CN110546133A - 抗纤维化化合物 - Google Patents

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T·米勒
N·帕帕约安努
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Shire Human Genetics Therapies Inc
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Celta Treatment Co Ltd
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Abstract

本文提供了抑制TGF‑β信号传导途径的抗纤维化化合物，特别是式(I)的抗纤维化化合物。还提供了包含抗纤维化化合物的药物组合物，以及通过施用本文所述的化合物或组合物(式(I))来治疗受试者中与纤维化、炎症和良性或恶性肿瘤疾病有关的疾病或病症的方法。

Description

抗纤维化化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年2月3日提交的美国临时专利申请系列号62/454,358的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及抑制纤维化的化合物，以及所述化合物在治疗医学疾病，特别是与组织纤维化有关的病症中的用途。
发明背景
曲尼司特(Tranilast，n-[3,4-二甲氧基肉桂酰]邻氨基苯甲酸)是日本批准用于治疗纤维化皮肤病如瘢痕疙瘩和硬皮病的一种抗纤维化剂(antifibrotic agent)。尽管尚未完全了解其确切的作用机制和模式，但其抑制ERK磷酸化(TGF-β信号途径中的主要中间体)的能力可能是其抗纤维化作用的原因，其中已知的曲尼司特作用包括在一系列细胞类型中抑制TGF-β诱导的细胞外基质产生。使用糖尿病性心脏病的实验模型，还证明曲尼司特减弱心脏成纤维细胞中TGF-β诱导的胶原合成。
纤维化是对可能导致器官功能障碍的一系列组织损伤的常见反应。以这类病理性纤维化为特征的疾病包括肝硬化；肺间质纤维化；肾小球肾炎；心力衰竭(缺血性和非缺血性)；糖尿病性肾病；硬皮病；手术或器械插入后瘢痕组织过多；进行性肾病；肾小球肾炎；高血压；由缺血性心脏病、瓣膜性心脏病或高血压性心脏病引起的心力衰竭；和增生性瘢痕。此外，病理学基质的加工(elaboration)也在纤维增殖性肿瘤进展和转移中起作用。
糖尿病患者发生心力衰竭的风险是2-5倍。除缺血性心脏病外，糖尿病中的心力衰竭还与心肌病有关，而与冠状动脉疾病无关。这种所谓的“糖尿病性心肌病”的组织学特征在于伴随心肌弹性降低的心肌纤维化、收缩力受损和明显的心脏功能障碍。因此，减少细胞外基质的病理性积聚的策略已经被提倡作为治疗和预防糖尿病和非糖尿病状态的心力衰竭的潜在疗法。
目前慢性心力衰竭的治疗着重于调节通常响应于进展的功能异常而发生的神经激素激活。然而，尽管存在这样的疗法(其经常联合使用)，但心脏功能障碍在大多数患者中仍持续发展。鉴于病理性纤维化在不利的心脏重塑中的重要性，已经提出了抗纤维化剂的潜在作用。十多年来进行的研究一致证明了促硬化生长因子(prosclerotic growthfactor)、转化生长因子-β(TGF-β)在器官纤维化和功能障碍中的主要作用，因此阻断其表达和作用是重要的治疗目标。
已经证明曲尼司特还能减轻变应性疾病如过敏性鼻炎和支气管哮喘等中的炎症，并且具有抗增殖活性。
然而，最近已经证明某些患者中的遗传因子，特别是Gilbert综合征UGT1A1变体，赋予了对曲尼司特诱导的高胆红素血症的易感性。这类高胆红素血症可能与曲尼司特本身或下列曲尼司特代谢物的体内形成有关：
目前需要鉴定和提供具有潜在的抗纤维化、抗炎和抗增殖或抗肿瘤活性的药物，用于治疗或预防与纤维化有关的疾病、以炎症为特征的疾病和肿瘤疾病(良性和恶性)，以及作为曲尼司特的替代物/助剂。
发明内容
在一个方面，提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：
T为
X为O、NR10、-NR10C(O)-或键；
Y为O、NR10、-C(O)NR10-或键；
Z为O、NR10或键；
R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为氢、杂烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代；
R4和R5为氢；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb或-S(O)2Rc；
G为C(O)R7或氢；
R7为OH或NHR9；
m为0、1或2；
R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、-NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；
R9为杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc，其中R9任选被1-3个独立的取代基R8取代；
R10为氢或任选被1-3个独立的取代基R8取代的烷基；以及
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当G为氢时，则m不为0；
条件是当G为C(O)R7、R7为OH并且–Z-R3为H时，–X-R1和–Y-R2中的至少一个为–O-杂环基或杂环基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当–X-R1为H时，则–Y-R2和–Z-R3都不为氢；
条件是当–Y-R2为H时，则–X-R1和–Z-R3都不为氢；以及
条件是当–Z-R3为H时，则–X-R1和–Y-R2都不为氢。
式I的示例性化合物包括但不限于：
(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(1)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(2)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(3)；
(E)-N-(2-溴苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(4)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(邻甲苯基)丙烯酰胺(5)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(6)；
(E)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(7)；
(E)-N-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(16)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(17)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-丙烯酰胺(18)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(19)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(20)；
(E)-N-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(21)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-丙烯酰胺(22)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(23)；
(E)-N-(2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(24)；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(25)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺(26)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(27)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(28)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-丙烯酰胺(29)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(31)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(36)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(38)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(44)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(47)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(48)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(49)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(51)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(76)；
((E)-N-(2-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(77)；
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-苯甲酸(78)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(79)；
2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(80)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(81)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(82)；
2-[[(E)-3-[3-甲氧基-2-(4-哌啶氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(83)；
2-[[(E)-3-[3-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(84)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(85)；
2-[[(E)-3-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(86)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(87)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(4-哌啶基氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(88)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(89)；
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲氧基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(90)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(91)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(92)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(93)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(94)；
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(95)；
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(96)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(97)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(98)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(99)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(101)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(103)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(104)；
2-[[(E)-3-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(107)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(108)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(109)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(110)；
(E)-2-(3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(111)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(112)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-丙烯酰胺(114)；
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(116)；
(E)-4-氯-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(117)；
(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(120)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(121)；
2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺(122)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)丙烯酰胺(123)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(124)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)丙烯酰胺(125)；
(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-氟苯基)丙烯酰胺(127)；
(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)丙烯酰胺(128)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺(129)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(130)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(131)；
(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(132)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(133)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(135)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(136)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(137)；
N-(2-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(138)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(139)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(140)；
(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(141)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(143)；
2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)环丙烷甲酰胺(144)；
N-(2-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(145)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(147)；
N-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(148)；
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(149)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺(151)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(152)；
(E)-N-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(153)；
N-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(154)；
N-(2-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(155)；
N-(3-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(156)；
N-(2-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(157)；
2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(158)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺(159)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺(160)；及其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了以下化合物：
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺(8)；
(E)-1-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(9)；
(E)-1-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(10)；
(E)-1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(11)；
(E)-1-(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(12)；
(E)-N-((反式)-2-氨基环己基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(13)；
(E)-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(14)；
(E)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(15)；
(E)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺(30)；
