JPH0544943B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、式〔〕 で示される２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチルエステルと式〔〕 のアルコラートとを反応させて、式〔〕で示さ
れる２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル又はそ
の塩を製造する方法に関する。 〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕 上記〔〕式で示される１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体又はその塩は冠血管用剤として有用な
化合物であり、従来これの製造方法としては次の
ような方法が知られている。 (1) 特公昭55−45075号公報による方法 CH₃−COCH₂COOR₂ ……〔〕 式〔〕で示される２−（3′−ニトロベンジリ
デン）アセト酢酸エステルと式〔〕で示される
アセト酢酸エステルにアンモニアを反応させる
か、又は式〔〕の化合物と式〔〕で示される
β−アミノクロトン酸エステルを反応させること
により、式〔′〕 （式中R₁とR₂は一方がメチル基であり、他方
はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル基を意
味する）の化合物を得る方法。 (2) 特公昭56−6417号公報による方法 上記式〔〕で示されるアセト酢酸エステルを
ｍ−ニトロベンズアルデヒド及び式〔〕で示さ
れるβ−アミノクロトン酸エステルと反応させる
ことにより、式〔′〕（R₁とR₂は上述の通り）
の化合物を得る方法。 (3) 特公昭56−11702号公報による方法 上記式〔〕（式中Ｘはハロゲンで表わす）で
示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体とＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミンを反応させて、式
〔〕の化合物を得る方法。 以上のいずれの方法も目的物の式〔〕の化合
物が非対象のジエステルであるために、副反応を
さけるべくまわりくどい反応を行なつており、収
率も満足すべきものではない。 (4) 特公昭59−30704号公報による方法 式〔′〕 （式中、Ｒは保護基である。） で示される化合物、即ち式〔〕の化合物の保護
体に式〔〕の化合物を反応させて、式〔〕の
化合物を得る方法。 なお、この公報の方法は、式〔′〕の化合物
にアミノアルコールを反応させるとされている
が、明細書には該アルコールはアルカリ金属のア
ルコラート、即ち式〔〕の化合物として反応に
供することが好ましいと記載され、後述するよう
に、その実施例はアミノアルコールをアルコラー
トに変え、アルコールの不存在下に反応を行なう
ものである。 しかし、この方法は、式〔〕の化合物の１，
４−ジヒドロピリジン環のＮ原子を保護した後、
式〔〕の化合物を反応させ、最後に保護基を脱
離するものであり、工程が繁雑である。また、こ
の公報に記載された本発明の目的物質と同一の化
合物を得る方法は、その実施例４に記載されてい
るが、溶媒にベンゼンを使用しており、かつＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール１ml
（0.006モル）に60％油性水素化ナトリウム300mg
（0.0075モル）を加えてアルコールをアルコラー
ト化し、従つてアルコールの不存在下にアルコラ
ートと１−エトキシメチル−２，６−ジメチル−
４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
800mg（0.002モル）を反応させるもので、この方
法によれば目的物を得ることができる。しかし、
この公報に示されたような式〔〕の化合物をい
つたん保護した後に反応を行なう方法ではなく、
式〔〕の化合物を保護することなく直接反応に
供する場合は、後述する実験結果に示したよう
に、溶媒がベンゼンでは反応がうまく進行せず、
また、アルコール、即ち、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノエタノールの不存在下でも反応がうま
く進行せず、式〔〕の目的物が得られないもの
である。 (5) 西独特許公開公報第2928022号による方法 この方法は、式〔〕の化合物とＮ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノエタノールとを触媒としてア
ルミニウムアルコキシド、好ましくはアルミニウ
ムイソプロポキサイドを使用し、溶媒として無極
性の炭化水素、好ましくはトルエンを使用して反
応させるものである。 しかし、この方法は式〔〕の化合物が無極性
溶媒に溶解し難く、懸濁状態で反応を行なうもの
で、厳しい条件を採用しており、また副生するメ
タノールをアゼオトロピツクに留去する必要もあ
り、工業的に不利であり、本発明者らの検討によ
れば、この方法では式〔〕の目的物が得られな
いものである。 本発明は上記事情に鑑みなされたもので、式
〔〕の化合物を保護することなく直接式〔〕
の化合物と反応させて、効率よく工業的有利に式
