JPH07126251A - １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法 - Google Patents

１、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法

Info

Publication number
JPH07126251A
JPH07126251A JP6175262A JP17526294A JPH07126251A JP H07126251 A JPH07126251 A JP H07126251A JP 6175262 A JP6175262 A JP 6175262A JP 17526294 A JP17526294 A JP 17526294A JP H07126251 A JPH07126251 A JP H07126251A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
cyanoethyl
dihydropyridine
ester
diester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6175262A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuyuki Kita
泰行 北
Toshihisa Ogawa
利寿 小川
Katsuo Hatayama
勝男 畑山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP6175262A priority Critical patent/JPH07126251A/ja
Publication of JPH07126251A publication Critical patent/JPH07126251A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】一連の３位に２−シアノエチルカルボキシル基
を有する１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジエステ
ルを用い、シアノエチル基の脱保護反応を選択的に行う
ことにより１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 モノエステルを収率良く得る。 【構成】下記式（Ｉ） ［式中、Ｘは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハ
ロゲン原子など、Ｒ1及びＲ2は水素原子、直鎖状または
分岐鎖状のアルキル基、シアノ基など、Ｒ3は置換基を
有してもよいアルキル基、アラルキル基、モノアルキル
アミノ基などを表す。］で表される化合物を硫化ナトリ
ウムまたはテトラブチルアンモニウムフロリドの存在下
において、有機溶媒存在下において脱保護反応を行うこ
とを特徴とする、下記式（II） で表される１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジモノ
カルボン酸モノエステル類の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１、４−ジヒドロピリ
ジン−３、５−ジカルボン酸モノエステルの製造方法、
及び循環器に影響を及ぼす薬剤を製造する際の合成中間
体に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般にカルボン酸の保護基としてシアノ
エチル基が使われる事は公知である〔Tetrahedron Let
t., 30, 3569 (1989)〕。 シアノエチル基の脱保護試薬
としてはタ−シャル・ブトキシド、ピペリジン、水酸化
アンモニウム、水酸化ナトリウム及び炭酸カリウムなど
が使われている〔J. Am. Chem. Soc., 83, 159 (1961),
J. Am. Chem., Soc., 91, 3360 (1969) 〕。又、日本国
公開特許公報にはある種の１、４−ジヒドロピリジン−
３、５−モノカルボン酸モノエエルの合成法が述べられ
ており、このものは原則的に対応するジエステルのアル
カリ加水分解である〔特開昭６１−２４５６７号〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一連
の３位に２−シアノエチルカルボニル基を有する１、４
−ジヒドロピリジンジエステルを用い、シアノエチル基
の脱保護反応を選択的に行うことによって１、４−ジヒ
ドロピリジン−３、５−ジカルボン酸モノエステルを収
率良く得ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来シア
ノエチル基の脱保護剤として使われていなかった硫化ナ
トリウム及びテトラブチルアンモニウムフロリドを用い
ることによって一連の３位に２−シアノエチルカルボキ
シル基を有する１、４−ジヒドロピリジンジエステルが
収率良く脱保護され、１、４−ジヒドロピリジンン−
３、５−ジカルボン酸モノエステルが得られることを見
いだし本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、
【０００６】
【化３】 式
【０００７】［化３中、Ｘは水素原子、アルキル基、ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、またはシアノ基を表し、Ｒ1及びＲ2は同一もし
くは相異なり、水素原子、直鎖状または分岐鎖状のアル
キル基、シアノ基、アルキルアミノ基、アミノエトキシ
メチル基、またはアミノカルボニルオキシメチル基を表
わす。Ｒ3は置換基を有してもよいアルキル基、アラル
キル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
チオアルキル基、チオフェニル基、１−ベンジル−３−
ピペリジニル基、１−ベンジルピロリジニル基、３−フ
ェニル−２−プロウペン基、ニトロオキシアルキル基、
またはニコチノイルアミノアルキル基を表す。］で表さ
れる３位に２−シアノエチルカルボキシル基を有する
１、４−ジヒドロピリジンジエステルを硫化ナトリウム
またはテトラブチルアンモニウムフロリドの存在下にお
いて、有機溶媒存在下において脱保護反応を行うことを
特徴とする
【０００８】
【化４】 式
【０００９】［化４中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と
同意義である。］で表される１、４−ジヒドロピリジン
−３、５−ジカルボン酸モノエステルの製造方法であ
る。
【００１０】出発原料として用いられる式（Ｉ）で表さ
れるジエステルの製造は、置換ベンズアルデヒド、３−
アミクロトン酸エステル及びアセト酢酸エステルとの H
antzsch 法によって 得ることできる〔特開昭５８−１
８５５６２号公報、Chem. Pharm. Bull., 41, 108 (199
3）〕。
【００１１】式（Ｉ）で表される１、４−ジヒドロピリ
ジンジエステル誘導体を硫化ナトリウムまたはテトラブ
チルアンモニウムフロリドの存在下において、特にメタ
ノ−ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアルデヒ
