JPH0374667B2

JPH0374667B2 -

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Publication number: JPH0374667B2
Application number: JP19733084A
Authority: JP
Priority date: 1984-09-20
Filing date: 1984-09-20
Publication date: 1991-11-27
Also published as: JPS6176485A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は新規なγ−ピラン誘導体、更に詳細に
は循環器系疾患に対して有用な新規なγ−ピラン
誘導体に関する。〔従来の技術〕循環障害の防止と関連して、血小板凝集という
現象が注目されるようになり、血小板凝集抑制作
用を有する医薬が盛んに研究されるに至つた。〔発明が解決しようとする問題点〕斯かる実状において、新規な循環器系疾患に対
する薬剤の開発が望まれていた。〔問題点を解決するための手段〕本発明者は、種々のγ−ピラン誘導体を合成
し、その薬理作用を探索していたところ、特定の
置換基を有するγ−ピラン誘導体が強い血小板凝
集抑制作用を有し、血栓形成等をともなう循環器
系疾患に対して有用なものであることを見出し、
本発明を完成した。すなわち、本発明は、次の一般式（）（式中、Ｒは水素原子、ベンジル基、直鎖若し
くは分岐の低級アルキル基、又は末端にカルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアルキル基を
示し、Ａは１−イミダゾリル基又は１−ピラゾリ
ル基を示す）で表わされるγ−ピラン誘導体及びその酸付加塩
を提供するものである。本発明の式（）で表わされる化合物は、例え
ば次の方法により製造される。方法１：２−ハロメチル−4H−ピラン−４−オン誘導
体（）にイミダゾール若しくはピラゾールのア
ルカリ金属塩（）を反応させることにより、化
合物（ａ）を得る。（式中、R¹はベンジル基、直鎖若しくは分岐
の低級アルキル基、又は末端に低級アルコキシカ
ルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基
を有するアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、
Ｍはアルカリ金属を示す。Ａは前記した意味を有
する）本反応はＡ−Ｈと水素化アルカリ等であらかじ
め調製しておいた（）と出発原料である既知化
合物（）とを、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の溶媒中室温で１〜５時間撹拌
することにより実施される、また化合物（）
は、ハロゲン原子が塩素、臭素又はヨウ素のもの
が好ましい。方法２：２−置換−５−ベンジルオキシ−4H−ピラン
−４−オン誘導体（ｂ）を水素添加触媒を用い
る脱ベンジル化反応に付し、化合物（ｃ）を得
る。（式中、Ａは前記した意味を有する）本反応は溶媒の存在下行われ、好ましい溶媒と
してはエタノール、メタノール、酢酸エチル、ジ
オキサン等が挙げられる。また、用いられる触媒
としてはパラジウム−カーボン、パラジウムブラ
ツク等が挙げられ、常法により水素ガスの存在
下、接触還元を行う。方法３：２−置換−５−ハイドロキシ−4H−ピラン−
４−オン誘導体（ｃ）にR¹−Ｘで表わされる
種々置換基を有するアルキルハライド及び塩基を
作用させ、化合物（ａ）を得る。（式中、Ａ，Ｘ及びR¹は前記した意味を有す
る）本反応は下記の３つの反応条件のいずれを用い
ても、収率よく得ることが出来る。Ｘとして臭
素又はヨウ素を、塩基として水酸化アルカリを用
い、水−アルコール混液、水−ジオキサン混液な
どの溶媒中、１〜３時間加熱還流する。Ｘとし
て塩素、臭素又はヨウ素を、塩基として水素化ア
ルカリを用い、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等の溶媒中、室温で１〜５時間撹拌する。Ｘと
してヨウ素を、塩基として炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムのような炭酸アルカリを用い、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温もし
くは60〜70℃で２〜18時間撹拌する。方法４：２−置換−５−低級アルキルオキシカルボニル
直鎖アルキルオキシ−4H−ピラン−４−オン誘
導体（ｄ）を水−低級アルコール混合溶媒中、
水酸化アルカリを加えて還流下加水分解し、化合
物（ｅ）を得る。（式中、R²はベンジル基又は低級アルキル基
を、ｎは１〜５の数を示し、Ａは前記した意味を
有する）本反応で用いる水酸化アルカリとしては、水酸
化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられ、ま
た、水−低級アルコール混合溶媒としては、メタ
ノール又はエタノールと水の混液が良い。斯くして得られた本発明のγ−ピラン誘導体
（）は、更に必要に応じて常法により、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機塩またはメタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの
有機酸塩とすることが出来る。〔作用〕本発明化合物の血小板凝集抑制作用を試験した
結果は次の通りである。血小板凝集抑制作用：雄性ウサギ（体重３Kg）よりクエン酸加血液を
採取し適宜遠心分離して多血小板血漿（PRP）
および乏血小板血漿（PPP）を得、以下常法に
従いADP（3μM）およびアラキドン酸（1mM）
凝集に対する抑制作用を検討した。被検化合物
（尚化合物番号は実施例中に示す）は生理食塩液
に溶解し、各凝集剤添加２分前にPRP中に加え
た。その結果を第１表に示す。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ、本発明を説明する。実施例１２−クロロメチル−５−メトキシ−4H−ピラ
ン−４−オン1.76ｇ（10m mol）とイミダゾール
0.82ｇ（12m mol）を無水ジメチルホルムアミド
20mlに溶解し、窒素ガス気流中、室温撹拌下、60
％水素化ナトリウム0.48ｇ（12m mol）を少しず
つ加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を氷
冷した10％塩化アンモニウム水溶液80mlに注加
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、過し、
液を減圧乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製し、５％（ｖ／ｖ）
メタノール−クロロホルム混液溶出分画より得た
結晶を酢酸エチルより再結晶して、２−（１−イ
ミダゾリル）メチル−５−メトキシ−4H−ピラ
ン−４−オン〔（）式中、Ｒ＝−CH₃，