〔〕の目的物を得る方法を提供することを目的
とする。 〔課題を解決するための手段及び作用〕 本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検
討を重ねた結果、式〔〕の化合物にテトラヒド
ロフラン中式〔〕のアルコラートをＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノエチルアルコールの存在下
で作用させて部分的にエステル交換することによ
り、式〔〕の目的物が工業的に有利に得られる
ことを知見し、本発明を完成するに至つた。 （式中Ｍはナトリウム、カリウム、カルシウム
等の金属原子を表わす） 本発明の出発原料である対象ジエステル〔〕
の合成を行なうには、溶媒として低級アルコー
ル、好ましくはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール200容〜300容を用いてアセト酢酸メチ
ルエステル2.5モルとｍ−ニトロベンズアルデヒ
ド１モルおよび炭酸水素アンモニウム約1.3モル
を攪拌下に60℃〜75℃、好ましくは70℃〜74℃で
５〜10時間、好ましくは６〜８時間反応させたの
ち、放冷するもので、これにより析出結晶として
目的物の対象ジエステル〔〕が得られる。上述
のごとくして得られた対象ジエステル〔〕はそ
のまま次のエステル交換反応に使用できるが、必
要ならばアセトンから再結晶により精製し、次の
反応に用いることもできる。 上のようにして得られた対象ジエステル〔〕
を部分的にエステル交換するには、テトラヒドロ
フラン3000容〜7000容に対象ジエステル〔〕１
モルを溶解し、これに２〜10モル、好ましくは
2.5〜６モルのアルコラート〔〕と、１モル以
上、好ましくは２モル以上のＮ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノエチルアルコールを加え、室温で１
日〜３日間、好ましくは８〜24時間攪拌下に反応
を行ない、次いで反応液を氷中に流入しエーテル
抽出して目的物を単離し、必要ならばこれを常法
により適当な無機又は有機の塩とする。 なお、このとき用いるアルコラートとしてはナ
トリウムアルコラート、カリウムアルコラート、
カルシウムアルコラートが適当である。 次に、本発明の実施例を示すが、本発明はその
要旨を逸脱しないかぎり下記の例によつて制限を
受けるものではない。 〔実施例〕 メタノール40mlに炭酸水素アンモニウム15.5ｇ
（0.196モル）とアセト酢酸メチルエステル43.2ｇ
（0.372モル）及びｍ−ニトロベンズアルデヒド
22.5ｇ（0.149モル）を加え、攪拌下に72〜74℃
で８時間反応させた。反応物を一夜室温に放置
し、析出結晶を取し、メタノールで洗浄し、減
圧乾燥して、２，６−ジメチル−４−（3′−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル結晶44.0ｇを
得た。必要ならばアセトンから再結晶する。融点
214℃。 次いで、上記化合物3.46ｇ（0.01モル）をテト
ラヒドロフラン50mlに溶かし、ナトリウムＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノエトキサイド9.36ｇ
（0.05モル）及びＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノエチルアルコール33ｇを加えて２日間室温で反
応させた。反応液を氷中に流入し、エーテル抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去回収し、油状残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付す。クロロホルム−メタ
ノール混液（容量比100：１）を溶離液として溶
出し、目的物を含む溶出液を集めて溶媒を留去
し、２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル2.60ｇ
を得た。 必要ならばクロロホルム中塩化水素を導入後、
溶媒を留去し、アセトンから再結晶することによ
り、塩酸塩を得る。融点168〜170℃（塩酸塩）。 赤外吸収スペクトル 特徴的吸収（cm^-1）： 3360，3240，3150，3060、 2940，2790，2580，1690、 1640，1620 核磁気共鳴吸収スペクトル（塩基）（重クロロホ
ルム）（δ、ppm）： 2.18（3H，ｓ，

〔実験１〕

Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール１
ml（0.006モル）をベンゼン４mlに溶かし、室温
で60％油状水素化ナトリウム300mg（0.0075モル）
を加え、30分間かきまぜた。この溶液に２，６−
ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル693mg（0.002モル）を加え、室温で２
時間かきまぜた。 反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルム：ア
セトンを溶離液とするカラムクロマトグラフイー
に付したところ、原料化合物である２，６−ジメ