ド（ＤＭＦ）などの有機溶媒存在下において、好ましく
は２０−４０℃の温度範囲で脱保護反応を行う。
【００１２】本発明における方法の好適な条件は、出発
原料（Ｉ）１モルを適当な有機溶媒中で硫化ナトリウム
またはテトラブチルアンモニウムフロリド０．５−１．
５モルと反応させる。
【００１３】その後に混合物を水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出する。水層を分離し、酸性にし、その際に本発
明における反応生成物１、４−ジヒドロピリジン−３、
５−ジカルボン酸モノエステル（ＩＩ）が析出する。
【００１４】このものを濾過し、不活性有機溶媒から再
結晶する。
【００１５】また、３−シアノエチル １、４−ジヒド
ロピリジンジエステル化合物（Ｉ）の例として次のもの
を挙げることができる。
【００１６】２、６−ジメチル−（３−ニトロフェニ
ル）−１、４−ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン
酸２−シアノエチルエステル メチルエステル ２，６−ジメチル−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル エチルエステル ２，６−ジメチル−（３−ニトロフェニル）−１、４−
ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル イソプロピルエステル ２、６−ジメチル−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル イソブチル エステル ２，６−ジメチル−（３−ニトロフェニル）−１、４−
ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル メトキシエチルエステル ２、６−ジメチル−（３−ニトロフェニル）−１、４−
ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル メチルチオエチルエステル ２、６−ジメチル−（３−ニトロフェニル）−１、４−
ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル フェニルチオプロピルエステル ２、６−ジメチル−（３−クロロフェニル）−１、４−
ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル メチルエステル ２、６−ジメチル−（２、３−ジクロロフェニル）−
１、４−ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−
シアノエチルエステル メチルエステル ２、６−ジメチル−（２−フルオロフェニル）−１、４
−ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シアノ
エチルエステル メチルエステル ２、６−ジメチル−（２−トリフルオロメチル）−１、
４−ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シア
ノエチルエステル メチルエステル ２、６−ジメチル−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１、４−ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン
酸２−シアノエチルエステル メチルエステル ２、６−ジメチル−（３−ニトロフェニル）−１、４−
ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル ２−ニトロオキシエチルエステル ２、６−ジメチル−（３−ニトロフェニル）−１、４−
ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエ
チルエステル ニトロオキシプロピルエステル ２、６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１、
４−ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸２−シア
ノエチルエステル ２−［３−（ピリジニルカルボニ
ル）アミノ］エチルエステル 式（ＩＩ）の１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸モノエステル類は、更に通常エステル化の公知
の方法に従って、例えば酸クロライド法、酸無水物法に
よってアルコ−ル類の反応によって、最終活性物質を得
ることが出来る〔Chem. Pharm. Bull., 37, 2225, (198
7)、 Chem.,Pharm.Bull.,41,108(1993)，特開昭５８−
１８５５６２号公報〕。
【００１７】
【発明の効果】本発明方法の重要な利点は、得られる生
成物の良好な収率及び高純度に加えて、その簡単な反応
条件のために小さな技術的労力で且つ大きな経済性をも
って行い得ることである。
【００１８】本発明に従って製造される式（ＩＩ）の
１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ
エステル類は、それ自体価値ある薬理学的特性を有して
いる。その循環器に及ぼす作用により、本化合物は例え
ば抗高血圧剤、末梢及び脳血管拡張剤並びに冠状脈治療
剤として使用することができる。また、価値ある薬理学
的特性、特に循環器に影響を及ぼす作用を示す非対称
１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
ステル類を製造する際の前駆体として特に適している。
【００１９】
【実施例】次に、実施例及び参考例を挙げ本発明を更に
詳細に説明する。
【００２０】実施例１〔２、６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−５−メトキシカルボニル−１、４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸） ジクロロメタン（１５０ｍｌ）、メタノ−ル（５０ｍ
ｌ）の混合溶媒に２、６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸２−シアノエチルエステル メチルエステル
（７．７ｇ）と硫化ナトリウム・９水和物（２．４ｇ）
を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物は飽和食塩
水を加えジクロロメタン抽出。水層は攪拌下、燐酸で酸
性にした後、析出した結晶を濾過、水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥。
【００２１】得た結晶をメタノ−ル−エ−テルから再結
晶して１ａを５．６ ｇ得た。収率 ８５％。
【００２２】実施例２〜１６ 硫化ナトリウムを用いた実施例を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】実施例１７〜３１ テトラブチルアンモニウムフロリドを用いた実施例を表
２に示す。
【００２５】
【表２】

