JPH0692353B2

JPH0692353B2 - 新規なアミノ安息香酸アミド誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH0692353B2
Application number: JP62129443A
Authority: JP
Inventors: 左千雄大野; 夕子海老原
Original assignee: マルコ製薬株式会社
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1994-11-16
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: JPS63295543A

Description

【発明の詳細な説明】 A.産業上の利用分野本発明は，式で表わされる新規なアミノ安息香酸アミド誘導体および
その製造法に関する。

本発明化合物（Ｉ）はアレルギー性疾患治療剤として知
られている式で表わされる化合物などの製造のための中間体として，
産業上極めて有用である。

B.従来の技術と問題点アントラニル酸あるいはカルボキシル基における誘導体
を用いる化合物（II）の合成法はいくつか知られてお
り，例えば次の様なものがある。

製造法１（特開49-93335に記載の方法）実施例，収率は記載されていないが副反応のため収率は
低いと考えられる。

製造法２（特開50-135046に記載の方法）ＶはIVより76％の収率で得られ,IIを69％の収率で与え
る。通算収率は52％である。

製造法３（特開50-140413に記載の方法） VIの収率は37％と極めて低い。VIからIIの合成は次の様
に行なわれる（例えば，特開52-83428などを参照。）が
収率は82％である。IVからIIへの通算収率はわずか30％
と極めて低い。

製造法４（特開52-83473に記載の方法） VIIの収率は71％,VIIからIIは85％であり、IVよりの通
算収率は60％である。

以上の如く，これらの製法は簡便で優れた方法ではある
が，製品の収率等において未だ満足できるものではな
い。

さらにアントラニル酸あるいはそのカルボキシル基にお
ける誘導体を用いない製法もくつか知られている（例え
ば，特開昭51-1440,52-65279,52-83428,52-83429,56-13
5454,57-38759,58-38244,59-122449,60-41649などを参
照。）。しかしこれらも優れた製法ではあるがなお，収
率が低い，製品の純度が悪い，原料が高価である，原料
の製造が容易ではない，工程が長い等の問題点を有す
る。

C.発明が解決しようとする問題点前記の如く、簡便なアントラニル酸もしくはカルボキシ
ル基における誘導体を経由するIIの製造法において高収
率の方法は知られていない。またその他の製法において
も前記の如く、収率等の問題点がある。安価な原料より
簡便でしかもIIが高収率で得られる製造法が求められ
る。

D.問題点を解決するための手段本発明者らは、アントラニル酸あるいはアントラニル酸
エステルを用いるIIの製造において，アントラニル酸の
カルボキシル基あるいはそのエステル基が反応に関与す
るため目的物の収率が悪化すると考え、カルボキシル基
に導くことが出来，しかも反応に関与しないであろう基
としてアミド基を選択した。しかしアミド基が２つ存在
することになるＩにおいては,IIへの目的のアミドのみ
の選択的な加水分解には困難さを伴うかもしれないこと
も予想された。

本発明化合物（Ｉ）はIVのカルボキシル基における反応
性誘導体に，式で表わされる化合物を反応させることにより，極めて高
収率でしかも容易に製造することができる。本発明者ら
は，本発明化合物（Ｉ）が予想外なことに極めて緩和な
条件でしかも定量的にIIへ変換出来ることを見出し，本
発明を完結するに致った。

E.作用一般式（式中,Xはクロル，プロムなどのハロゲン原子を示
す。）で表わされる化合物にVIIIをジオキサン，トルエ
ン，キシレンなどの反応に不活性な溶媒中，あるいはピ
リジン，ルチジンなどの塩基存在下，あるいは塩基を溶
媒として加熱反応させることにより高収率で本発明化合
物（Ｉ）を製造することが出来る。Ｉは，例えば塩酸で
処理することにより，定量的にIIに変換することが出来
る。

F.実施例 1.3,4-ジメトキシケイヒ酸クロライド（20g），アント
ラニル酸アミド（14g）およびピリジン（150ml）の混合
物を3h還流。ついで減圧濃縮。残渣を少量のメタノール
に溶解し、10％HClで酸性とし氷水を加えて放置。析出
結晶を濾取，水洗，乾燥し、2-（3,4-ジメトキシシンナ
モイル）アミノ安息香酸アミド,26.0g（90％），を得。
塩化メチレン‐酢酸イソプロピルより再結晶し，無色葉
状晶,mp193〜196℃，を得。

