)を加え、水、４％炭酸水素ナ
トリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：
７で溶出）で精製することにより、実施例１工程Ａで得
られた化合物と同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴スペ
クトルを有する目的化合物0.048g (75.2%) を得た。
【００５２】
【実施例４】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ4 からの５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロ
フェニル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 ４−ニトロフェネチルアルコール(4.35g) を１，２−ジ
クロルエタン(25ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.770ml) 及び沃化第一銅(1.05g) を加え、室温
で５分間撹拌した。５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ
13,14 −ミルベマイシンＡ4(3.00g)を１，２−ジクロル
エタン(5ml) に溶解して上記混合物に加え、室温で３０
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200ml) を加え、不
溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸
水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝３：７で溶出）で精製することにより、実施例１で
得られた化合物と同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴ス
ペクトルを有する、目的化合物 3.12g(82.5%) を得た。
シンＡ4 からの５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロ
フェニル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ4 の製造 ４−ニトロフェネチルアルコール(4.35g) を１，２−ジ
クロルエタン(25ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.770ml) 及び沃化第一銅(1.05g) を加え、室温
で５分間撹拌した。５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ
13,14 −ミルベマイシンＡ4(3.00g)を１，２−ジクロル
エタン(5ml) に溶解して上記混合物に加え、室温で３０
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200ml) を加え、不
溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸
水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝３：７で溶出）で精製することにより、実施例１で
得られた化合物と同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴ス
ペクトルを有する、目的化合物 3.12g(82.5%) を得た。
【００５３】
【実施例５】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ4 からの１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタンスル
ホニル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミルベマ
イシンＡ4 の製造 ２−｛４−〔Ｎ−（メタンスルホニル）メチルアミノ〕
フェニル｝エチルアルコール(0.575g)をジクロルメタン
(4.5ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.0
70ml) 及び沃化第一銅(0.096g)を加え、室温で５分間撹
拌した。５−オキソ−１５−ヒドロキシミルベマイシン
Ａ4(0.279g) を上記混合物に加え、室温で２０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル(50ml)を加え、不溶物をセラ
イトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸水素ナトリ
ウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル／シク
ロヘキサンで処理し、析出した結晶を瀘去して、瀘液を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／
ヘキサン＝３：７で溶出）で精製することにより、５−
オキソ−１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタンスルホニ
ル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミルベマイシ
ンＡ4(0.344g, 89.6%)を得た。
シンＡ4 からの１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタンスル
ホニル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミルベマ
イシンＡ4 の製造 ２−｛４−〔Ｎ−（メタンスルホニル）メチルアミノ〕
フェニル｝エチルアルコール(0.575g)をジクロルメタン
(4.5ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.0
70ml) 及び沃化第一銅(0.096g)を加え、室温で５分間撹
拌した。５−オキソ−１５−ヒドロキシミルベマイシン
Ａ4(0.279g) を上記混合物に加え、室温で２０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル(50ml)を加え、不溶物をセラ
イトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸水素ナトリ
ウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル／シク
ロヘキサンで処理し、析出した結晶を瀘去して、瀘液を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／
ヘキサン＝３：７で溶出）で精製することにより、５−
オキソ−１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタンスルホニ
ル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミルベマイシ
ンＡ4(0.344g, 89.6%)を得た。
【００５４】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δpp
