KR100667678B1 - Ｄ（―）페닐알라닌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 당뇨병 치료제로써 경구투여 시 우수한 혈당 강하 작용을 나타내는 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌의 신규 제조방법에 관한 것으로 구체적으로는 출발물질인 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카르복실산을 알킬클로로포메이트 또는 3급 산염화물과 반응시켜 혼합산 무수물을 만들고 이것을 D-페닐알라닌과 아실화 반응에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006018739312-pat00001
N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌, 알킬클로로포메이트, 3급 산염화물

Description

Ｄ（―）페닐알라닌 유도체의 제조방법 {Process for preparing phenyl alanine derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006018739312-pat00002
화학식 1인 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 제조하는 종래기술은 EP 196222에 명시 되어있다.
Figure 112006018739312-pat00003
상기 특허에 따르면 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 2의 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카르복실산과 N-하이드록시석신이미드를 반응시켜 화학식 4의 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카르복실산 N-하이드록시석신이미드 에스터를 제조하고 이를 화학식 3의 D-페닐알라닌 메틸에스터와 반응시켜 화학식 5의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌 메칠에스터를 얻은후, 이를 가수분해하여 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 제조하였다.
또한, JP(일본 공개특허공보) 제(평) 7017899에서는 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 화학식 2의 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카르복실산과 오염화인 혹은 삼염화인을 반응하여 화학식 7의 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실 클로라이드를 제조하였다. 그 이외에도 통상적인 방법(티오닐클로라이드와 반응시키는 등)으로 화학식 7의 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실 클로라이드를 합성할 수 있다. 이를 케톤용매와 물의 혼합용매 중에서 알칼리를 사용하여 화학식 6의 D-페닐알라닌과 반응하였다.
Figure 112006018739312-pat00004
그러나 상기 방법 중 EP 196222 방법은 화학식 4의 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카르복실산 N-하이드록시석신이미드 에스터와 화학식 5의 메칠에스터를 제조 후 각각 분리하여 건조하는 등 중간단계에서 분리시켜 반응을 진행해야 하기 때문에 생산 기간이 많이 소요되는 문제가 있다.
또한, JP(일본 공개특허공보) 제(평) 7017899) 방법인 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실 클로라이드(화학식 7)의 대량 생산 시 현장에서 다루기가 까다롭고 제조 시 발생하는 염산가스 등으로 인하여 생산시설의 부식 등 과 환경오염 등의 문제가 있다.
[화학식 1]
Figure 112006018739312-pat00005
Figure 112006018739312-pat00006
Figure 112006018739312-pat00007
Figure 112006018739312-pat00008
Figure 112006018739312-pat00009
Figure 112006018739312-pat00010
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Figure 112006018739312-pat00012
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Figure 112006018739312-pat00014
Figure 112006018739312-pat00015
Figure 112006018739312-pat00016
본 발명자들은 화학식 2의 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카르복실산을 염기와 반응시킨 후 알킬클로로포메이트 혹은 3급 산염화물을 사용하여 혼합산 무수물을 제조하고 이어서 화학식 6의 실릴 화합물인 화학식 11의 화합물과 치환반응에 의해 용이하게 화학식 1의 화합물을 제조하는 효율적인 방법을 확립하였다.
본 발명은 하기 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌의 신규 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006018739312-pat00017
본 발명의 제조방법을 반응식 3에 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
Figure 112006018739312-pat00018
여기서 R는 -OCH3, -OC2H5, -OC6H5, -C(CH3)3 중에서 선택될 수 있다.
반응식 3에서 화학식 2의 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카르복실산에 염기를 반응시켜서 해당되는 음이온 화합물인 화학식 8의 화합물을 얻은 다음 화학식 9의 알킬클로로포메이트 또는 3급 산염화물을 반응온도 -30~30℃, 바람직하게는 -20~10℃에서, 1~3시간 동안 반응시켜서 화학식 10의 혼합산 무수물을 제조한다. 여기에 동 온도범위에서 D-페닐알라닌의 실릴 유도체인 화학식 11을 투입하고 -20~10℃에서, 1~3시간 반응하여 화학식 12을 얻고, 이를 산 가수분해에 의해 상기 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 제조한다.
화학식 8의 화합물을 제조 시 사용되는 염기로는 알카리 금속, 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸구 아니딘 또는 이들을 2종 이상 혼합하여 얻어지는 혼합염기 등을 사용할 수있으며, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에칠아민, 디에칠아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에칠아민 이 사용될 수있다.
