JPS5810561A - Ｐｇｆ型化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン’ｓａ　（ＰＧＦｇａ　）
、の新規置換フェニルおよびナフチルエステル類、それ
らのラセミ型、およびそれらの製法に関する。

ＰＧＦ１２ａは次式で表わされる。

１Ｕ ＰＧＦ８．の系統的な名称け７−（３α、５α−ジヒド
ロキシ−２β−（（３８）−３−ヒドロキシート− ランスー１−オクテニル〕−１α−シクロペンチル）−
シス−５−ヘプテンＩｌで６る。

ＰＧＦｌｌ、は様々の薬理学および医学目的に対し、例
えば人間を含めた妊娠動物の分娩誘発と妊娠中絶、人間
を含めた妊娠および非妊娠動物の月経調節、および胃液
分泌の減少と調節に有用であることが知られている。上
に引用したベルクストローム等を参照。ラセミ体ＰＧＩ
Ｆ、ａについては、例えばイー・ニス・コリー（Ｉ［ｆ
、８．Ｃｏｒｅｙ　）他、Ｊ、ムｍ。

Ｃｈｅｍ、　ｓａｃ、　、　ｇ１巻５６７５頁（１９６
９年）を参照。

上の化合物類のエステル類は知られている。この場合カ
ルボキシル基の水素原子はヒドロカルビル又は置換ヒド
ロカルビル基によってａ換される。

これらの中にけＰＧｉＦ、ａのメチルエステル（ビー・
サムエルソン、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｓｍ、　２３８
巻、３２２９譚（１９６３年））、ラセミ体ＰＧへαの
メチルエステル（イー・ジェー、コリー他、Ｊ、　Ｉｎ
、Ｃｎｅｍ、８０ｃ、　９１巻５６７５頁（１９６９年
））、１５−メチル−ＰＧＦｓａのメチルエステル（イ
ー・ダブりニー・ヤンキー他、Ｊ、ムｍ、　Ｃｈｅｍｓ
ａｃ、　６４巻３６５１頁（１９７２年）、ＰＧＦ’ｓ
ａの、フェニル、アルキルフェニル、および１−ナフチ
ルエステル類（英国特許明細書箱１．０４０．５４４号
、ダルウエント・ファームドック第２２　、５９９号を
参照）、およびＰＧＦ８ａのα−ナフチルエステル（ベ
ルイー特許第７７５．１０６号、ダルウエント・ファー
ムドック第３３７０５　Ｔを参照）がある。

プロスタグランジンＰＧＩＰＩｌｅ１およびそれらのラ
セき型の新規エステル誘導体を提供するとと即ち置換フ
ェノール類から誘導されるエステル類を提供することが
本発明の一つの目的である。自由に流動する結晶型の土
ステルを提供することが更に一？の目的である。これら
のエステルをつくる新規方法を優供することが更に一つ
の目的である。

いまのべたエステル類は、次の一般式で表わされる化合
物類を包含する。　。

― Ｈ６′ ここで２はすぐ下に定義されている置換フェニルｌ−１ 基であり、ＹＪｊＨＯＨである。すなわちＰＧＦ’、ａ
およびその式とその［１１によって表わされるラセミ化
せ吻、のエステル類である。ｚＩＩ′ｉ次式によって表
わされる。

例えばＰＧＦ、α　、ｐ−アセトアミドフェニルニスＨ
Ｏ″ り場合の式Ｍで表わされ、本明細書に２いては式（１−
ＡのＰＧＦ２αエステルとして同定されるのが好都合で
ある。ラセミ化合物は接−語の１−ラセミ体」又けｒ（
ｌｔＪで表示される。接頭語がない時には、意図は光学
活性化合物を指すことにある。

本発明の新規な弐■光学活性プロスタグランジン類似体
および対応するラセミ化合物は、各々、ＰＧＦ’、αに
対して記載された同じ目的に対して有用であり、これら
の目的に対して、経口、舌Ｆ１口腔内、直腸内、腟内、
子宮内、又は局所投与を含めてこの技術に知られた同じ
方法で使われる。

