JPS6259707B2

JPS6259707B2 -

Info

Publication number: JPS6259707B2
Application number: JP2701079A
Authority: JP
Inventors: Makiko Sakai
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1979-03-07
Filing date: 1979-03-07
Publication date: 1987-12-12
Also published as: JPS55118432A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は２−スピロ−１，３−ジオキソラン
化合物とその開裂により芳香族エーテルの新
合成法に関し、その要旨はシクロヘキセノン化合
物にプロパンジオール化合物を作用させて新
規２スピロー１，３−ジオキソラン化合物を製
造し、これを対応するシクロヘキサジエン化合物
Ｉｇ，Ih，Iiとしたのち、プロトン移動にもとず
く新異性化開環反応をほどこして目的とする芳香
族エーテルを効率よく製造する点にある。この製法を反応式で示すと次の通りである：（式中、Ｘは水素またはハロゲン；Ｙはハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキ
シまたはアシルオキシ；ＡはＯ，Ｎ，Ｓ，から選ばれるヘテロ原子を鎖
中に有していてもよく置換基を有していてもよい
アルキレンまたはアルケニレン；点線は二重結合の存在または不在をそれぞれ示
す）。ジオキソラン化合物と芳香族エーテルはい
ずれも向中枢神経作用能をもつている。ことに、
Ｙがイソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、第
三級ブチルアミノである芳香族エーテルには、
ベータ遮断剤として周知な薬物が多い。例えばピ
ンドロール（特公昭42−9954）、メピンドロール
（特開昭43−26620）、インデノロール（特公昭48
−1660）、カルテオロール（特開昭48−103589）、
KF−577（特開昭49−125361）、ブノロール、ナ
ドロール、ナフエトロール、ブクモロール、イド
プラノロール、４−BIPなどの血管拡張剤、降圧
剤があげられる。これらの例示の有用化合物も、
この発明が目的とする物質に含まれる。かくのごとく、この発明は著しい産業上の利用
価値がある。以下には、この発明構成因子のそれぞれについ
て開示する。化合物この発明が対象とする新規２−スピロ−１，３
−ジオキソラン化合物Ｉは次記一般式で表され
る。

【式】または

【式】（式中、Ｘ，Ｙ，Ａおよび点線は前記と同意
義）前記一般式中の各符号の意義を以下に説明す
る。Ｘのうち、ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素を示
す。Ｙのうち、ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素を示
す。Ｙのうち、置換アミノ基はアルキルアミノ、ア
ラルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、アル
キレンアミノ、アルキリデンアミノ、アラルキリ
デンアミノ、ジアシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ
−アシルアミノ、Ｎ−トリアルキルシリル−Ｎ−
アルキルアミノなどである。Ｙのうち、アシルオキシ基におけるアシル基は
カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、炭酸など
のアシル基を意味する。Ａのうち、アルキレンはトリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、シクロヘキサン−
１，４−ジイルなどである。Ａのうち、アルケニレンは１−プロペン−１，
３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、１−
ペンテン−１，３−ジイルなどがあげられる。Ａのうち、Ｏ，Ｎ，Ｓから選ばれるヘテロ原子
を鎖中に有するアルキレンとアルケニレンの代表
例としては次の式で示される二価基があげられ
る：

