JP4175067B2 - アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体、及びその製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は前記式（１）に記載のアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）、及びその製法に関するものである。このアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、例えば、硫酸と反応することによって、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類(特許文献１参照)に誘導することができる（参考例１参照）。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のアルコキシキシアクリル酸アリールエステルの合成法としては、（非特許文献１）に、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)存在下、プロピノイック酸を無置換あるいは４−置換フェノールと反応させ 35〜70％の収率で得る合成方法が開示されている。しかし、DCCの使用は皮膚に炎症を起こすため注意が必用である。また、ウレアを副生するため除去等の工程が必要となり工業的製法として好ましくない。
【０００３】
（非特許文献２）には、置換オレフィン、ジクロロフェノールと一酸化炭素のパラジウム錯体によるカルボニル基導入による合成法が記載されているが、合成が容易でなく大量に入手することが困難である一酸化炭素のパラジウム錯体を当量使用する必要があり工業的製法として好ましくない。
【０００４】
（非特許文献３）には、アルコキシアクリル酸クロライドと置換フェノールとを反応させる合成法が開示されている。しかし、原料のアルコキシアクリル酸クロライドを別途調製し単離する必用があるが、この化合物は不安定であり工業的製法として好ましくない。
【０００５】
本発明は、アルコキシアクリル酸類、又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸類から、中間体を取出す事無くアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体を合成する方法を開示するものであるが、各中間体の合成法として以下のものが知られている。
【０００６】
本発明の中間体であるアルコキシアクリル酸クロライドの合成法としては、（非特許文献４）又は（特許文献２）に、ホスゲンとエチルビニルエーテルから合成する製法が記載されている。しかし、毒性の高いホスゲンを使用する本製法は、安全性、反応の操作において格別の注意が必要であり、また安全性確保のための装置が必要であり工業的製法として好ましくない。
【０００７】
（非特許文献５）及び（非特許文献６）には、アルコキシアクリル酸ナトリウム塩をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では、一度カルボン酸をナトリウム塩に誘導する必要がある。
【０００８】
（非特許文献７）には、アルコキシアクリル酸を、当量の炭酸カリウム存在下、チオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、炭酸カリウムを用いるため工業的製法としては煩雑であり、収率も62%と充分ではない。
【０００９】
（非特許文献８）には、3,3-ジメトキシプロピオン酸をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、収率は64%と充分ではない。
【００１０】
（非特許文献９）には、アルコキシアクリル酸をオギザリルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では反応の副生成物として有毒な一酸化炭素や塩酸ガスが当モル発生するため格別な注意が必要であり工業的に望ましくない。
【００１１】
（非特許文献１、２及び３）には、アルコキシキシアクリル酸アリールエステル誘導体が、開示されているが、本発明の前記式（１）で表わされるアルコキシキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）については開示されていない。
【００１２】
【特許文献１】
特公昭４２−１６６２６号公報
【特許文献２】
米国特許2768174号
【非特許文献１】
Synthetic Communications (2000), 30(24), 4417-4424
【非特許文献２】
J. Organomet. Chem. (1980), 192(1), C12.
【非特許文献３】
Chem. Ber. (1978), 120(3), 373.
【非特許文献４】
Chem. Abstr. 1957, 51, 5818f.
【非特許文献５】
J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 1, 293.
【非特許文献６】
J. Org. Chem. 1998, 63, 755.
【非特許文献７】
Nucleosides Nucleotides 1996, 15, 465.
【非特許文献８】
J. Org. Chem. USSR(Engl. Transl.) 1966, 2, 63.
【非特許文献９】
Tetrahedron Asymmetry 1997, 3421.