多くの応用で、ある特定されたフェノール類から得られ
るこれらの新規プロスタグランジンエステル類は、対応
する既知のプロスタグランジン化合物類より利点をもっ
ている。このようにこれらの置換フェニルエステル類は
、著しい貯蔵寿命と熱安定性をもった篤くほど安定な化
合物類である。

これらのプロスタグランジン類の酸型とは対称的に、こ
れらのエステル類は水分除去又はエピマー化によっても
、酸を触媒とした分解を受けない。

このためこれらの化合物類は固体、液体、又は溶液型で
改良された安定性をもつ。経口、投与においては、これ
らのエステルは対応する遊離酸又は低級アルキルエステ
ル類より驚くほど大きな効力を示した。但しそれが生物
学的活性期間が長いためか、脂質親和性と吸収が改良さ
れたためかけ確かでない。これらのエステル類は水と体
液への溶解度が低く、従って投与位置により長期間とど
まるという利点本与える。

これら置換フェニルエステル類の多くのものの、特に著
しい利点は、概して９０〜１８０’Ｃの範囲の適度に高
い融点の、自由に流動する結晶型で得られることである
。この形は取扱いの容易さと投与、およびｎ＃のため特
に望ましい。これらの結晶は非常に安定である。この性
質は、化合物がその効力を失わず、分解生成物で汚染さ
れないため有利である。

これらの結晶性エステル類は、ＰＧＦａｃ＆を精製する
手段をも提供する。これらはまずこれらのエステル類の
一つに転化されて純枠になるまで再結晶せしめられ、次
いで遊離酸として回収される。遊離酸を回収する一つの
方法は、エステルを例えシリハーゼによって酵素的に加
水分解させることである。ドイツ特許第２，２４２．７
９２号、ダルウエント・ファームドック第２３０４７０
を参照。

安定性、生物学活性期間、脂質脚、和性、溶解度、およ
び結晶性の最適組合せを得るには、弐■の範囲内のある
化合物が好ましい。

一つの好ましいことは、２を以下のいずれかに限定する
ことである。

もう一つの好ましいことは、２を更に以下のものに限定
することである。

〔式中Ｒ１は次のものである。

−ＣＨ。

−ＮＨ１１１又は もう−クの好ましいことは、Ｚを以下のものに限定する
ことである。

０ 又は もう一つの好ましいことけ、２を以下のものに限定する
ことである。

〔式中煽は −ＣＨ。

−Ｎｕｓ　　　　又は ｏ−ＣＨ４；　　である〕 特に好ましいものけ、自由に流動する結晶型のこれらの
化合物類、例えば以ｆのものである。

Ｐ（）Ｆｉｌαのｐ−アセトアミドフェニルエステル、
ＰＧＩＦｌＩα（１）　ｐ　−ヘンズアミＰフェニルエ
ステル、ＰＧ’？２αのｐ−ニレイドフェニルニスデル
、ＰＧＩＩＦ、αのｐ−（３−フェニルニレイド）フェ
ニルエステル、 ＰＧＦｍａの４−ビフェニリルエステル、ＰＧＦａａ　
１７）　ｐ−）　！Ｊチルフェニルエステル、ＰＧＦ、
ａのｐ−（２−アセドアきビー２−カルバモイルエチル
）フェニルエステル、 ＰＧ］ＩＰ２ａのｐ−（２−ベンズアミド−２−カルバ
モイルエチル）フェニルエステル、 ＰＧＩＦ、αのα−セξカルバゾノ〜ｐ−トリルエステ
ル、 ＰＧ１’ｌＩａ　ノｐ−７セチルフエニルエステル、Ｐ
Ｇ’ｓａ　（７）　、ｐ　−ペンソイルフェニルエステ
ル、ＰＧＦＩＩａのｐ−カルバモイルフェニルエステル
、ＰＧ？８ａノ１）　−（メトキシカルボニル）フェニ
ルエステル。

２が工゛ステル基Ａ　、　Ｐで定幹される場合の、式で
に包含されるＰＧＦＱαは、以下に説明され実施例に述
べであるような反応と手順によってつくられる。便宜上
、とのプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似
体を「ＰＧ化合物」と呼ぶことにする。「フェノール」
という用語は、フェノール類の一般的な意味に使われて
いる。

