JP2004123547A - アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体、及びその製法 - Google Patents
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Abstract
【課題】コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類の有用な合成中間体であるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体および、該化合物を、工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、毒性の問題が無く、且つ収率良く工業的に製造する方法を提供することである。
【解決手段】アルコキシアクリル酸類、又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類をチオニルハライドと反応させ、アルコキシアクリル酸ハライド類又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類を合成した後、単離することなく有機溶媒存在下、加熱還流させ、これにフェノール誘導体を加えることによって、収率良くアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体を製造する事ができる。
【選択図】 なし
【解決手段】アルコキシアクリル酸類、又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類をチオニルハライドと反応させ、アルコキシアクリル酸ハライド類又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類を合成した後、単離することなく有機溶媒存在下、加熱還流させ、これにフェノール誘導体を加えることによって、収率良くアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体を製造する事ができる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は前記式（１）に記載のアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）、及びその製法に関するものである。このアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、例えば、硫酸と反応することによって、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類（特許文献１参照）に誘導することができる（参考例１参照）。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のアルコキシキシアクリル酸アリールエステルの合成法としては、（非特許文献１）に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド （ＤＣＣ）存在下、プロピノイック酸を無置換あるいは４−置換フェノールと反応させ ３５〜７０％の収率で得る合成方法が開示されている。しかし、ＤＣＣの使用は皮膚に炎症を起こすため注意が必用である。また、ウレアを副生するため除去等の工程が必要となり工業的製法として好ましくない。
【０００３】
（非特許文献２）には、置換オレフィン、ジクロロフェノールと一酸化炭素のパラジウム錯体によるカルボニル基導入による合成法が記載されているが、合成が容易でなく大量に入手することが困難である一酸化炭素のパラジウム錯体を当量使用する必要があり工業的製法として好ましくない。
【０００４】
（非特許文献３）には、アルコキシアクリル酸クロライドと置換フェノールとを反応させる合成法が開示されている。しかし、原料のアルコキシアクリル酸クロライドを別途調製し単離する必用があるが、この化合物は不安定であり工業的製法として好ましくない。
【０００５】
本発明は、アルコキシアクリル酸類、又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類から、中間体を取出す事無くアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体を合成する方法を開示するものであるが、各中間体の合成法として以下のものが知られている。
【０００６】
本発明の中間体であるアルコキシアクリル酸クロライドの合成法としては、（非特許文献４）又は（特許文献２）に、ホスゲンとエチルビニルエーテルから合成する製法が記載されている。しかし、毒性の高いホスゲンを使用する本製法は、安全性、反応の操作において格別の注意が必要であり、また安全性確保のための装置が必要であり工業的製法として好ましくない。
【０００７】
（非特許文献５）及び（非特許文献６）には、アルコキシアクリル酸ナトリウム塩をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では、一度カルボン酸をナトリウム塩に誘導する必要がある。
【０００８】
（非特許文献７）には、アルコキシアクリル酸を、当量の炭酸カリウム存在下、チオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、炭酸カリウムを用いるため工業的製法としては煩雑であり、収率も６２％と充分ではない。
【０００９】
（非特許文献８）には、３，３−ジメトキシプロピオン酸をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、収率は６４％と充分ではない。
【００１０】
（非特許文献９）には、アルコキシアクリル酸をオギザリルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では反応の副生成物として有毒な一酸化炭素や塩酸ガスが当モル発生するため格別な注意が必要であり工業的に望ましくない。
【００１１】
（非特許文献１、２及び３）には、アルコキシキシアクリル酸アリールエステル誘導体が、開示されているが、本発明の前記式（１）で表わされるアルコキシキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）については開示されていない。
【００１２】
【特許文献１】
特公昭４２−１６６２６号公報
【特許文献２】
米国特許２７６８１７４号
【非特許文献１】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （２０００）， ３０（２４）， ４４１７−４４２４
【非特許文献２】
Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． （１９８０）， １９２（１）， Ｃ１２．
【非特許文献３】
Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９７８）， １２０（３）， ３７３．
【非特許文献４】
Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． １９５７， ５１， ５８１８ｆ．
【非特許文献５】
Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ３６， １， ２９３．
【非特許文献６】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ７５５．
【非特許文献７】
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９６， １５， ４６５．
【非特許文献８】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．） １９６６， ２， ６３．
【非特許文献９】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７， ３４２１．
