JPS6124568A - ジヒドロピリジンエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は非対称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジにトラトアルキル）エステル類の製造法に
関する。

史に詳細には、循環器疾患治療剤として有用な２．６−
シメチルー４−（６−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−＝トラ
トプロビル）エステル−５−（３−二）ラドプロピル）
エステル、２．６−シメチルー４−（５−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−（１−＝）う）−２−プロピル）エステル−５−
（５−ニドラドプロピル）エステル、２．６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−５，５−ジカルボン酸ろ−（２−ニドラドエチル
）エステル−５−（３−ニドラドプロピル）エステルお
よび２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸６−
（２−ニドラドプロピル）エステル−５−（６−ニドラ
ドプロピル）エステル〔特開昭５８−１８５５６２号公
報記載〕の産業上極めて有利々製造法に関する。

（従来の技術） 従来、非対称１，４−ジヒドロピリジ／−６゜５−ジカ
ルボン酸ジにトラトアルキル）エステル類は公知の方法
を用いて下記の式１〜２で示される如く製造される。

式１ 式２ （式中　Ｒ１およびＲ２は相異なる炭素数２又は５個か
らなるニドラドアルキル基を示す。）（本発明が解決し
ようとする問題点） しかしながら、いずれの方法においても少量ではあるが
、 一般式 （式中　Ｒ１は前記と同意義である。）で表される対称
１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸ジに
トラトアルキル）エステル類（以下、化合物■と称する
。）と、 一般式 （式中、Ｒ２は前記と同意義である。）で表される対称
１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン酸ジに
トラトアルキル）エステル類（以下、化合物■と称する
。）を副生ずる。この化合物Ｉと化合物■は目的化合物
と物性が酷似しているだめ、再結晶法による分離が極め
て困難であシ、高純度の目的化合物を得るためにはシリ
カゲルクロマトグラフィー等による精製操作が必須とな
り、産業−ト極めて不利である。

また、１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸モノエステルのエステル化にはジアルキルアミノエチ
ルクロリドと反応させる方法〔式４：特公昭５６”−３
７２２５号公報〕号公報化燐で酸クロリドとした後、ジ
アルキルアミノエチルアルコールと反応させる方法〔式
５　：　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、’＋　２８（９）　　２８０９．（１９８０
））などが知られている。しかし、前者はジヒドロピリ
ジン環の窒素の置換が必須であり、後者は収率が低く、
産業上有利な方法とはいい難い。

式４ （問題を解決するだめの手段） 本発明者は、従来法の欠点を解消すべく鋭意検討した結
果、１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸
モノエステルから極めて高純度に非対称１，４−ジヒド
ロピリジン−５，５−ジカルボン酸ジエステルを製造す
ることに成功し、本発明を完成した。

本発明は、 一般式 （式中　Ｒ１は炭素数２又は３個からなるニドラドアル
キル基を示す。）で表される１、４−ジヒドロビリジノ
ー５，５−ジカルボン酸モノエステル誘導体（以下、化
合物Ｉｎと称する。）をカルボン酸活性化剤にて （式中　Ｒ１は前記と同意義であり、Ｘはカルボン酸活
性化側残基を示す。）で表される１、４−ジヒドロビリ
ジｙ−３．５−ジカルボン酸活性エステル（以下、化合
物■と称する。）とした後、−・般式 ％式％（） （式中、Ｒ２はＲ１と異なる炭素数２又は６個からなる
ニドラドアルキル基を示す。）で表されるアルコール類
と作用させて、 一般式 （式中　Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である。）で表
される非対称１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカ
ルボン酸ジにトラトアルギル）エステル（以下、化合物
■と称する。）を製造する方法である。

本発明においてＲ１およびＲ２で示されるニドラドアル
キル基とは、２−ニドラドエチル基、６−ニドラドエチ
ル基、２−ニドラドエチル基および１−ニドラド−２−
グロビル基を示し　Ｒ１とＲ２は同−基を示すことはな
い。