【式】【式】【式】

【式】

【式】【式】【式】

【式】

【式】Ａのうち、Ｏ，Ｎ，Ｓから選ばれるヘテロ原子
を鎖中に有していてもよいアルキレンとアルケニ
レンにおける置換基の代表例としては、次記例が
あげられる： Γ アルキル、アラルキル、カルボン酸アシル、
カルボキシ、保護カルボキシなどの炭素基： Γ ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、オ
キソなどの酸素基； Γ アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニ
トロ、ニトロソなどの窒素基； Γ アルキルチオ、スルホン酸アシルなどの硫黄
基；および Γ フツ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲ
ン。製造法Ａ（ケタール化）この発明における新規２−スピロ−１，３−ジ
オキソラン化合物は次の反応式に従つてシクロ
ヘキセノン化合物ａ，ｂにプロパンジオール
化合物を縮合させて合成することできる：（式中、Ｘ，Ａ，Ｙおよび点線は前記と同意
義）この反応は要すれば溶媒中で、好ましくは縮合
剤の存在下に実施する。反応により副生してくる
水分を適宜手段で除去すると反応が加速される。溶媒としてはシクロヘキセノン化合物ａ，
ｂとプロパンジオール化合物とを溶解させうる
ものであればよいが、特に好ましい系としては炭
化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステ
ル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、ニトリル、スル
ホキシド、カルボン酸、アルコールなどから選ば
れた既知の有機溶媒およびその混合物があげられ
る。縮合剤としては酸類（鉱酸、スルホン酸、強酸
性カルボン酸、ルイス酸、弱塩基の強酸塩、Ｎ−
ヒドロキシベンゼンスルホンアミドなど）、脱水
剤（無水硫酸銅、無水硫酸、二酸化セレン、オル
トホーメートなど）があげられる。反応時に副生する水を反応系外へ排除するには
例えば水と溶媒との共沸蒸留留出液を脱水したの
ち還流する方式が好適であるが、反応液中に分子
篩などの乾燥剤を予め加えておく方式なども利用
できる。プロパンジオール化合物は、それぞれ対応す
るＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタール、グ
リコールサルフアイト、ビスプロピレンジオキシ
シリコン、メチレンジオキシプロパン化合物など
の反応性誘導体の形に予じめ活性化変形してお
き、反応に供することも均等範囲に含めるものと
する。この反応の生成物であるジオキソラン化合物
は通常１，３−ジオキソラン環上の２位と４位の
両不整炭素にもとづくジアステレオマ−混合物と
して得られる。Ｂ（ハロゲン化）下式ｃ，ｄで示される無ハロゲンジオキソ
ラン化合物にハロゲン化剤を作用させれば式
ｅ，Ifで表されるハロゲン化合物を合成できる：（式中、Ｙ，Ａは前記と同意義を示し、Halは
ハロゲンを示す。）ここに用いるハロゲン化剤としては分子状ハロ
ゲン、塩化臭素、塩化ヨウ素、第四級アンモニウ
ム・ペルハライド、Ｎ−ハロアミド、Ｎ−ハロイ
ミドなど既知ハロゲン化剤が例示される。この反
応時には、要すれば酸捕捉剤を加え、溶媒中で反
応させるなど、常法によつて処理すれば、所期ハ
ロゲン化合物を得ることができる。Ｃ（脱ハロゲン化水素）下式ｅ，ｆで示されるハロゲン化合物を既
知方法により脱ハロゲン化水素すれば式ｇ，
ｈ，ｉで示されるシクロヘキサンジエン化合物
を合成できる：（式中、Ｙ，Ａ，Halは前記を同意義）この脱ハロゲン化水素反応は、化合物ｅ，
ｆに塩基を直接作用させて実施することもでき
る。ここにいう塩基としては、脂肪族や芳香族の
アミン類、無機塩基など、この脱ハロゲン化水素
反応を助長しうる系を用いる。この脱ハロゲン化水素反応は要すれば炭化水
素、ハロゲン化炭化水素、ニトロ炭化水素、エー
テル、エステル、アミド、ニトリル、アルホキシ
ド、アルコールなどの既知の有機溶媒中で実施す
ることができる。また、所期脱ハロゲン化水素反応は化合物
ｅ，ｆに対してハロゲン親和性の高い重金属塩
を作用させることによつて達成できる。さらに、この脱ハロゲン化水素反応は強酸のア
ンモニウム塩などによつて起ることもある。Ｄ（開環芳香環化方法）シクロヘキサジエニルジオキソラン化合物
ｇ，ｈ，ｉについてプロトン移動を起させ、
ジオキソラン部分を開環すると同時にシクロヘキ
サジエン部分を芳香環化とすると芳香族エーテル