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、例えば、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類（特許文献１参照）の有用な合成中間体である前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）および、該化合物を、工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、毒性の問題が無く、且つ収率良く工業的に製造する方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、例えば、エスクレチン類の合成中間体として有用である新規なアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（前記式（１））と、該誘導体の簡便かつ安全で、収率の良い工業的な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本発明は次の通りである。
第１の発明は、次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）に関するものである。
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同様である。）
【００１６】
第２の発明は、Ｎ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、次式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類、
【化９】
（式中、Ｒ１は前記と同様である。）
又は次式（３）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類
【化１０】
（式中、Ｒ４及びＲ５は前記と同様である。）
をチオニルハライドと反応させ、次式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類、
【化１１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１は前記と同様である。）
又は次式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類
【化１２】
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同様である。）
を合成した後、単離することなく、有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに次式（６）で示されるフェノール誘導体を発生するガスを除去しながら加えることを特徴とする、
【化１３】
（式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同様である。）
次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の製造法に関する。
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同様である。）
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明の上記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）においてＲ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
【００１８】
Ｒ２及びＲ３は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、非置換又は置換された、アルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基のいずれかを示す。また、Ｒ１とＲ２は連結して環を形成していても良い。
【００１９】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
【００２０】
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ｉ−プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等の炭素数２〜８のアルケニル基が挙げられる。
【００２１】
アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。
【００２２】
アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等の炭素数２〜２０のアシル基が挙げられる。
【００２３】
前記のアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、ハロゲン原子、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００２４】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、ｉ−プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。
【００２６】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、ｐ−トルイルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基が挙げられる。
【００２７】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、２−ナフチルアミノ基等の第一級アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルｎ−ブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二級アミノ基；モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、インドリル基等の含窒素複素環置換基が挙げられる。
【００２８】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；ベンゼンチオ基、チオ−ｐ−クレゾール基、ナフタレンチオ基等のアリールチオ基が挙げられる。
【００２９】
本発明において、前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、前記式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類（２）、又は前記式（３）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）をＮ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させ、前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は前記式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）を合成した後、単離することなく有機溶媒存在下、加熱還流させ、これに前記式（６）で示されるフェノール誘導体を加えることによって製造される。
【００３０】
前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は前記式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）は、アルコキシアクリル酸類（２）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）をＮ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させて得られる。
【００３１】
前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）及び前記式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）において、Ｒ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
Ｒ４及びＲ５は、同一あるいは各々異なっても良く、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
また、Ｘは、塩素、臭素などのハロゲン原子を表わすが、塩素が好ましい。
【００３２】
アルコキシアクリル酸類（２）及び３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３３】
アルコキシアクリル酸類（２）のＲ１としては、合成する目的のアルコキシアクリル酸ハライド類（３）に対応して適宜選ばれる。