m):1.89(3H,m,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.22(1H,d,J
=9.8Hz,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.85(1H,s,C6-H),6.5
5(1H,m,C3-H)。
m):1.89(3H,m,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.22(1H,d,J
=9.8Hz,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.85(1H,s,C6-H),6.5
5(1H,m,C3-H)。
【００５５】この５−オキソ−１３−｛２−｛４−〔Ｎ
−（メタンスルホニル）メチルアミノ〕フェニル｝エト
キシ｝ミルベマイシンＡ4 を、メタノール(3.7ml) に溶
解し、−２５℃で、ナトリウムボロハイドライド(0.019
g)を加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50ml)
を加え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（ＯＤＳ、８５％アセトニトリルで溶出）で精製し、酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化して、目的化合物 0.307
g(90.0%)を得た。
−（メタンスルホニル）メチルアミノ〕フェニル｝エト
キシ｝ミルベマイシンＡ4 を、メタノール(3.7ml) に溶
解し、−２５℃で、ナトリウムボロハイドライド(0.019
g)を加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50ml)
を加え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（ＯＤＳ、８５％アセトニトリルで溶出）で精製し、酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化して、目的化合物 0.307
g(90.0%)を得た。
【００５６】質量スペクトル m/e:769(M+,C42H59NO
10S)、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.8
7(3H,s,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.21(1H,d,J=7.6H
z,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C6-H)
10S)、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.8
7(3H,s,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.21(1H,d,J=7.6H
z,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C6-H)
【００５７】
【実施例６】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ3 からの１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタンスル
ホニル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミルベマ
イシンＡ3 の製造 ２−｛４−〔Ｎ−（メタンスルホニル）メチルアミノ〕
フェニル｝エチルアルコール(11.0g) をジクロルメタン
(100ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(1.4
0ml)及び沃化第一銅(4.00g) を加え、室温で５分間撹拌
した。５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミル
ベマイシンＡ3(5.81g)を上記混合物に加え、室温で３０
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(500ml) を加え、不
溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸
水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を酢酸エ
チル／シクロヘキサンで処理し、析出した結晶を瀘去し
て、瀘液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル／ヘキサン＝３：７で溶出）で精製することに
より、５−オキソ−１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタン
スルホニル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミル
ベマイシンＡ3(7.42g, 91.9%) を得た。
シンＡ3 からの１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタンスル
ホニル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミルベマ
イシンＡ3 の製造 ２−｛４−〔Ｎ−（メタンスルホニル）メチルアミノ〕
フェニル｝エチルアルコール(11.0g) をジクロルメタン
(100ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(1.4
0ml)及び沃化第一銅(4.00g) を加え、室温で５分間撹拌
した。５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミル
ベマイシンＡ3(5.81g)を上記混合物に加え、室温で３０
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(500ml) を加え、不
溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸
水素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を酢酸エ
チル／シクロヘキサンで処理し、析出した結晶を瀘去し
て、瀘液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル／ヘキサン＝３：７で溶出）で精製することに
より、５−オキソ−１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタン
スルホニル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミル
ベマイシンＡ3(7.42g, 91.9%) を得た。
【００５８】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δpp
m):1.89(3H,m,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.23(1H,d,J
=9.8Hz,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.86(1H,s,C6-H),6.5