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、例えば、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、4-メチルエスクレチン等のエスクレチン類(特許文献１参照)の有用な合成中間体である前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）および、該化合物を、工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、毒性の問題が無く、且つ収率良く工業的に製造する方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、例えば、エスクレチン類の合成中間体として有用である新規なアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（前記式（１））と、該誘導体の簡便かつ安全で、収率の良い工業的な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本発明は次の通りである。
第１の発明は、次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体に関するものである。
【化９】
（式中、Ｒ１は前記と同様である。）
【００１６】
第２の発明は、Ｎ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、次式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類、
【化９】
（式中、Ｒ１は前記と同様である。）
又は次式（３）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類
【化１０】
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれアルキル基を表す。）
をチオニルハライドと反応させ、次式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類、
【化１１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１は前記と同様である。）
又は次式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類
【化１２】
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同様である。）
を合成した後、単離することなく、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、エステル類、又はエーテル類からなる群より選択された少なくとも一種の有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに次式（６）で示されるフェノール誘導体を加えることを特徴とする
【化１３】
次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体の製造法に関する。
【化１４】
（式中、Ｒ１は前記と同様である。）
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明の上記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）においてＲ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
【００１８】
Ｒ2及びＲ3は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、非置換又は置換された、アルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基のいずれかを示す。また、Ｒ1とＲ2は連結して環を形成していても良い。
【００１９】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
【００２０】
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、i-プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等の炭素数２〜８のアルケニル基が挙げられる。
【００２１】
アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。
【００２２】
アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等の炭素数２〜２０のアシル基が挙げられる。
【００２３】
前記のアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、ハロゲン原子、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００２４】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、i-プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。
【００２６】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、i-プロポキシ基、ブトキシ基、i-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、p-トルイルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基が挙げられる。
【００２７】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、2-ナフチルアミノ基等の第一級アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジn-ブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルn-ブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二級アミノ基；モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、インドリル基等の含窒素複素環置換基が挙げられる。
【００２８】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；ベンゼンチオ基、チオ-p-クレゾール基、ナフタレンチオ基等のアリールチオ基が挙げられる。
【００２９】
本発明において、前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、前記式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類（２）、又は前記式（３）で示される3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）をN-置換アミド類、N-置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させ、前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は前記式（５）で示される3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）を合成した後、単離することなく有機溶媒存在下、加熱還流させ、これに前記式（６）で示されるフェノール誘導体を加えることによって製造される。