ａ，ｂを合成できる。（式中、Ｙ，Ａは前記と同意義）この開環芳香環化反応は文献上にその先例を見
ないが、本発明者の探究の結果、この反応が極め
て円滑に進行して目的物を高収率で合成しうるこ
とが判明した。この開環芳香環化反応は、化合物ｇ，ｈ，
ｉに塩基、酸、吸着剤などを作用させるか、あ
るいはｇ，ｈ，ｉを加熱するなどしてプロ
トン移動を起させることにより実施する。ここに用いられる塩基としては、アルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジシクロヘ
キシルアミン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−エチル
モルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−５−ウンデセンなどの脂肪族アミン；ピリ
ジン、ピコリン、コリジン、キノリンなどの芳香
族塩基、アルカン酸アルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩、芳香族カルボン酸アルカリ金属また
はアルカリ土類金属塩、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属のアルコキシドまたはフエノレー
ト、炭酸アルカリ金属などをあげられる。また、酸としては、好ましくは水不含のカルボ
ン酸、スルホン酸、ルイス酸など、吸着剤として
はアルミナ、シルカゲル、けい酸マグネシウム、
炭酸カルシウム、酸化亜鉛などを用いうる。この反応は、好ましくは溶媒中で実施する。こ
こに用いうる溶媒としては炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、アミ
ン、アミド、ニトリル、ニトロ炭化水素、アルコ
ールなどに属する既知有機溶媒またはその混合物
があげられる。この反応は、触媒添加により促進させることが
できる。前段の脱ハロゲン化水素反応を塩基の作用によ
り実施するときは、さらに引き続いてこの開環芳
香環化反応が起きてｅ，ｆが一段階の操作で
直接ａ，ｂに変換されることもある。Ｅ（その他の付随的構造変換） (1) 化合物，が保護基を有するとき、これを
常法により脱離して、すぐれた薬理作用を示す
所期誘導体に変換することができる。 (2) 化合物，におけるＹ基がハロゲン、アシ
ルオキシなど適当な脱離基であるときは、常法
によりアミン、ハロゲン化剤、水などの求核試
薬を作用させて化合物，の定義範囲内にあ
る他の化合物に変換することもできる。 (3) 化合物，におけるＹ基がアミノ基である
ときには、これを常法によりＮ−アルキル化し
てすぐれた薬理作用を発揮できる誘導体とする
ことができる。 (4) 化合物，におけるＹ基がヒドロキシ、ア
ミノ、モノ置換アミノであるときは、常法によ
りアシル化すればそれぞれ対応するアシル誘導
体を製造することもできる。前記各反応は試薬、原料、反応温度などの条件
を適当に設定して同一反応器内操作で複数の反応
を進行させ、収率の向上、処理の簡易化などを一
挙に行なうこともできる。前記各反応によつて得られる反応混合物からは
未反応原料、過剰の試薬、溶媒、副生物などを濃
縮、洗滌、吸着、抽出、沈殿、結晶化などといつ
た常法によつて除去して粗生成物をとりだし、こ
れを分別抽出、再結晶、洗滌、吸着、溶出、クロ
マトグラフイーなど常法によつて精製すれば所期
の目的物のみを得ることができる。要すれば、反応混合物や粗生成物の形でそのま
ま次の反応原料として流用することもできる。実施例以下に実施例を記して本発明の態様を詳しく説
明する。ただし、反応式中の化学式は平面構造式を、ｉ
−C₃H₇はイソプロプルを；ｔ−C₄H₉は第三級ブ
チルを；部は重量部をそれぞれ示す。実施例１（ケタール化）原料化合物(1)100部、ｐ−トルエンスルホン酸
0.1当量※、化合物(2)１〜５当量およびトルエン
500〜5000部の混合物を、共沸物を脱水しなが
ら、原料化合物が消失するまで約２〜48時間加熱
還流する。冷後、反応液を希水酸化ナトリウム水
で中和し、トルエン層を分取する。トルエン層を
水洗し、乾燥したのち、減圧下に濃縮乾固する。
残留物を精製すれば化合物(3)を得る。この反応によつて製造される代表的な化合物(3)
の物理定数を第１表に示す。 ※ 化合物(1)または(2)が塩基性基をもつ場合に
は、これを中和しうる量のｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物を補う。