(E)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺(32)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(33)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(34)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(35)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(37)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(39)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苯甲酰胺(40)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(41)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺(42)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(43)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(45)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(46)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(50)；
(E)-2-(3-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(52)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(53)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(54)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(55)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(56)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(57)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(58)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(59)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(60)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(61)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(62)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(63)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(64)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(65)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(66)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(67)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(68)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(69)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(70)
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(71)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(72)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(73)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(74)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(75)；
(E)-2-(3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(100)；
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(102)；
(E)-2-(3-(3-乙基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(105)；
(E)-2-(3-(3-(环丙基甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(106)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(113)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(115)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(118)；
(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮(119)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(126)；
(3-羟基-1H-吲唑-1-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮(134)；
(E)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(142)；
(3-羟基-1H-吲唑-1-基)(2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙基)甲酮(146)；
(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(150)；及其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了药物组合物，其包含本公开的任何化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供了在有需要的受试者中与纤维化相关的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用本公开的任何化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐，或施用包含本公开的任何化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸))或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症选自由以下组成的组：纤维化皮肤病、肺病、心脏病、肾病和肝硬化。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是肾病。在某些实施方案中，所述肾病为进行性肾病、肾小球肾炎、糖尿病性肾疾病、糖尿病性肾病、系统性红斑狼疮、原发性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化、继发性肾小球肾炎或缺血性肾病。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是局灶节段性肾小球硬化。
在另一方面，提供了包含本公开的任何化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐的试剂盒，或提供了试剂盒，其包含本公开的任何化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施方案中，试剂盒还包含施用说明书(例如人类施用)。
如下所述，在某些实施方案的详细描述中阐述了本发明的某些实施方案的细节。根据定义、实施例、附图和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
附图说明
图1显示对雄性SD大鼠施用2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg和350mg/kg的116后的药代动力学曲线图(血浆浓度对时间)。
图2显示对雄性SD大鼠每日施用(5天)75mg/kg和350mg/kg的116后的药代动力学曲线图(血浆浓度对时间)。
图3显示与已知化合物(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸的已知值相比，对雄性SD大鼠施用2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg和350mg/kg的116后的药代动力学曲线图(IC50覆盖率％对时间)。
图4显示对雄性SD大鼠施用2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg和350mg/kg的107后的药代动力学曲线图(血浆浓度对时间)。
图5显示对雄性SD大鼠每日施用(5天)75mg/kg和350mg/kg的107后的药代动力学曲线图(血浆浓度对时间)。
图6显示与已知化合物(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸的已知值相比，对雄性SD大鼠施用2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg和350mg/kg的107后的药代动力学曲线图(IC50覆盖率％对时间)。
图7显示对雄性SD大鼠施用2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg和350mg/kg的102后的药代动力学曲线图(血浆浓度对时间)。
图8显示对雄性SD大鼠每日施用(5天)75mg/kg和350mg/kg的102后的药代动力学曲线图(血浆浓度对时间)。
图9显示与已知化合物(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸的已知值相比，对雄性SD大鼠施用2mg/kg、20mg/kg、75mg/kg和350mg/kg的102后的药代动力学曲线图(IC50覆盖率％对时间)。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素根据第75版Handbookof Chemistry and Physics(《物理化学手册》)内封面的CAS版元素周期表来确定，具体的官能团通常如其中所述来定义。此外，有机化学的一般原理以及具体的功能部分和反应性描述于以下出版物中：Organic Chemistry(《有机化学》),Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry(《March高等有机化学》),第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations(《综合有机转化》),VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis(《现代有机合成方法》),第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以各种立体异构形式例如对映异构体和/或非对映异构体存在。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物的形式。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racematesand Resolutions(《对映体、外消旋体和拆分》)(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron(《四面体》),33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry ofCarbon Compounds(《碳化合物的立体化学》)(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions(《拆分剂表和光学拆分》),第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明还包括基本上不含其它异构体的单独异构体形式的化合物，或者各种异构体的混合物形式的化合物。
在化学式中，指单键，其中没有指明与其直接连接的部分的立体化学，指不存在或指单键，并且或指单键或双键。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意图包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代、19F被18F替代或12C被13C或14C替代之外，具有本公开结构的化合物都在本公开的范围内。这些化合物可用作例如生物测定中的分析工具或探针。
当列出数值范围时，其旨在涵盖该范围内的每个数值和子范围。例如“C1-6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
术语“脂肪族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样，术语“杂脂肪族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基基团。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如正戊基、3-戊烷基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁烷基、叔戊基)和己基(C6)(例如正己基)。烷基的其它实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，烷基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如卤素，如F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1-10烷基(例如未取代的C1-6烷基，例如-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(叔-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基是取代的C1-10烷基(例如取代的C1-6烷基，例如-CF3、Bn)。
术语“卤代烷基”是取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被卤素例如氟、溴、氯或碘取代。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括–CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
术语“杂烷基”是指烷基，其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子位于母链的一个或多个末端位置内(即，插入末端位置的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至20个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-20烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至18个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-18烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至16个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-16烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至14个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-14烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至12个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-12烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至10个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至8个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至6个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，本文所定义的杂烷基是指在母链内具有一个或多个杂原子和至少一个不饱和碳的部分不饱和基团，例如羰基。例如，杂烷基可以在其母链中包含酰胺或酯官能团，使得一个或多个碳原子是不饱和羰基。除非另有说明，杂烷基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1-20烷基。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂C1-20烷基。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。
术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以位于内部(例如在2-丁烯基中)或位于末端(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，烯基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的C2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的C2-10烯基。在烯基中，未指定立体化学的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或)可以是(E)-或(Z)-双键。
术语“杂烯基”是指烯基，其进一步包括选自氧、氮或硫的至少一个杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子位于母链的一个或多个末端位置内(即，插入末端位置的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂烯基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个双键和一个或多个杂原子(“杂C2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个双键和一个或多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和一个或多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另有说明，杂烯基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基是未取代的杂C2-10烯基。在某些实施方案中，杂烯基是取代的杂C2-10烯基。
术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基的基团(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以位于内部(例如在2-丁炔基中)或位于末端(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6炔基的实例包括前述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，炔基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基是未取代的C2-10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的C2-10炔基。
术语“杂炔基”是指炔基，其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子位于母链的一个或多个末端位置内(即，插入末端位置的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂炔基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子的基团(“杂C2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个三键和一个或多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个三键和一个或多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个三键和一个或多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和一个或多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另有说明，杂炔基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基是未取代的杂C2-10炔基。在某些实施方案中，杂炔基是取代的杂C2-10炔基。