【００３０】
前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は前記式（５）で示される3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）は、アルコキシアクリル酸類（２）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）をN-置換アミド類、N-置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させて得られる。
【００３１】
前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）及び前記式（５）で示される3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）において、Ｒ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
Ｒ４及びＲ５は、同一あるいは各々異なっても良く、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
また、Ｘは、塩素、臭素などのハロゲン原子を表わすが、塩素が好ましい。
【００３２】
アルコキシアクリル酸類（２）及び3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３３】
アルコキシアクリル酸類（２）のＲ１としては、合成する目的のアルコキシアクリル酸ハライド類（３）に対応して適宜選ばれる。
【００３４】
3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）のＲ４及びＲ５は、合成する目的の3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類に対応して適宜選ばれる。
【００３５】
触媒としては、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N,N-ジエチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N-エチルピロリドンなどのN-置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物も含む。）、N,N'-ジフェニル尿素、N,N,N',N'-テトラメチル尿素などのN-置換尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）などのアミノ燐酸類、又はピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類が挙げられるが、好ましくはN-置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物を含む。）であり、更に好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
これら触媒は、単独又は混合して用いる事もできる。
【００３６】
触媒の使用量は、アルコキシアクリル酸類および3,3-ジアルコキシプロピオン酸類に対して0.01〜1.0当量であるが、好ましくは0.05〜0.5当量である。
【００３７】
チオニルハライドとしては、チオニルクロライド又はチオニルブロマイドが挙げられる。これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３８】
チオニルハライドの使用量は、アルコキシアクリル酸類（２）に対して1.0〜5.0当量であるが、好ましくは1.0〜2.0当量である。また3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）に対して1.0〜5.0当量であるが、好ましくは1.0〜3.0当量である。
【００３９】
アルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）合成時の反応温度は0℃〜50℃である。
反応時間は、濃度，温度，使用量によって変化するが、通常30分〜2時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
また、この反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下、或はこれらガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４０】
合成されたアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）は、反応混合物のまま、精製することなく、次工程の前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の合成に使用される。
【００４１】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、上記反応で得られたアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）を単離することなく有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに、前記式（６）で示されるフェノール誘導体（６）を加えて製造される。
【００４２】
フェノール誘導体（６）は、合成する目的のアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）に対応して適宜選ばれる。この化合物（６）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００４３】
フェノール誘導体（６）の使用量は、アルコキシアクリル酸類（２）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）に対して0.5〜1.0当量であるが、好ましくは0.7〜1.0当量である。
【００４４】
本発明で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、t-ブチルベンゼンなどの芳香族系炭化水素、n-ヘキサン、n-へプタン、n-オクタン、n-デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの脂肪族系炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒を挙げることができる。これら溶媒は単独又は混合して使用することができる。
溶媒の使用量は、フェノール誘導体（６）1gに対して1.0ml〜50.0mlであり、好ましくは1.0ml〜20.0mlである。
【００４５】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）合成時の反応温度はアルコキシアクリル酸ハライド類（３）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）の有機溶媒溶液の還流温度であり、有機溶媒としてトルエンを用いる場合、100〜110℃である。
