JPS5839821B2 - Ｐｇｆ型化合物の製法 - Google Patents

Ｐｇｆ型化合物の製法

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JPS5839821B2
JPS5839821B2 JP57110901A JP11090182A JPS5839821B2 JP S5839821 B2 JPS5839821 B2 JP S5839821B2 JP 57110901 A JP57110901 A JP 57110901A JP 11090182 A JP11090182 A JP 11090182A JP S5839821 B2 JPS5839821 B2 JP S5839821B2
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pgf2α
ethyl acetate
ester
residue
silica gel
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ウオルター・モロゾウイツチ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、の
新規置換フェニルおよびナフチルエステル類、それらの
ラセミ型、およびそれらの製法１こ関する。
ＰＧＦ２αは次式で表わされる。
ＰＧＦ２ ａの系統的な名称は７−（３α、５α−ジヒ
ドロキシ−２β−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−トラン
ス−１−オクテニル〕−１α−シクロペンチル）−シス
−５−ヘプテン酸である。
ＰＧＦ″２αは種々の薬理学および医学目的に対し、例
えば人間を含めた妊娠動物の分娩誘発と妊娠中絶、人間
を含めた妊娠および非妊娠動物の月経調節、および胃液
分泌の減少と調節に有用であることが知られている。
上に引用したベルクストローム等を参照。
ラセミ体ＰＧＦ２αについては、例えばイー・ニス−コ
リー（Ｅ、Ｓ、Ｃｏｒｅｙ）他、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅ
ｍ、 Ｓｏｃ、、９１巻５６７５頁（１９６９年）を参
照。
上の化合物類のエステル類は知られでいる。
この場合カルボキシル基の水素原子はヒドロカルビル又
は置換ヒドロカルビル基によって置換される。
これらの中１こはＰＧＦ２αのメチルエステル（ビサム
エルソン、Ｊ、Ｂｉｏｌ−Ｃｈｅｍ、２３８巻、３２２
９頁（１９６３年））、ラセミ体ＰＧＦ２αのメチルエ
ステル（イー、ジエー、コリー他、Ｊ −Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ−８ｏ ｃ 、 ９１巻５６７５頁（１９６９年））
、１５−メチル−ＰＧＦ２αのメチルエステル（イー、
ダブリュー、ヤンキー他、Ｊ 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ 、 ９４巻３６５１頁（１９７２年）、ＰＧＦ２α
の、フェニル、アルキルフェニル、および１−ナフチル
エステル類（英国特許明細書第１０４０５４４号、ダル
ウェフト。
ファームドック第２２５９９号を参照）、およびＰＧＦ
２αのα−ナフチルエステル（ベルギー特許第７７５１
０６号、ダルウエント、ファームドッグ第３３７０５Ｔ
を参照）がある。
プロスタグランジンＰＧＦ２αおよびそれらのラセミ型
の新規エステル誘導体を提供すること即ち置換フェノー
ル類から誘導されるエステル類を提供することが本発明
の一つの目的である。
自由に流動する結晶型のエステルを提供することが更に
一つの目的である。
これらのエステルをつくる新規方法を提供することが更
に一つの目的である。
いまのべたエステル類は、次の一般式で表わされる化合
物類を包含する。
ここでＺはすぐ下に定義されている置換フェニル基であ
り、ＹはＨＯＨである。
すなわちＰ ＧＦ２ ａおよびその式とその鏡慮１こよ
って表わされるラセミ化合物、のエステル類である。
Ｚは次式によって表わされる。
され、本明細書においては式ＸＩ−ＡのＰＧＦ２αエス
テルとして同定されるのが好都合である。
ラセミ化合物は接頭語の「ラセミ体」又はｒｄＡＪで表
示される。
接頭語がない時には、意図は光学活性化合物を指すこと
１こある。
本発明の新規な弐Ｍ光学活性プロスタグランジン類似体
および対応するラセミ化合物は、各々、ＰＧＦ２αに対
して記載された同じ目的に対して有用であり、これらの
目的に対して、経口、舌下、口腔内、直腸内、膣内、子
宮内、又は局所投与を含めてこの技術１こ知られた同じ
方法で使われる。
多くの応用で、ある特定されたフェノール類から得られ
るこれらの新規プロスタグランジンエステル類は、対応