生成物の収率と純度については異なるが、これらのエス
テル類をつくるのに種々の方法が利用できる。このよう
に、ある方法によっては、ＰＧ化合物を第三級アミン塩
に転化し、ピバロイルハライドと反応させると酸塩化物
混合物を生じ、次にこれをフェノールと反応させる。そ
の代わりとして、ピバロイルハライドの代わりに、塩化
１）−）ルエンスルホニルのような、アルキル又ハフェ
ニルスルホニルハライドが使われる。例としてベルギー
特許第７７５，１０６号と第７７６．２９４号、（ダル
ウエント・ファームドック第３３７０５Ｔと３９０１１
Ｔ号）を参照。

また別の方法は、カップリング剤のジシクロへキシルカ
ルボジイミドを使うものである。フイーザ−（Ｆｉｅｓ
ｅｒ　）他「有機合成試薬Ｊ　２３１〜２３６頁、ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ社、二ニー日−り（１９
６７年）を参照。溶媒としてピリジン中のジシクロへキ
シルカルボジイミド２〜ｌＯモル当量の存在下に、　Ｐ
Ｇ化合物をフェノールの１−１０モル当量と接触させる
。

しかしこれらのエステル類の＃造に好ましい新規方法は
、（１）第三級アミンの存在丁ＫＰＧ化合物およびクロ
ロホルメートエステル、例えばインブチルク四ロホルメ
ートと混合無水物をつくり、かつ（２）無水物を適当な
フェノール又はナフトールと反応させることからなる。

光学活性ＰＧ化合物類に対する混合無水物は、次式で表
わされる。

■ Ｙ 式中り、Ａ、およびｙＦｉ上と同じ定義をもつ。

無水物は、反応連間が妥当に早く、しかも副作用が最少
限となるように、−４０°ないし＋（イ）°ｃ１好まし
くは一１０’ないし＋ｔｏ　”ｃの範囲の温度で容易に
形成される。イソブチルクロロホルメート、試薬を過剰
量で、例えばＰＧ化合物のモル当り１．２モル当量ない
し４．０までを使うのが好ましい。反応を溶媒中で行な
うのが好ましく、この目的にはアセトンが好ましいが、
アセトニトリル、ジクロロメタン、およびクロロホルム
のような比較的極性でないその他の溶媒も使われる。反
応は第三級アミン例えばトリエチルアミンの存在下に行
なわれ、−緒に形成されるアミン塩酸塩は通常結晶とな
るが、次段階のために除去する必要はない。

無水ｇＩは普通には単離されないが、溶液中で好ましく
けピリジンのような第三級アでンの存在Ｆにフェノール
と直接に反応させろう フェノールは、混合無水物全部が確寮にエステルに転化
されるように、当量又は過剰量で使用するのが好ましい
。過剰のフェノールは、本明細書中に記載の方法、父は
この技術に知られた方法、例えば結晶化によって、生成
物から分離される。

第三級アミンはエステル化にとって塩基性触媒であるば
かりでなく、便利な溶媒でもある。この目的に有用な第
三級アミンのその他の例は、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および
ジメチルアニリンを包含する。これらは使用されるが２
−メチルピリジンとキノリンは反応が遅くなる。２，６
−ツメチルビリジンのような高度に立体障害されたアミ
ンは、反応が遅いために有用でない。

無水物との反応は室＠（約加ないしく資）°Ｃ）で順−
に進み、慣用の方法で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）
によって追跡され、普通には１〜４時間以内ＫＭ了する
ことがわかった。

反応混合物をこの技術に、知られた次の方法によって仕
上げていくと、エステルを生じ、生成物を例えばシリカ
ゲルクロマトグラフィによって精製する。

溶媒中におけるエステルの飽和溶液を冷却又は蒸発させ
るか、またけジエチルエーテル、ヘキサン、ないし水の
ような混ざる非溶媒を加えることによって、固体のエス
テル類は酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール
およびアセトンを含めた種々の溶媒から結晶化によって
、自由流動性結晶型に転化される。仄に結晶を慣用の、
技術、例えばろ過又は遠心分離によって集め、少量の溶
媒で洗い、減圧下に乾燥する。これらを暖い９素又はア
ルゴン流の中で、又は約７５“Ｃに暖めることによって
乾燥してもよい。結ＪＩＩｆｉ通常、多くの応用に十分
なほど１４枠であるが、各再結晶後に改良された純度Ｋ
Ｒ達するために、同じ一般技術によって再結晶してよい
。