화학식 9의 화합물로서는 R 이 에톡시 혹은 메톡시인 알킬클로로포메이트, 또는 R이 3급 알킬인 트리메칠아세틸클로라이드가 일반적으로 사용될 수 있다.
또한 화학식 10의 화합물인 혼합산 무수물은 일반적으로 영하 이하의 저온에서 안정하며 상온에서 분해되는 경향이 있으므로 별도로 분리함이 없이 다음 반응에 이용하는 것이 바람직하다.
D-페닐알라닌의 실릴 유도체인 화학식 11은 D-페닐알라닌과 실릴화제인 헥사메칠디실라잔, 클로로트리메칠실란 또는 디클로로디메칠실란을 1~3당량 사용하며 헥사메칠디실라잔의 경우 비극성 용매중에서 50~100℃에서 반응시켜 제조하고, 클로로트리메칠실란 또는 디클로로디메칠실란의 경우 같은 당량의 3급 염기와 함께 -10~+10℃에서, 1~10시간 동안 반응시켜서 제조한다.
화학식 12의 화합물을 제조 시 사용되는 촉매로는 화학식 9의 R 이 에톡시 혹은 메톡시인 알킬클로로포메이트에 의해 제조되는 경우는 N,N'-디메칠벤질아민이 사용되며, 3급 산염화물인 트리메칠아세틸클로라이드에 의해 제조되는 경우에는 피리딘을 각각 촉매량 사용하는 것이 바람직하다. 본 반응의 사용 용매로는 테드라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 이들을 2종 이상 혼합하여 얻어지는 혼합용매를 예로 들 수 있다.
화학식 12의 화합물의 실릴에스터기는 산성 수용액에서 쉽게 제거되어 본 발명의 목적물질인 화학식 1의 화합물을 용이하게 얻을 수 있다.
하기 실시 예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 : 트랜스-4- 이소프로필사이클로헥산 카르복실산 포타슘염 제조
반응기에 정제수 7.5mL, 이소프로판올 60mL, 수산화칼륨 9.7g, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산 카르복실산 30g을 투입하고 35~40℃로 가온 용해한다.
반응액을 30분간 교반하고 냉각한다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로판올 30mL 로 세척하고 진공 건조한다.
수득량 : 31.2g (수율: 85%)
실시예 2 : N-(트랜스-4- 이소프로필사이클로헥실카보닐 )-D-페닐알라닌의 제조
반응기에 1,2-디클로로에탄 90mL, D(-)페닐알라닌 20g, 헥사메칠디실라잔 63mL을 투입하고 질소 충진 하에서 5시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각하고 진공 농축한다. 농축잔사에 디클로로메탄 60mL를 가한다. 다른 반응기에 디클로로메탄 90mL, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카복실산 포타슘염 25g을 투입하고 -10℃로 냉각하고 에칠클로로포메이트 11.6mL 및 N,N'-디메칠벤질아민을 1방울 투입한다. 0~-15℃에서 1시간 교반한 후 앞서 반응시킨 D(-)페닐알라닌 용액을 가한 후 0~-15℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 정제수 100mL와 묽은 염산을 투입하여 산성화한다. 30분간 교반하고 층분리한다. 분리한 유기층에 정제수 100mL와 10% 수산화 나트륨 수용액을 가하여 알카리화 하여 30분간 교반하고 층분리한다. 분리한 수층에 동량의 에탄올을 투입한 후 묽은 염산을 투입하여 산성화시켜서 생성된 결정을 여과한다.
수득량: 30.1g (수율: 79.0%)
융점: 137.8℃
H1 NMR (CDCl3, ppm): 0.80(d, 6H), 0.93(m,3H), 1.31(m,3H), 1.80(m, 4H), 1.99(m, 1H), 3.09~3.24(q, 2H), 4.81(q,1H), 5.83(d,1H), 7.05~7.30(m,5H)
실시예 3 : N-(트랜스-4- 이소프로필사이클로헥실카보닐 )-D-페닐알라닌의 제조
반응기에 1,2-디클로로에탄 100mL, D(-)페닐알라닌 20g, 헥사메칠디실라잔 63mL을 투입하고 질소 충진 하에서 5시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각하고 진공 농축한다. 농축잔사에 디클로로메탄 50mL를 가한다. 다른 반응기에 디클로로메탄 100mL, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카복실산 20.6g, 트리에칠아민 16.8mL을 투입하고 -10℃로 냉각하고 에칠클로로포메이트 11.6mL 및 N,N'-디메칠벤질아민을 1방울 투입한다. 0~-15℃에서 1시간 교반한 후 앞서 반응시킨 D(-)페닐알라닌 용액을 가한 후 0~5℃에서 2시간 교반한다. 반응완료 후 과정은 실시예 2와 동일하게 시행한다.