术语“碳环基”或“碳环的”是指在非芳族环体系中具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基的基团。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括但不限于上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括但不限于上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前述实例所说明，在某些实施方案中，碳环基为单环(“单环碳环基”)或多环(例如，含有稠合、桥接或螺环体系，例如双环体系(“双环碳环基”)或三环体系(“三环碳环基”))，且可为饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键。“碳环基”还包括这样的环体系，在所述环体系中，如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点位于碳环基环上，并且在这种情况下，碳数继续表示碳环体系中的碳数。除非另有说明，否则碳环基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基基团是取代的C3-14碳环基。
“碳环基烷基”是“烷基”的子集，其是指被碳环基取代的烷基，其中连接点位于烷基部分上。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至14个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括前述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，环烷基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3-14环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的C3-14环烷基。
“环烷基烷基”是“烷基”的子集，其是指被环烷基取代的烷基，其中连接点位于烷基部分上。
术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-元至14-元非芳族环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如稠合、桥接或螺环体系，例如双环体系(“双环杂环基”)或三环体系(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键。杂环基多环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括这样的环体系，在所述环体系中，如上文所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点位于碳环基环或杂环基环上，或包括这样的环体系，在所述环体系中，如上文所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点位于杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂环基环体系中环成员的数量。除非另有说明，杂环基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3-14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-10元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-8元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-6元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
示例性的含有1个杂原子的3元杂环基包括但不限于吖丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)和硫杂丙环基(thiiranyl)。示例性的含有1个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有1个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有2个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊基和二硫杂环戊基。示例性的含有3个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有1个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。示例性的含有2个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪基。示例性的含有1个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。示例性的含有1个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性双环杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基(octahydrochromenyl)、八氢异色烯基、十氢萘啶基(decahydronaphthyridinyl)、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘酰亚胺基(naphthalimidyl)、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯基(1H-benzo[e][1,4]diazepinyl)、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
“杂环基烷基”是“烷基”的子集，其是指被杂环基取代的烷基，其中连接点位于烷基部分上。
术语“芳基”是指单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳环体系(例如具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，具有在芳环体系中提供的6至14个环碳原子和0个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括这样的环体系，在所述环体系中，如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基团或连接点位于芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数量继续表示芳基环体系中的碳原子数量。除非另有说明，芳基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基为未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
“芳基烷基”是“烷基”的子集并且是指被芳基取代的烷基，其中连接点位于烷基部分上。
术语“杂芳基”是指5元至14元单环或多环(例如，双环、三环)4n+2芳环体系(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，具有在芳环体系中提供的环碳原子和1至4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环体系，在所述环体系中，如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点位于杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂芳基环体系中环成员的数量。“杂芳基”还包括这样的环体系，在所述环体系中，如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点位于芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数量表示稠合多环(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数量。其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以位于任一环上，即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳环体系，其具有在芳环体系中提供的环碳原子和1至4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳环体系，其具有在芳环体系中提供的环碳原子和1至4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳环体系，其具有在芳环体系中提供的环碳原子和1至4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，杂芳基的每个示例独立地为未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
示例性的含有1个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和苯硫基。示例性的含有2个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有3个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有4个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有1个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有2个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有3或4个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有1个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)和硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基，苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基，吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)和喹唑啉基。示例性的三环杂芳基包括但不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)和吩嗪基(phenazinyl)。
“杂芳基烷基”是“烷基”的子集，其是指被杂芳基取代的烷基，其中连接点位于烷基部分上。
术语“甲硅烷基(silyl)”是指基团–Si(Raa)3，其中Raa如本文所定义。
术语“硼基(boronyl)”是指硼烷、硼酸、硼酸酯、二烃基硼酸(borinic acid)和二烃基硼酸酯(borinic esters)，例如式–B(Raa)2、–B(ORcc)2和–BRaa(ORcc)的硼基，其中Raa和Rcc如本文所定义。
术语“膦基(phosphino)”是指基团–P(Rcc)3，其中Rcc如本文所定义。示例性膦基是三苯基膦。
术语“膦酰基(phosphono)”是指基团–O(P＝O)(ORcc)Raa，其中Raa和Rcc如本文所定义。
术语“磷酰胺基(phosphoramido)”是指基团–O(P＝O)(N(Rbb)2)2，其中每个Rbb如本文所定义。
术语“甲锡烷基(stannyl)”是指基团–Sn(Rcc)3，其中Rcc如本文所定义。
术语“甲锗烷基(germyl)”是指基团–Ge(Rcc)3，其中Rcc如本文所定义。
术语“胂基(arsenyl)”是指基团–As(Rcc)3，其中Rcc如本文所定义。
术语“氧代(oxo)”是指基团＝O，且术语“硫代(thiooxo)”是指基团＝S。
术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(fluoro，–F)、氯(chloro，–Cl)、溴(bromo，–Br)或碘(iodo，–I)。
术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指基团-OH。通过引申，术语“取代的羟基(substituted hydroxyl或substituted hydroxy)”是指这样的羟基，在所述羟基中，直接连接至母体分子的氧原子被除氢以外的基团取代，包括选自以下的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2和-OP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
术语“氨基”是指基团-NH2。通过引申，术语“取代的氨基”是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施方案中，“取代的氨基”是单取代的氨基或二取代的氨基。
术语“单取代的氨基”是指这样的氨基，在所述氨基中，直接连接至母体分子的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代，包括选自以下的基团：-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(＝O)(ORcc)2和-NHP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，并且其中基团-NH(Rbb)的Rbb不为氢。
术语“二取代的氨基”是指这样的氨基，在所述氨基中，直接连接至母体分子的氮原子被两个不是氢的基团取代，包括选自以下的基团：-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(＝O)(ORcc)2和-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，条件是直接连接至母体分子的氮原子未被氢取代。
术语“三取代的氨基”是指这样的氨基，在所述氨基中，直接连接至母体分子的氮原子被三个基团取代，包括选自-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-的基团，其中Rbb和X-如本文所定义。
术语“磺酰基(sulfonyl)”是指选自–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa和–SO2ORaa的基团，其中Raa和Rbb如本文所定义。
术语“亚硫酰基(sulfinyl)”是指基团–S(＝O)Raa，其中Raa如本文所定义。
术语“酰基(acyl)”是指具有如下通式的基团：-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2、-C(＝S)O(RX1)、-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1和-C(＝NRX1)N(RX1)2，其中RX1是氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的硫醇；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基；环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的脂肪族基团；环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的杂脂肪族基团；环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的烷基；环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族氧基(aliphaticoxy)、杂脂族氧基(heteroaliphaticoxy)、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基(aliphaticthioxy)、杂脂族硫氧基(heteroaliphaticthioxy)、烷基硫氧基(alkylthioxy)、杂烷基硫氧基(heteroalkylthioxy)、芳基硫氧基(arylthioxy)、杂芳基硫氧基(heteroarylthioxy)、单脂族氨基或二脂族氨基、单杂脂族氨基或二杂脂族氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、单杂烷基氨基或二杂烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基，或单杂芳基氨基或二杂芳基氨基；或两个RX1基团一起形成5至6元杂环。示例性酰基包括醛((-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于本文所述的导致形成稳定部分的任何取代基(例如脂族、烷基、烯基、炔基、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤代、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，它们各自可以进一步被取代或可以不被取代)。
术语“羰基”是指这样的基团，在所述基团中，直接连接至母体分子的碳是sp2杂化的并且被氧、氮或硫原子取代，例如选自以下的基团：酮(例如，–C(＝O)Raa)、羧酸(例如，–CO2H)、醛(–CHO)、酯(例如，–CO2Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa)、酰胺(例如，–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2)和亚胺(例如，–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa)、–C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本文所定义。
将后缀“-ene”附加到基团上表示该基团是二价部分，例如亚烷基(alkylene)是烷基的二价部分，亚烯基(alkenylene)是烯基的二价部分，亚炔基(alkynylene)是炔基的二价部分，杂亚烷基(heteroalkylene)是杂烷基的二价部分，杂亚烯基(heteroalkenylene)是杂烯基的二价部分，杂亚炔基(heteroalkynylene)是杂炔基的二价部分，碳环烯基(carbocyclylene)是碳环基的二价部分，亚杂环基(heterocyclylene)是杂环基的二价部分，亚芳基(arylene)是芳基的二价部分，杂亚芳基(heteroarylene)是杂芳基的二价部分。
除非另有明确说明，否则基团任选被取代。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代。“任选取代的”是指基团可以被取代或未被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”是指存在于基团上的至少一个氢被允许的取代基(例如，在取代后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如不会因诸如重排、环化、消去或其它反应而自发地进行转化的化合物)取代。除非另有说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置的取代基是相同或不同的。术语“取代的”预期包括被有机化合物的所有允许的取代基取代，并且包括导致形成稳定化合物的本文所述的任何取代基。为了得到稳定的化合物，本发明考虑任何和所有这样的组合。为了本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文所述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分。本发明不意在以任何方式受限于本文所述的示例性取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素，-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)3、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为平衡离子；
或者碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个示例独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个示例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为平衡离子；
Rcc的每个示例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个示例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个偕Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-为平衡离子；
