JPH0528224B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は非対称１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジ（ニトラトアルキル）エ
ステル類の製造法に関する。

更に詳細には、循環器疾患治療剤として有用な
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−（２−ニトラトプロピル）エステル−５−
（３−ニトラトプロピル）エステル、２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（１
−ニトラト−２−プロピル）エステル−５−（３
−ニトラトプロピル）エステル、２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−ニ
トラトエチル）エステル−５−（３−ニトラトプ
ロピル）エステルおよび２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−（２−ニトラトプ
ロピル）エステル−５−（３−ニトラトプロピル）
エステル〔特開昭58−185562号公報記載〕の産業
上極めて有利な製造法に関する。

（従来の技術） 従来、非対称１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジ（ニトラトアルキル）エステ
ル類は公知の方法を用いて下記の式１〜２で示さ
れる如く製造される。

（式中、R¹およびR²は相異なる炭素数２又は
３個からなるニトラトアルキル基を示す。） （本発明が解決しようとする問題点） しかしながら、いずれの方法においても少量で
はあるが、 一般式 （式中、R¹は前記と同意義である。）で表され
る対称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジ（ニトラトアルキル）エステル類（以
下、化合物と称する。）と、 一般式 （式中、R²は前記と同意義である。）で表され
る対称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジ（ニトラトアルキル）エステル類（以
下、化合物と称する。）を副生する。この化合
物と化合物は目的化合物と物性が酷似してい
るため、再結晶法による分離が極めて困難であ
り、高純度の目的化合物を得るためにはシリカゲ
ルクロマトグラフイー等による精製操作が必須と
なり、産業上極めて不利である。

また、１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸モノエステルのエステル化にはジアル
キルアミノエチルクロリドと反応させる方法〔式
３：特公昭56−37225号公報〕、五塩化燐で酸クロ
リドとした後、ジアルキルアミノエチルアルコー
ルと反応させる方法〔式４：Chem.Pharm.Bull.，
28(9) 2809（1980）〕などが知られている。しか
し、前者はジヒドロピリジン環の窒素の置換が必
須であり、後者は収率が低く、産業上有利な方法
とはいい難い。

（問題を解決するための手段） 本発明者は、従来法の欠点を解消すべく鋭意検
討した結果、１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸モノエステルから極めて高純度に
非対称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステルを製造することに成功し、本
発明を完成した。

本発明は、 一般式 （式中、R¹は炭素数２又は３個からなるニト
ラトアルキル基を示す。）で表される１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノエス
テル誘導体（以下、化合物と称する。）をカル
ボン酸活性化剤にて 一般式 （式中、R¹は前記と同意義であり、Ｘはカル
ボン酸活性化剤残基を示す。）で表される１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸活性
エステル（以下、化合物と称する。）とした後、 一般式 R²−OH （） （式中、R²はR¹と異なる炭素数２又は３個か
らなるニトラトアルキル基を示す。）で表される
アルコール類と作用させて、 一般式 （式中、R¹およびR²は前記と同意義である。）
で表される非対称１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジ（ニトラトアルキル）エ
ステル（以下、化合物と称する。）を製造する
方法である。

本発明においてR¹およびR²で示されるニトラ
トアルキル基とは、２−ニトラトエチル基、３−
ニトラトプロピル基、２−ニトラトプロピル基お
よび１−ニトラト−２−プロピル基を示し、R¹
とR²は同一基を示すことはない。

また、ニトロ基はベンゼン環のオルト位又はメ
タ位に存在する。

カルボン酸活性化剤とは、蟻酸酢酸無水物、酢
酸安息香酸無水物、酢酸トリフルオロ酢酸無水
物、酢酸クロリド、酢酸ブロミド、無水酢酸、プ
ロピオン酸クロリド、プロピオン酸ブロミド、ト
リフルオロ酢酸クロリド、トリフルオロ酢酸ブロ
ミド、吉草酸クロリド、吉草酸ブロミド、無水プ
ロピオン酸、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブ
ロミド、無水トリフルオロ酢酸、無水酪酸、無水
安息香酸、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリン、ヨウ化２−クロ
ル−１−メチルピリジニウム、２，2′−ジピリジ
ルジスルフイド、３−ニトロ−２−ピリジンスル
フエニルクロリド、トリフエニルホスフイン・ジ
エチルアゾジカルボキシレート、カルボニルジイ
ミダゾール、ジメチルクロルメチリデンアンモニ
ウムクロリドである。

化合物から化合物の反応は、不活性溶媒
中、無触媒あるいは触媒の存在下、40℃以下で行
われる。

ここで不活性溶媒とは、ジクロルメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフ
ラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素系溶媒である。

触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基およ
びモレキユラーシープ3A，4A，5A，13Xなどが
用いられる。

続いて化合物を単離することなく上記と同じ
不活性溶媒中、触媒の存在下、化合物と反応さ
せ、化合物を製造する。

ここで触媒とは、塩化水素、臭化水素、硫酸な
どの無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフ
アースルホン酸などの有機酸類、酢酸クロリド、
ベンゾイルクロリドなどの有機酸ハライド類であ
る。