する既知のプロスタグランジン化合物類より利屯をもっ
ている。
このようにこれらの置換フェニルエステル類は、著しい
貯蔵寿命と熱安定性をもった驚くほど安定な化合物類で
ある。
これらのプロスタグランジン類の酸型とは対称的に、こ
れらのエステル類は水分除去又はエピマー化によっても
、酸を触媒とした分解を受けない。
このためこれらの化合物類は固体、液体、又は溶液型で
改良された安定性をもつ。
経口投与においては、これらのエステルは対応する遊離
酸又は低級アルキルエステル類より驚くほど大きな効力
を示した。
但しそれが生物学的活性期間が長いためか、脂質親和性
と吸収が改良されたためかは確かでない。
これらのエステル類は水と体液への溶解度が低く、従っ
て投与位置により長期間とどまるという利点も与える。
これら置換フェニルエステル類の多くのものの、特に著
しい利点は、概して９０−１８０℃の範囲の適度に高い
融点の、自由に流動する結晶型で得られることである。
この形は取扱いの容易さと投与、および精製のため特に
望ましい。
これらの結晶は非常に安定である。
この性質は、化合物がその効力を失わず、分解生成物で
汚染されないため有利である。
これらの結晶性エステル類は、ＰＧＦ２αを精製する手
段をも提供する。
これらはまずこれらのエステル類の一つに転化されて純
粋になるまで再結晶せしめられ、次いで遊離酸としで回
収される。
遊離酸を回収する一つの方法は、エステルを例えばリパ
ーゼによって酵素的に加水分解させることである。
ドイツ特許第２２４２７９２号、ダルウエント・ファー
ムドック第２３０４７Ｕを参照。
安定性、生物学活性期間、脂質親和性、溶解度、および
結晶性の最適組合せを得るには、弐Ｍの範囲内のある化
合物が好ましい。
一つの好ましいことは、Ｚを以下のいずれか１こ限定す
ることである。
もう一つの好ましいことは、 の１こ限定することである。
Ｚを更に以下のも もう一つの好ましいことは、 限定することである。
Ｚを以下のものに もう一つの好ましいことは、 限定することである。
Ｚを以下のものに ある〕 特１こ好ましいものは、自由に流動する結晶型のこれら
の化合物類、例えば以下のものである。
ＰＧＦ２αのＰ−アセトアミドフェニルエステル、ＰＧ
Ｆ２αのＰ−ベンズアミドフェニルエステル、ＰＧＦ２
αのＰ−ニレイドフェニルエステル、ＰＧＦ２αのＰ−
（３−フェニルニレイド）フェニルエステル、 ＰＧＦ２αの４−ビ゛フエニ刃ルエステル、ＰＧＦ２α
のＰ−トリチルフェニルエステル、ＰＧＦ２αのＰ−（
２−アセトアミド−２−カルバモイルエチル）フェニル
エステル、 ＰＧＦ２αのＰ−（２−ベンズアミド−２−カルバモイ
ルエチル）フェニルエステル、 ＰＧＦ２αのα−セミカルバシノーＰ−）リルエステル
、 ＰＧＦ２αのＰ−アセチルフェニルエステル、ＰＧＦ２
αのＰ−ベンゾイルフェニルエステル、ＰＧＦ２αのＰ
−カルバモイルフェニルエステル、ＰＧＦ２αのｐ−（
メトキシカルボニル）フェニルエステル、 Ｚがエステル基Ａ−Ｐで定義される場合の、弐Ｍに包含
されるＰＧＦ２αは、以下に説明され実施例１こ述べで
あるような反応と手順によってつくられる。
匣宜上、上のプロスタグランジン又はプロスタグランジ
ン類似体をｒＰＧ化合物１と呼ぶことにする。
「フェノール」という用語は、フェノール類の一般的な
意味１こ使われでいる。
生成物の収率と純度１こついでは異なるが、これらのエ
ステル類をつくるのに種々の方法が利用できる。
このように、ある方法（こよっては、ＰＧ化合物を第三
級アミン塩１こ転化し、ピバロイルハライドと反応させ
ると酸塩化物混合物を生じ、次１ここれをフェノールと
反応させる。
その代わりとして、ピバロイルハライドの代わりに、塩
化Ｐ−トルエンスルホニルのような、アルキル又はフェ
ニルスルホニルハライドが使われる。
例としてベルギー特許第７７５１０６号と第７７６２９
４号、（ダルウエント・ファームドック第３３７０５Ｔ
と３９０１１Ｔ号）を参照。
また別の方法は、カップリング剤のジシクロへキシルカ
ルボジイミドを使うものである。
フイーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）他「有機合成試薬」２３１
〜２３６頁、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニ
ューヨーク（１９６７年）を参照。
溶媒としでピリジン中のジシクロへキシルカルボジイミ
ド２〜１０モル当量の存在下に、ＰＧＧ合物をフェノー
ルの１〜１０モル当量と接触させる。
しかしこれらのエステル類の製造１こ好ましい新規方法
は、（１）第三級アミンの存在下１こＰＧＧ合物および
クロロホルメートエステル、例えばイソブチルクロロホ
ルメートと混合無水物をつくり、かつ（２）無水物を適