反応時間は、濃度、温度、使用量によって変化するが、通常1〜2時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
【００４６】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の合成において、反応で発生する発生するガスは除去することが好ましく、窒素又はアルゴンの気流あるいは反応液への通気で行われる。
【００４７】
以上のようにして製造されたアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、反応終了後、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後処理を行い、必要に応じて蒸留や各種クロマトグラフィー等の公知の手段で精製することができる。
【００４８】
【実施例】
実施例１
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積500mlのフラスコにチオニルクロライド（27.18g, 239mmol）を加え、これに内温2〜3℃で3-メトキシアクリル酸（27.18g, 239mmol）を5分間かけて加えた。引き続きDMF（1.59g, 23.90mmol）を内温4℃で加え、1時間内温4℃で撹拌した。この反応液に溶媒としてトルエン（50ml）を加え加熱し、還流（内温106℃）させ、これにセサモール（30.00g, 217mmol）のトルエン（50ml）溶液を30分かけて加え、1時間撹拌した。（反応終了後、高速液体クロマトグラフィーにて、生成した(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートを定量した結果、反応収率は92.3%であった。）
室温に放冷し、結晶析出後反応溶液を2時間氷水にて冷却し、無色粉末状結晶として(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートを36.44g（単離収率75.6%）濾取した。
同結晶の1H NMR分析結果を以下に示す。
【００４９】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ=3.77(3H, s), 5.35(1H, d, J=12.7Hz), 5.97(2H, s), 6.54(1H, dd, J=8.3Hz,2.2Hz), 6.63(1H, d, J=2.2Hz), 6.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.79(1H, d, J=12.7Hz).
【００５０】
元素分析；炭素59.27％、水素4.51％
（理論値(C11H10O5)；炭素59.46％、水素4.54％）
【００５１】
CI-mass；223(MH+)
【００５２】
実施例２
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド1.25g（10mmol）を加え、トルエン(6ml)を加えた。内温2〜3℃で3-メトキシアクリル酸1.02g（10mmol）を5分間かけて加え、DMF0.07g（1mmol）を加え、1時間撹拌した。反応溶液を加熱し、還流条件下（内温106℃）でセサモール1.25g（9.1mmol）のトルエン(1ml)溶液を5分かけて加え、内温106℃で1時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は1.98gであった（反応収率98.6%）。
【００５３】
実施例３
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド2.50g（20mmol）を加え、トルエン(5ml)を加えた。内温4〜5℃で3,3-ジメトキシプロピオン酸1.34g（10mmol）のトルエン(1ml)溶液を5分間かけて加え、ジメチルホルムアミド0.073g（1mmol）を加えた。内温4℃で1時間撹拌した後、反応溶液を昇温して1時間還流した。還流条件下でセサモール1.25g（9.05mmol）のトルエン（1ml）溶液を加え、1時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は1.97gであった（反応収率98.2%）。
【００５４】
実施例４
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド2.50g（20mmol）を加え、酢酸エチル(4ml)を加えた。内温4℃で3,3-ジメトキシプロピオン酸1.34g（10mmol）の酢酸エチル(1ml)溶液を5分間かけて加え、ジメチルホルムアミド0.07g（1mmol）を加えた。内温4℃で1時間撹拌した後、反応溶液を昇温して1時間還流した。還流条件下でセサモール1.25g（9.05mmol）の酢酸エチル（1ml）溶液を加え、1時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は2.01gであった（反応収率100.0%）。
【００５５】
実施例５
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド2.50g（20mmol）を加え、酢酸エチル(4ml)を加えた。内温4℃で3,3-ジメトキシプロピオン酸1.34g（10mmol）の酢酸エチル(1ml)溶液を5分間かけて加え、ジメチルホルムアミド0.073g（1mmol）を加えた。内温4℃で1時間撹拌した後、反応溶液を昇温して1時間還流した。還流条件下でセサモール1.25g（9.05mmol）の酢酸エチル（1ml）溶液を加え、1時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は2.01gであった（反応収率99.8%）。
【００５６】
実施例６
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド2.50g（20mmol）を加え、酢酸エチル(4ml)を加えた。内温4℃で3,3-ジメトキシプロピオン酸1.34g（10mmol）の酢酸エチル(1ml)溶液を10分間かけて加え、ジメチルホルムアミド0.073g（1mmol）を加えた。内温4℃で1時間撹拌した後、反応溶液を昇温して1時間還流した。還流条件下でセサモール1.25g（9.05mmol）の酢酸エチル（1ml）溶液を加え、1時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は1.85gであった（反応収率92.1%）。
【００５７】
比較例１
アルゴン雰囲気下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド0.90g（7.2mmol）を加え、トルエン(4ml)を加えた。内温2〜3℃で3-メトキシアクリル酸0.73g（7.2mmol）を5分かけて加え、DMF0.05g（0.72mmol）を加え、1時間攪拌した。この反応溶液にトルエン(6ml)を加え、反応溶液を加熱し、内温49〜50℃でセサモール（1.00g, 7.2mmol）を5分かけて加え、内温50℃で30分間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートは0.49g（反応収率30.5%）、セサモールは0.16g（15.6%回収）であった。（転化率84.4%、選択率36.1%。）
【００５８】