수득량: 32.7g (수율: 85.1%)
H1 NMR (CDCl3, ppm): 0.84(d, 6H), 0.97(m,3H), 1.34(m,3H), 1.75(m, 4H), 2.01(m, 1H), 3.11~3.28(q, 2H), 4.84(q,1H), 5.87(d,1H), 7.14~7.34(m,5H)
실시예 4 : N-(트랜스-4- 이소프로필사이클로헥실카보닐 )-D-페닐알라닌의 제조
반응기에 디클로로메탄 110mL, D(-)페닐알라닌 20g, 트리에칠아민 33.8mL을 투입하여 용해하고 질소 충진 하에서 클로로트리메칠실란 31mL를 적가한다. 실온에서 2시간 교반하고 여과한다. 여액은 질소충진 하에서 일시 보관한다. 다른 반응기에 디클로로메탄 100mL, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카복실산 20.6g, 트리에칠아민 16.8mL을 투입하고 -10℃로 냉각하고 에칠클로로포메이트 11.6mL 및 디메칠벤질아민을 1방울 투입한다. 0~-15℃에서 1시간 교반한 후 앞서 반응시킨 D(-)페닐알라닌 용액을 가한 후 0~-15℃에서 교반한다. 반응완료 후 과정은 실시예 2와 동일하게 시행한다.
수득량: 29.8g (수율: 77.6%)
실시예 5 : N-(트랜스-4- 이소프로필사이클로헥실카보닐 )-D-페닐알라닌의 제조
반응기에 1,2-디클로로에탄 90mL, D(-)페닐알라닌 20g, 헥사메칠디실라잔 63mL을 투입하고 질소 충진 하에서 5시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각하고 진공 농축한다. 농축잔사에 디클로로메탄 50mL를 가한다. 다른 반응기에 디클로로메탄 100mL, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카복실산 20.6g, 트리에칠아민 16.8mL을 투입하고 -15℃로 냉각하고 피리딘 1방울 및 트리메칠아세틸클로라이드 15mL를 투입한다. 0~-15℃에서 1시간 교반한 후 앞서 반응시킨 D(-)페닐알라닌 용액을 가한 후 0~-15℃에서 교반한다. 반응완료 후 과정은 실시예 2와 동일하게 시행한다.
수득량: 31g (수율: 80.7%)
융점: 137.6℃
H1 NMR (CDCl3, ppm): 0.88(d, 6H), 1.01(m,3H), 1.36(m,3H), 1.81(m, 4H), 2.07(m, 1H), 3.15~3.32(q, 2H), 4.90(q,1H), 5.91(d,1H), 7.20~7.39(m,5H)
본 발명은 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 보다 안정적이고 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것으로서, 종래기술과 달리 각 중간 단계를 별도로 분리함이 없이 in situ 로 반응을 진행함으로써 보다 효율적이며 저렴하게 제조할 수 있으며, 반응이 용이하고 환경오염성이 적으며 제품순도가 우수한 장점이 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 2 또는 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물인 알킬클로로포메이트 또는 3급 산염화물과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는 단계1;
    화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계2; 및
    화학식 12의 화합물을 산으로 가수분해하는 단계3을 포함하는 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112006018739312-pat00019
    [화학식 6]
    Figure 112006018739312-pat00020
    [화학식 8]
    Figure 112006018739312-pat00021
    [화학식 9]
    Figure 112006018739312-pat00022
    [화학식 10]
    Figure 112006018739312-pat00023
    [화학식 11]
    Figure 112006018739312-pat00024
    [화학식 12]
    Figure 112006018739312-pat00025
    [화학식 1]
    Figure 112006018739312-pat00026
    여기서 R는 -OCH3, -OC2H5, -OC6H5, -C(CH3)3 중에서 선택될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 11의 화합물은 화학식 6의 화합물과 실릴화제를 반응시켜 제조하는 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 9의 화합물이 에칠클로로포메이트 또는 메칠클로로포메이트 또는 트리메칠아세틸클로라이드 임을 특징으로 하는 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 제조하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 실릴화제가 헥사메칠디실라잔, 클로로트리메칠실란, 디클로로디메칠실란, N,O-비스트리메칠실릴우레아, N,O-비스트리메칠실릴아세트아미드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 제조하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 1 내지 단계3 을 별도로 분리함이 없이 전공정이 일련의 공정으로 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌을 제조하는 방법.
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