Ree的每个示例独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个示例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；以及
Rgg的每个示例独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(＝NH)NH(C1-6烷基)、-OC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2O(C1-6烷基)、-OSO2(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可连接形成＝O或＝S；其中X-为平衡离子。
当化合价允许时，氮原子可以是取代的或未取代的，其包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个与N原子连接的Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。
在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基是氮保护基(本文也称为“氨基保护基”)。氮保护基团包括但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基、其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基是本领域公知的，包括在Protecting Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》),T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第三版,John Wiley&Sons,1999中描述的那些，在此通过引用将其并入本文。
例如，氮保护基团如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺(picolinamide)、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺(o-nitophenylacetamide)、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基团如氨基甲酸酯基团(例如-C(＝O)ORaa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基(tetrahydrothioxanthyl))]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(AdPoC)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(BPoC)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC或Boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚硫酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(chromonylmethyl)氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异茨基酯(isoborynl carbamate)、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酯(isonicotinyl carbamate)、p-(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯基酯、对-(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基团如磺酰胺基团(例如-S(＝O)2Raa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-(二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基团包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨酰基衍生物、N′-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-皮考基基氨基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)基]亚甲基胺、N-(N”,N'-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N'-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺和3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。在某些实施方案中，氮保护基是苄基(Bn)、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(carbobenzyloxy,Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、三苯基甲基(Tr)、甲苯磺酰基(Ts)、对溴苯磺酰基(brosyl,Bs)、对硝基苯磺酰基(nosyl,Ns)、甲磺酰基(mesyl,Ms)、三氟甲磺酰基(triflyl,Tf)或丹磺酰基(dansyl,Ds)。
在某些实施方案中，位于氧原子上的取代基是氧保护基(本文也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域公知的，包括在ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第三版,John Wiley&Sons,1999中描述的那些，在此通过引用将其并入本文。
示例性氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧化(oxido)、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰基氧基苯基(levulinoyloxyphenyl))甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二噻戊烷(benzodithiolan)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代缩醛)、新戊酸酯(pivaloate)、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯(mesitoate))、碳酸甲酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、碳酸乙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N’,N’-四甲基磷二酰胺烷基酯(alkyl N,N,N’,N’-tetramethylphosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯基磺酸烷基酯、硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。在某些实施方案中，氧保护基是甲硅烷基。在某些实施方案中，氧保护基是叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、碳酸烯丙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2,2,2-三氯乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(Tr)、甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、烯丙基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基、苄基(Bn)、烯丙基或新戊酰基(Piv)。
在某些实施方案中，位于硫原子上的取代基是硫保护基(也称为“硫醇保护基”)。硫保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域公知的，包括在Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第三版,John Wiley&Sons,1999中描述的那些，在此通过引用将其并入本文。在某些实施方案中，硫保护基是乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶亚氧硫基、2-吡啶亚氧硫基或三苯基甲基。
“平衡离子”或“阴离子平衡离子”是为了保持电中性而与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团。阴离子平衡离子可以是单价的(即包括一种形式的负电荷)。阴离子平衡离子也可以是多价的(即包括多于一种形式的负电荷)，例如二价或三价的。示例性平衡离子包括卤离子(例如F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HCO3 -、HSO4 –、磺酸根离子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、1-乙磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根等)、BF4 -、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、B(C6F5)4 -、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。示例性的平衡离子可以是多价的，包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
术语“离去基团”被赋予其在合成有机化学领域中的普通含义，其是指能够被亲核试剂取代的原子或基团。参见例如Smith,March’s Advanced Organic Chemistry，第6版(501-502)。合适的离去基团的实例包括但不限于卤素(例如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、链烷磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、pixyl和卤代甲酸酯。在一些情况下，离去基团是磺酸酯、例如甲苯磺酸酯(toluenesulfonate,tosylate，-OTs)、甲磺酸酯(methanesulfonate,mesylate，-OMs)、对溴苯磺酸酯(p-bromobenzenesulfonyloxy,brosylate，-OBs)、-OS(＝O)2(CF2)3CF3(全氟丁基磺酸酯(nonaflate)，-ONf)或三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonate,triflate，-OTf)。在一些情况下，离去基团是对溴苯磺酸酯，例如对溴苯磺酰氧基。在一些情况下，离去基团是间硝基苯磺酸酯(nosylate)，例如2-硝基苯磺酰氧基。离去基团也可以是氧化膦(例如，在Mitsunobu反应期间形成)或内部离去基团，例如环氧化物或环状硫酸酯。离去基团的其它非限制性实例是水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。其它示例性离去基团包括但不限于卤素(例如氯、溴、碘)和活化的取代羟基(例如–OC(＝O)SRaa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)2Raa、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义)。
术语“不饱和键”是指双键或三键。
术语“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的部分。
术语“饱和的”是指不含有双键或三键的部分，即所述部分仅含有单键。
如本文所用，短语“至少一个示例(instance)”的使用是指1、2、3、4或更多个示例，但也涵盖例如1至4、1至3、1至2、2至4、2至3或3至4个示例(包括端值)的范围。
“非氢基团”是指针对不是氢的特定变量定义的任何基团。
这些和其它示例性取代基在具体实施方式、实施例和权利要求书中更详细地描述。本发明并不意在以任何方式受到上述取代基的示例性列举的限制。
其它定义
以下定义是贯穿本申请使用的更一般的术语。
如本文所用，术语“盐(salt)”是指任何和所有盐，并且包括药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(《药学科学杂志》),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，在此通过引用将其并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和碱以及有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域已知的其它方法例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用平衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
术语“溶剂化物(solvate)”是指通常通过溶剂分解反应而与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可包括氢键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙醚等。本文所述的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物能够分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物(ethanolate)和甲醇化物(methanolate)。
术语“水合物(hydrate)”是指与水缔合的化合物。通常，化合物的水合物中所含水分子的数量与水合物中化合物分子的数量成确定的比例。因此，化合物的水合物可以由例如通式R·x H2O表示，其中R为化合物，x为大于0的数。给定化合物可形成一种以上类型的水合物，包括例如一水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数，例如半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体(tautomer)”或“互变异构的(tautomeric)”是指由氢原子的至少一种形式迁移和化合价的至少一种变化(例如单键变为双键、三键变为单键，或反之亦然)而产生的两种或更多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮至烯醇、酰胺至酰亚胺、内酰胺至内酰亚胺、烯胺至亚胺以及烯胺至(一种不同的烯胺)的互变异构化。
还应当理解，具有相同分子式但性质或其原子键合顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体(isomer)”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体(stereoisomer)”。
彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体(diastereomer)”，彼此是不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体(enantiomer)”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与四个不同的基团键合，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征，并且通过Cahn和Prelog的R-排序和S-排序规则描述，或者通过分子旋转偏振光平面的方式描述，并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物(racemic mixture)”。
术语“多晶型物(polymorph)”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。所有多晶型物具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可能导致一种晶型占优势。可以通过在不同条件下结晶来制备化合物的各种多晶型物。
术语“前药(prodrug)”是指这样的化合物：所述化合物具有可裂解基团并通过溶剂分解或在生理条件下变成本文所述的、在体内具有药物活性的化合物。这样的实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本文所述化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中都具有活性，但在酸敏感形式中通常提供在哺乳动物生物体中溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺或酸酐或混合酸酐反应制备的酰胺。衍生自侧接在本文所述化合物上的酸性基团的简单脂族酯或芳族酯、酰胺和酸酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、C7-12取代的芳基和C7-12芳烷基酯可以是优选的。
术语“组合物(composition)”和“制剂(formulation)”可互换使用。
预期施用的“受试者”是指人类(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如年轻成人、中年成人或老年人))或非人类动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如灵长类动物(例如食蟹猴或恒河猴)、商业上相关的哺乳动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如商业上相关的鸟，例如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在某些实施方案中，非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人动物可以是处于任何发育阶段的雄性或雌性动物。非人动物可以是转基因动物或基因工程动物。术语“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。受试者也可以是植物。在某些实施方案中，所述植物是陆生植物。在某些实施方案中，所述植物是非维管陆生植物。在某些实施方案中，所述植物是维管陆生植物。在某些实施方案中，所述植物是种子植物。在某些实施方案中，所述植物是栽培植物。在某些实施方案中，所述植物是双子叶植物。在某些实施方案中，所述植物是单子叶植物。在某些实施方案中，所述植物是开花植物。在一些实施方案中，所述植物是谷类植物，例如玉米(maize)、玉米(corn)、小麦、稻、燕麦、大麦、黑麦或粟。在一些实施方案中，所述植物是豆科植物，例如豆类植物，例如大豆植物。在一些实施方案中，所述植物是树或灌木。
术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(例如组织切片和组织的穿刺物)；细胞样品(例如，细胞学涂片(例如Pap或血液涂片)或通过显微切割获得的细胞样品)；完整生物体的样品(例如酵母或细菌的样品)；或细胞组分(cell fraction)、片段或细胞器(例如通过裂解细胞并通过离心或其它方式分离其组分而获得)。生物样品的其它实例包括血液、血清、尿液、精液、排泄物、脑脊髓液、间质液、粘液、泪、汗、脓液、活检组织(例如，通过手术活组织检查或穿刺活组织检查获得)、乳头吸出物、乳汁、阴道分泌物、唾液、拭子(例如口腔拭子)，或含有衍生自第一生物样品的生物分子的任何材料。
术语“靶组织(target tissue)”是指受试者的任何生物组织(包括一组细胞、身体部位或器官)或其部分(包括血液和/或淋巴管)，其是递送本发明的化合物、颗粒和/或组合物的对象。靶组织可以是可能需要治疗的异常组织或不健康组织。靶组织也可以是正常或健康组织，其处于比变得异常或不健康的正常风险更高的风险下，这需要防止。在某些实施方案中，靶组织是肝脏。在某些实施方案中，靶组织是肺。“非靶组织”是受试者的任何生物组织(包括一组细胞、身体部位或器官)或其部分(包括血管和/或淋巴管，其不是靶组织)。
术语“施用(administer、administrating或administration)”是指在受试者中或受试者上植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其它方式引入本文所述的化合物或其组合物。
术语“治疗(treatment、treat或treating)”是指逆转、减轻、延迟本文所述疾病的发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，可以在疾病的一种或多种病征或症状已经发展或已经观察到之后施用治疗。在其它实施方案中，可以在没有疾病的病征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状史)对易感受试者施用治疗。症状消退后也可以继续治疗，例如，延迟或预防复发。
术语“病症(condition)”、“疾病(disease)”和“失调(disorder)”可互换使用。