参考例１
アルゴン雰囲気下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコに(2,3-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネート（1.00g, 4.5mmol）を加え、溶媒としてトルエン（6ml）を加えた。反応溶液を冷却し、内温-4〜-6℃で98.5重量%硫酸（2.21g, 22.5mmol）を10分かけて加え、内温4℃で1時間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析すると目的の6,7-メチレンジオキシクマリン（アヤピン）は0.81g（収率94.5%）であった（転化率100.0%、選択率94.5%）。
【００５９】
参考例２
3-メトキシアクリル酸クロライド（４）の合成
アルゴン雰囲気下、300mlの4ッ口フラスコにチオニルクロライド（125.23g, 1.0mol）を加え、内温1〜2℃で3-メトキシアクリル酸（102.09g, 1.0mol）を30分間かけて加えた。引き続きDMF（7.31g, 0.1mol）を内温2〜6℃で加え、1時間、内温1〜3℃で撹拌した。単蒸留（流出20mmHg, 73〜74℃）を行い、目的の3-メトキシアクリル酸クロライドを117.85g得た(単離収率97.8％）。釜残を定量すると、3-メトキシアクリル酸クロライドが1.81g（15mmol）残存していた。従って、3-メトキシアクリル酸クロライドの全収量は119.69gであった(合計反応収率99.3%）。
【００６０】
【発明の効果】
本発明により、例えば、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有するエスクレチン類として有用な合成中間体の有用であるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体、及び同誘導体を工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、合成中間体を取出すことなく、安全かつ収率の良い簡便な工業的製造法を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は前記式（１）に記載のアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）、及びその製法に関するものである。このアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、例えば、硫酸と反応することによって、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類(特許文献１参照)に誘導することができる（参考例１参照）。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のアルコキシキシアクリル酸アリールエステルの合成法としては、（非特許文献１）に、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)存在下、プロピノイック酸を無置換あるいは４−置換フェノールと反応させ 35〜70％の収率で得る合成方法が開示されている。しかし、DCCの使用は皮膚に炎症を起こすため注意が必用である。また、ウレアを副生するため除去等の工程が必要となり工業的製法として好ましくない。
【０００３】
（非特許文献２）には、置換オレフィン、ジクロロフェノールと一酸化炭素のパラジウム錯体によるカルボニル基導入による合成法が記載されているが、合成が容易でなく大量に入手することが困難である一酸化炭素のパラジウム錯体を当量使用する必要があり工業的製法として好ましくない。
【０００４】
（非特許文献３）には、アルコキシアクリル酸クロライドと置換フェノールとを反応させる合成法が開示されている。しかし、原料のアルコキシアクリル酸クロライドを別途調製し単離する必用があるが、この化合物は不安定であり工業的製法として好ましくない。
【０００５】
本発明は、アルコキシアクリル酸類、又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸類から、中間体を取出す事無くアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体を合成する方法を開示するものであるが、各中間体の合成法として以下のものが知られている。
【０００６】
本発明の中間体であるアルコキシアクリル酸クロライドの合成法としては、（非特許文献４）又は（特許文献２）に、ホスゲンとエチルビニルエーテルから合成する製法が記載されている。しかし、毒性の高いホスゲンを使用する本製法は、安全性、反応の操作において格別の注意が必要であり、また安全性確保のための装置が必要であり工業的製法として好ましくない。
【０００７】
（非特許文献５）及び（非特許文献６）には、アルコキシアクリル酸ナトリウム塩をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では、一度カルボン酸をナトリウム塩に誘導する必要がある。
【０００８】
（非特許文献７）には、アルコキシアクリル酸を、当量の炭酸カリウム存在下、チオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、炭酸カリウムを用いるため工業的製法としては煩雑であり、収率も62%と充分ではない。
【０００９】
（非特許文献８）には、3,3-ジメトキシプロピオン酸をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、収率は64%と充分ではない。
【００１０】
（非特許文献９）には、アルコキシアクリル酸をオギザリルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では反応の副生成物として有毒な一酸化炭素や塩酸ガスが当モル発生するため格別な注意が必要であり工業的に望ましくない。
【００１１】
（非特許文献１、２及び３）には、アルコキシキシアクリル酸アリールエステル誘導体が、開示されているが、本発明の前記式（１）で表わされるアルコキシキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）については開示されていない。
【００１２】
【特許文献１】
特公昭４２−１６６２６号公報
【特許文献２】
米国特許2768174号
【非特許文献１】
Synthetic Communications (2000), 30(24), 4417-4424
【非特許文献２】
J. Organomet. Chem. (1980), 192(1), C12.
【非特許文献３】
Chem. Ber. (1978), 120(3), 373.
【非特許文献４】
Chem. Abstr. 1957, 51, 5818f.
【非特許文献５】
J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 1, 293.
【非特許文献６】
J. Org. Chem. 1998, 63, 755.
【非特許文献７】
Nucleosides Nucleotides 1996, 15, 465.
【非特許文献８】
J. Org. Chem. USSR(Engl. Transl.) 1966, 2, 63.
【非特許文献９】
Tetrahedron Asymmetry 1997, 3421.