本発明は以Ｆの実施’ｌ＠によって焚に十分に理解され
ようう 温度はすべて、ぜつ氏の度数である。

本＃４ｍｉ書で使われるシリカゲルクロマトグラフィは
、シリカゲルを鏑めたカラム上でのクロマトグラフィ、
溶−、フラクシヨンの収集、および薄層クロマトグラフ
ィ（テＩＪＣ）Ｋよって、所望の生成物を含冑するがｍ
働材料と不純物を含まないことが示され九フッタシ曹ｙ
を−ｍＫすることを含めている。

本川Ｊｌｌｌｌｌ中のＴｉｃは一一夕Ｗマトダラフイの
むとである。

調製例１　　ｐ−ペンにア電ｒフェノールピリジンＺＯ
Ｏ−中のＰ−ｔＦＩＩ命シアエ啼ｙｌＤｔの溶液を無水
安息香−ｓｔで錫喝する・＠ｆｉ”ｃで４ｗＰ蘭後、温
舎吻を鎮圧下Ｅｌｌａｔ、、１ｍ１１吻を熱シタメタノ
ール３０・−中に重上ｄ１京調噂−で再沈殿させる。生
成物を鵬したアセシェ）ｌｋから白色結晶として丹艙晶
させる。ｓ、ｓｔ、ｓ”点２１８．０〜２１８．５’Ｃ
＊ 調製例２　　ｐ−（ｐ−アセ）丁ｚＦべｙズ丁電ド）フ
ェノール テトラヒドロフラン２５０　ｄ中のｐ−アセトアミド安
息香酸１２．５　ｆの溶液をトリエチルアミン１１．１
ｄで処理する。次に混合物をインブチルクロロホルメー
ト１０．４＋ｔ／で処理しζ約６°Ｃで５分後、乾燥ピ
リジン明ｄ中のｐ−アミノフェノール１３．３ｔで処理
する。鉛分後、粗生成物は水２ｔの添加によって得られ
る。生成物は熱したメタノール５００−から、水３００
　ｄで希釈することにより、日中結晶として再結晶さｎ
る。５．９ｔ１融点２７５．０〜２７７．０°Ｃ０ 冥施例Ｉ　　　ＰＧＦ２ａのｐ−アセトアミドフェニル
エステル（式ＸＩ−Ａ） アセトン２０ｄ中のＰＧＦ！１α０．５３５　ｆとトリ
エチルアミン０．２５４ｍの溶液を−ｌＯ°Ｃでイソブ
チルクロロホルメー）　０．２３８　ｍによって処理す
ると、トリエチルアミン塩酸塩が沈殿する。５分後、混
合物をピリジン５１中のｐ−アセトアミドフェノール０
．３４２　ｆによって約ｂ′Ｃで３時間処理する。溶媒
を減圧下に除去し、残＠物をアセトニトリル中に取上げ
、再び濃縮する。粗残留物をシリカゲルクロ、マドグラ
フィにかけ、酢酸エチル−メタノール９０　：　１０に
よって溶離する。選ばれたフラクションの濃縮によって
得られる冷却すると固体の残留物は表題化合物０．２８
５９であり、Ｒｆ値０．６（酢酸エチル−メタノール９
０　：　１０によるシリカゲル上のＴＬＣ）を有してい
る。これを酢酸エチル−ヘキサンから、白い自由流動結
晶として再結晶させる。融点１１４〜１１５．８”Ｃ０ 実施例２　　　ＰＧＦ２．のｐ−ベンズアミドフェニル
エステル（式）］　、、　Ｂ　） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２ａＯ，５３５ｆ、　
）リエチルアミン０．２５４ｄ、インブチルクロロホル
メート０．２３８　ｄ、およびｐ−ベンズアミドフェノ
ール０．４８１　ｆ　（、ｉＭ姿何例１を使用して、粗
残留物が得られる。この残留物をシリカゲルとクロマト
グラフィにかけ、酢酸エチルとこれに続いて酢酸エチル
−メタノール（９５：５）で溶−する。選ばれたフラク
ションの濃縮によって得られる残留物０．２２Ｏｆを、
ヘキサンで希釈した酢酸エチル−メタノール（１００：
　５　）から、表題化合物の白い自由流動結晶として結
晶化する。融点１３９　、ｇ〜１４３．８”Ｃ、、Ｒｆ
＄　ｏ、ｓ　（酢酸エチル−メタノール（９５：　５　
）によるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している。