本文所述化合物的“有效量(effective amount)”是指足以引起所需生物反应的量。本文所述化合物的有效量可根据诸如所需生物终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、施用方式和受试者的年龄和健康等因素而变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是本文所述化合物在单剂量中的量。在某些实施方案中，有效量是本文所述化合物在多剂量中的组合量。
本文所述的化合物的“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是足以在病症的治疗中提供治疗益处或足以延迟或最小化与病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、减轻或避免病症的症状、病征或原因，和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以抑制纤维化的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以治疗与纤维化有关的疾病的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以抑制纤维化和治疗与纤维化有关的疾病的量。
本文所述化合物的“预防有效量(prophylactically effective amount)”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种病征或症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指治疗剂单独或与其它药剂组合的量，其在预防病症中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以抑制纤维化的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以治疗与纤维化有关的疾病的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以抑制纤维化和治疗与纤维化有关的疾病的量。
如本文所用，在例如TGF-β信号途径的上下文中，术语“抑制(inhibit或inhibition)”是指TGF-β或TGF-β信号途径中的另一种酶(例如ERK)活性的降低、TGF-β诱导的脯氨酸在细胞中的掺入活性的降低、和/或TGF-β诱导的细胞外基质产生的活性降低。在一些实施方案中，该术语是指酶活性水平(例如TGF-β活性)的降低、TGF-β诱导的脯氨酸在细胞中掺入活性的降低、和/或TGF-β诱导的细胞外基质产生活性的降低，达到统计学上显著低于初始水平的水平，该初始水平可以是，例如，酶活性的基线水平。在一些实施方案中，该术语是指酶活性(例如TGF-β活性)水平的降低、TGF-β诱导的脯氨酸在细胞中掺入活性的降低、和/或TGF-β诱导的细胞外基质产生活性的降低，达到小于初始水平75％、小于初始水平50％、小于初始水平40％、小于初始水平30％、小于初始水平25％、小于初始水平20％，小于初始水平10％、小于初始水平9％、小于初始水平8％、小于初始水平7％、小于初始水平6％、小于初始水平5％、小于初始水平4％、小于初始水平3％、小于初始水平2％、小于初始水平1％、小于初始水平0.5％、小于初始水平0.1％、小于初始水平0.01％、小于初始水平0.001％或小于初始水平0.0001％的水平，该初始水平可以是，例如，酶活性的基线水平。
本文所用的术语“良性或恶性肿瘤疾病(benign or malignant neoplasticdisease)”是指由异常和不受控制的细胞分裂引起的任何生长或肿瘤。在某些实施方案中，恶性肿瘤疾病可以是癌症。
术语“癌症(cancer)”是指恶性肿瘤(Stedman’s Medical Dictionary,第25版；Hensyl编辑；Williams&Wilkins:Philadelphia,1990)。示例性的癌症包括但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆管癌(biliary cancer)(例如胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如脑膜瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如食管腺癌、Barrett腺癌)；尤因氏肉瘤；眼癌(例如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)；常见嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；血液癌症(例如，白血病如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性粒细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)，毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞NHL，如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈样真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的组合；和多发性骨髓瘤)；重链疾病(例如，α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如肾母细胞瘤，又称Wilms肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如支气管肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明的髓样化生(AMM)又称骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如胰腺腺癌、导管内乳头状黏液性瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤性综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特氏病)。
术语“免疫疗法(immunotherapy)”是指通过诱导、增强或抑制免疫应答来促进疾病治疗的治疗剂。设计用于引发或扩大免疫应答的免疫疗法被分类为激活免疫疗法，而减少或抑制的免疫疗法被分类为抑制免疫疗法。免疫疗法通常但不总是生物治疗剂。许多免疫疗法用于治疗癌症。这些免疫疗法包括但不限于单克隆抗体、过继细胞转移、细胞因子、趋化因子、疫苗和小分子抑制剂。
术语“小分子”或“小分子治疗剂(small molecule therapeutic)”是指具有相对低分子量的天然存在或人工产生(例如通过化学合成)的分子。通常，小分子是有机化合物(即，它含有碳)。小分子可以含有多个碳-碳键、立体中心和其它官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在某些实施方案中，小分子的分子量不大于约1,000g/mol、不大于约900g/mol、不大于约800g/mol、不大于约700g/mol、不大于约600g/mol、不大于约500g/mol、不大于约400g/mol、不大于约300g/mol、不大于约200g/mol，或不大于约100g/mol。在某些实施方案中，小分子的分子量为至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol、或至少约900g/mol、或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol和不超过约500g/mol)也是可能的。在某些实施方案中，所述小分子是治疗活性剂，如药物(例如，依据美国联邦法规法典(C.F.R.)由美国食品和药品管理局批准的分子)。小分子也可以与一个或多个金属原子和/或金属离子络合。在这种情况下，小分子也称为“小有机金属分子”。优选的小分子具有生物活性，因为它们在动物，优选哺乳动物，更优选人体内产生生物学效应。小分子包括但不限于放射性核素和成像剂。在某些实施方案中，小分子是药物。优选地，尽管不是必须地，该药物是被适当的政府机构或管理机构视为安全和有效用于人类或动物的药物。例如，FDA依据21C.F.R.§§330.5，331至361和440至460列出了批准用于人类的药物，其通过引用并入本文；FDA依据21C.F.R.§§500至589列出了兽用药物，其通过引用并入本文。所有列出的药物都被认为可以根据本发明使用。
术语“治疗剂(therapeutic agent)”是指具有产生期望的(通常是有益的)效果的治疗性质的任何物质。例如，治疗剂可以治疗、改善和/或预防疾病。本文公开的治疗剂可以是生物制剂或小分子治疗剂。
术语“化疗剂(chemotherapeutic agent)”是指已知用于癌症化疗的治疗剂。
本文所用的术语“肾病(kidney disease)”可以指受试者中损害肾脏功能的至少一种肾脏的病症。肾病可由肾脏的主要病理学(例如，对肾小球或小管的损伤)或不利地影响肾脏执行生物功能的能力的另一器官(例如，胰腺)引起。人类的肾疾病可以是疾病的直接或间接作用。作为对肾脏间接作用的结果或后果的肾疾病的实例是由于糖尿病或系统性红斑狼疮导致的肾病。肾病可以是肾脏肾皮质或肾髓质中肾小球、小管或间质组织的任何变化、损伤或创伤的结果或后果。
本文所用的术语“肾病”可以指随着时间(例如，天、周、月、年)导致肾功能丧失的进行性肾病。
肾病可以包括但不限于进行性肾小球肾病，包括但不限于糖尿病肾病(例如，由I型或II型糖尿病或系统性红斑狼疮导致)；原发性肾小球肾炎(例如，膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化)；或继发性肾小球肾炎(例如，糖尿病肾病、缺血性肾病)。
本文所用的术语“肾功能”是指肾脏的生理特性，例如保留蛋白质从而防止蛋白尿的能力。可以使用本领域已知的方法评价肾功能，例如测定肾小球滤过率(例如肌酸酐清除率)、尿中蛋白质的排泄、血尿素氮和血清或血浆肌酸酐中的一种或多种。
通过本文所述的组合物和方法治疗的进行性肾病包括可最终导致晚期肾病的任何肾病。可通过本发明的组合物和方法治疗的进行性肾病可以例如与肾(例如肾小球、肾小管)中的内源性铁沉积物有关。
“糖尿病性心肌病”是指受试者中的任何一种或多种心脏病理学和/或功能障碍，其是受试者中I型或II型糖尿病的并发症。糖尿病可以是有症状的或无症状的。糖尿病性心肌病的特征性心脏病理学包括肌细胞肥大(myocellular hypertrophy)、心肌纤维化，并且在一些情况下包括左心室肥大。预期的病理学独立于由冠状动脉疾病引起的并发症而产生，尽管糖尿病并发症和冠状动脉并发症都可存在于同一受试者中。舒张功能障碍，例如舒张早期充盈的损伤、等容舒张的延长和心房充盈的增加也是糖尿病性心肌病的特征，并且可以使用多普勒方法例如用于早期或轻度功能障碍的多普勒二维超声心动描记术(例如Redford MM等人，“Burden of systolic and diastolic dysfunction in thecommunity”,JAMA(2003)289:194-203)或放射性核素成像来识别，以及通过用于更严重的功能障碍的标准超声心动描记术测试来识别。
“心肌纤维化(Cardiac fibrosis)”是指在心脏的内层和肌肉中形成纤维组织，包括细胞和细胞外组分。如果以足够的量存在，纤维组织将导致心脏的一个或多个区域的收缩性和/或松弛的降低，从而导致心输出量的功能缺陷。
具体实施方式
本文提供了抗纤维化化合物。这些化合物可以抑制纤维化。这些化合物可以抑制TGF-β信号传导途径。这些化合物可以抑制TGF-β或TGF-β信号途径中的另一种酶(例如ERK)。这些化合物可以抑制TGF-β诱导的脯氨酸在细胞中的掺入。这些化合物可抑制TGF-β诱导的细胞外基质产生。这些化合物可以抑制胶原生物合成。在一个方面，本公开提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和药物组合物。在另一方面，本公开提供了2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和药物组合物。所述化合物可用于在有需要的受试者中治疗和/或预防与纤维化有关的疾病或病症(例如肾病、心脏病)、炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病。
化合物
本文所述的化合物与TGF-β信号途径相互作用。如本文所述，治疗效果可以是对TGF-β或TGF-β信号途径中的另一种酶(例如ERK)的抑制的结果。可以提供化合物作为其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药用于本文所述的任何组合物、试剂盒或方法中。
在一个方面，公开了一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
T为
X为O、NR10、-NR10C(O)-或键；
Y为O、NR10、-C(O)NR10-或键；
Z为O、NR10或键；
R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代；
R4和R5为氢；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb或-S(O)2Rc；
G为C(O)R7或氢；
R7为OH或NHR9；
m为0、1或2；
R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、-NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；
R9为杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc，其中R9任选被1-3个独立的取代基R8取代；
R10为氢或任选被1-3个独立的取代基R8取代的烷基；以及
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当G为氢时，则m不为0；
条件是当G为C(O)R7、R7为OH并且–Z-R3为H时，–X-R1和–Y-R2中的至少一个为–O-杂环基或杂环基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当–X-R1为H时，则–Y-R2和–Z-R3都不为氢；
条件是当–Y-R2为H时，则–X-R1和–Z-R3都不为氢；以及
条件是当–Z-R3为H时，则–X-R1和–Y-R2都不为氢。
在某些实施方案中，
T为
X为O、NR10、-NR10C(O)-或键；
Y为O、NR10、-C(O)NR10-或键；
Z为O、NR10或键；
R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代；
R4和R5为氢；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb或-S(O)2Rc；
G为C(O)R7或氢；
R7为OH或NHR9；
m为0或1；
R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、-NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；
R9为杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc，其中R9任选被1-3个独立的取代基R8取代；
R10为氢或任选被1-3个独立的取代基R8取代的烷基；以及
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当G为氢时，则m不为0；
条件是当G为C(O)R7、R7为OH并且–Z-R3为H时，–X-R1和–Y-R2中的至少一个为–O-杂环基或杂环基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当–X-R1为H时，则–Y-R2和–Z-R3都不为氢；
条件是当–Y-R2为H时，则–X-R1和–Z-R3都不为氢；以及
条件是当–Z-R3为H时，则–X-R1和–Y-R2都不为氢。
在某些实施方案中，T为在某些实施方案中，T为
在某些实施方案中，X为O、NR10或键。在某些实施方案中，X为O或键。在某些实施方案中，X为O。在某些实施方案中，X为键。在某些实施方案中，Y为NR10。在某些实施方案中，X为-NR10C(O)-。
在某些实施方案中，Y为O、NR10或键。在某些实施方案中，Y为O或键。在某些实施方案中，Y为O。在某些实施方案中，Y为键。在某些实施方案中，Y为NR10。在某些实施方案中，Y为-NR10C(O)-。
在某些实施方案中，Z为O或键。在某些实施方案中，Z为O。在某些实施方案中，Z为键。在某些实施方案中，Z为NR10。
在某些实施方案中，R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R1为烷基、炔基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R1为烷基、炔基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被烷基取代。
在某些实施方案中，R1为烷基。在某些实施方案中，R1为C1-4烷基。在某些实施方案中，R1为炔基。在某些实施方案中，R1为C2-4炔基。在某些实施方案中，R1为环烷基烷基。在某些实施方案中，R1为环丙基甲基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的吡咯烷基、四氢吡啶基、吗啉基或哌嗪基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的杂环基烷基。在某些实施方案中，R1为氧杂环丁烷基甲基。
在某些实施方案中，R2为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R2任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R2为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中R2任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R2为烷基、炔基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中R2任选被烷基取代。
在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的烷基或杂芳基烷基。
在某些实施方案中，R2为烷基。在某些实施方案中，R2为C1-4烷基。在某些实施方案中，R2是炔基。在某些实施方案中，R2为C2-4炔基。在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R2为吗啉基或四氢吡啶基，其任选被烷基取代。在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的杂环基烷基。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个烷基取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个烷基取代的吡唑基甲基。
在某些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环。
在某些实施方案中，R3为氢、杂烷基、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被-NRaRb或烷基取代。
在某些实施方案中，R3为任选被-NRaRb取代的烷基。在某些实施方案中，R3为任选被–N(Me)2取代的烷基。在某些实施方案中，R3为任选被–N(Me)2取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R3为炔基。在某些实施方案中，R3为C2-4炔基。在某些实施方案中，R3为杂芳基烷基。在某些实施方案中，R3为吡啶基甲基。在某些实施方案中，R3为杂环基。在某些实施方案中，R3为吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，R3为杂环基烷基。在某些实施方案中，R3为吗啉基乙基或吗啉基甲基。
在某些实施方案中，R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R6每次出现时为卤素。在某些实施方案中，R6每次出现时为F、Cl、Br或I。在某些实施方案中，R6每次出现时为F、Cl或Br。在某些实施方案中，R6每次出现时为F。在某些实施方案中，R6每次出现时为Cl。在某些实施方案中，R6每次出现时为Br。在某些实施方案中，R6每次出现时是氰基。在某些实施方案中，R6每次出现时为烷基。在某些实施方案中，R6每次出现时为C1-4烷基。在某些实施方案中，R6每次出现时为甲基。在某些实施方案中，R6每次出现时是杂芳基。在某些实施方案中，R6每次出现时为三唑基、四唑基、噁二唑基、吡唑基或咪唑基。在某些实施方案中，R6每次出现时为杂环基。在某些实施方案中，R6每次出现时是二氢噁二唑基或氧代二氢噁二唑基。在某些实施方案中，R6每次出现时为-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R6每次出现时为-S(O)2Me。
在某些实施方案中，G为C(O)R7。在某些实施方案中，G为氢。
在某些实施方案中，R7为OH。在某些实施方案中，R7为NHR9。