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 ［化１中、Ｘは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
    ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、また
    はシアノ基を表し、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異な
    り、水素原子、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、シ
    アノ基、アルキルアミノ基、アミノエトキシメチル基、
    またはアミノカルボニルオキシメチル基を表わす。Ｒ3
    は置換基を有してもよいアルキル基、アラルキル基、モ
    ノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、チオアルキ
    ル基、チオフェニル基、１−ベンジル−３−ピペリジニ
    ル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基、３−フェニ
    ル−２−プロペン基、ニトロオキシアルキル基、または
    ニコチノイルアミノアルキル基を表す。］で表される３
    −シアノエチル−１、４−ジヒドロピリジンジエステル
    を硫化ナトリウムまたはテトラブチルアンモニウムフロ
    リドの存在下において、有機溶媒存在下において脱保護
    反応を行うことを特徴とする式 【化１】 式 ［化１中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同意義であ
    る。］で表される１、４−ジヒドロピリジンモノカルボ
    ン酸の製造方法。
JP6175262A 1993-09-10 1994-07-27 １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法 Pending JPH07126251A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6175262A JPH07126251A (ja) 1993-09-10 1994-07-27 １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5-225383 1993-09-10
JP22538393 1993-09-10
JP6175262A JPH07126251A (ja) 1993-09-10 1994-07-27 １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07126251A true JPH07126251A (ja) 1995-05-16

Family

ID=26496586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6175262A Pending JPH07126251A (ja) 1993-09-10 1994-07-27 １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH07126251A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095739A1 (ja) * 2005-03-09 2006-09-14 Tokyo Institute Of Technology リボヌクレオシドの２’水酸基の脱保護方法
CN103242220A (zh) * 2012-02-08 2013-08-14 上海医药工业研究院 丁酸氯维地平的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095739A1 (ja) * 2005-03-09 2006-09-14 Tokyo Institute Of Technology リボヌクレオシドの２’水酸基の脱保護方法
JP2006248929A (ja) * 2005-03-09 2006-09-21 Tokyo Institute Of Technology リボヌクレオシドの２’水酸基の脱保護方法
CN103242220A (zh) * 2012-02-08 2013-08-14 上海医药工业研究院 丁酸氯维地平的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4448964A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
IE57715B1 (en) Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
JPH0751562B2 (ja) ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法
PL185099B1 (pl) Dihydropirydyny o krótkim działaniu oraz sposób ich wytwarzania
JPH07126251A (ja) １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法
US5310917A (en) Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines
EP0488345B1 (en) Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same
JPH02149563A (ja) ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
WO2008082041A1 (en) Process for preparing lercanidipine hydrochloride
EP0225574B1 (de) Neue, fluorhaltige 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH0521105B2 (ja)
JPH04211060A (ja) ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの新規製造方法
JPS6112663A (ja) 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
EP0190364A1 (en) Novel 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
CA2164276C (en) New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
JPH0455426B2 (ja)
KR910005232B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 카복실산의 제조방법
KR100559800B1 (ko) 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법
JPH0155268B2 (ja)
KR0148125B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 카복실산 유도체 및 그의 제조방법
JPH03197459A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
JP2000515855A (ja) ジヒドロピリジン類の製造方法
JPS6140262A (ja) ジヒドロピリジン誘導体の製法
WO2010027113A2 (en) Process for preparing (s)-(-)-felodipine
JPH0517905B2 (ja)