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、例えば、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、4-メチルエスクレチン等のエスクレチン類(特許文献１参照)の有用な合成中間体である前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）および、該化合物を、工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、毒性の問題が無く、且つ収率良く工業的に製造する方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、例えば、エスクレチン類の合成中間体として有用である新規なアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（前記式（１））と、該誘導体の簡便かつ安全で、収率の良い工業的な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本発明は次の通りである。
第１の発明は、次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体に関するものである。
【化９】
【００１６】
第２の発明は、Ｎ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、次式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類、
【化９】
又は次式（３）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類
【化１０】
をチオニルハライドと反応させ、次式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類、
【化１１】
又は次式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類
【化１２】
を合成した後、単離することなく、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、エステル類、又はエーテル類からなる群より選択された少なくとも一種の有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに次式（６）で示されるフェノール誘導体を加えることを特徴とする
【化１３】
【化１４】
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明の上記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）においてＲ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
【００１８】
Ｒ2及びＲ3は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、非置換又は置換された、アルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基のいずれかを示す。また、Ｒ1とＲ2は連結して環を形成していても良い。
【００１９】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
【００２０】
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、i-プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等の炭素数２〜８のアルケニル基が挙げられる。
【００２１】
アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。
【００２２】
アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等の炭素数２〜２０のアシル基が挙げられる。
【００２３】
前記のアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、ハロゲン原子、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００２４】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、i-プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。
【００２６】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、i-プロポキシ基、ブトキシ基、i-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、p-トルイルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基が挙げられる。
【００２７】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、2-ナフチルアミノ基等の第一級アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジn-ブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルn-ブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二級アミノ基；モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、インドリル基等の含窒素複素環置換基が挙げられる。
【００２８】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；ベンゼンチオ基、チオ-p-クレゾール基、ナフタレンチオ基等のアリールチオ基が挙げられる。
【００２９】
本発明において、前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、前記式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類（２）、又は前記式（３）で示される3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）をN-置換アミド類、N-置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させ、前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は前記式（５）で示される3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）を合成した後、単離することなく有機溶媒存在下、加熱還流させ、これに前記式（６）で示されるフェノール誘導体を加えることによって製造される。
【００３０】
前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は前記式（５）で示される3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）は、アルコキシアクリル酸類（２）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）をN-置換アミド類、N-置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させて得られる。
【００３１】
前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）及び前記式（５）で示される3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）において、Ｒ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
Ｒ４及びＲ５は、同一あるいは各々異なっても良く、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
また、Ｘは、塩素、臭素などのハロゲン原子を表わすが、塩素が好ましい。
【００３２】
アルコキシアクリル酸類（２）及び3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３３】
