JPS6124568A - ジヒドロピリジンエステルの製造法 - Google Patents

ジヒドロピリジンエステルの製造法

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JPS6124568A
JPS6124568A JP14559984A JP14559984A JPS6124568A JP S6124568 A JPS6124568 A JP S6124568A JP 14559984 A JP14559984 A JP 14559984A JP 14559984 A JP14559984 A JP 14559984A JP S6124568 A JPS6124568 A JP S6124568A
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dihydropyridine
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dicarboxylic acid
ester
carboxylic acid
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Yoshimoto Nakajima
中嶋 由茂元
Toshihisa Ogawa
小川 利寿
Atsuo Nakazato
篤郎 中里
Yukinari Kumazawa
熊澤 幸成
Kaoru Soda
曽田 馨
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は非対称1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸ジにトラトアルキル)エステル類の製造法に
関する。
史に詳細には、循環器疾患治療剤として有用な2.6−
シメチルー4−(6−ニトロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(2−=トラ
トプロビル)エステル−5−(3−二)ラドプロピル)
エステル、2.6−シメチルー4−(5−ニトロフェニ
ル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸3−(1−=)う)−2−プロピル)エステル−5−
(5−ニドラドプロピル)エステル、2.6−シメチル
ー4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリ
ジン−5,5−ジカルボン酸ろ−(2−ニドラドエチル
)エステル−5−(3−ニドラドプロピル)エステルお
よび2.6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸6−
(2−ニドラドプロピル)エステル−5−(6−ニドラ
ドプロピル)エステル〔特開昭58−185562号公
報記載〕の産業上極めて有利々製造法に関する。
(従来の技術) 従来、非対称1,4−ジヒドロピリジ/−6゜5−ジカ
ルボン酸ジにトラトアルキル)エステル類は公知の方法
を用いて下記の式1〜2で示される如く製造される。
式1 式2 (式中 R1およびR2は相異なる炭素数2又は5個か
らなるニドラドアルキル基を示す。)(本発明が解決し
ようとする問題点) しかしながら、いずれの方法においても少量ではあるが
、 一般式 (式中 R1は前記と同意義である。)で表される対称
1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸ジに
トラトアルキル)エステル類(以下、化合物■と称する
。)と、 一般式 (式中、R2は前記と同意義である。)で表される対称
1,4−ジヒドロピリジン−5,5−ジカルボン酸ジに
トラトアルキル)エステル類(以下、化合物■と称する
。)を副生ずる。この化合物Iと化合物■は目的化合物
と物性が酷似しているだめ、再結晶法による分離が極め
て困難であシ、高純度の目的化合物を得るためにはシリ
カゲルクロマトグラフィー等による精製操作が必須とな
り、産業−ト極めて不利である。
また、1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸モノエステルのエステル化にはジアルキルアミノエチ
ルクロリドと反応させる方法〔式4:特公昭56”−3
7225号公報〕号公報化燐で酸クロリドとした後、ジ
アルキルアミノエチルアルコールと反応させる方法〔式
5 : Chem、Pharm。
Bull、’+ 28(9)  2809.(1980
))などが知られている。しかし、前者はジヒドロピリ
ジン環の窒素の置換が必須であり、後者は収率が低く、
産業上有利な方法とはいい難い。
式4 (問題を解決するだめの手段) 本発明者は、従来法の欠点を解消すべく鋭意検討した結
果、1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸
モノエステルから極めて高純度に非対称1,4−ジヒド
ロピリジン−5,5−ジカルボン酸ジエステルを製造す
ることに成功し、本発明を完成した。
本発明は、 一般式 (式中 R1は炭素数2又は3個からなるニドラドアル
キル基を示す。)で表される1、4−ジヒドロビリジノ
ー5,5−ジカルボン酸モノエステル誘導体(以下、化
合物Inと称する。)をカルボン酸活性化剤にて (式中 R1は前記と同意義であり、Xはカルボン酸活
性化側残基を示す。)で表される1、4−ジヒドロビリ
ジy−3.5−ジカルボン酸活性エステル(以下、化合
物■と称する。)とした後、−・般式 %式%() (式中、R2はR1と異なる炭素数2又は6個からなる
ニドラドアルキル基を示す。)で表されるアルコール類
と作用させて、 一般式 (式中 R1およびR2は前記と同意義である。)で表
される非対称1,4−ジヒドロピリジン−5,5−ジカ
ルボン酸ジにトラトアルギル)エステル(以下、化合物
■と称する。)を製造する方法である。
本発明においてR1およびR2で示されるニドラドアル
キル基とは、2−ニドラドエチル基、6−ニドラドエチ
ル基、2−ニドラドエチル基および1−ニドラド−2−
グロビル基を示し R1とR2は同−基を示すことはな
い。
マタ、ニトロ基またはベンゼン環のオルト位又はメタ位
に存在する。
カルボン酸活性化剤とは、蟻酸酢酸無水物、酢酸安息香
酸無水物、酢酸トリフルオロ酢酸無水物、酢酸クロリド
、酢酸プロミド、無水酢酸、プロピオン酸クロリド、プ
ロピオン酸プロミド、)・リフルオロ酢酸クロリド、ト
リフルオロ酢酸プロミド、吉草酸クロリド、吉草酸プロ
ミド、無水プロピオン酸、べ/ジイルクロリド、ベンゾ
イルプロミド、無水トリフルオロ酢酸、無水酪酸、無水
安息香酸、N L エト*7カルボニルー2−エトキシ
−1,2−ジヒドロキノリ/、ヨウ化2−クロル−1−
メチルピリジニウム、2,2′−ジピリジルジスルフィ
ド、6〜ニトロ−2−ピリジンスルフェニルクロリド、
トリフェニルホスフィン・ジェチルアゾジカルポキンレ
ート、カルボニルジイミダゾール、ジメチルクロルメチ
リデンアンモニウムクロリドである。
化合物mから化合物■の反応は、不活性溶媒中、無触媒
あるいは触媒の存在下、40℃以下で行われる。
ここで不活性溶媒とは、ジクロルメタン、クロロホルム
などのハロゲン系溶媒、テトラヒトo7ラン、1,2−
ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、
ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒である。
触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基およびモレキーラーンーブ3A、
4A、5A、1.5Xなどが用いられる。
続いて化合物■を単離することなく上記と同じ不活性溶
媒中、触媒の存在下、化合物■と反応させ、化合物■を