実１／Ａ例３　　　ｐＧｙ２αのｐ−ニレイドフェニル
エステル（弐ト４） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ８α０．７３８ｆ、）
リエチルアミン０．３０６ｄ、イソブチルクロロホルメ
ート０．２８８ｍ、ｊ？よびｐ−ヒドロキシフェニルユ
リア０．３３０　ｔを使用して、粗残留物が得られる。

この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（カ竹、酢酸
エチル−アセトン（４：１）で溶離する。選ばれたフラ
クションの濃縮によって得られる残留物０．４８８　ｆ
を、ヘキサン半量で希釈したアセトンから表題化合物の
白い自由流動性結晶として結蟲化する。融点１３３．８
〜１３５．０ででＲｆ＋直０．５（酢酸エチル−アセト
ン（４：１）によるシリカゲル上のＴＬＣ）を有してい
る。

実１１１４　例４　　　ＰＧＦｓαのｐ−（３＝フエニ
ルニレイド）フェニルエステル（弐ＸＩ−Ｆ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ、αの０．７３８　Ｆ
　。

トリエチルアミン０．３４７　ａＪ、イソブチルクロロ
ホルメート０．３２６ゴ、およびｐ−ヒドロキシ−１，
３−ジフエニルニリア０．７０５　ｆを使用して、相残
留物が得られる。この残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィにかけ、酢酸エチル−アセトン（７：３）で溶離す
る。遺ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留
物０．４７５　ｆを熱い酢酸エチルから、表題化合物の
白い自由流動結晶として結晶化する。融点１４５．０〜
１４７．３°Ｃ、Ｒｆｌ［０，４２（酢酸エチル−アセ
トン７：３によるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している
。

実１１１１ｉ　？’Ｊ　５　　　ＰＧ１’２（Ｉのｐ−
ビフェニリルエステル（式）Ｑ−Ｇ） 実施例１０手順に従うが、ＰＧ’ｇａ　Ｏ，５３５ｔ　
、　）リエチルアミン０．２５４ｄ、イソブチルクロロ
ホルメート０．２３８１Ｌｌ、２よびｐ−フェニルフェ
ノール０．３８５　Ｆを使用して、粗製残留物が得られ
る。この残留吻ｔシリカゲルクロマトグラフィにかけ、
酢酸エチルとこれに続いてアセトニ）　ＩＪルで溶離ス
ル。選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留
物０．２７０　ｆを、同容量のへキサンで希釈された酢
酸エチルから、表題化合物の白い自由流動性結晶として
結晶化する。融点１１４．３〜１１６．８ででＲｔ＠ｏ
、２５（酢酸エチルによるシリカゲル上のＴＬＣ）を有
している。