アルコキシアクリル酸類（２）のＲ１としては、合成する目的のアルコキシアクリル酸ハライド類（３）に対応して適宜選ばれる。
【００３４】
3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）のＲ４及びＲ５は、合成する目的の3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類に対応して適宜選ばれる。
【００３５】
触媒としては、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N,N-ジエチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン、N-エチルピロリドンなどのN-置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物も含む。）、N,N'-ジフェニル尿素、N,N,N',N'-テトラメチル尿素などのN-置換尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）などのアミノ燐酸類、又はピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類が挙げられるが、好ましくはN-置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物を含む。）であり、更に好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
これら触媒は、単独又は混合して用いる事もできる。
【００３６】
触媒の使用量は、アルコキシアクリル酸類および3,3-ジアルコキシプロピオン酸類に対して0.01〜1.0当量であるが、好ましくは0.05〜0.5当量である。
【００３７】
チオニルハライドとしては、チオニルクロライド又はチオニルブロマイドが挙げられる。これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３８】
チオニルハライドの使用量は、アルコキシアクリル酸類（２）に対して1.0〜5.0当量であるが、好ましくは1.0〜2.0当量である。また3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）に対して1.0〜5.0当量であるが、好ましくは1.0〜3.0当量である。
【００３９】
アルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）合成時の反応温度は0℃〜50℃である。
反応時間は、濃度，温度，使用量によって変化するが、通常30分〜2時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
また、この反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下、或はこれらガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４０】
合成されたアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）は、反応混合物のまま、精製することなく、次工程の前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の合成に使用される。
【００４１】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、上記反応で得られたアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）を単離することなく有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに、前記式（６）で示されるフェノール誘導体（６）を加えて製造される。
【００４２】
フェノール誘導体（６）は、合成する目的のアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）に対応して適宜選ばれる。この化合物（６）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００４３】
フェノール誘導体（６）の使用量は、アルコキシアクリル酸類（２）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸類（３）に対して0.5〜1.0当量であるが、好ましくは0.7〜1.0当量である。
【００４４】
本発明で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、t-ブチルベンゼンなどの芳香族系炭化水素、n-ヘキサン、n-へプタン、n-オクタン、n-デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの脂肪族系炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒を挙げることができる。これら溶媒は単独又は混合して使用することができる。
溶媒の使用量は、フェノール誘導体（６）1gに対して1.0ml〜50.0mlであり、好ましくは1.0ml〜20.0mlである。
【００４５】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）合成時の反応温度はアルコキシアクリル酸ハライド類（３）又は3,3-ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）の有機溶媒溶液の還流温度であり、有機溶媒としてトルエンを用いる場合、100〜110℃である。
反応時間は、濃度、温度、使用量によって変化するが、通常1〜2時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
【００４６】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の合成において、反応で発生する発生するガスは除去することが好ましく、窒素又はアルゴンの気流あるいは反応液への通気で行われる。
【００４７】
以上のようにして製造されたアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、反応終了後、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後処理を行い、必要に応じて蒸留や各種クロマトグラフィー等の公知の手段で精製することができる。
【００４８】
【実施例】
実施例１
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積500mlのフラスコにチオニルクロライド（27.18g, 239mmol）を加え、これに内温2〜3℃で3-メトキシアクリル酸（27.18g, 239mmol）を5分間かけて加えた。引き続きDMF（1.59g, 23.90mmol）を内温4℃で加え、1時間内温4℃で撹拌した。この反応液に溶媒としてトルエン（50ml）を加え加熱し、還流（内温106℃）させ、これにセサモール（30.00g, 217mmol）のトルエン（50ml）溶液を30分かけて加え、1時間撹拌した。（反応終了後、高速液体クロマトグラフィーにて、生成した(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートを定量した結果、反応収率は92.3%であった。）
室温に放冷し、結晶析出後反応溶液を2時間氷水にて冷却し、無色粉末状結晶として(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートを36.44g（単離収率75.6%）濾取した。
同結晶の1H NMR分析結果を以下に示す。
【００４９】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ=3.77(3H, s), 5.35(1H, d, J=12.7Hz), 5.97(2H, s), 6.54(1H, dd, J=8.3Hz,2.2Hz), 6.63(1H, d, J=2.2Hz), 6.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.79(1H, d, J=12.7Hz).
【００５０】
元素分析；炭素59.27％、水素4.51％
（理論値(C11H10O5)；炭素59.46％、水素4.54％）
【００５１】
CI-mass；223(MH+)
【００５２】