尚、出発原料の化合物は、本出願と同日出願
の特許願１特開昭61−24566号および特許願２特
開昭61−24567号に記載した方法により製造され
る。

（発明の効果） 本発明は、循環器疾患治療剤として有用な非対
称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエステルの製造法として、従来、副生物を
生成し、低収率であつた１、４−ジヒドロピリジ
ン−３、５−ジカルボン酸モノエステルのエステ
ル化の常識をくつがえすとともに、産業上極めて
価値の高いものである。

（実施例） ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（３−ニトラトプロピル）エステル10ｇ
をテトラヒドロフラン50mlに懸濁し、氷冷下、ト
リエチルアミン2.7ｇ、クロル炭酸エチル2.8ｇを
順次滴下し、２時間攪拌した。これに１，２−プ
ロパンジオール−１−ニトレート3.1ｇを加え、
氷冷下一夜放置後、氷水に注ぎ、ジクロルメタン
抽出し、ジクロルメタン層を水、希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残査をエーテルより再結晶し、２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（１−
ニトラト−２−プロピル）エステル−５−（３−
ニトラトプロピル）エステル−５−（３−ニトラ
トプロピル）エステル8.1ｇを得た。

m.p.101〜103℃ 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（３−ニトラトプロピル）エステル10ｇ
をジクロルメタン50mlに懸濁し、氷冷下酢酸クロ
リド3.7ｇを加え、30分間攪拌後、１，２−プロ
パンジオール−２−ニトレート3.4ｇを加え、氷
冷下４時間攪拌後、氷水に注ぎ、以下実施例１と
同様に処理し、残査をエタノールより再結晶し、
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−（２−ニトラトプロピル）エステル−５−
（３−ニトラトプロピル）エステル7.1ｇを得た。

m.p. 84〜85.5℃ 実施例 ３ 窒素気流下、２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−ニトラトエチル）エ
ステル2.04ｇ、トリエチルアミン1.22ｇをテトラ
ヒドロフラン10ml中で20分間攪拌し、これにヨウ
化２−クロル−１−メチルピリジニウム1.54ｇの
アセトニトリル40ml溶液を攪拌下滴下し、室温で
１時間攪拌後、１，２−プロパンジオール−１−
ニトレート0.7ｇを加え、室温で一夜放置した。
反応液を氷水中に注ぎ、実施例１と同様に処理
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（展開
溶媒：ジクロルメタン）に付し、エーテル−石油
エーテルより再結晶して２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−（２−ニトラトエ
チル）エステル−５−（１−ニトラト−２−プロ
ピル）エステル1.0ｇを得た。

m.p. 93〜95 ℃ 実施例 ４ 窒素気流下、２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（３−ニトラトプロピル）
エステル2.1ｇ、２，2′−ジピリジルジスルフイ
ド1.24ｇをテトラヒドロフラン10mlに懸濁し、攪
拌下、室温でトリエチルホスフイン1.46ｇのテト
ラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、２時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、予め水素化ナトリウムと２
−ニトラトエタノールより製造しておいたナトリ
ウム２−ニトラトエトキシド0.7ｇのテトラヒド
ロフラン５ml溶液を滴下し、室温で５時間攪拌後
氷水に注ぎ、実施例１と同様に処理して、残査を
シリカゲルクロマトグラフイー（展開溶媒：ジク
ロルメタン）に付し、エーテル−石油エーテルよ
り再結晶し、２，６−ジメチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２−ニトラトエチル）エ
ステル−５−（３−ニトラトプロピル）エステル
1.1ｇを得た。

m.p.120.5〜121.5 ℃ 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（３−ニトラトプロピル）エステル4.21
ｇ、トリフエニルホスフイン2.92ｇをテトラヒド
ロフラン50mlに懸濁し、次いで１，２−プロパン
ジオール−２−ニトレート1.2ｇを加えて、氷冷
下、テトラヒドロフラン10mlに溶かしたジエチル
アゾジカルボキシレート1.91ｇを攪拌下30分間で
滴下後、室温で10時間攪拌した。反応終了後、溶
媒を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（展開溶媒：ジクロルメタン）に付し、エーテ
ル−石油エーテルより再結晶して、２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−
ニトラトプロピル）エステル−５−（３−ニトラ
トプロピル）エステル2.13ｇを得た。

m.p.90〜92 ℃ 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（３−ニトラトプロピル）エステル4.21
ｇをテトラヒドロフラン50mlに懸濁し、Ｎ−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン2.36ｇ、次いで１，２−プロパンジオ
ール−２−ニトレート1.2ｇを加え、室温で７時
間攪拌した。反応終了後、ジクロルメタン抽出
し、５％塩酸で洗浄、水洗後、溶媒を留去し、エ
タノールより再結晶して２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−（２−ニトラトプ
ロピル）エステル−５−（３−ニトラトプロピル）
エステル2.6ｇを得た。

m.p. 87〜89 ℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は炭素数２又は３個からなるニト
   ラトアルキル基を示す。）で表される１，４−ジ
   ヒドロピリジン誘導体をカルボン酸活性化剤にて
   活性エステルとした後、 一般式 R²−OH （式中、R²はR¹と相異なる炭素数２又は３個
   からなるニトラトアルキル基を示す。）で表され
   るアルコール類と作用させて、 一般式 （式中、R¹およびR²は前記と同意義である。）
   で表される非対称１，４−ジヒドロピリジン−
   ３，５−ジカルボン酸ジエステルの製造法。