実ｍ例６　　　Ｐｏｙｓαのｐ−トリチルフェニルエス
テル（弐ＸＩ−Ｈ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦｓａ　Ｏ，７３８ｆ　
、　）リエチルアミン０．２９１　ｄ、インブチルクロ
ロホルメー）　０．２７５　ｍ、およびｐ−トリチルフ
ェノール０．８４Ｏｆを使用して、粗残留物が得られる
。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢
酸エチル−水（９９：１）で溶離する。選ばれたフラク
ションの濃縮によって得られる残留物０．５７６ｆを、
ヘキサン５容量で希釈したアセトンから、表題化合物の
白い自由流動性結晶として結晶化させる。融点１２３．
８〜１２９．０″ｃ、Ｒｆ値０．５（酢ｄエチルによる
シリカゲル上のＴＬＣ）を有しているう実施例７　　　
ＰＧＦｓａのｐ−（２−７セ）’７ミトー２−カルバモ
イルエチル）フェニル エステル（弐℃−工） 実施例１の手順に従うが、”ＧＦａ　Ｏ，７３８ｆ　、
　）リエチルアミン０．３０６ｍ１！！、インブチルク
ロロホルメート０．２８８ｄ、およびＮ−アセチル−Ｌ
−チロシンアミド０．４８８　ｔを使用して、粗製残留
物が得られる。この残留ｗをシリカゲルクロマトグラフ
ィにかけ、酢酸エチル−メタノール−水（（イ）：１０
：１）と酢酸エチルーメタノールー水（８０：２０　：
１）で次々に溶離する。主フラクシジンを再びクロマト
グラフィにかけ、酢酸エチフルーメタノール（４：１）
で溶離する。選ばれたフラクションの濃縮によって得ら
れる残留物０．２４２９を、１．５容量のヘキサンで希
釈したアセトンから、表題化合物の白い自由流動性結晶
として＠鵬化する。融点１０９．８〜１１３．８°（ｔ
ｏｓ、ｏ’で軟化する）、Ｒｆ値０．５（酢虐エチルー
メタノール（４：１）によるシリカゲル上のＴＬＣ）を
有している。

実施例ｇ　　　ＰＧＦ、αのｐ−（２−ベンズアミド−
２−カルバモイルエチル）フェニル エステル（弐１７−Ｊ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２α０．７３８　ｆ、
トリ主チルアミン０．３０６ｄ、インブチルクロロホル
メート０．２８８　ｄおよびＮ−ベンゾイル−Ｌ−チロ
シンアミド０．６２５　ｔを使用して、粗残留物が得ら
れる。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ
、酢酸エチル−テトラヒドロフラン−水（ｉｌ：４０：
１）で溶離する。選ばれたフラクションの濃縮によって
得られる残留物０．４５９　ｔを熱いアセトニトリルか
ら、表題化合物の自由流動性結晶として結晶化する。融
点１４２．５〜１４４．３“Ｃ％Ｒｆ（１［０，５（酢
酸エチルーテトラヒドロフラン（３：２）によるシリカ
ゲル上のＴＬＣ）を有している。

実＃Ａ例９　　　ＰＧＦＢｌ、のα−セミカルバシノー
ｐ−トリルエステル（弐β−Ｋ）′ 実施例１の手順に従うが、ＰＧＩ’ｓａ　Ｏ，５３５ｆ
　、　）リエチルアミン０．２５４ｄ、イソブチルクロ
ロホルメート０．２３８ｄ、およびｐ−ヒドーロキシベ
ンズアルデヒドセミカルパゾン０．４０５９を使用上′
で、粗残ｖｊＩ物が得られる。この残留物をシリカゲル
１クロマにグラフィにかけ、酢酸エチル−メタノ゛−ル
（９：１）と酢酸エチル−メタノール（８：２）で溶離
する。選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残
留物０．２１５９を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）
から、表題化合物の白゛い自由流動性結晶として結晶化
する。融点１１０．８〜１１３．３°Ｃ１Ｒｆ値０．４
（酢酸エチル−メタノール（９：１）Ｋよるシリカゲル
上のＴＬＣ）を有している。

実１１Ａ　ｆｌＪ　１０　　　ＰＧＦ２αのｐ−アセチ
ルフェニルエステル（式）Ｑ−Ｌ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２α０．７３８　ｆ、
トリエチルアミン０．３０６ｄ、インブチルクロロホル
メート０．２８８ｓｕ、およびｐ−ヒドロキシアセトフ
ェノン０．２９９　ｆを使用して、粗残留物が得られる
。

この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−水（９９：１）とこれに続いて酢酸エチルーア
セトニトリル（１：１）によって溶離する。選ばれたフ
ラクションの濃縮によって得られる残留物０．５８９９
を、同容のヘキサンで希釈した酢酸エチルから表題化合
物の白い自由流動性結晶として結晶化させる。融点８５
．３〜８６．５°ＣでＲｆ値０．４（酢酸エチル−アセ
トニトリル（４：１）Ｋよるシリカゲル上のＴＬＣ）を
有している。