当なフェノール又はナフトールと反応させることからな
る。
光学活性ＰＧ化化合物心対する混合無水物は、次式で表
わされる。
式中り、Ａ、およびＹは上と同じ定義をもつ。
無水物は、反応速度が妥当に早く、しかも副咋用が最少
限となるように、−４０°ないし＋６０℃、好ましくは
一１０°ないし＋１０℃の範囲の温度で容易１こ形成さ
れる。
イソブチルクロロホルメート、試薬を過剰量で、例えば
ＰＧＧ合物のモル当り１．２モル当量ないし４．０まで
を使うのが好ましい。
反応を溶媒中で行なうのが好ましく、この目的にはアセ
トンが好ましいが、アセトニトリル、ジクロロメタン、
およびクロロホルムのような比較的極性でないその他の
溶媒も使われる。
反応は第三級アミン例えばトリエチルアミンの存在下１
こ行なわれ、−緒に形成されるアミン塩酸塩は通常結晶
となるが、次段階のため１こ除去する必要はない。
無欠物は普通１こは単離されないが、溶液中で好ましく
はピリジンのような第三級アミンの存在下にフェノール
と直接に反応させる。
フェノールは、混合無水物全部が確実（こエステルに転
化されるように、当量又は過剰量で使用するのが好まし
い。
過剰のフェノールは、本明細書中に記載の方法、又はこ
の技術に知られた方法、例えば結晶化１こよって、生成
物から分離される。
第三級アミンはエステル化１ことって塩基性触媒である
ばかりでなく、匣利な溶媒でもある。
この目的１こ有用な第三級アミンのその他の例は、Ｎ−
メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、およびジメチルアニリンを包含する。
これらは使用されるが２−メチルピリジンとキノリンは
反応が遅くなる。
２，６−シンチルピリジンのような高度に立体障害され
たアミンは、反応が遅いために有用でない。
無水物との反応は室温（約２０ないし３０℃）で順調１
こ進み、慣用の方法で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）
によって追跡され、普通には１〜４時間以内に終了する
ことがわかった。
反応混合物をこの技術に知られた次の方法によって仕上
げていくと、エステルを生じ、生成物を例えばシリカゲ
ルクロマトグラフィによって精製する。
溶媒中におけるエステルの飽和溶液を冷却又は蒸発させ
るか、またはジエチルエーテル、ヘキサン、ないし水の
ような混ざる非溶媒を加えることによって、固体のエス
テル類は酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール
およびアセトンを含めた種々の溶媒から結晶化によって
、自由流動性結晶型に転化される。
次に結晶を慣用の技術、例えばろ過又は遠心分離１こよ
って集め、少量の溶媒で洗い、減圧下に乾燥する。
これらを暖い窒素又はアルゴン流の中で、又は約７５℃
に暖めることによって乾燥してもよい。
結晶は通常、多くの応用に十分なほど純粋であるが、各
再結晶後１こ改良された純度１こ到達するため１こ、同
じ一般技術によって再結晶しでよい０ 本発明は以下の実施例によって更に十分に理解されよう
。
温度はすべて、せつ氏の度数である。
本明細書で使われるシリカゲルクロマトグラフィは、シ
リカゲルを詰めたカラム上でのクロマトグラフィ、溶離
、フラクションの収集、および薄層クロマトグラフィ（
ＴＬＣ）によって、所望の生成物を含有するが出発材料
と不純物を含まないことが示されたフラクションを一緒
にすることを含めでいる。
本明細書中のＴＬＣは薄層クロマトグラフィのことであ
る。
調製例 Ｉ Ｐ−ベンズアミドフェノール ピリジン２００ｍ１中のＰ−ヒドロキシアニリン２（Ｂ
ｉ’の溶液を無水安息香酸２０ｇで処理する。
約２５℃で４時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物
を熱したメタノール２００−中に取上げ、氷３００ｍ１
で再沈殿させる。
生成物を熱したアセトニトリルから白色結晶として再結
晶させる。
８．５ｇ、融点２１８．０〜２１８．５℃。
調製例 ２ Ｐ−（Ｐ−アセトアミドヘンズアミド）フエ／−ル テトラヒト０フ９フ２５０ ミド安息香酸１２．５ｇの溶液をトリエチルアミン１１
、１ｍｌで処理する。
次に混合物をイソブチルクロロホルメート１０．４１ｒ
Ｌｌで処理し、約２５℃で５分後、乾燥ピリジン８０１
１Ｌｌ中のＰ−アミノフェノール１３．３ｇで処理する
。
４０分後、粗生成物は水２１の添加１こよって得られる
。
生成物は熱したメタノール５００ＷＬｌから、水３００
ｍ１で希釈すること１こより、白色結晶として再結晶さ
れる。
５、９ｇ、融点２７５．０〜２７７、０℃。
実施例 ｌ ＰＧＦ２αのＰ−アセトアミドフェニルエステル（式Ｘ
Ｉ−Ａ） アセトン２０ｍ１中のＰＧＦ２α０． ５ ３ ５ ｇ