5(1H,m,C3-H) このものを、メタノール(80ml)とテトラヒドロフラン(4
0ml)の混液に溶解し、−２５℃で、ナトリウムボロハイ
ドライド(0.360g)を加え、３．５時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル(500ml) を加え２回水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、８５％アセトニトリル
で溶出）で精製し、目的化合物 6.74g(90.6%) を得た。
m):1.89(3H,m,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.23(1H,d,J
=9.8Hz,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.86(1H,s,C6-H),6.5
5(1H,m,C3-H) このものを、メタノール(80ml)とテトラヒドロフラン(4
0ml)の混液に溶解し、−２５℃で、ナトリウムボロハイ
ドライド(0.360g)を加え、３．５時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル(500ml) を加え２回水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、８５％アセトニトリル
で溶出）で精製し、目的化合物 6.74g(90.6%) を得た。
【００５９】質量スペクトル m/e:755(M+,C41H57NO
10S)、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.8
7(3H,s,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.21(1H,d,J=7.6H
z,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C6-H)
10S)、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.8
7(3H,s,C4-CH3),2.82(3H,s,SO2CH3),3.21(1H,d,J=7.6H
z,C13-H),3.30(3H,s,N-CH3),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C6-H)
【００６０】
【実施例７】 ５−オキソ−１５−〔２−（４−ニトロフェニル）エト
キシ〕−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 からの５−オキ
ソ−１３−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシ〕 ４−ニトロフェネチルアルコール(0.334g)を１，２−ジ
クロルエタン(4ml) に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.044ml) 及び沃化第一銅(0.095g)を加え、室温
で５分間撹拌した。５−オキソ−１５−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシ〕−Δ13,14 −ミルベマイシン
Ａ4 (0.353g)を上記混合物に加え、室温で２０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル(50ml)を加え、不溶物をセラ
イトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸水素ナトリ
ウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７
で溶出）で精製することにより、実施例１で得られた化
合物と同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルを
有する、目的化合物 0.318g(90.2%)を得た。
キシ〕−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 からの５−オキ
ソ−１３−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシ〕 ４−ニトロフェネチルアルコール(0.334g)を１，２−ジ
クロルエタン(4ml) に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.044ml) 及び沃化第一銅(0.095g)を加え、室温
で５分間撹拌した。５−オキソ−１５−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシ〕−Δ13,14 −ミルベマイシン
Ａ4 (0.353g)を上記混合物に加え、室温で２０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル(50ml)を加え、不溶物をセラ
イトを用いて瀘去し、瀘液は、水、４％炭酸水素ナトリ
ウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７
で溶出）で精製することにより、実施例１で得られた化
合物と同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルを
有する、目的化合物 0.318g(90.2%)を得た。
【００６１】
【００６２】
【参考例１】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ4 の製造 工程Ａ イミダゾール(2.99g) をジクロルメタン(88ml)に溶解
し、クロルトリメチルシラン(5.60ml)及びミルベマイシ
ンＡ4(9.55g)を加え、７時間加熱還流した後、室温で一
晩放置した。反応液を瀘過して不溶物を瀘去し、瀘液
は、冷０．１Ｍ−クエン酸、ついで水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を
ジクロルメタン(88ml)に溶解し、氷冷下、７０％m-クロ
ル過安息香酸(5.27g) を加え、同温度で４０分間撹拌し
た。反応液を瀘過して不溶物を除き、瀘液は、１０％チ
オ硫酸ナトリウム、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
溜去することにより、５，７−ビストリメチルシリル−
１４，１５−エポキシミルベマイシンを得た。このもの
は精製すること無く、次の工程に使用した。 工程Ｂ 前工程で得られたエポキシドをトルエン(88ml)に溶解
し、−２５℃で、２，６−ルチジン(6.14ml)及びトリメ
チルシリルトリフレート(5.10ml)を加え、４℃で４時間
撹拌した。反応液にシクロヘキサン(50ml)を加え、不溶
物瀘去し、瀘液は、１Ｎ−塩酸、水、４％炭酸水素ナト
リウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発乾固した。残留物をメタノール(230ml) に
溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物(1.88g) を
加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(7