在某些实施方案中，m为0或1。在某些实施方案中，m为0或2。在某些实施方案中，m为1或2。在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为1。在某些实施方案中，m为2。
在某些实施方案中，R9为杂芳基，杂环基或-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R9为任选被至多两个烷基取代的杂芳基。在某些实施方案中，R9为四唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自任选被至多两个烷基取代。在某些实施方案中，R9为任选被至多两个烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R9为氧杂环丁烷基或哌啶基，其各自任选被至多两个烷基取代。在某些实施方案中，R9为-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R9为-S(O)2Me。
在某些实施方案中，R10为氢或烷基。在某些实施方案中，R10为氢。在某些实施方案中，R10为C1-4烷基。在某些实施方案中，R10为甲基。
在某些实施方案中，式I的化合物为式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式I的化合物为式I-b或式I-c化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，X为O或键；Y为O或键；Z为O或键；R1和R2独立地为氢、烷基、炔基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选被1或2个独立的取代基R8取代；或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1或2个独立的取代基R8取代；R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或S(O)2Rc；m为1或2；R8每次出现时独立地为烷基或NRaRb；并且Ra、Rb和Rc每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在某些实施方案中，X为O。在某些实施方案中，X为键。
在某些实施方案中，Y为O。在某些实施方案中，Y为键。
在某些实施方案中，Z为O。在某些实施方案中，Z为键。
在某些实施方案中，R1为氢、烷基、炔基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被1或2个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R1为烷基、炔基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被1或2个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R1为烷基、炔基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被烷基取代。
在某些实施方案中，R1为烷基。在某些实施方案中，R1为C1-4烷基。在某些实施方案中，R1为炔基。在某些实施方案中，R1为C2-4炔基。在某些实施方案中，R1为环烷基烷基。在某些实施方案中，R1为环丙基甲基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的吡咯烷基、四氢吡啶基、吗啉基或哌嗪基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的杂环基烷基。在某些实施方案中，R1为氧杂环丁烷基甲基。
在某些实施方案中，R2为氢、烷基、炔基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R2任选被1或2个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R2为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R2任选被1或2个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R2为烷基、炔基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中R2任选被烷基取代。
在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的烷基或杂芳基烷基。
在某些实施方案中，R2为烷基。在某些实施方案中，R2为C1-4烷基。在某些实施方案中，R2为炔基。在某些实施方案中，R2为C2-4炔基。在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R2为吗啉基或四氢吡啶基，其任选被烷基取代。在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的杂环基烷基。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个烷基取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个烷基取代的吡唑基甲基。
在某些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环。
在某些实施方案中，R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1或2个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被-NRaRb或烷基取代。
在某些实施方案中，R3为任选被-NRaRb取代的烷基。在某些实施方案中，R3为任选被–N(Me)2取代的烷基。在某些实施方案中，R3为任选被–N(Me)2取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R3为炔基。在某些实施方案中，R3为C2-4炔基。在某些实施方案中，R3为杂芳基烷基。在某些实施方案中，R3为吡啶基甲基。在某些实施方案中，R3为杂环基。在某些实施方案中，R3为吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，R3为杂环基烷基。在某些实施方案中，R3为吗啉基乙基或吗啉基甲基。
在某些实施方案中，R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R6每次出现时为卤素。在某些实施方案中，R6每次出现时为F、Cl、Br或I。在某些实施方案中，R6每次出现时为F、Cl或Br。在某些实施方案中，R6每次出现时为F。在某些实施方案中，R6每次出现时为Cl。在某些实施方案中，R6每次出现时为Br。在某些实施方案中，R6每次出现时为氰基。在某些实施方案中，R6每次出现时为烷基。在某些实施方案中，R6每次出现时为C1-4烷基。在某些实施方案中，R6每次出现时为甲基。在某些实施方案中，R6每次出现时为杂芳基。在某些实施方案中，R6每次出现时为三唑基、四唑基、噁二唑基、吡唑基或咪唑基。在某些实施方案中，R6每次出现时为杂环基。在某些实施方案中，R6每次出现时是二氢噁二唑基或氧代二氢噁二唑基。在某些实施方案中，R6每次出现时为-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R6每次出现时为-S(O)2Me。
在某些实施方案中，m为1。在某些实施方案中，m为2。
在某些实施方案中，式I-b的化合物为式I-b-1的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R6为F、Cl、Br或氰基。在某些实施方案中，R6为F、Cl或氰基。在某些实施方案中，R6为F或氰基。在某些实施方案中，R6为F。在某些实施方案中，R6为氰基。
在某些实施方案中，式I-c的化合物为式I-c-1的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R6为F、Cl、Br或氰基。在某些实施方案中，R6为F、Cl或氰基。在某些实施方案中，R6为F或氰基。在某些实施方案中，R6为F。在某些实施方案中，R6为氰基。
在某些实施方案中，式I的化合物为式I-d或式I-e化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，X为O或键；Y为O或键；条件是X和Y中的至少一个为O；R1和R2独立地为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被1或2个独立的烷基取代；R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc；m为1或2；并且Rc每次出现时为烷基。
在某些实施方案中，X为O。在某些实施方案中，X为键。
在某些实施方案中，Y为O。在某些实施方案中，Y为键。
在某些实施方案中，R1为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被1或2个独立的烷基取代。
在某些实施方案中，R1为烷基。在某些实施方案中，R1为C1-4烷基。在某些实施方案中，R1为炔基。在某些实施方案中，R1为C2-4炔基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的吡咯烷基、四氢吡啶基、吗啉基或哌嗪基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的杂环基烷基。在某些实施方案中，R1为氧杂环丁烷基甲基。
在某些实施方案中，R2为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R2任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R2为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被1或2个独立的烷基取代。
在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的烷基或杂芳基烷基。
在某些实施方案中，R2为烷基。在某些实施方案中，R2为C1-4烷基。在某些实施方案中，R2是炔基。在某些实施方案中，R2为C2-4炔基。在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R2为吗啉基或四氢吡啶基，其任选被烷基取代。在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的杂环基烷基。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个烷基取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个烷基取代的吡唑基甲基。
在某些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环。
在某些实施方案中，R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R6每次出现时为卤素。在某些实施方案中，R6每次出现时为F、Cl、Br或I。在某些实施方案中，R6每次出现时为F、Cl或Br。在某些实施方案中，R6每次出现时为F。在某些实施方案中，R6每次出现时为Cl。在某些实施方案中，R6每次出现时为Br。在某些实施方案中，R6每次出现时为氰基。在某些实施方案中，R6每次出现时为烷基。在某些实施方案中，R6每次出现时为C1-4烷基。在某些实施方案中，R6每次出现时为甲基。在某些实施方案中，R6每次出现时是杂芳基。在某些实施方案中，R6每次出现时为三唑基、四唑基、噁二唑基、吡唑基或咪唑基。在某些实施方案中，R6每次出现时为杂环基。在某些实施方案中，R6每次出现时为二氢噁二唑基或氧代二氢噁二唑基。在某些实施方案中，R6每次出现时为-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R6每次出现时为-S(O)2Me。
在某些实施方案中，m为1。在某些实施方案中，m为2。
在某些实施方案中，式I-d的化合物为式I-d-1的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R6为F、Cl、Br或氰基。在某些实施方案中，R6为F、Cl或氰基。在某些实施方案中，R6为F或氰基。在某些实施方案中，R6为F。在某些实施方案中，R6为氰基。
在某些实施方案中，式I-e的化合物为式I-e-1的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R6为F、Cl、Br或氰基。在某些实施方案中，R6为F、Cl或氰基。在某些实施方案中，R6为F或氰基。在某些实施方案中，R6为F。在某些实施方案中，R6为氰基。
在某些实施方案中，式I的化合物为式I-f化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
G为CO2H或氢；
W为CN或氢；
m为0或1；
条件是当G为CO2H时，则W为氢；并且当W为CN时，则G为氢；以及
条件是当G和W都为氢时，则m为1。
在某些实施方案中，R1和R2独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选被1-3个独立的取代基R8取代；或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代；R6为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)nC(O)NRaRb、-S(O)2Rc或NRaRb；m为0或1；q为0或1；n为0或1；且m+n+q为1或2；条件是当n为1时，则q为0；当q为1时，则n为0。
在某些实施方案中，R1为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R1为烷基、炔基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R1为烷基、炔基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1任选被烷基取代。
在某些实施方案中，R1为烷基。在某些实施方案中，R1为C1-4烷基。在某些实施方案中，R1为炔基。在某些实施方案中，R1为C2-4炔基。在某些实施方案中，R1为环烷基烷基。在某些实施方案中，R1为环丙基甲基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的吡咯烷基、四氢吡啶基、吗啉基或哌嗪基。在某些实施方案中，R1为任选被烷基取代的杂环基烷基。在某些实施方案中，R1为氧杂环丁烷基甲基。
在某些实施方案中，R2为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R2为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中R2任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R2为烷基、炔基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中R2任选被烷基取代。
在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的烷基或杂芳基烷基。
在某些实施方案中，R2为烷基。在某些实施方案中，R2为C1-4烷基。在某些实施方案中，R2为炔基。在某些实施方案中，R2为C2-4炔基。在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的杂环基。在某些实施方案中，R2为吗啉基或四氢吡啶基，其任选被烷基取代。在某些实施方案中，R2为任选被烷基取代的杂环基烷基。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个烷基取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个烷基取代的吡唑基甲基。
在某些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环。
在某些实施方案中，R1和R2独立地为烷基、炔基或环烷基烷基。在某些实施方案中，R1和R2为烷基。在某些实施方案中，R1和R2为C1-4烷基。
在某些实施方案中，R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R3为烷基、杂烷基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被-NRaRb或烷基取代。
在某些实施方案中，R3为被NRaRb取代的烷基、被烷基取代的杂环基、未取代的杂环基、未取代的杂芳基烷基或未取代的杂环基烷基。
在某些实施方案中，R3为被NRaRb取代的C1-4烷基；其中Ra和Rb每次出现时为烷基。
在某些实施方案中，R3为任选被-NRaRb取代的烷基。在某些实施方案中，R3为任选被–N(Me)2取代的烷基。在某些实施方案中，R3为任选被–N(Me)2取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R3为炔基。在某些实施方案中，R3为C2-4炔基。在某些实施方案中，R3为杂芳基烷基。在某些实施方案中，R3为吡啶基甲基。在某些实施方案中，R3为杂环基。在某些实施方案中，R3为吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，R3为杂环基烷基。在某些实施方案中，R3为吗啉基乙基或吗啉基甲基。
在某些实施方案中，R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R6每次出现时为卤素。在某些实施方案中，R6每次出现时为F、Cl、Br或I。在某些实施方案中，R6每次出现时为F、Cl或Br。在某些实施方案中，R6每次出现时为F。在某些实施方案中，R6每次出现时为Cl。在某些实施方案中，R6每次出现时为Br。在某些实施方案中，R6每次出现时为氰基。在某些实施方案中，R6每次出现时为烷基。在某些实施方案中，R6每次出现时为C1-4烷基。在某些实施方案中，R6每次出现时为甲基。在某些实施方案中，R6每次出现时是杂芳基。在某些实施方案中，R6每次出现时为三唑基、四唑基、噁二唑基、吡唑基或咪唑基。在某些实施方案中，R6每次出现时为杂环基。在某些实施方案中，R6每次出现时为二氢噁二唑基或氧代二氢噁二唑基。在某些实施方案中，R6每次出现时为-S(O)2Rc。在某些实施方案中，R6每次出现时为-S(O)2Me。
在某些实施方案中，G为CO2H。在某些实施方案中，G为氢。
在某些实施方案中，W为CN。在某些实施方案中，W为氢。
在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为1。
在某些实施方案中，式I的化合物为式I-g化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R6为F、Cl、Br或氰基。在某些实施方案中，R6为F、Cl或氰基。在某些实施方案中，R6为F或氰基。在某些实施方案中，R6为F。在某些实施方案中，R6为氰基。
在某些实施方案中，式I的化合物为式I-h化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代。
在某些实施方案中，R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被-NRaRb或烷基取代。
在某些实施方案中，R3为任选被-NRaRb取代的烷基。在某些实施方案中，R3为被NRaRb取代的C1-4烷基；其中Ra和Rb每次出现时为烷基。在某些实施方案中，R3为任选被–N(Me)2取代的烷基。在某些实施方案中，R3为任选被–N(Me)2取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R3为被NRaRb取代的乙基；其中Ra和Rb每次出现时为C1-4烷基。在某些实施方案中，R3为被NRaRb取代的乙基；其中Ra和Rb每次出现时为甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，R3为被NRaRb取代的乙基；其中Ra和Rb每次出现时为甲基。在某些实施方案中，R3为炔基。在某些实施方案中，R3为C2-4炔基。在某些实施方案中，R3为杂芳基烷基。在某些实施方案中，R3为吡啶基甲基。在某些实施方案中，R3为杂环基。在某些实施方案中，R3为吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，R3为杂环基烷基。在某些实施方案中，R3为吗啉基乙基或吗啉基甲基。
在某些实施方案中，式I的化合物为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式I的化合物为式I-i化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，X为O、NR10、-NR10C(O)-或CR11aR11b；Y为O、NR10、-C(O)NR10-或CR11aR11b；条件是X和Y中的至少一个不为CR11aR11b；Rg和Rh每次出现时独立地为氢、烷基或炔基，或者Rg和Rh与它们所连接的碳原子一起形成羰基；t为1、2或3；R10每次出现时独立地为氢或烷基，其中R10任选被1-3个独立的取代基R8取代；R11a和R11b每次出现时独立地为烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基，其中R11a和R11b各自任选被1-3个独立的取代基R8取代；R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；并且Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环。