とトリエチルアミン０．２５４１ｒｌｌの溶液を一１０
℃でイソブチルクロロホルメート０．２３８ｄｌこよっ
て処理すると、トリエチルアミン塩酸塩が沈殿する。
５分後、混合物をピリジン５ｒ／Ｌｌ中のＰ−アセトア
ミドフェノール０．３４２ｇによって約２５℃で３時間
処理する。
溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル中に取
上げ、再び濃縮する。
粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エ
チル−メタノール９０：１０によって溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる冷却する
と固体の残留物は表題化合物０．２８５ｇであり、Ｒｆ
値０．６（酢酸エチル−メタノール９０：１０によるシ
リカゲル上のＴＬＣ）を有しでいる。
これを酢酸エチル−ヘキサンから、白い自由流動性結晶
として再結晶させる。
融点１１−４〜ｉｉｓ．ｓ℃。
実施例 ２ ＰＧＦ２αのＰ−ベンズアミドフェニルエステル（弐Ｘ
Ｉ−Ｂ） 実施例１の手順１こ従うが、ＰＧＦ２α０． ５ ３
５ ９、トリエチルアミン０．２５４ｍ７、イソブチル
クロロホルメート０． ２ ３ ８ｍ１１およびＰ−ベ
ンズアミドフェノール０．４８１ｇ（調製例１）を使用
して、粗残留物が得られる。
この残留物をシリカゲルとクロマトグラフィ１こかけ、
酢酸エチルとこれに続いて酢酸エチル−メタノール（９
５：５）で溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮１こよって得られる残留物
０． ２ ２ ０ ｇを、ヘキサンで希釈した酢酸エチ
ル−メタノール（１００：５）から、表題化合物の白い
自由流動結晶として結晶化する。
融点１３９、８〜１４３．８℃。
Ｒｆ値０．８（酢酸エチル−メタノール（９５：５）Ｉ
Ｃよるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している。
実施例 ３ ＰＧＦ２αのＰ−ニレイドフェニルエステル（弐ＸＩ−
Ｅ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２α ０． ７ ３
８ ｇ、トリエチルアミン０．３０６ｍＪ，インブチル
クロロホルメート０． ２ ８ ８ ｍｌ，およびＰ−
ヒドロキシフェニルユリア０．３３０ｇを使用して、粗
残留物が得られる。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−アセトン（４：１）で溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．４８８９を、ヘキサン半量で希釈したアセトンから表
題化合物の白い自由流動性結晶として結晶化する。
融点１３３．８〜１３５．０℃でＲｆ値０．５（酢酸エ
チル−アセトン（４：１）によるシリカゲル上のＴＬＣ
）を有しでいる。
実施例 ４ ＰＧＦ２αのＰ−（３−フェニルニレイド）フェニルエ
ステル（弐ＸＩ−Ｆ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２αの０．７３８ｇ、
トリエチルアミン０． ３ ４ ７ｍｌ，インブチルク
ロロホルメート０．３２６ｍ１１およびＰ−ヒドロキシ
−１、３−ジフェニルユリア０．７０５ｇを使用しで、
粗残留物が得られる。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−アセトン（７：３）で溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．４７５ｇを熱い酢酸エチルから、表題化合物の白し相
由流動性結晶として結晶化する。
融点１４５．０〜１４７．３℃、Ｒｆ値０．４２（酢酸
エチル−アセトン７：３によるシリカゲル上のＴＬＣ）
を有している。
実施例 ５ ＰＧＦ２αのＰ−ビフェニリルエステル（弐ＸＩ−Ｇ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２α０．５３５．！ｌ
ｉ’、トリエチルアミン０．２５４ｄ１イソブチルクロ
ロホルメート０．２３８ｍ１．およびＰ−フェニルフェ
ノール０．３８５ｇを使用しで、粗製残留物が得られる
。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチルとこれに続いてアセトニトリルで溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮１こよって得られる残留物
０．２７０ｇを、同容量のへキサンで希釈された酢酸エ
チルから、表題化合物の白い自由流動性結晶として結晶