【００３４】
３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）のＲ４及びＲ５は、合成する目的の３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類に対応して適宜選ばれる。
【００３５】
触媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジエチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンなどのＮ−置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物も含む。）、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル尿素、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素などのＮ−置換尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）などのアミノ燐酸類、又はピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類が挙げられるが、好ましくはＮ−置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物を含む。）であり、更に好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
これら触媒は、単独又は混合して用いる事もできる。
【００３６】
触媒の使用量は、アルコキシアクリル酸類および３，３−ジアルコキシプロピオン酸類に対して０．０１〜１．０当量であるが、好ましくは０．０５〜０．５当量である。
【００３７】
チオニルハライドとしては、チオニルクロライド又はチオニルブロマイドが挙げられる。これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３８】
チオニルハライドの使用量は、アルコキシアクリル酸類（２）に対して１．０〜５．０当量であるが、好ましくは１．０〜２．０当量である。また３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）に対して１．０〜５．０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。
【００３９】
アルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）合成時の反応温度は０℃〜５０℃である。
反応時間は、濃度，温度，使用量によって変化するが、通常３０分〜２時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
また、この反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下、或はこれらガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４０】
合成されたアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）は、反応混合物のまま、精製することなく、次工程の前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の合成に使用される。
【００４１】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、上記反応で得られたアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）を単離することなく有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに、前記式（６）で示されるフェノール誘導体（６）を加えて製造される。
【００４２】
フェノール誘導体（６）は、合成する目的のジヒドロキシクマリン誘導体（１）に対応して適宜選ばれる。この化合物（６）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００４３】
フェノール誘導体（６）の使用量は、アルコキシアクリル酸類（２）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）に対して０．５〜１．０当量であるが、好ましくは０．７〜１．０当量である。
【００４４】
本発明で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼンなどの芳香族系炭化水素、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの脂肪族系炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒を挙げることができる。これら溶媒は単独又は混合して使用することができる。
溶媒の使用量は、フェノール誘導体（６）１ｇに対して１．０ｍｌ〜５０．０ｍｌであり、好ましくは１．０ｍｌ〜２０．０ｍｌである。
【００４５】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）合成時の反応温度はアルコキシアクリル酸ハライド類（３）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）の有機溶媒溶液の還流温度であり、有機溶媒としてトルエンを用いる場合、１００〜１１０℃である。
反応時間は、濃度、温度、使用量によって変化するが、通常１〜２時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
【００４６】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の合成において、反応で発生する発生するガスは除去することが好ましく、窒素又はアルゴンの気流あるいは反応液への通気で行われる。
【００４７】
以上のようにして製造されたアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、反応終了後、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後処理を行い、必要に応じて蒸留や各種クロマトグラフィー等の公知の手段で精製することができる。
【００４８】
【実施例】
実施例１
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積５００ｍｌのフラスコにチオニルクロライド（２７．１８ｇ， ２３９ｍｍｏｌ）を加え、これに内温２〜３℃で３−メトキシアクリル酸（２７．１８ｇ， ２３９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。引き続きＤＭＦ（１．５９ｇ， ２３．９０ｍｍｏｌ）を内温４℃で加え、１時間内温４℃で撹拌した。この反応液に溶媒としてトルエン（５０ｍｌ）を加え加熱し、還流（内温１０６℃）させ、これにセサモール（３０．００ｇ， ２１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を３０分かけて加え、１時間撹拌した。（反応終了後、高速液体クロマトグラフィーにて、生成した（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートを定量した結果、反応収率は９２．３％であった。）
室温に放冷し、結晶析出後反応溶液を２時間氷水にて冷却し、無色粉末状結晶として（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートを３６．４４ｇ（単離収率７５．６％）濾取した。
同結晶の１Ｈ ＮＭＲ分析結果を以下に示す。
【００４９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝３．７７（３Ｈ， ｓ）， ５．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ５．９７（２Ｈ， ｓ）， ６．５４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ）， ６．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）．
【００５０】