在某些实施方案中，X为O或NR10。在某些实施方案中，X为O或NR10；且R10为氢或烷基。在某些实施方案中，X为O。在某些实施方案中，X为NR10。在某些实施方案中，X为NR10；且R10为烷基。在某些实施方案中，X为NR10；且R10为C1-4烷基。在某些实施方案中，X为NR10；且R10为甲基。
在某些实施方案中，Y为O或NR10。在某些实施方案中，Y为O或NR10；且R10为氢或烷基。在某些实施方案中，Y为O。在某些实施方案中，Y为NR10。在某些实施方案中，Y为NR10；且R10为烷基。在某些实施方案中，Y为NR10；且R10为C1-4烷基。在某些实施方案中，Y为NR10；且R10为甲基。
在某些实施方案中，X为O或NR10；并且Y为O或NR10。在某些实施方案中，X为O或R10；Y为O或NR10；且R10为氢或烷基。在某些实施方案中，X为O或NR10；Y为O或NR10；且R10为氢或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为O或NR10；Y为O或NR10；且R5为C1-4烷基。在某些实施方案中，X为O或NR10；Y为O或NR10；且R10为甲基、乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，X为O；Y为NR10；且R10为C1-4烷基。在某些实施方案中，X为O；Y为NR10；且R10为甲基、乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，X为O；Y为NR10；且R10为甲基。
在某些实施方案中，Rg为氢或烷基。在某些实施方案中，Rg为氢或C1-4烷基。在某些实施方案中，Rg为氢、卤素或C1-2烷基。在某些实施方案中，Rg为氢。
在某些实施方案中，Rh为氢或烷基。在某些实施方案中，Rh为氢或C1-4烷基。在某些实施方案中，Rh为氢或C1-2烷基。在某些实施方案中，Rh为氢。
在某些实施方案中，Rg和Rh每次出现时独立地为氢或烷基。在某些实施方案中，Rg和Rh每次出现时独立地为氢或C1-4烷基。在某些实施方案中，Rg和Rh每次出现时独立地为氢、卤素或C1-2烷基。在某些实施方案中，Rg和Rh每次出现时为氢。在某些实施方案中，Rg和Rh与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
在某些实施方案中，t为1、2或3。在某些实施方案中，t为1或2。在某些实施方案中，t为1。在某些实施方案中，t为2。在某些实施方案中，t为3。
在某些实施方案中，式I的化合物为式I-j化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
在某些实施方案中，X为O、NR10或CR11aR11b；Y为O、NR10或CR11aR11b；条件是X和Y中的至少一个不为CR11aR11b；R10每次出现时独立地为氢或烷基，其中R10任选被1-3个独立的取代基R8取代；R11a和R11b每次出现时独立地为烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基，其中R11a和R11b各自任选被1-3个独立的取代基R8取代；R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基，NRaRb、-S(O)2Rc,或-CO2Rd；并且Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环。
在某些实施方案中，X为O或NR10。在某些实施方案中，X为O或NR10；且R10为氢或烷基。在某些实施方案中，X为O。在某些实施方案中，X为NR10。在某些实施方案中，X为NR10；且R10为烷基。在某些实施方案中，X为NR10；且R10为C1-4烷基。在某些实施方案中，X为NR10；且R10为甲基。
在某些实施方案中，Y为O或NR10。在某些实施方案中，Y为O或NR10；且R10为氢或烷基。在某些实施方案中，Y为O。在某些实施方案中，Y为NR10。在某些实施方案中，Y为NR10；且R10为烷基。在某些实施方案中，Y为NR10；且R10为C1-4烷基。在某些实施方案中，Y为NR10；且R10为甲基。
在某些实施方案中，X为O或NR10；并且Y为O或NR10。在某些实施方案中，X为O或NR10；Y为O或NR10；且R10为氢或烷基。在某些实施方案中，X为O或NR10；Y为O或NR10；且R10为氢或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为O或NR10；Y为O或NR10；且R5为C1-4烷基。在某些实施方案中，X为O或NR10；Y为O或NR10；且R10为甲基、乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，X为O；Y为NR10；且R10为C1-4烷基。在某些实施方案中，X为O；Y为NR10；且R10为甲基、乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，X为O；Y为NR10；且R10为甲基。
在某些实施方案中，式I的化合物为下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
式I的化合物的实例包括但不限于：
(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(1)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(2)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(3)；
(E)-N-(2-溴苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(4)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(邻甲苯基)丙烯酰胺(5)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(6)；
(E)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(7)；
(E)-N-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(16)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(17)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-丙烯酰胺(18)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(19)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(20)；
(E)-N-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(21)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-丙烯酰胺(22)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(23)；
(E)-N-(2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(24)；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(25)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺(26)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(27)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(28)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-丙烯酰胺(29)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(31)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(36)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(38)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(44)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(47)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(48)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(49)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(51)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(76)；
((E)-N-(2-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(77)；
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-苯甲酸(78)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(79)；
2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(80)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(81)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(82)；
2-[[(E)-3-[3-甲氧基-2-(4-哌啶氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(83)；
2-[[(E)-3-[3-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(84)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(85)；
2-[[(E)-3-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(86)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(87)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(4-哌啶基氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(88)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(89)；
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲氧基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(90)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(91)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(92)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(93)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(94)；
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(95)；
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(96)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(97)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(98)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(99)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(101)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(103)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(104)；
2-[[(E)-3-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(107)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(108)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(109)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(110)；
(E)-2-(3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(111)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(112)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-丙烯酰胺(114)；
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(116)；
(E)-4-氯-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(117)；
(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(120)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(121)；
2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺(122)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)丙烯酰胺(123)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(124)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)丙烯酰胺(125)；
(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-氟苯基)丙烯酰胺(127)；
(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)丙烯酰胺(128)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺(129)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(130)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(131)；
(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(132)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(133)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(135)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(136)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(137)；
N-(2-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(138)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(139)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(140)；
(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(141)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(143)；
2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)环丙烷甲酰胺(144)；
N-(2-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(145)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(147)；
N-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(148)；
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(149)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺(151)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(152)；
(E)-N-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(153)；
N-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(154)；
N-(2-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(155)；
N-(3-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(156)；
N-(2-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(157)；
2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(158)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺(159)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺(160)；及其药学上可接受的盐。
在另一方面，公开了以下化合物：
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺(8)；
(E)-1-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(9)；
(E)-1-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(10)；
(E)-1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(11)；
(E)-1-(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(12)；
(E)-N-((反式)-2-氨基环己基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(13)；
(E)-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(14)；
(E)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(15)；
(E)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺(30)；