マタ、ニトロ基またはベンゼン環のオルト位又はメタ位
に存在する。

カルボン酸活性化剤とは、蟻酸酢酸無水物、酢酸安息香
酸無水物、酢酸トリフルオロ酢酸無水物、酢酸クロリド
、酢酸プロミド、無水酢酸、プロピオン酸クロリド、プ
ロピオン酸プロミド、）・リフルオロ酢酸クロリド、ト
リフルオロ酢酸プロミド、吉草酸クロリド、吉草酸プロ
ミド、無水プロピオン酸、べ／ジイルクロリド、ベンゾ
イルプロミド、無水トリフルオロ酢酸、無水酪酸、無水
安息香酸、Ｎ　Ｌ　エト＊７カルボニルー２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリ／、ヨウ化２−クロル−１−
メチルピリジニウム、２，２′−ジピリジルジスルフィ
ド、６〜ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド、
トリフェニルホスフィン・ジェチルアゾジカルポキンレ
ート、カルボニルジイミダゾール、ジメチルクロルメチ
リデンアンモニウムクロリドである。

化合物ｍから化合物■の反応は、不活性溶媒中、無触媒
あるいは触媒の存在下、４０℃以下で行われる。

ここで不活性溶媒とは、ジクロルメタン、クロロホルム
などのハロゲン系溶媒、テトラヒトｏ７ラン、１，２−
ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、
ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒である。

触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基およびモレキーラーンーブ３Ａ、
４Ａ、５Ａ、１．５Ｘなどが用いられる。

続いて化合物■を単離することなく上記と同じ不活性溶
媒中、触媒の存在下、化合物■と反応させ、化合物■を
製造する。

ここで触媒とは、塩化水素、臭化水素、硫酸などの無機
酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸
などの有機酸類、酢酸クロリド、ベンゾイルクロリドな
どの有機酸ノ・ライド類である。

尚、出発原料の化合物■は、本出願と同日出願の特許願
１および特許願２に記載した方法によシ製造される。

（究明の効果う 本発明は、循環器疾患治療剤として有用な非対称１，４
−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸ジエステル
の製造法として、従来、副生物を生成し、低収率であっ
だ１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸モ
ノエステルのエステル化の常識をくつがえすとともに、
産業上極めて価値の高いものである。

（実　施　例） 以下、実施例を挙けて本発明の詳細な説明する。

実施例　１ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸３−　（
３−ニドラドフロビル）エステル１０２をテトラヒドロ
フラン５０ｔｎｌに懸濁し、水冷下、トリエチルアミン
２７グ、クロル炭酸エチル２８りを順次滴下し、２時間
攪拌した。これに１，２−フロパンジオール−１−ニト
レー）３．ｉＳ’ヲ加え、水冷下−夜放置後、氷水に注
き、ジクロルメタン抽出し、ジクロルメタン層を水、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
、残有をエーテルよシ再結晶し、２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−５，５−ジカルボン酸３〜（１−＝　ト−ｙ　）　−
２−フロビル）エステル−５−（３−ニドラドフロビル
）エステル８．１　’ｉ　ヲｐ４ｆｔ。

ｍ、ｐ、１０１〜１０６　℃ ４実施例　２ ２．６−シメチルー４−（６−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−（５
−二トラド７″ロピル）エステル１０２をジクロルメタ
ン５０−に懸濁し、水冷下酢酸クロリド３．７９を加え
、６０分間攪拌後、１，２−プロパンジオール−２−ニ
トレート６４タヲ加え、水冷下４時間攪拌後、氷水に注
ぎ、以下実施例１と同様に処理し、残有をエタノールよ
シ再結晶し、２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル’）−１，４−ジヒドロビリジｙ−５．５−ジカル
ホン酸５−　（２−二トラドフロビル）エステル−５−
（３−二ｈ　ラｌ−フロビル）エステル７１２　をイ４
Ｉメと。

ｍ、　　ＩＪ、　　　　　８　４　〜８　５．５　　　
　℃実施例　６ 窒素気流下、２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）＝１．４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボ
ン酸３−（２−ニドラドエチル）エステル２．０４　ｒ
、ｌ−ＩＪエチルアミン１．２２Ｍ’ヲテトラヒドロフ
ラン１０Ｔｄ！、中で２０分間攪拌し、　　′これにヨ
ウ化２−クロル−１−メチルピリジニウム１５４グのア
セトニトリル 部下し、室温で１時間攪拌後、１，２−プロパンジオー
ル−１−二トレート０．　７　９をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒．ジクロルメタン）に付し、エー
テル−石油エーテルよシ再結晶して２、６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３．５−ジヵルボン酸３−　（２−ニドラドエチル
）エステル−５−（１−ニトラ）　−２−フロビル）エ
ステル１．０２を得た。