元素分析；炭素５９．２７％、水素４．５１％
（理論値（Ｃ１１Ｈ１０Ｏ５）；炭素５９．４６％、水素４．５４％）
【００５１】
ＣＩ−ｍａｓｓ；２２３（ＭＨ＋）
【００５２】
実施例２
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド１．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（６ｍｌ）を加えた。内温２〜３℃で３−メトキシアクリル酸１．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、ＤＭＦ０．０７ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液を加熱し、還流条件下（内温１０６℃）でセサモール１．２５ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を５分かけて加え、内温１０６℃で１時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートの収量は１．９８ｇであった（反応収率９８．６％）。
【００５３】
実施例３
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド２．５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（５ｍｌ）を加えた。内温４〜５℃で３，３−ジメトキシプロピオン酸１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を５分間かけて加え、ジメチルホルムアミド０．０７３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４℃で１時間撹拌した後、反応溶液を昇温して１時間還流した。還流条件下でセサモール１．２５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を加え、１時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−３−メトキシ−２−プロペネートの収量は１．９７ｇであった（反応収率９８．２％）。
【００５４】
実施例４
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド２．５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（４ｍｌ）を加えた。内温４℃で３，３−ジメトキシプロピオン酸１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を５分間かけて加え、ジメチルホルムアミド０．０７ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４℃で１時間撹拌した後、反応溶液を昇温して１時間還流した。還流条件下でセサモール１．２５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を加え、１時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートの収量は２．０１ｇであった（反応収率１００．０％）。
【００５５】
実施例５
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド２．５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（４ｍｌ）を加えた。内温４℃で３，３−ジメトキシプロピオン酸１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を５分間かけて加え、ジメチルホルムアミド０．０７３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４℃で１時間撹拌した後、反応溶液を昇温して１時間還流した。還流条件下でセサモール１．２５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を加え、１時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートの収量は２．０１ｇであった（反応収率９９．８％）。
【００５６】
実施例６
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド２．５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（４ｍｌ）を加えた。内温４℃で３，３−ジメトキシプロピオン酸１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を１０分間かけて加え、ジメチルホルムアミド０．０７３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４℃で１時間撹拌した後、反応溶液を昇温して１時間還流した。還流条件下でセサモール１．２５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を加え、１時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートの収量は１．８５ｇであった（反応収率９２．１％）。
【００５７】
比較例１
アルゴン雰囲気下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド０．９０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（４ｍｌ）を加えた。内温２〜３℃で３−メトキシアクリル酸０．７３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、ＤＭＦ０．０５ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。この反応溶液にトルエン（６ｍｌ）を加え、反応溶液を加熱し、内温４９〜５０℃でセサモール（１．００ｇ， ７．２ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、内温５０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートは０．４９ｇ（反応収率３０．５％）、セサモールは０．１６ｇ（１５．６％回収）であった。（転化率８４．４％、選択率３６．１％。）
【００５８】
参考例１
アルゴン雰囲気下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに（２，３−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネート（１．００ｇ， ４．５ｍｍｏｌ）を加え、溶媒としてトルエン（６ｍｌ）を加えた。反応溶液を冷却し、内温−４〜−６℃で９８．５重量％硫酸（２．２１ｇ， ２２．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、内温４℃で１時間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析すると目的の６，７−メチレンジオキシクマリン（アヤピン）は０．８１ｇ（収率９４．５％）であった（転化率１００．０％、選択率９４．５％）。
【００５９】
参考例２
３−メトキシアクリル酸クロライド（４）の合成
アルゴン雰囲気下、３００ｍｌの４ッ口フラスコにチオニルクロライド（１２５．２３ｇ， １．０ｍｏｌ）を加え、内温１〜２℃で３−メトキシアクリル酸（１０２．０９ｇ， １．０ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。引き続きＤＭＦ（７．３１ｇ， ０．１ｍｏｌ）を内温２〜６℃で加え、１時間、内温１〜３℃で撹拌した。単蒸留（流出２０ｍｍＨｇ， ７３〜７４℃）を行い、目的の３−メトキシアクリル酸クロライドを１１７．８５ｇ得た（単離収率９７．８％）。釜残を定量すると、３−メトキシアクリル酸クロライドが１．８１ｇ（１５ｍｍｏｌ）残存していた。従って、３−メトキシアクリル酸クロライドの全収量は１１９．６９ｇであった（合計反応収率９９．３％）。
【００６０】
【発明の効果】