製造する。
ここで触媒とは、塩化水素、臭化水素、硫酸などの無機
酸類、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸
などの有機酸類、酢酸クロリド、ベンゾイルクロリドな
どの有機酸ノ・ライド類である。
尚、出発原料の化合物■は、本出願と同日出願の特許願
1および特許願2に記載した方法によシ製造される。
(究明の効果う 本発明は、循環器疾患治療剤として有用な非対称1,4
−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸ジエステル
の製造法として、従来、副生物を生成し、低収率であっ
だ1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸モ
ノエステルのエステル化の常識をくつがえすとともに、
産業上極めて価値の高いものである。
(実 施 例) 以下、実施例を挙けて本発明の詳細な説明する。
実施例 1 2.6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボン酸3− (
3−ニドラドフロビル)エステル102をテトラヒドロ
フラン50tnlに懸濁し、水冷下、トリエチルアミン
27グ、クロル炭酸エチル28りを順次滴下し、2時間
攪拌した。これに1,2−フロパンジオール−1−ニト
レー)3.iS’ヲ加え、水冷下−夜放置後、氷水に注
き、ジクロルメタン抽出し、ジクロルメタン層を水、希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
、残有をエーテルよシ再結晶し、2,6−シメチルー4
−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−5,5−ジカルボン酸3〜(1−= ト−y ) −
2−フロビル)エステル−5−(3−ニドラドフロビル
)エステル8.1 ’i ヲp4ft。
m、p、101〜106 ℃ 4実施例 2 2.6−シメチルー4−(6−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸5−(5
−二トラド7″ロピル)エステル102をジクロルメタ
ン50−に懸濁し、水冷下酢酸クロリド3.79を加え
、60分間攪拌後、1,2−プロパンジオール−2−ニ
トレート64タヲ加え、水冷下4時間攪拌後、氷水に注
ぎ、以下実施例1と同様に処理し、残有をエタノールよ
シ再結晶し、2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェ
ニル’)−1,4−ジヒドロビリジy−5.5−ジカル
ホン酸5− (2−二トラドフロビル)エステル−5−
(3−二h ラl−フロビル)エステル712 をイ4
Iメと。
m、  IJ、     8 4 〜8 5.5   
 ℃実施例 6 窒素気流下、2.6−シメチルー4−(3−ニトロフェ
ニル)=1.4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボ
ン酸3−(2−ニドラドエチル)エステル2.04 r
、l−IJエチルアミン1.22M’ヲテトラヒドロフ
ラン10Td!、中で20分間攪拌し、  ′これにヨ
ウ化2−クロル−1−メチルピリジニウム154グのア
セトニトリル 部下し、室温で1時間攪拌後、1,2−プロパンジオー
ル−1−二トレート0. 7 9をシリカゲルクロマト
グラフィー(展開溶媒.ジクロルメタン)に付し、エー
テル−石油エーテルよシ再結晶して2、6−シメチルー
4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3.5−ジヵルボン酸3− (2−ニドラドエチル
)エステル−5−(1−ニトラ) −2−フロビル)エ
ステル1.02を得た。
・ m、p、 93〜95 ℃ 実施例 4 窒素気流下、2,6−シメチルー4−(2−ニトロフェ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸3−(3−ニドラドプロピノリエステル212.2
.2′−ジピリジルジスルフィド1242をテトラヒド
ロフラン10−に懸濁し、攪拌下、室温でトリエチルホ
スフィン146グのテトラヒドロフラン10ゴ溶液を滴
下し、2時間攪拌した。反応液を氷冷し、予め水素化ナ
トリウムと2−二トラドエタノールより製造しておいた
ナトリウム2−ニドラドエトキシド07りのテトラヒド
ロ7ラン5rn1.溶液を滴下し、室温で5時間攪拌後
氷水に注ぎ、実施例1と同様に処理して、残有をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(展開溶媒ニジクロルメタン)
に付し、エーテル−石油エーテルより再結晶し、2,6
−シメチルー4−(2−二トロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロキリンー6.5−ジカルボン酸3−(2−ニドラ
ドエチル)エステル−5−(3−ニドラドプロピル)エ
ステル11gを得たつ m、p、  120.5〜1215 ℃実施例 5 2.6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3  (
3−ニドラドプロピル)エステル4.212、トリフェ
ニルホスフィン2.92 It’をテトラヒドロフラノ
50rnlに懸濁し、次いで1,2−プロパンジオール
−2−ニトレート1.29を加えて、水冷下、テトラヒ
ドロフラン10−に溶かしたジエチルアゾジカルボキシ
レート1.919を攪拌下50分間で滴下後、室温で1
0時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残有をシ
リカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒ニジクロルメタ
ン)に付し、エーテル−石油エーテルよシ再結晶して、
2.6−シメチルー4−(5−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸6〜(2
−ニドラドプロピル)エステル−5−(3−ニドラドプ
ロピル)エステル2.13 S’を得た。
m、p、  90〜92 ℃ 実施例 6 2.6−シメチルー4−(6−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3
−=)7トプロビル)エステル4217をテトラヒドロ
フラン50−に懸濁し、N−エトキシカルボニル−2−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン2.36’f、次
いで1,2−プ。パンジオール−2−ニトレート“1,
2fを加え、室温で7時間攪拌した。反応終了後、ジク
ロルメタン抽出し、5%塩酸で洗浄、水洗後、溶媒を留
去し、エタノールより再結晶して2,6−シメチルー4
−(6−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−6,5−ジカルボン酸3−(2−二トラドフロビル)
エステル−5−(3−ニドラドプロピル)エステル26
9を得た。
m、IJ、’87〜89 ℃ 特許出願人  大正製薬株式会社 代理人 弁理士  北  川  富  造手続補正書(
自発) 昭和59年8月28日 1事件の表示 昭和59年特許願第14559.9号 2発明の名称 ジヒドロピリジンエステルの製造法 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所東京都豊島区高田6丁目24番1号名称 (281
)大正製薬株式会社 代表者 上 原 昭 二 4代理人 住所〒171東京都豊島区高田6丁目24番1号大正製
薬株式会社内 5補正の対象 明細書 (内容に変更なしし Z伶付書類の目録