【表】

【表】さらに、代表例として第１表の化合物No.８の合
成操作を詳記する。４−オキソ−５−ブロム−１−ベンゼンスルホ
ニル−４，５，６，７−テトラヒドロインドール
100部、３−クロル−１，２−プロパンジオール
311部、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物３部お
よびトルエン4500部を、温度計、撹拌機および分
子篩を充填したウイドマー型還流冷却器を装備し
た三頚コルベンに入れ、共沸物を脱水しながら、
７時間20分加熱還流する。冷後、反応液をかきま
ぜながら、2.5N−水酸化ナトリウム水を加えて
PH９としたのちトルエン層を分取する。水層はベ
ンゼン200部で３回洗う。トルエン層とベンゼン
洗液を合し、水500部で２回洗つたのち、無水硫
酸ナトリウム500部を加えて乾燥する。乾燥剤を
去し、液を減圧下に濃縮乾固する。残留物
143部をベンゼン300部にとかし、活性炭50部を加
えて30分間かきまぜたのち、硅藻土を過助剤に
用いて過する。液を減圧濃縮し、残留物の少
量のエーテルおよびヘキサンを加えてかきまぜる
と無定形粉末を得る。これを取し、エーテル−
ヘキサン混液で洗つたのち乾燥すれば4′−クロル
メチル−５−ブロム−１−ベンゼンスルホニル−
４，５，６，７−テトラヒドロインドール−４−
スピロ−2′−〔１，３）ジオキソランのジアステ
レオマー混合物122部（収率：97％）を得る。実施例２（芳香環化）原料化合物(4)100部、塩基(5)１〜５当量および
溶媒を混合し、75〜120℃に３〜50時間加熱す
る。冷後、反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有
機層を分取する。有機層を水洗、乾燥後、濃縮乾
固する。残留物を精製すれば化合物(7)を得る。各反応条件を第２表Ａに、生成物の物理定数を
第２表Ｂに示示す。

【表】

【表】さらに代表例として第２表ＡのNo.５の反応を詳
記する。 4′−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンゾイルアミ
ノメチル）−１−ｐ−トルエンスルホニル−５−
ブロム−４，５，６，７−テトラヒドロインドー
ル−４−スピロ−2′−〔１，３〕ジオキソラン100
部を撹拌機および温度計を装着したフラスコに入
れ、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−５
−ウンデセン51部とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド319部の混液を加えてとかし、内温85℃にて24
時間かきまぜる。冷後、反応液に酢酸エチル300
部を加え、水50部で３回洗う。水洗液を合して酢
酸エチル50部で洗う。この洗液と酢酸エチル溶液
とを合し、水30部で洗つたのち、無水硫酸ナトリ
ウム50部を加えて乾燥する。１時間後、乾燥剤を
去し、液を減圧下に濃縮乾固する。残留物83
部を酢酸エチル200部にとかし、活性炭10部を加
えて30分間かきまぜたのち、硅藻土を過助剤に
用いて過する。液を減圧濃縮し、残留物に少
量のベンゼンおよびヘキサンを加えてかきまぜる
と無定形粉末が析出する。これを取し、乾燥す
れば４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンゾイル−
３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−
ｐ−トルエンスルホニルインドール35部（収率：
41％）を得る。実施例３（開裂芳香環化）シクロヘキサジエン化合物(6)を第３表の反応に
付せば芳香族エーテル化合物(7)を得る。

【表】実施例４（アシル化）化合物(8)100部を塩基（および溶媒）と混合
し、氷冷下にかきまぜながら、アシル化剤(9)１〜
５当量を加え、原料化合物(8)が消失するまで反応
させる。減圧濃縮し、塩基を除き、残留物をジク
ロルメタンと水にとかし、有機層を分取する。有
機層を水洗、乾燥後、減圧下に濃縮する。残留物
を精製すれば化合物(10)を得る。第４表に各反応条件を示す。