本発明により、例えば、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有するエスクレチン類として有用な合成中間体の有用であるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体、及び同誘導体を工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、合成中間体を取出すことなく、安全かつ収率の良い簡便な工業的製造法を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は前記式（１）に記載のアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）、及びその製法に関するものである。このアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、例えば、硫酸と反応することによって、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類（特許文献１参照）に誘導することができる（参考例１参照）。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のアルコキシキシアクリル酸アリールエステルの合成法としては、（非特許文献１）に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド （ＤＣＣ）存在下、プロピノイック酸を無置換あるいは４−置換フェノールと反応させ ３５〜７０％の収率で得る合成方法が開示されている。しかし、ＤＣＣの使用は皮膚に炎症を起こすため注意が必用である。また、ウレアを副生するため除去等の工程が必要となり工業的製法として好ましくない。
【０００３】
（非特許文献２）には、置換オレフィン、ジクロロフェノールと一酸化炭素のパラジウム錯体によるカルボニル基導入による合成法が記載されているが、合成が容易でなく大量に入手することが困難である一酸化炭素のパラジウム錯体を当量使用する必要があり工業的製法として好ましくない。
【０００４】
（非特許文献３）には、アルコキシアクリル酸クロライドと置換フェノールとを反応させる合成法が開示されている。しかし、原料のアルコキシアクリル酸クロライドを別途調製し単離する必用があるが、この化合物は不安定であり工業的製法として好ましくない。
【０００５】
本発明は、アルコキシアクリル酸類、又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類から、中間体を取出す事無くアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体を合成する方法を開示するものであるが、各中間体の合成法として以下のものが知られている。
【０００６】
本発明の中間体であるアルコキシアクリル酸クロライドの合成法としては、（非特許文献４）又は（特許文献２）に、ホスゲンとエチルビニルエーテルから合成する製法が記載されている。しかし、毒性の高いホスゲンを使用する本製法は、安全性、反応の操作において格別の注意が必要であり、また安全性確保のための装置が必要であり工業的製法として好ましくない。
【０００７】
（非特許文献５）及び（非特許文献６）には、アルコキシアクリル酸ナトリウム塩をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では、一度カルボン酸をナトリウム塩に誘導する必要がある。
【０００８】
（非特許文献７）には、アルコキシアクリル酸を、当量の炭酸カリウム存在下、チオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、炭酸カリウムを用いるため工業的製法としては煩雑であり、収率も６２％と充分ではない。
【０００９】
（非特許文献８）には、３，３−ジメトキシプロピオン酸をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、収率は６４％と充分ではない。
【００１０】
（非特許文献９）には、アルコキシアクリル酸をオギザリルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では反応の副生成物として有毒な一酸化炭素や塩酸ガスが当モル発生するため格別な注意が必要であり工業的に望ましくない。
【００１１】
（非特許文献１、２及び３）には、アルコキシキシアクリル酸アリールエステル誘導体が、開示されているが、本発明の前記式（１）で表わされるアルコキシキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）については開示されていない。
【００１２】
【特許文献１】
特公昭４２−１６６２６号公報
【特許文献２】
米国特許２７６８１７４号
【非特許文献１】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （２０００）， ３０（２４）， ４４１７−４４２４
【非特許文献２】
Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． （１９８０）， １９２（１）， Ｃ１２．
【非特許文献３】
Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９７８）， １２０（３）， ３７３．
【非特許文献４】
Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． １９５７， ５１， ５８１８ｆ．
【非特許文献５】
Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ３６， １， ２９３．
【非特許文献６】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ７５５．
【非特許文献７】
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９６， １５， ４６５．
【非特許文献８】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．） １９６６， ２， ６３．
【非特許文献９】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７， ３４２１．
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、例えば、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類（特許文献１参照）の有用な合成中間体である前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）および、該化合物を、工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、毒性の問題が無く、且つ収率良く工業的に製造する方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、例えば、エスクレチン類の合成中間体として有用である新規なアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（前記式（１））と、該誘導体の簡便かつ安全で、収率の良い工業的な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本発明は次の通りである。
第１の発明は、次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）に関するものである。
【化８】
【００１６】
第２の発明は、Ｎ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、次式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類、
【化９】
又は次式（３）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類
【化１０】
をチオニルハライドと反応させ、次式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類、
【化１１】
又は次式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類
【化１２】
を合成した後、単離することなく、有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに次式（６）で示されるフェノール誘導体を発生するガスを除去しながら加えることを特徴とする、