00ml) を加え、４％炭酸水素ナトリウム、及び水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：１で溶出）で精製す
ることにより目的化合物(9.38g, 95.3%)を得た。
シンＡ4 の製造 工程Ａ イミダゾール(2.99g) をジクロルメタン(88ml)に溶解
し、クロルトリメチルシラン(5.60ml)及びミルベマイシ
ンＡ4(9.55g)を加え、７時間加熱還流した後、室温で一
晩放置した。反応液を瀘過して不溶物を瀘去し、瀘液
は、冷０．１Ｍ−クエン酸、ついで水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を
ジクロルメタン(88ml)に溶解し、氷冷下、７０％m-クロ
ル過安息香酸(5.27g) を加え、同温度で４０分間撹拌し
た。反応液を瀘過して不溶物を除き、瀘液は、１０％チ
オ硫酸ナトリウム、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
溜去することにより、５，７−ビストリメチルシリル−
１４，１５−エポキシミルベマイシンを得た。このもの
は精製すること無く、次の工程に使用した。 工程Ｂ 前工程で得られたエポキシドをトルエン(88ml)に溶解
し、−２５℃で、２，６−ルチジン(6.14ml)及びトリメ
チルシリルトリフレート(5.10ml)を加え、４℃で４時間
撹拌した。反応液にシクロヘキサン(50ml)を加え、不溶
物瀘去し、瀘液は、１Ｎ−塩酸、水、４％炭酸水素ナト
リウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発乾固した。残留物をメタノール(230ml) に
溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物(1.88g) を
加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(7
00ml) を加え、４％炭酸水素ナトリウム、及び水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：１で溶出）で精製す
ることにより目的化合物(9.38g, 95.3%)を得た。
【００６３】質量スペクトル m/e:558(M+,C32H46O8) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.88(3H,
s,C4-CH3),4.03(1H,d,J=6.3Hz,C6-H),4.29(1H,d,J=1.5H
z,C5-H),5.15(1H,d,J=9.3Hz,C13-H) 工程Ｃ 工程Ｂで得られた、１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミル
ベマイシンＡ4(9.38g)をジクロルメタン(150ml) に溶解
し、氷冷下に二酸化マンガン(53g) を加え、窒素雰囲気
下、室温で８０分間撹拌した。セライトを使用して不溶
物を瀘去し、瀘液を減圧下に蒸発乾固して目的化合物
(8.6g,93.4%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.88(3H,
s,C4-CH3),4.03(1H,d,J=6.3Hz,C6-H),4.29(1H,d,J=1.5H
z,C5-H),5.15(1H,d,J=9.3Hz,C13-H) 工程Ｃ 工程Ｂで得られた、１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミル
ベマイシンＡ4(9.38g)をジクロルメタン(150ml) に溶解
し、氷冷下に二酸化マンガン(53g) を加え、窒素雰囲気
下、室温で８０分間撹拌した。セライトを使用して不溶
物を瀘去し、瀘液を減圧下に蒸発乾固して目的化合物
(8.6g,93.4%)を得た。
【００６４】質量スペクトル m/e:556(M+,C32H44O8) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3H,
s,C4-CH3),3.92(1H,s,C6-H),4.08(1H,d-d,J=10.8,4.4H
z,C15-H),5.16(1H,d,J=9.3Hz,C13-H)
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3H,
s,C4-CH3),3.92(1H,s,C6-H),4.08(1H,d-d,J=10.8,4.4H
z,C15-H),5.16(1H,d,J=9.3Hz,C13-H)
【００６５】
【参考例２】 ５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ3 の製造 工程Ａ ４−ジメチルアミノピリジン(1.525g)をアセトニトリル
(25ml)に溶解し、クロルトリメチルシラン(1.590ml) 及
びミルベマイシンＡ4(2.645g) を加え、４５℃で７時間
撹拌した後、室温で一晩放置した。反応液を瀘過して不
溶物を瀘去し、瀘液は、２回水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をジクロル
メタン(50ml)に溶解し、氷冷下、７０％m-クロル過安息
香酸(1.488g)を加え、同温度で４０分間撹拌した。反応
液を瀘過して不溶物を除き、瀘液は、１０％チオ硫酸ナ
トリウム、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を溜去する
ことにより、５，７−ビストリメチルシリル−１４，１
５−エポキシミルベマイシンＡ3 を得た。このものは精
製すること無く、次の工程に使用した。 工程Ｂ 前工程で得られたエポキシドをアセトニトリル(25ml)に
溶解し、−３０℃で、２，６−ルチジン(1.74ml)及びヨ
ードトリメチルシラン(1.07ml)を加え、−３０〜−２５
℃で４５分間撹拌した。反応液にシクロヘキサン(50ml)
を加え、不溶物瀘去し、瀘液は、１Ｎ−塩酸、水、４％
炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をメタノー
ル(75ml)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
(0.25g) を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に酢
酸エチル(300ml) を加え、４％炭酸水素ナトリウム、及
び水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：１で溶出）
で精製することにより目的化合物(1.99g, 74.5%)を得
た。
シンＡ3 の製造 工程Ａ ４−ジメチルアミノピリジン(1.525g)をアセトニトリル
(25ml)に溶解し、クロルトリメチルシラン(1.590ml) 及
びミルベマイシンＡ4(2.645g) を加え、４５℃で７時間
撹拌した後、室温で一晩放置した。反応液を瀘過して不
溶物を瀘去し、瀘液は、２回水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をジクロル
メタン(50ml)に溶解し、氷冷下、７０％m-クロル過安息
香酸(1.488g)を加え、同温度で４０分間撹拌した。反応
液を瀘過して不溶物を除き、瀘液は、１０％チオ硫酸ナ