【表】さらに代表例として第４表No.２の反応を詳記す
る。 4′−イソプロピルアミノメチル−１−ｐ−トル
エンスルホニル−５−ブロム−４，５，６，７−
テトラヒドロインドール−４−スピロ−2′−
〔１，３〕−ジオキソラン100部をピリジン343部に
とかし、撹拌機と温度計を装着した三頚フラスコ
に入れ、０℃〜５℃に保ちかきまぜながら塩化ベ
ンゾイル35部を滴下する。室温に14時間放置した
のち、70℃以下でピリジンを留去する。残留物を
ジクロルメタン300部にとかし、50部の水で３回
洗う。水洗液は合し、ジクロルメタン50部で洗
う。ジクロルメタン溶液とジクロルメタン洗液と
を合し、水30部で洗つたのち、無水硫酸ナトリウ
ム50部を加えて乾燥する。１時間後、乾燥剤を
去し、液を減圧下に濃縮乾固する。残留物132
部をヅクロルメタン270部にとかし、活性炭30部
を加えて30分間放置したのち、フロリジルを過
助剤に用いて過する。液を30℃以下で濃縮乾
固し、残留物に少量のベンゼンおよびヘキサンを
加えてかきまぜると無定形粉末が析出する。これ
を取し、乾燥すれば4′−（Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−１−ｐ−トルエ
ンスルホニル−５−ブロム−４，５，６，７−テ
トラヒドロインドール−４−スピロ−2′−〔１，
３〕ジオキソラン111部〔収率：91.5％）を得
る。実施例５（保護基の除去）ａピンドール４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）−１−ｐ−トルエンスルホニ
ルインドール100部をエタノール500部にとか
し、1N−水酸化ナトリウム36部を加えて冷却
器を付したフラスコ内で４時間加熱還流する。
反応液に1N−硫酸11部を加えたのち、窒素気
流中、結晶析出が始まるまで濃縮したのち、氷
室中に一夜放置する。析出した結晶を取し、
希エタノール100部で洗う。この粗結晶をエタ
ノールから再結晶すれば４−（３−イソプロピ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）インド
ールの針状晶45部（収率：75.5％）を得る。
mp172〜173℃）。この結晶はピンドロール標品
（mp172.5〜173℃）と混融試験および薄層クロ
マトグラム、赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトルの比較により同定できる。ｂ前記ａと同様の条件下に第５表の加水分解反
応を実施できる。

【表】

【表】実施例６（連続反応）ａ６−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）ベンゾチアゾール６−オキソ−５−ブロム−４，５，６，７−
ベンゾチアゾール100部、３−イソプロピルア
ミノ−１，２−プロパンジオール67部、ｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物99部およびトルエン
1550部を実施例１の方法を準じて、共沸物を脱
水しながら、21時間加熱還流する。冷後、反応
液に2.5N−水酸化ナトリウム水を加えてPH９
とし、有機層を分取する。有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に濃
縮乾固する。残留する4′−イソプロピルアミノ
メチル−５−ブロム−４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンチアゾール−６−スピロ−2′−
〔１，３〕−ジオキソラン156部をピペリジン
1560部にとかし、実施例２に準じて95〜100℃
の油浴上、49時間かきまぜる。反応液を減圧濃
縮して得た残留物に酢酸エチルおよび水を加
え、ふりまぜたのち、有機層を分取する。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮する。残留物172部をエタノール
−塩酸から再結晶すれば６−（３−イソプロピ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾ
チアゾール65部（収率：57％）を得る。 mp 132〜134℃（塩酸塩三水和物）。ｂ実施例１〜５に準じ、前記ａと同様に反応操
作を行なえば第６表の化合物（16）を得る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次式で表わされる２−スピロ−１，３−ジオ
キソラン化合物：【式】または【式】（式中、Ｘは水素またはハロゲン；Ｙはハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキ
シまたはアシルオキシ；ＡはＯ，Ｎ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を鎖中
に有していもよく置換基を有していてもよいアル
キレンまたはアルケニレン；点線は二重結合の存在または不在をそれぞれ示
す。）