JPH0517905B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸モノ（ニトラトアルキル）エステ
ル誘導体に関する。

本発明の目的は、循環器疾患治療剤として有用
な２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ニトラトプロピル）エステル−５
−（３−ニトラトプロピル）エステル、２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
（１−ニトラト−２−プロピル）エステル−５−
（３−ニトラトプロピル）エステル、２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（２
−ニトラトエチル）エステル−５−（３−ニトラ
トプロピル）エステルおよび２，６−ジメチル−
４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−ニトラ
トプロピル）エステル−５−（３−ニトラトプロ
ピル）エステルなど〔特開昭58−185562号公報記
載〕の合成中間体として、およびそれ自体循環器
疾患治療剤として有用な１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸モノ（ニトラトアルキ
ル）エステル誘導体を提供することにある。

（従来の技術） 従来、循環器疾患治療剤として価値のある非対
称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステルは、公知の方法に基づき、下記の
式１〜２で示される如く製造される。

式１ 式２ 式中、R¹およびR²は相異なる炭素数２又は３
個からなるニトラトアルキル基を示す。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、いずれの方法においても少量で
はあるが、 一般式、 （式中、R¹は前記と同意義である。）で表される
対称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸（ニトラトアルキル）エステル類（以下、
化合物と称する。）と、 一般式、 （式中、R²は前記と同意義である。）表される対
称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジ（ニトラトアルキル）エステル類（以下、
化合物と称する。）を副生する。この化合物
と化合物は目的化合物と物性が酷似しているた
め、再結晶法による分離が極めて困難であり、高
純度の目的化合物を得るためにはシリカゲルクロ
マトグラフイー等による精製操作が必須となり、
産業上極めて不利である。

また、１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸モノエステルのエステル化にはジアル
キルアミノエチルクロリドと反応させる方法〔式
３：特公昭56−37225号公報〕、五塩化燐で酸クロ
リドとした後ジアルキルアミノエチルアルコール
と反応させる方法〔式４：Chem.Pharm.Bull.、
28(9)2809（1980）〕などが知られている。しかし、
前者はジヒドロピリジン環の窒素の置換が必須で
あり、後者は収率が低く、産業上有利な方法とは
いい難い。

式３ 式４ （問題点を解決するための手段） 本発明者は、従来法の欠点を解消すべく鋭意検
討した結果、１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸モノエステルから極めて高純度に
非対称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステルを製造することに成功し、本
出願と同日出願の特許願３（特開昭61−24568号）
にて出願した。

本発明は、非対称１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステルの合成中間体と
して、またそれ自体循環器疾患治療剤として価値
のある１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸モノエステルに関する。

本発明の目的化合物は、 一般式、 （式中、Ｒは炭素数２又は３個からなるニトラト
アルキル器を示す。）で表される１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ（ニトラ
トアルキル）エステル誘導体（以下、化合物と
称する。）である。

本発明においてニトラトアルキル基とは、２−
ニトラトエチル基、３−ニトラトプロピル基、２
−ニトラトプロピル基および１−ニトラト−２−
プロピル基を示す。

また、ニトロ基はベンゼ環のオルト位又はメタ
位に存在する。

化合物は、例えば次の方法により製造するこ
とができる。すなわち、 一般式、 （式中、Ｒは前記と同意義である。）で表わされ
る１，４−ジヒドロピリジン シアノエチルエス
テル誘導体（以下、化合物と称する。）を水と
有機溶媒混液中、アルカリ加水分解し、有機酸若
しくは無機塩、無機酸若しくはその無機塩又はそ
れらの２種以上で中和することにより化合物を
得る。

有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル系溶媒又はアセトンなどを用
いることができる。

アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどを用いることができる。

中和に用いる有機酸若しくはその無機塩又は無
機酸若しくはその無機塩としては、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、シユウ酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、安息香酸、シユウ酸水素ナトリウム、シユウ
酸水素カリウム、コハク酸水素ナトリウム、コハ
ク酸水素カリウム、フタル酸水素ナトリウム、フ
タル酸水素カリウム、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、硫酸水素ナトリウム、燐酸二水素ナトリウ
ムなどが挙げられる。

（作用） 一般に、シアノエチルカルボン酸エステルはア
ルカリ条件下速やかに加水分解されることは知ら
れており〔J.C.S.(C)．、1971(10)1933〜1939〕、カル
ボン酸の保護基として用いられている。また、硝
酸エステルはアルカリ条件下では不安定であり、
アルコール、ケトン、アルデヒド、アルケンなど
に分解されることは公知である〔Jerry March、
Advanced Organic Chemistry（2nd edition）、
343、372、650、954 McGRAW−HILL
KOGAKUSIHA（TOKYO）1977〕。

本発明において化合物の硝酸エステル部位の
分も十分予測できることであつた。しかし、この
予測に反し、本発明者の行つたアルカリ加水分解
条件では硝酸エステルは安定であり、分解を受け
ないか又は分解したとしても極く微量であつたこ
とは特筆すべきことであつた。

尚、本発明の合成原料の化合物は、本出願と
同日出願の特許願１（特開昭61−24566号）に記載
した方法により製造される。

（発明の効果） 本発明の目的化合物である化合物は、冠状動
脈血行障害、脳動脈血行障害、高血圧症などの循
環基疾患の治療剤として有用なニトラトアルキル
基を有する非対称１，４−ジヒドロピリジ誘導体
〔特開昭58−185562号公報記載〕の合成中間体と
して、およびそれ自体前記循環器疾患の治療剤と
して極めて重要である。当該非対象１，４−ジヒ
ドオピリジン誘導体は、特開昭61−24568号公報
記載の方法によつて製造できる。

（実施例） 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−シアノエチル）エステル−５−（３
−ニトラトプロピル）エステル23.7ｇをアセトン
75mlに30℃で溶解し、1N−水酸化ナトリウム水
溶液150mlを加えて、30〜35℃で１時間30分撹拌
後水150mlを加え、ジクロルメタン25mlで３回洗
浄した。水層を氷水で冷却し、1N−塩酸で中和
し、析出した結晶を口取して、水150mlで洗浄後
乾燥、アセトより再結晶して２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−（３−ニトラ
トプロピル）エステル16.8ｇを得た。

m.p. 184〜185℃（分解）。

以下、実施例１と同様にして、次の化合物を得
た。

２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ニトラトプロピル）エステル アルカリ：水酸化ナトリウム m.p. 173〜174℃（分解） ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（１−ニトラト−２−プロピル）エステ
ル アリカリ：水酸化ナトリウム m.p. 178〜179℃（分解） ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ニトラトエチル）エステル アルカリ：水酸化カリウム m.p. 197〜198℃（分解） ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
酸３−（３−ニトラトプロピル）エステル アルカリ：水酸化カリウム m.p. 179〜180℃（分解） ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ニトラトエチル）エステル アルカリ：水酸化カリウム m.p. 173〜174℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式、 （式中、Ｒは炭素数２又は３個からなるニトラト
   アルキル基を示す。）で表される１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ（ニトラ
   トアルキル）エステル誘導体。