化する。
融点１１４．３〜１１６．８°ＣでＲｆ値０．２５（酢
酸エチルによるシリカゲル上のＴＬＣ）を有しでいる。
実施例 ６ ＰＧＦ２αのＰ−トリチルフェニルエステル（式） 実施例１の手順１こ従うが、ＰＧＦ２α０．７３８ｇ、
トリエチルアミン０．２９１ｍＪ、イソブチルクロロホ
ルメート０．２７５ｍ１．およびＰ−トリチルフェノー
ル０．８４０ｇを使用して粗残留物が得られる。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ１こかけ、酢
酸エチル−水（９９：１）で溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
、５７６ ｇを：ヘキサン５容量で希釈したアセトンか
ら、表題化合物の白（７咄由流動性結晶として結晶化さ
せる。
融点１２３．８〜１２９．０℃、Ｒｆ値０．５（酢酸エ
チル１こよるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している。
実施例 ７ ＰＧＦ２αのＰ−（２−アセトアミド−２−カルバモイ
ルエチル）フェニルエステル（弐Ｘｌ−１）実施例１の
手順に従うが、ＰＧＦ２α０．７３８ｇ、トリエチルア
ミン０．３０６ｍ１．インブチルクロロホルメート０．
２８８ｍ１．およびＮ−アセチル−Ｌチロシンアミド０
．４８８ｇを使用して、粗製残留物が得られる。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ１こかけ、酢
酸エチル−メタノール−水（９０：１０：１）と酢酸エ
チル−メタノール−水（８０：２０：１）で次々に溶離
する。
主フラクションを再びクロマトグラフィにかけ、酢酸エ
チル−メタノール（４：１）で溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．２４２ｇを、１．５容量のヘキサンで希釈したアセト
ンから、表題化合物の白い自由流動性結晶として結晶化
する。
融点１０９．８〜１１３．８゜（１０５，０°で軟化す
る）、Ｒｆ値０．５（酢酸エチル−メタノール（４：１
）によるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している。
実施例 ８ ＰＧＦ２αのＰ−（２−ベンズアミド−２−カルバモイ
ルエチル）フェニルエステル（式ＸＩ−Ｊ）実施例１の
手順に従うが、ＰＧＦ２α Ｏ，７３８ｇ、トリエチル
アミン０．３０６１ｎｌ、イソブチルクロロホルメート
０．２８８ ｒｕｌおよびＮ−ベンゾイル−Ｌ−チロシ
ンアミド０．６２５．９を使用しで、粗残留物が得られ
る。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−テトラヒドロフラン−水（６０：４０：１）で
溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．４５９ｇを熱いアセトニトリルから、表題化合物の自
由流動性結晶として結晶化する。
融点１４２５〜１４４．３℃、Ｒｆ値０．５（酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン（３： ２）ｌこよるシリカゲ
ル上のＴＬＣ）を有しでいる。
実施例 ９ ＰＧＦ２αのα−セミカルバシノーＰ−ｔ−リルエステ
ル（式Ｘ１−Ｋ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２α０．５３５．？１
）リエチルアミン０．２５４ ｍ１１ イソブチルクロ
ロホルメート０．２３８ｍｌ、およびＰ−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドセミカルバゾン０．４０５ｇを使用しで
、粗残留物が得られる。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ１こかけ、酢
酸エチル−メタノール（９：１）と酢酸エチル−メタノ
ール（８：２）で溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．２１５ｇを、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から、
表題化合物の白い自由流動性結晶として結晶化する。
融点１１０．８〜１１３．３℃、Ｒｆ値０．４（酢酸エ
チル−メタノール（９：１）ｌこよるシリカゲル上のＴ
ＬＣ）を有しでいる。
実施例 （１０） ＰＧＦ２αのＰ−アセチルフェニルエステル（弐ＸＩ−
Ｌ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２α０．７３８ｇ、ト
リエチルアミン０．３０６ ｍ１１イソブチルクロロホ