【化１３】
次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の製造法に関する。
【化１４】
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明の上記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）においてＲ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
【００１８】
Ｒ２及びＲ３は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、非置換又は置換された、アルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基のいずれかを示す。また、Ｒ１とＲ２は連結して環を形成していても良い。
【００１９】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
【００２０】
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ｉ−プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等の炭素数２〜８のアルケニル基が挙げられる。
【００２１】
アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。
【００２２】
アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等の炭素数２〜２０のアシル基が挙げられる。
【００２３】
前記のアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、ハロゲン原子、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００２４】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、ｉ−プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。
【００２６】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、ｐ−トルイルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基が挙げられる。
【００２７】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、２−ナフチルアミノ基等の第一級アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルｎ−ブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二級アミノ基；モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、インドリル基等の含窒素複素環置換基が挙げられる。
【００２８】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；ベンゼンチオ基、チオ−ｐ−クレゾール基、ナフタレンチオ基等のアリールチオ基が挙げられる。
【００２９】
本発明において、前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、前記式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類（２）、又は前記式（３）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）をＮ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させ、前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は前記式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）を合成した後、単離することなく有機溶媒存在下、加熱還流させ、これに前記式（６）で示されるフェノール誘導体を加えることによって製造される。
【００３０】
前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は前記式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）は、アルコキシアクリル酸類（２）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）をＮ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させて得られる。
【００３１】
前記式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（４）及び前記式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）において、Ｒ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
Ｒ４及びＲ５は、同一あるいは各々異なっても良く、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
また、Ｘは、塩素、臭素などのハロゲン原子を表わすが、塩素が好ましい。
【００３２】
アルコキシアクリル酸類（２）及び３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３３】
アルコキシアクリル酸類（２）のＲ１としては、合成する目的のアルコキシアクリル酸ハライド類（３）に対応して適宜選ばれる。
【００３４】
３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）のＲ４及びＲ５は、合成する目的の３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類に対応して適宜選ばれる。
【００３５】
触媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジエチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンなどのＮ−置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物も含む。）、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル尿素、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素などのＮ−置換尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）などのアミノ燐酸類、又はピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類が挙げられるが、好ましくはＮ−置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物を含む。）であり、更に好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
これら触媒は、単独又は混合して用いる事もできる。
【００３６】
触媒の使用量は、アルコキシアクリル酸類および３，３−ジアルコキシプロピオン酸類に対して０．０１〜１．０当量であるが、好ましくは０．０５〜０．５当量である。
【００３７】
チオニルハライドとしては、チオニルクロライド又はチオニルブロマイドが挙げられる。これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３８】
チオニルハライドの使用量は、アルコキシアクリル酸類（２）に対して１．０〜５．０当量であるが、好ましくは１．０〜２．０当量である。また３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）に対して１．０〜５．０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。