【式】（化合物１）〕の無色針状晶1.29 ｇ（収率62.6％）を得た。融点：127〜128℃ IR ν^KBr _naxcm^-1：1650 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃）： 7.50（ｓ，1H），7.45（br.s，1H），6.95（br.s，
1H），6.91（br.s，1H），6.10（ｓ，1H），4.95
（ｓ，2H），3.65（ｓ，3H）実施例２（２−クロロメチル−4H−ピラン−４−オン
−５−イル）オキシ酢酸メチルエステル2.33ｇ
（10m mol）とピラゾール0.82ｇ（12m mol）を
無水ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、以下実
施例１と同様にして〔２−（１−ピラゾリル）メ
チル−4H−ピラン−４−オン−５−イル〕オキ
シ酢酸メチルエステル〔（）式中、Ｒ＝−
CH₂COOCH₃，

【式】（化合物２）〕の無色針状晶1.18ｇ（収率44.7％）を得た。融点：101〜105℃ IR ν^KBr _naxcm^-1：1760，1660 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃）： 7.81（ｓ，1H），7.50（ｍ，2H），6.29（b.t，
1H），6.07（ｓ，1H），5.16（ｓ，2H），4.65
（ｓ，2H），3.71（ｓ，3H）実施例３２−（１−イミダゾリル）メチル−５−ベンジ
ルオキシ−4H−ピラン−４−オン（後記第２表
の化合物６）1.41ｇ（5m mol）をエタノール50
mlに溶解し、パラジウムブラツク0.20ｇを触媒と
して水素ガスを導入しながら室温で２時間撹拌し
た。次にパラジウムブラツクを去し、液を減
圧濃縮して得た結晶をエタノールより再結晶し
て、２−（１−イミダゾリル）メチル−５−ハイ
ドロキシ−4H−ピラン−４−オン〔（）式中、
Ｒ＝−Ｈ，

【式】（化合物３）〕の無色針状晶0.94ｇ（収率97.9％）を得た。融点190〜191℃ IR ν^KBr _naxcm^-1：1650 ¹H−NMR δ ppm（CD₃OD）： 7.85（ｓ，1H），7.70（br.s，1H），7.15（br.s，
1H），6.95（br.s，1H），6.20（ｓ，1H），5.10
（ｓ，2H）実施例４２−（１−イミダゾリル）メチル−５−ハイド
ロキシ−4H−ピラン−４−オン（化合物３）
0.77ｇ（4.0m mol）とヨード酢酸ベンジルエス
テル1.65ｇ（6.0m mol）を無水ジメチルホルム
アミド10mlに溶解し、窒素ガス気流中、室温撹拌
下、60％水素化ナトリウム0.18ｇ（4.5m mol）
を少しずつ加えた後、室温で３時間撹拌した。反
応液を氷冷した10％塩化アンモニウム水溶液60ml
に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
過し、液を減圧乾固した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、２％
（ｖ／ｖ）メタノール−クロロホルム混液溶出分
画より得た結晶を酢酸エチルより再結晶して、
〔２−（１−イミダゾリル）メチル−4H−ピラン
−４−オン−５−イル〕オキシ酢酸ベンジルエス
テル〔（）式中、Ｒ＝−CH₂COOCH₂Ph，

【式】（化合物４）〕の無色針状晶0.86 ｇ（収率63.2％）を得た。融点：115〜116℃ IR ν^KBr _naxcm^-1：1760，1660 ¹H−NMR δ ppm（CDCl₃）： 7.81（ｓ，1H），7.55（b.s，1H），7.34（ｓ，
5H），7.12（b.s，1H），6.95（b.s，1H），6.18
（ｓ，1H），5.18（ｓ，2H），4.94（ｓ，2H），
4.75（ｓ，2H）実施例５〔２−（１−イミダゾリル）メチル−4H−ピラ
ン−４−オン−５−イル〕オキシ酢酸ベンジルエ
ステル（化合物４）0.34ｇ（1m mol）をメタノ
ール５mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液
１mlを加え１時間加熱還流した。反応液を氷冷
し、1N塩酸を加えて酸性とし、減圧乾固した。
残渣を無水エタノールで抽出し、そのままエタノ
ールより再結晶して、〔２−（１−イミダゾリル）
メチル−4H−ピラン−４−オン−５−イル〕オ
キシ酢酸〔（）式中、Ｒ＝−CH₂COOH，

【式】（化合物５）〕の塩酸塩として、無色結晶0.10ｇ（収率35.0％）を得た。融点：186〜187℃ IR ν^KBr _naxcm^-1：1700，1655 ¹H−NMR δ ppm（DMSO_d-6）： 9.36（b.s，1H），8.20（ｓ，1H），7.85（b.s，
1H），7.72（b.s，1H），6.50（ｓ，1H），5.50
（ｓ，2H），4.66（ｓ，2H）実施例６〜12 実施例１〜５と同様にして第２表に示す化合物
を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）（式中、Ｒは水素原子、ベンジル基、直鎖若し
くは分岐の低級アルキル基、又は末端にカルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基若しくはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアルキル基を
示し、Ａは１−イミダゾリル基又は１−ピラゾリ
ル基を示す）で表わされるγ−ピラン誘導体及びその酸付加
塩。