トリウム、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を溜去する
ことにより、５，７−ビストリメチルシリル−１４，１
５−エポキシミルベマイシンＡ3 を得た。このものは精
製すること無く、次の工程に使用した。 工程Ｂ 前工程で得られたエポキシドをアセトニトリル(25ml)に
溶解し、−３０℃で、２，６−ルチジン(1.74ml)及びヨ
ードトリメチルシラン(1.07ml)を加え、−３０〜−２５
℃で４５分間撹拌した。反応液にシクロヘキサン(50ml)
を加え、不溶物瀘去し、瀘液は、１Ｎ−塩酸、水、４％
炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をメタノー
ル(75ml)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
(0.25g) を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に酢
酸エチル(300ml) を加え、４％炭酸水素ナトリウム、及
び水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：１で溶出）
で精製することにより目的化合物(1.99g, 74.5%)を得
た。
【００６６】質量スペクトル m/e:544(M+,C31H44O8) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.87(3H,
s,C4-CH3),4.02(1H,d,J=6.3Hz,C6-H),5.14(1H,d,J=9.3H
z,C13-H) 工程Ｃ 工程Ｂで得られた、１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミル
ベマイシンＡ3(1.98g)をジクロルメタン(30ml)に溶解
し、氷冷下に二酸化マンガン(11g) を加え、窒素雰囲気
下、室温で７０分間撹拌した。セライトを使用して不溶
物を瀘去し、瀘液を減圧下に蒸発乾固して目的化合物
(1.76g,89.1%) を得た。
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.87(3H,
s,C4-CH3),4.02(1H,d,J=6.3Hz,C6-H),5.14(1H,d,J=9.3H
z,C13-H) 工程Ｃ 工程Ｂで得られた、１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミル
ベマイシンＡ3(1.98g)をジクロルメタン(30ml)に溶解
し、氷冷下に二酸化マンガン(11g) を加え、窒素雰囲気
下、室温で７０分間撹拌した。セライトを使用して不溶
物を瀘去し、瀘液を減圧下に蒸発乾固して目的化合物
(1.76g,89.1%) を得た。
【００６７】質量スペクトル m/e:542(M+,C31H42O8) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.88(3H,
s,C4-CH3),3.92(1H,s,C6-H),4.07(1H,d-d,J=10.8,4.4H
z,C15-H),5.15(1H,d,J=9.3Hz,C13-H)
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.88(3H,
s,C4-CH3),3.92(1H,s,C6-H),4.07(1H,d-d,J=10.8,4.4H
z,C15-H),5.15(1H,d,J=9.3Hz,C13-H)
【００６８】
【参考例３】 ５−オキソ−１５−〔２−（４−ニトロフェニル）エト
キシ〕−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 の製造 ４−ニトロフェネチルアルコール(4.18g) を１，２−ジ
クロルエタン(20ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸銅(II)(2.17g) を加え、窒素雰囲気下、室温で１
０分間撹拌したのち、５−オキソ−１３−（１，２，４
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−オン−２−
イルカルボニルオキシ）−ミルベマイシンＡ4(3.60g)を
１，２−ジクロルエタン(10ml)に溶解して加えた。混合
物を室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチル(300ml) を
加え、不溶物をセライトを用いて瀘去した。瀘液は、
水、４％炭酸水素ナトリウム、ついで水の順に洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残
留物シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで分離
精製した。酢酸エチルとシクロヘキサンの混液（１：
３）で溶出し、５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロ
フェニル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ4 の後から溶出
したフラクションの溶媒を溜去することにより、0.752g
の目的物を得た。
キシ〕−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ4 の製造 ４−ニトロフェネチルアルコール(4.18g) を１，２−ジ
クロルエタン(20ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸銅(II)(2.17g) を加え、窒素雰囲気下、室温で１
０分間撹拌したのち、５−オキソ−１３−（１，２，４
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン−３−オン−２−
イルカルボニルオキシ）−ミルベマイシンＡ4(3.60g)を
１，２−ジクロルエタン(10ml)に溶解して加えた。混合
物を室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチル(300ml) を
加え、不溶物をセライトを用いて瀘去した。瀘液は、
水、４％炭酸水素ナトリウム、ついで水の順に洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残
留物シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで分離
精製した。酢酸エチルとシクロヘキサンの混液（１：
３）で溶出し、５−オキソ−１３−〔２−（４−ニトロ
フェニル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ4 の後から溶出
したフラクションの溶媒を溜去することにより、0.752g
の目的物を得た。
【００６９】質量スペクトル m/e:705(M+,C40H51NO10)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3
H,s,C4-CH3),2.94(2H,t,J=8.8Hz,PhCH2),3.80(1H,s,C7-
OH),3.92(1H,s,C6-H),5.10(1H,d,J=9.3Hz,C13-H)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm):1.89(3