【００３９】
アルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）合成時の反応温度は０℃〜５０℃である。
反応時間は、濃度，温度，使用量によって変化するが、通常３０分〜２時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
また、この反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下、或はこれらガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４０】
合成されたアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）は、反応混合物のまま、精製することなく、次工程の前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の合成に使用される。
【００４１】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、上記反応で得られたアルコキシアクリル酸ハライド類（４）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（５）を単離することなく有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに、前記式（６）で示されるフェノール誘導体（６）を加えて製造される。
【００４２】
フェノール誘導体（６）は、合成する目的のジヒドロキシクマリン誘導体（１）に対応して適宜選ばれる。この化合物（６）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００４３】
フェノール誘導体（６）の使用量は、アルコキシアクリル酸類（２）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（３）に対して０．５〜１．０当量であるが、好ましくは０．７〜１．０当量である。
【００４４】
本発明で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼンなどの芳香族系炭化水素、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの脂肪族系炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒を挙げることができる。これら溶媒は単独又は混合して使用することができる。
溶媒の使用量は、フェノール誘導体（６）１ｇに対して１．０ｍｌ〜５０．０ｍｌであり、好ましくは１．０ｍｌ〜２０．０ｍｌである。
【００４５】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）合成時の反応温度はアルコキシアクリル酸ハライド類（３）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）の有機溶媒溶液の還流温度であり、有機溶媒としてトルエンを用いる場合、１００〜１１０℃である。
反応時間は、濃度、温度、使用量によって変化するが、通常１〜２時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
【００４６】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）の合成において、反応で発生する発生するガスは除去することが好ましく、窒素又はアルゴンの気流あるいは反応液への通気で行われる。
【００４７】
以上のようにして製造されたアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（１）は、反応終了後、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後処理を行い、必要に応じて蒸留や各種クロマトグラフィー等の公知の手段で精製することができる。
【００４８】
【実施例】
実施例１
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積５００ｍｌのフラスコにチオニルクロライド（２７．１８ｇ， ２３９ｍｍｏｌ）を加え、これに内温２〜３℃で３−メトキシアクリル酸（２７．１８ｇ， ２３９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。引き続きＤＭＦ（１．５９ｇ， ２３．９０ｍｍｏｌ）を内温４℃で加え、１時間内温４℃で撹拌した。この反応液に溶媒としてトルエン（５０ｍｌ）を加え加熱し、還流（内温１０６℃）させ、これにセサモール（３０．００ｇ， ２１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を３０分かけて加え、１時間撹拌した。（反応終了後、高速液体クロマトグラフィーにて、生成した（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートを定量した結果、反応収率は９２．３％であった。）
室温に放冷し、結晶析出後反応溶液を２時間氷水にて冷却し、無色粉末状結晶として（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートを３６．４４ｇ（単離収率７５．６％）濾取した。
同結晶の１Ｈ ＮＭＲ分析結果を以下に示す。
【００４９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ＝３．７７（３Ｈ， ｓ）， ５．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ５．９７（２Ｈ， ｓ）， ６．５４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ）， ６．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ６．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）．
【００５０】
元素分析；炭素５９．２７％、水素４．５１％
（理論値（Ｃ１１Ｈ１０Ｏ５）；炭素５９．４６％、水素４．５４％）
【００５１】
ＣＩ−ｍａｓｓ；２２３（ＭＨ＋）
【００５２】
実施例２
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド１．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（６ｍｌ）を加えた。内温２〜３℃で３−メトキシアクリル酸１．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、ＤＭＦ０．０７ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液を加熱し、還流条件下（内温１０６℃）でセサモール１．２５ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を５分かけて加え、内温１０６℃で１時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートの収量は１．９８ｇであった（反応収率９８．６％）。
【００５３】
実施例３
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド２．５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（５ｍｌ）を加えた。内温４〜５℃で３，３−ジメトキシプロピオン酸１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を５分間かけて加え、ジメチルホルムアミド０．０７３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４℃で１時間撹拌した後、反応溶液を昇温して１時間還流した。還流条件下でセサモール１．２５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を加え、１時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−３−メトキシ−２−プロペネートの収量は１．９７ｇであった（反応収率９８．２％）。
【００５４】
実施例４