チル−４−（3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル3.04ｇ（回収率87.9％）が回収された。他
は不純物であり、本発明の目的物は得られなかつ
た。 〔実験２〕 反応時間を２時間から６時間に延長した以外は
実験１と同様に処理したが、原料化合物２，６−
ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチ
ルエステル2.91ｇ（回収率84.1％）を回収した
（他は不純物である）だけで、本発明の目的物は
得られなかつた。 〔実験３〕 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール
1.65ｇ（0.1モル）をテトラヒドロフラン35mlに
溶かし、金属ナトリウム0.46ｇ（0.02モル）を加
えた後、攪拌下に加熱還流した。反応後室温にも
どし、２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチルエステル3.46ｇ（0.01モル）
を加え、室温で24時間かきまぜた後、酢酸1.15ml
（0.02モル）を加えて反応を止めた。 また、上記実験において、溶媒としてテトラヒ
ドロフランに代えてベンゼン、トルエンを使用し
た以外は同様の操作を行なつた。 更に、上記実験において、上記各溶媒を用い、
実験例１と同様にＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノエタノールを全てアルコラートに変え、Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノエタノールの不存在下
で同様の操作を行なつた。 上記実験で得られた結果（本発明の目的物質及
び原料化合物の高速液体クロマトグラフイーによ
る収率もしくは回収率）を第１表に示す。

〔実験４〕

攪拌装置と連続的にメタノールを留去するため
の蒸留装置を付したフラスコ中に２，６−ジメチ
ル−４−（3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエス
テル3.46ｇ（0.01モル）、Ｎ−ヒドロキシシエチ
ル−Ｎ−メチルベンジルアミン1.50ｇ（0.009モ
ル）及び無水トルエン20mlを加えた。次いでアル
ミニウムイソプロポキサイド0.15ｇを加えて攪拌
下に12時間加熱還流した。その際、メタノール・
トルエンの共沸混合物を精留塔で分離した。反応
後放冷し、析出物をろ集した。ろ集物をアセトン
から再結晶したところ、原料化合物２，６−ジメ
チル−４−（3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル3.12ｇ（回収率90.2％）が回収された。他
は原料等の不純物であり、本発明の目的物質は得
られなかつた。 〔実験５〕 アルミニウムイソプロポキサイド0.15ｇの代わ
りにナトリウムＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
エトキサイド0.41ｇを加える以外は実験４と同様
に処理したが、原料化合物２，６−ジメチル−４
−（3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
2.51ｇ（回収率72.5％）を回収した（他は原料等
の不純物である）だけで、本発明目的物質は得ら
れなかつた。 以上の結果より、溶媒にテトラヒドロフランを
使用し、かつＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエ
チルアルコールの存在下で反応させることによ
り、２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステルの部分エステル交換化
が良好に進み、目的物を有利に得られることが認
められる。 〔発明の効果〕 本発明によれば、式〔〕の対象ジエステルを
そのピリジン環の窒素原子を保護することなく直
接式〔〕の化合物と反応させて、好収率で式
〔〕の目的物を得ることができ、しかもこのよ
うに式〔〕の化合物の保護、脱保護の必要がな
く、工程が短縮化されて、工業的に有利である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式〔〕 で示される２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロ
   フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
   −ジカルボン酸ジメチルエステルにテトラヒドロ
   フラン中式〔〕 （式中Ｍは金属原子を示す） で示されるアルコラートをＮ−ベンジル−Ｎ−メ
   チルアミノエチルアルコールの存在下で反応させ
   ることを特徴とする式〔〕で示される２，６−
   ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−１，４−
   ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
   チルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
   ルアミノ）エチルエステル又はその塩の製造方
   法。