H,s,C4-CH3),2.94(2H,t,J=8.8Hz,PhCH2),3.80(1H,s,C7-
OH),3.92(1H,s,C6-H),5.10(1H,d,J=9.3Hz,C13-H)
【００７０】
【発明の効果】本発明により、１３位にエーテル結合を
有するミルベマイシン誘導体、特に特開平２−１７４７
８０号公報に記載のような１３位にフェネチルエーテル
タイプの置換基を有する駆虫活性の高いミルベマイシン
誘導体を、収率良く、経済的にすぐれ、かつ、高価な銀
や有毒な水銀のような環境汚染を引き起こす重金属を使
用せずに製造することができる。
有するミルベマイシン誘導体、特に特開平２−１７４７
８０号公報に記載のような１３位にフェネチルエーテル
タイプの置換基を有する駆虫活性の高いミルベマイシン
誘導体を、収率良く、経済的にすぐれ、かつ、高価な銀
や有毒な水銀のような環境汚染を引き起こす重金属を使
用せずに製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ2 は、メチル基、エチル基、イソプロピル基
又はsec-ブチル基を示し、Ｒ3 は、水素原子、式Ｒ4 Ｃ
Ｏ−で表される基［式中、Ｒ4 は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ
3 アルキル基又はフェニル基を示す（当該アルキル基及
びフェニル基は、下記置換基群Ａより選ばれる１乃至３
個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよ
い。）。］、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基［当該アルキル基
は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又は
異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ3 〜Ｃ
6 シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記置
換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった置
換基で置換されていてもよい。］を示し、Ｘは、水酸
基、保護された水酸基又はオキソ基を示す。｝で表され
る化合物、或いは、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは前記と同意義を示す。）で
表される化合物に、トリフルオロメタンスルホン酸の存
在下、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ｛式中、Ｒ1 は、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基［当該アルキル
基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又
は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ3 〜
Ｃ6 シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記
置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった
置換基で置換されていてもよい。］を示す。｝で表され
るアルコール化合物を反応させることを特徴とする、一
般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記と同意義を示す）で表
される１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製造
法。 ［置換基群Ａ］ ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アル
コキシ基、ニトロ基、シアノ基。 ［置換基群Ｂ］ ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シク
ロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ6 ア
ルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、フェニル
基（当該フェニル基は、下記置換基群Ｃより選ばれる１
乃至３個の同一又は異なった置換基で置換されていても
よい。）。 ［置換基群Ｃ］ ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シク
ロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基、（Ｃ1 〜Ｃ6
アルコキシ）カルボニル基、ニトロ基、シアノ基、式Ｒ
5 ＳＯ2 （Ｒ6 ）Ｎ−で表される基（式中、Ｒ5 はＣ1
〜Ｃ6 アルキル基を示し、Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ
3 アルキル基を示す。）、Ｃ1 〜Ｃ8 アシルアミノ基、
（Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ）カルボニルアミノ基又は窒素
原子を少なくとも１個含有するヘテロ環。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25803691A JP2656865B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25803691A JP2656865B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597860A JPH0597860A (ja) | 1993-04-20 |
| JP2656865B2 true JP2656865B2 (ja) | 1997-09-24 |
Family
ID=17314646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25803691A Expired - Lifetime JP2656865B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2656865B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2105251C (en) * | 1992-09-01 | 2004-12-07 | Mitsugi Shibano | Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor |
| JP2002121195A (ja) * | 2000-10-12 | 2002-04-23 | Sankyo Co Ltd | １３位置換ミルベマイシン誘導体の製造法 |
-
1991
- 1991-10-04 JP JP25803691A patent/JP2656865B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0597860A (ja) | 1993-04-20 |
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