ルメート０．２８８ｒＪ！１およびＰ−ヒドロキシアセ
トフェノン０．２９９ ｆｌを使用しで、粗残留物が得
られる。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−水（９９：１）とこれに続いて酢酸エチル−ア
セトニトリル（ｉ：ｉ）によって溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮１こよって得られる残留物
０．５８９ｇを、同容のヘキサンで希釈した酢酸エチル
から表題化合物の白い自由流動性結晶として結晶化させ
る。
融点８５．３〜８６．５℃でＲｆ値０．４（酢酸エチル
−アセトニトリル（４：１）＋こよるシリカゲル上のＴ
ＬＣ）を有しでいる。
実施例 Ｊυ ＰＧＦ２αのＰ−ペンソイルフェニルエステル（弐Ｘ［
−Ｍ） 実施例１の手順１こ従うが、ＰＧＦ２α０．７３８ ｇ
、トリエチルアミン０．２９１ｍｌ、インブチルクロロ
ホルメート０．２７５１７１１１およびＰ−ヒドロキシ
ベンゾフェノン０．５９４ｇを使用して、粗残留物が得
られる。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ１こかけ、酢
酸エチル−水（９９：１）で溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．４９２ｇを、三容量のヘキサンで希釈した酢酸エチル
から、表題化合物の白い自由流動性結晶として結晶化す
る。
融点７３８〜７５．８℃、Ｒｆ値０．５（酢酸エチルに
よるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している。
実施例０２） ＰＧＦ２αのＰ−カルバモイルフェニルエステル（弐Ｘ
Ｉ−Ｎ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２α０．７３８ｇ、ト
リエチルアミン０．３４７ｍ１１イソブチルクロロホル
メートｏ、 ３２６ ＴＬ４およびＰ−ヒドロキシベン
ズアミド０．４３３ｇを使用しで、粗残留物が得られる
。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ１こかけ、酢
酸エチル−アセトン（３ニア）で溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．４５５ｇを、同容のアセトニトリルで希釈されたアセ
トンから、表題化合物の白い自由流動性結晶として結晶
化する。
融点１２９．５〜１３０．８℃、Ｒｆ値０．３２（酢酸
エチル−アセトン（３ニア）によるシリカゲル上のＴＬ
Ｃ）を有している。
実施例０３） ＰＧＦ２αのＰ−（メトキシカルボニル）フェニルエス
テル（弐ＸＩ−Ｐ） 実施例１の手順に従うが、ＰＧＦ２α０．７３８ｇ、ト
リエチルアミン０．３４７ｍ１．インブチルクロロホル
メート０．３２６ｍＡ’、およびメチルアーヒドロキシ
ベンゾエート０．４７４ｇを使用して、粗残留物が得ら
れる。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−水（９９：１）とこれに続いて酢酸エチル−ア
セトン−水（６９：３０：１）ｌこよって溶離する。
選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．６７８ｇを、同容のヘキサンで希釈した酢酸エチルか
ら、表題化合物の白（／申出流動性結晶として結晶化す
る。
融点８０．３〜８２．０℃でＲｆ値０．３（酢酸エチル
１こよるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している。
実施例１〜１３の手順に従うが、ＰＧ化合物のラセミ型
を使用しで、ラセミ体ＰＧ化合物の対応するエステル類
が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 はＨ′ＯＨである〕の光学活性化合物、又はこの式とそ
    の鏡像とのラセミ化合物から、第三級アミンの存在下に
    クロロホルメートエステルトノ反応によって混合無水物
    を形成させ、かつ ２ 無水物を対応するフェノールと反応させることから
    なる、 〔式中Ａ１およびＹは上１こ定義されたとおりであり、
    またＺは 性化合物、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物の製
    法。
JP57110901A 1973-11-23 1982-06-29 Ｐｇｆ型化合物の製法 Expired JPS5839821B2 (ja)

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