実施例１１　　　ＰＧＦ２αのｐ−ベンゾイルフェニル
エステル（式ＸＩ−Ｍ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦａａ　Ｏ，７３８ｆ　
、　）リエチルアミン０．２９１　ｄ１インブチルクロ
ロホルメート０．２７５ｄ、およびｐ−ヒドロキシベン
ゾフェノン０．５９４　ｆを使用して、粗残留物が得ら
れる。

この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−水（９９：１）で溶離する。選ばれたフラクシ
ョンの濃縮によって得られる残留物０．４９２ｔを、三
容量のヘキサンで希釈′シた酢酸エチルから、表題化合
物の白い自由流動性結晶として結晶化する。融点７３．
８〜７５．８°Ｃ，Ｒｆ値０．５（酢酸エチルによるシ
リカゲル上のＴＬＣ）を有している。

実ｍ　例１２　　　ｐＧＦ、、のｐ−カルバモイルフェ
ニルエステル（式）Ｑ−Ｎ） 実施例１の手順に従うが、ｐａｙｓａＯ，７３８ｆｌ）
ジエチルアミン０．３４フｄ、インブチルクロロホルメ
ート０．３２６ｄ、およびｐ−ヒドロキシベンズアミド
０．４３３　ｔを使用して、粗残留物が得られる。

この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−アセトン（３ニア）で溶離する。選ばれたフラ
クションの濃縮によって得られる磯留物０．４５５　ｆ
を、同“容のアセトニトリルで希釈されたアセトンから
、表題化合物の白い自由流動性結晶として結晶化する。

融点１２９．５〜１３０．８°Ｃ，Ｒｆ値０．３２　（
酢酸エチルーアセトン（３ニア）によるシリカゲル上の
ＴＬＣ）を有している。

実施例１３　　　ＰＧＦ２αのｐ−（メトキシカルボニ
ル）フェニルエステル（式灯−Ｐ） 実施？ｌ］１の手順に従うが、ＰＧＩＦ、ａＯ，，７３
８ｔ、トリエチルアミン０．３４７ｄ、インブチルクロ
ロホルメート０．３２６　ｄ、およびメチルｐ−ヒドロ
キシベンゾニー）　０．４７４９を使用して、粗残貿＃
Ｊが得られる。この残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィにかけ、酢酸エチル−水（９９：１）とこれに続いて
酢酸エチル−アセトン−水（６９：（資）：１）によっ
て溶離する。選ばれたフラクションの濃縮によって得ら
れる残＠＠　０．６７８　ｆを、同容のヘキサンで希釈
した酢酸エチルから、表題化合物の白い自由流動性結晶
として結晶化する。融点８０．３〜８２．０°Ｃで、Ｒ
ｆ（直０．３（酢酸エチルによるシリカゲル上のＴＬＣ
）を有している。

実施例１〜１３の手順に従うが、　ＰＧ化魚物のラセミ
型を使用して、ラセミ体ＰＧ化合物の対応するエステル
類が得られる。

出願人　　ジ　アップジョン　カンノ臂ニー代理人　弁
理士佐々井彌太部

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１） １ 〔式中Ａ′はシス−ＣＨ＝　ＣＨ−であり、かつＹはｌ
   ・ ８　・。ゆ、である〕の光″学活性托合物、又はこの式
   とそのａｍとのラセミ化合物から、第三級°アミンの存
   在下にクロロホルメートエステルとの反応によって混合
   無水物を形成させ、かつ
2. （２）無水物を対応するフェノールと反応させることか
   らなる、　　　゛ ＋＋ 〔式中Ａ１およびＹは上に守備されたとおりであり、ま
   た２は Ｎ’Ｈ−Ｃ’−Ｃ馬 １１ ＮＨ−Ｃ−Ｃ’、Ｔ（。 ！１ 物、又はこの式とそのｔ！（＃とのラセミ化合物の製法
   。