・　ｍ、ｐ、　９３〜９５　℃ 実施例　４ 窒素気流下、２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（３−ニドラドプロピノリエステル２１２．２
．２′−ジピリジルジスルフィド１２４２をテトラヒド
ロフラン１０−に懸濁し、攪拌下、室温でトリエチルホ
スフィン１４６グのテトラヒドロフラン１０ゴ溶液を滴
下し、２時間攪拌した。反応液を氷冷し、予め水素化ナ
トリウムと２−二トラドエタノールより製造しておいた
ナトリウム２−ニドラドエトキシド０７りのテトラヒド
ロ７ラン５ｒｎ１．溶液を滴下し、室温で５時間攪拌後
氷水に注ぎ、実施例１と同様に処理して、残有をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒ニジクロルメタン）
に付し、エーテル−石油エーテルより再結晶し、２，６
−シメチルー４−（２−二トロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロキリンー６．５−ジカルボン酸３−（２−ニドラ
ドエチル）エステル−５−（３−ニドラドプロピル）エ
ステル１１ｇを得たつ ｍ、ｐ、　　１２０．５〜１２１５　℃実施例　５ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３　　（
３−ニドラドプロピル）エステル４．２１２、トリフェ
ニルホスフィン２．９２　Ｉｔ’をテトラヒドロフラノ
５０ｒｎｌに懸濁し、次いで１，２−プロパンジオール
−２−ニトレート１．２９を加えて、水冷下、テトラヒ
ドロフラン１０−に溶かしたジエチルアゾジカルボキシ
レート１．９１９を攪拌下５０分間で滴下後、室温で１
０時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残有をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒ニジクロルメタ
ン）に付し、エーテル−石油エーテルよシ再結晶して、
２．６−シメチルー４−（５−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸６〜（２
−ニドラドプロピル）エステル−５−（３−ニドラドプ
ロピル）エステル２．１３　Ｓ’を得た。

ｍ、ｐ、　　９０〜９２　℃ 実施例　６ ２．６−シメチルー４−（６−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−（３
−＝）７トプロビル）エステル４２１７をテトラヒドロ
フラン５０−に懸濁し、Ｎ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン２．３６’ｆ、次
いで１，２−プ。パンジオール−２−ニトレート“１，
２ｆを加え、室温で７時間攪拌した。反応終了後、ジク
ロルメタン抽出し、５％塩酸で洗浄、水洗後、溶媒を留
去し、エタノールより再結晶して２，６−シメチルー４
−（６−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−６，５−ジカルボン酸３−（２−二トラドフロビル）
エステル−５−（３−ニドラドプロピル）エステル２６
９を得た。

ｍ、ＩＪ、’８７〜８９　℃ 特許出願人　　大正製薬株式会社 代理人　弁理士　　北　　川　　富　　造手続補正書（
自発） 昭和５９年８月２８日 １事件の表示 昭和５９年特許願第１４５５９．９号 ２発明の名称 ジヒドロピリジンエステルの製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所東京都豊島区高田６丁目２４番１号名称　（２８１
）大正製薬株式会社 代表者　上　原　昭　二 ４代理人 住所〒１７１東京都豊島区高田６丁目２４番１号大正製
薬株式会社内 ５補正の対象 明細書 （内容に変更なしし Ｚ伶付書類の目録

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数２又は３個からなるニトラトア
   ルキル基を示す。）で表される１，４−ジヒドロピリジ
   ン誘導体をカルボン酸活性化剤にて活性エステルとした
   後、 一般式 Ｒ＾２−ＯＨ （式中、Ｒ＾２はＲ＾１と相異なる炭素数２又は３個か
   らなるニトラトアルキル基を示す。）で表されるアルコ
   ール類と作用させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義である。）
   で表される非対称１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
   ジカルボン酸ジエステルの製造法。