実施例２
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド1.25g（10mmol）を加え、トルエン(6ml)を加えた。内温2〜3℃で3-メトキシアクリル酸1.02g（10mmol）を5分間かけて加え、DMF0.07g（1mmol）を加え、1時間撹拌した。反応溶液を加熱し、還流条件下（内温106℃）でセサモール1.25g（9.1mmol）のトルエン(1ml)溶液を5分かけて加え、内温106℃で1時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は1.98gであった（反応収率98.6%）。
【００５３】
実施例３
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド2.50g（20mmol）を加え、トルエン(5ml)を加えた。内温4〜5℃で3,3-ジメトキシプロピオン酸1.34g（10mmol）のトルエン(1ml)溶液を5分間かけて加え、ジメチルホルムアミド0.073g（1mmol）を加えた。内温4℃で1時間撹拌した後、反応溶液を昇温して1時間還流した。還流条件下でセサモール1.25g（9.05mmol）のトルエン（1ml）溶液を加え、1時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は1.97gであった（反応収率98.2%）。
【００５４】
実施例４
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド2.50g（20mmol）を加え、酢酸エチル(4ml)を加えた。内温4℃で3,3-ジメトキシプロピオン酸1.34g（10mmol）の酢酸エチル(1ml)溶液を5分間かけて加え、ジメチルホルムアミド0.07g（1mmol）を加えた。内温4℃で1時間撹拌した後、反応溶液を昇温して1時間還流した。還流条件下でセサモール1.25g（9.05mmol）の酢酸エチル（1ml）溶液を加え、1時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は2.01gであった（反応収率100.0%）。
【００５５】
実施例５
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド2.50g（20mmol）を加え、酢酸エチル(4ml)を加えた。内温4℃で3,3-ジメトキシプロピオン酸1.34g（10mmol）の酢酸エチル(1ml)溶液を5分間かけて加え、ジメチルホルムアミド0.073g（1mmol）を加えた。内温4℃で1時間撹拌した後、反応溶液を昇温して1時間還流した。還流条件下でセサモール1.25g（9.05mmol）の酢酸エチル（1ml）溶液を加え、1時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は2.01gであった（反応収率99.8%）。
【００５６】
実施例６
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド2.50g（20mmol）を加え、酢酸エチル(4ml)を加えた。内温4℃で3,3-ジメトキシプロピオン酸1.34g（10mmol）の酢酸エチル(1ml)溶液を10分間かけて加え、ジメチルホルムアミド0.073g（1mmol）を加えた。内温4℃で1時間撹拌した後、反応溶液を昇温して1時間還流した。還流条件下でセサモール1.25g（9.05mmol）の酢酸エチル（1ml）溶液を加え、1時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートの収量は1.85gであった（反応収率92.1%）。
【００５７】
比較例１
アルゴン雰囲気下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコにチオニルクロライド0.90g（7.2mmol）を加え、トルエン(4ml)を加えた。内温2〜3℃で3-メトキシアクリル酸0.73g（7.2mmol）を5分かけて加え、DMF0.05g（0.72mmol）を加え、1時間攪拌した。この反応溶液にトルエン(6ml)を加え、反応溶液を加熱し、内温49〜50℃でセサモール（1.00g, 7.2mmol）を5分かけて加え、内温50℃で30分間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、(3',4'-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネートは0.49g（反応収率30.5%）、セサモールは0.16g（15.6%回収）であった。（転化率84.4%、選択率36.1%。）
【００５８】
参考例１
アルゴン雰囲気下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積25mlのフラスコに(2,3-メチレンジオキシフェニル) -3-メトキシ-2-プロペネート（1.00g, 4.5mmol）を加え、溶媒としてトルエン（6ml）を加えた。反応溶液を冷却し、内温-4〜-6℃で98.5重量%硫酸（2.21g, 22.5mmol）を10分かけて加え、内温4℃で1時間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析すると目的の6,7-メチレンジオキシクマリン（アヤピン）は0.81g（収率94.5%）であった（転化率100.0%、選択率94.5%）。
【００５９】
参考例２
3-メトキシアクリル酸クロライド（４）の合成
アルゴン雰囲気下、300mlの4ッ口フラスコにチオニルクロライド（125.23g, 1.0mol）を加え、内温1〜2℃で3-メトキシアクリル酸（102.09g, 1.0mol）を30分間かけて加えた。引き続きDMF（7.31g, 0.1mol）を内温2〜6℃で加え、1時間、内温1〜3℃で撹拌した。単蒸留（流出20mmHg, 73〜74℃）を行い、目的の3-メトキシアクリル酸クロライドを117.85g得た(単離収率97.8％）。釜残を定量すると、3-メトキシアクリル酸クロライドが1.81g（15mmol）残存していた。従って、3-メトキシアクリル酸クロライドの全収量は119.69gであった(合計反応収率99.3%）。
【００６０】
【発明の効果】
本発明により、例えば、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有するエスクレチン類として有用な合成中間体の有用であるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体、及び同誘導体を工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、合成中間体を取出すことなく、安全かつ収率の良い簡便な工業的製造法を提供することができる。
Claims (3)
- 次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体。
- Ｎ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、次式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類、
又は次式（３）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類
をチオニルハライドと反応させ、次式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類、
又は次式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類
を合成した後、単離することなく、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、エステル類、又はエーテル類からなる群より選択された少なくとも一種の有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに次式（６）で示されるフェノール誘導体を加えることを特徴とする
- 有機溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチルから成る群より選択された少なくとも一種である請求項２に記載のアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体の製造法。
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