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は炭素数2又は3個からなるニトラトア
    ルキル基を示す。)で表される1,4−ジヒドロピリジ
    ン誘導体をカルボン酸活性化剤にて活性エステルとした
    後、 一般式 R^2−OH (式中、R^2はR^1と相異なる炭素数2又は3個か
    らなるニトラトアルキル基を示す。)で表されるアルコ
    ール類と作用させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1およびR^2は前記と同意義である。)
    で表される非対称1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
    ジカルボン酸ジエステルの製造法。
JP14559984A 1984-07-13 1984-07-13 ジヒドロピリジンエステルの製造法 Granted JPS6124568A (ja)

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JP14559984A JPS6124568A (ja) 1984-07-13 1984-07-13 ジヒドロピリジンエステルの製造法
US06/753,162 US4730052A (en) 1984-07-13 1985-07-09 Method for preparing unsymmetrical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters
EP85108717A EP0168789B1 (en) 1984-07-13 1985-07-12 Method for preparing unsymmetrical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters
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DE8585108717T DE3574868D1 (de) 1984-07-13 1985-07-12 Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen diestern von 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure.
KR1019850005020A KR930011485B1 (ko) 1984-07-13 1985-07-13 비대칭 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 디에스테르의 제조방법

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6341459A (ja) * 1985-05-21 1988-02-22 レツク・トバルナ・フアルマセブトスキ−・イン・ケミクニ−・イジエルコブ・エヌ・ソル・オ− 2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−エチルメチル2,6−ジメチル−4−(m−ニトロフエニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ−ト及びその塩酸塩の製造法
JP2000193064A (ja) * 1998-12-29 2000-07-14 Rexroth Star Gmbh 転動体型ねじ駆動装置及びその組み立て方法

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JP2000193064A (ja) * 1998-12-29 2000-07-14 Rexroth Star Gmbh 転動体型ねじ駆動装置及びその組み立て方法

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