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド２．５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（４ｍｌ）を加えた。内温４℃で３，３−ジメトキシプロピオン酸１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を５分間かけて加え、ジメチルホルムアミド０．０７ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４℃で１時間撹拌した後、反応溶液を昇温して１時間還流した。還流条件下でセサモール１．２５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を加え、１時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートの収量は２．０１ｇであった（反応収率１００．０％）。
【００５５】
実施例５
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド２．５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（４ｍｌ）を加えた。内温４℃で３，３−ジメトキシプロピオン酸１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を５分間かけて加え、ジメチルホルムアミド０．０７３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４℃で１時間撹拌した後、反応溶液を昇温して１時間還流した。還流条件下でセサモール１．２５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を加え、１時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートの収量は２．０１ｇであった（反応収率９９．８％）。
【００５６】
実施例６
アルゴン気流下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド２．５０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチル（４ｍｌ）を加えた。内温４℃で３，３−ジメトキシプロピオン酸１．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を１０分間かけて加え、ジメチルホルムアミド０．０７３ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４℃で１時間撹拌した後、反応溶液を昇温して１時間還流した。還流条件下でセサモール１．２５ｇ（９．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液を加え、１時間還流した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートの収量は１．８５ｇであった（反応収率９２．１％）。
【００５７】
比較例１
アルゴン雰囲気下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコにチオニルクロライド０．９０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（４ｍｌ）を加えた。内温２〜３℃で３−メトキシアクリル酸０．７３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、ＤＭＦ０．０５ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。この反応溶液にトルエン（６ｍｌ）を加え、反応溶液を加熱し、内温４９〜５０℃でセサモール（１．００ｇ， ７．２ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、内温５０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、（３’，４’−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネートは０．４９ｇ（反応収率３０．５％）、セサモールは０．１６ｇ（１５．６％回収）であった。（転化率８４．４％、選択率３６．１％。）
【００５８】
参考例１
アルゴン雰囲気下、攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに（２，３−メチレンジオキシフェニル） −３−メトキシ−２−プロペネート（１．００ｇ， ４．５ｍｍｏｌ）を加え、溶媒としてトルエン（６ｍｌ）を加えた。反応溶液を冷却し、内温−４〜−６℃で９８．５重量％硫酸（２．２１ｇ， ２２．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、内温４℃で１時間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにより分析すると目的の６，７−メチレンジオキシクマリン（アヤピン）は０．８１ｇ（収率９４．５％）であった（転化率１００．０％、選択率９４．５％）。
【００５９】
参考例２
３−メトキシアクリル酸クロライド（４）の合成
アルゴン雰囲気下、３００ｍｌの４ッ口フラスコにチオニルクロライド（１２５．２３ｇ， １．０ｍｏｌ）を加え、内温１〜２℃で３−メトキシアクリル酸（１０２．０９ｇ， １．０ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。引き続きＤＭＦ（７．３１ｇ， ０．１ｍｏｌ）を内温２〜６℃で加え、１時間、内温１〜３℃で撹拌した。単蒸留（流出２０ｍｍＨｇ， ７３〜７４℃）を行い、目的の３−メトキシアクリル酸クロライドを１１７．８５ｇ得た（単離収率９７．８％）。釜残を定量すると、３−メトキシアクリル酸クロライドが１．８１ｇ（１５ｍｍｏｌ）残存していた。従って、３−メトキシアクリル酸クロライドの全収量は１１９．６９ｇであった（合計反応収率９９．３％）。
【００６０】
【発明の効果】
本発明により、例えば、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有するエスクレチン類として有用な合成中間体の有用であるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体、及び同誘導体を工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、合成中間体を取出すことなく、安全かつ収率の良い簡便な工業的製造法を提供することができる。
Claims (4)
- 次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体。
- Ｎ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、次式（２）で示されるアルコキシアクリル酸類、
又は次式（３）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類
をチオニルハライドと反応させ、次式（４）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類、
又は次式（５）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類
を合成した後、単離することなく、有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに次式（６）で示されるフェノール誘導体を加えることを特徴とする
次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体の製造法。
- 有機溶媒が芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、又はエーテル類である請求項２に記載のジヒドロキシクマリン誘導体の製造法。
- 有機溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンから成る群より選択された少なくとも一種である請求項２に記載のジヒドロキシクマリン誘導体の製造法。
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