IR（KBr）cm^-1:3380,1664,1622。NMR（CDC₃）δ:3.89
（3H,s）,3.92（3H,s）,6.08（2H,br）,6.43（1H,d,J＝
15.5Hz）,6.73-7.18（4H,m）,7.32-7.76［3H,7,62（1H,
d,J＝15.5Hz）］,8.63-8.81（1H,m）,11.06（1H,br
s）。Anal,Calcd,for C₁₈H₁₈N₂O₄:C,66.25;H,5.56;N,
8.58,Found:C,56.94:H,5.51:N,8.43, 2.3,4-ジメトキシケイヒ酸クロライド（20g），アント
ラニル酸アミド（14g），ピリジン（50ml），およびト
ルエン（100ml）の混合物を3h還流。ついで減圧濃縮
し，残渣に水ついで10％HClを加え，酸性とし結晶化。
結晶を濾取，水洗，乾燥し,2-（3,4-ジメトキシシンナ
モイル）アミノ安息香酸アミド,25.8g（89％），を得。
分析サンプルは実施例１のものと同一のデータを示し
た。

3.3,4-ジメトキシケイヒ酸（20g）およびベンゼン（100
ml）の混合物に塩化チオニル（20g）を加え,2h還流，減
圧濃縮すると3,4-ジメトキシケイヒ酸クロライドが結晶
化。ピリジン（100ml），アントラニル酸アミド（18g）
を加えた後，撹拌下徐々に加熱。さらに3h還流。減圧濃
縮し,2-（3,4-ジメトキシシンナモイル）アミノ安息香
酸アミドを含有するガラス状油状物を得。

これに酢酸（100ml）および濃塩酸（100ml）を加え,4h
撹拌。氷を加えた後，結晶を濾取し，水洗，乾燥し,2-
（3,4-ジメトキシシンナモイル）アミノ安息香酸,28.9g
（92％），を得。イソプロピルアルコールより再結晶し
淡黄色針状晶,mp211〜213℃，を得。

G.参考例 1.3,4-ジメトキシケイヒ酸（20g）およびベンゼン（100
ml）の混合物に塩化チオニル（20g）を加え,2h還流。減
圧濃縮し,3,4-ジメトキシケイヒ酸クロライドの淡黄色
針状晶,mp83〜85℃,21.7g（100％）を得。

2.酢酸（50ml）および濃塩酸（50ml）の混液に2-（3,4-
ジメトキシシンナモイル）アミノ安息香酸アミド（10
g）を添加，ついで室温で3h撹拌。氷を加えた後析出結
晶を濾取し、水洗，乾燥し、2-（3,4-ジメトキシシンナ
モイル）アミノ安息香酸（10g,100％）を得。イソプロ
ピルアルコールより再結晶し淡黄色針状晶,mp211〜213
℃,9.6g（96％）を得。

NMR（CDCl₃）δ:3.90（3H,s）,3.92（3H,s）,4.48（1H,
br）,6.47（1H,d,J＝15.1Hz）,6.85（1H,d,J＝8.3Hz）,
6.99-7.26（3H,m）,7.62（1H,td,J＝7.8,1.9Hz）,7.69
（1H,d,J＝15.1Hz）,8.12（1H,dd,J＝8.1,1.8Hz）,8.88
（1H,dd,J＝8.3,0.8Hz）,11.17（1H,brs）。

H.効果実施例および参考例より明らかな如く，本発明化合物
（Ｉ）は容易にしかも極めて高収率で得ることが出来
る。Ｉはさらに室温下においてさえ極めて容易に，ほぼ
定量的に化合物IIへ変換出来る。3,4-ジメトキシケイヒ
酸（IV）よりＩへの２工程の収率は90％であり、Ｉより
IIへの収率は96％であるので,IVよりIIへの３工程の通
算収率は86％と極めて高収率である。またこのIVよりII
への３工程はワンポットで実施出来，さらに収率を向上
させることが出来る。

本発明化合物（Ｉ）は抗アレルギー剤IIの製造のための
中間体として産業上極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式で表わされるアミノ安息香酸アミド誘導体。
【請求項２】式で表わされる化合物のカルボキシル基における反応性誘
導体に，式で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式で表されるアミノ安息香酸アミド誘導体の製造法。
【請求項３】カルボキシル基における反応性誘導体が酸
ハロゲニドであることを特徴とする特許請求範囲第２項
記載の製造法。
【請求項４】酸ハロゲニドが酸クロライドであることを
特徴とする特許請求範囲第３項記載の製造法。
【請求項５】酸ハロゲニドが酸ブロマイドであることを
特徴とする特許請求範囲第３項記載の製造法。