(E)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺(32)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(33)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(34)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(35)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(37)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(39)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苯甲酰胺(40)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(41)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺(42)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(43)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(45)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(46)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(50)；
(E)-2-(3-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(52)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(53)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(54)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(55)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(56)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(57)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(58)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(59)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(60)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(61)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(62)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(63)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(64)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(65)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(66)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(67)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(68)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(69)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(70)
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(71)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(72)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(73)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(74)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(75)；
(E)-2-(3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(100)；
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(102)；
(E)-2-(3-(3-乙基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(105)；
(E)-2-(3-(3-(环丙基甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(106)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(113)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(115)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(118)；
(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮(119)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(126)；
(3-羟基-1H-吲唑-1-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮(134)；
(E)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(142)；
(3-羟基-1H-吲唑-1-基)(2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙基)甲酮(146)；
(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(150)；及其药学上可接受的盐。
例如，公开了下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式I的化合物以小于100,000μM、小于50,000μM、小于20,000μM、小于10,000μM、小于5,000μM、小于2,500μM、小于1,000μM、小于900μM、小于800μM、小于700μM、小于600μM、小于500μM、小于400μM、小于300μM、小于200μM、小于100μM、小于90μM、小于80μM、小于70μM、小于60μM、小于50μM、小于40μM、小于30μM、小于20μM、小于10μM、小于5μM、小于4μM、小于3μM、小于2μM，或小于1μM的IC50抑制TGF-β诱导的脯氨酸在细胞中的掺入。
在某些实施方案中，本文公开的任何化合物(例如，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)以小于100,000μM、小于50,000μM、小于20,000μM、小于10,000μM、小于5,000μM、小于2,500μM、小于1,000μM、小于900μM、小于800μM、小于700μM、小于600μM、小于500μM、小于400μM、小于300μM、小于200μM、小于100μM、小于90μM、小于80μM、小于70μM、小于60μM、小于50μM、小于40μM、小于30μM、小于20μM、小于10μM、小于5μM、小于4μM、小于3μM、小于2μM，或小于1μM的IC50抑制TGF-β诱导的脯氨酸在细胞中的掺入。
药物组合物、试剂盒和施用
本公开提供药物组合物，其包含化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，以及任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)以有效量在药物组合物中提供。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防有效量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效治疗与纤维化相关的疾病或病症的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效预防与纤维化相关的疾病或病症的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效治疗纤维化皮肤病(例如瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、硬皮病)的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效预防纤维化皮肤病(例如瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、硬皮病)的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效治疗肾病的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效预防肾病的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效治疗炎性疾病的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效预防炎性疾病的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效治疗良性或恶性肿瘤疾病的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效预防良性或恶性肿瘤疾病的量。在某些实施方案中，有效量是有效降低有需要的受试者发生疾病(例如纤维化、纤维化皮肤病症、肾病、炎性疾病或良性或恶性肿瘤疾病)的风险的量。在某些实施方案中，有效量是有效抑制受试者或细胞中蛋白质的活性(例如异常活性，如增强的活性)的量。
在某些实施方案中，受试者是动物。动物可以是任何性别的并且可以处于任何发育阶段。在某些实施方案中，本文所述的受试者是人。在某些实施方案中，受试者是非人动物。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是非人哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是驯养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施方案中，受试者是家畜动物，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是动物园动物。在另一个实施方案中，受试者是研究用动物，例如啮齿动物(例如小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在某些实施方案中，动物是基因工程动物。在某些实施方案中，动物是转基因动物(例如转基因小鼠和转基因猪)。在某些实施方案中，受试者是鱼或爬行动物。
在某些实施方案中，有效量是有效抑制TGF-β信号途径活性至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的量。在某些实施方案中，有效量是有效抑制TGF-β信号传导途径活性的量，其抑制的范围在本段所述的一个百分比和本段所述的另一个百分比之间，包括端值。
本公开提供了包含化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)的药物组合物，其用于在有需要的受试者中治疗与纤维化相关的疾病或病症。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗纤维化皮肤病(例如瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、硬皮病)。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗肺病(例如肺纤维化)。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗心脏病(例如缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病、糖尿病性心肌病、高血压)。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗肾病。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗肝硬化。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗肾病，其中所述肾病为进行性肾病、肾小球肾炎、糖尿病性肾疾病、糖尿病性肾病、系统性红斑狼疮、原发性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化、继发性肾小球肾炎或缺血性肾病。
如本文所述的化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述化合物或组合物可与另外的药剂组合施用，所述另外的药剂改善它们的活性(在治疗有需要的受试者的疾病、预防有需要的受试者的疾病和/或降低有需要的受试者发展疾病的风险中的活性(例如活性(例如效力和/或功效))、改善生物利用度、提高安全性、降低药物抗性、降低和/或改变代谢、抑制排泄和/或改变受试者或细胞中的分布。还应当理解，所采用的治疗可以对相同的病症实现期望的效果，和/或可以实现不同的效果。在某些实施方案中，包含本文所述的化合物和另外的药剂的本文所述的药物组合物表现出协同作用，这种协同作用在包含所述化合物和所述另外的药剂之一但不同时包含两者的药物组合物中不存在。
化合物或组合物可与一种或多种其它药剂同时施用、在其之前施用或在其之后施用，这可用作例如组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，依据美国联邦法规法典(CFR)由美国食品和药品管理局批准的用于人或兽医用途的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在某些实施方案中，另外的药剂是可用于治疗和/或预防疾病(例如增殖性疾病、血液癌症、自身免疫疾病和/或炎性疾病)的药剂。每种另外的药剂均可以以针对该药剂确定的剂量和/或时间表施用。另外的药剂也可以彼此一起施用和/或与本文所述的化合物或组合物一起以单一剂量施用或以不同剂量分开施用。在方案中使用的具体组合将考虑本文所述的化合物与其它药剂的相容性和/或待实现的期望的治疗和/或预防效果。通常，预期联合使用的其它药剂以不超过它们单独使用水平的水平被利用。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。
另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂和抗病毒剂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗病毒剂。在某些实施方案中，另外的药剂是免疫治疗。在某些实施方案中，另外的药剂是抗增殖剂。在某些实施方案中，另外的药剂是抗癌剂。在某些实施方案中，抗癌剂包括但不限于表观遗传或转录调节剂(例如DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如紫杉烷类和长春花生物碱)、细胞信号传导途径抑制剂(例如酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式视黄酸、抗雌激素(例如它莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如高斯科林(goserelin)和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如氟他胺和比卡鲁胺)、光动力学疗法(例如维替泊芬(verteporfin)(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和脱甲氧基-竹红菌素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和美法仑)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和罗氮芥(CCNU))、烷基磺酸盐(例如白消安和苏消安)、三氮烯(例如达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如紫杉醇或紫杉醇等价物，如纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(ABRAXANE)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxopprexin)、聚谷氨酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel Poligumex)、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤激活的前药(TAP)ANG1005(与三个紫杉醇分子结合的Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇)和葡萄糖缀合的紫杉醇例如2'-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯、多西他赛紫杉醇、紫杉醇)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康(camptoirinotecan)、伊立替康、克立那托(crisnatol)、丝裂霉素C)、抗代谢物、DHFR抑制剂(例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如霉酚酸、噻唑呋林(tiazofurin)、利巴韦林和EICAR)、核苷酸还原酶抑制剂(例如羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(ratitrexed)、优福定(tegafur-uracil)、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如阿糖胞苷(cytarabine,ara C)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如EB 1089、CB1093和KH1060)、异戊二烯化抑制剂(例如洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)、细胞周期抑制剂(例如星形孢菌素)、放线菌素(例如放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca2+ATP酶抑制剂(例如毒胡萝卜素)、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如阿西替尼(AG013736)、博舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(BMS-354825)、埃罗替尼吉非替尼伊马替尼(CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼洛替尼司马沙尼(semaxanib,semaxinib、SU5416)、舒尼替尼(SU11248)、托西尼布(toceranib,)、范德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787,PTK/ZK)、曲妥珠单抗贝伐单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗兰尼单抗尼洛替尼索拉非尼依维莫司阿仑单抗吉妥珠单抗奥唑米星替西罗莫司ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(tivozanib,AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(VELCADE))、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiAventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森(oblimersen)、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松、喜树碱(campothecin)、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基丝裂霉素、美法仑、异长春碱(leurosidine)、环氧长春碱(leurosine)、苯丁酸氮芥、曲贝替定、甲基苄肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲密胺。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可与抗癌疗法组合施用，所述抗癌疗法包括但不限于手术、放射疗法和移植(例如干细胞移植、骨髓移植)。
在某些实施方案中，化合物或药物组合物是固体。在某些实施方案中，化合物或药物组合物是粉末。在某些实施方案中，化合物或药物组合物可以溶解在液体中以制备溶液。在某些实施方案中，将化合物或药物组合物溶解在水中以制备水性溶液。在某些实施方案中，药物组合物是用于肠胃外注射的液体。在某些实施方案中，药物组合物是用于口服施用(例如摄取)的液体。在某些实施方案中，药物组合物是用于静脉内注射的液体(例如水性溶液)。在某些实施方案中，药物组合物是用于皮下注射的液体(例如水性溶液)。
在以所需剂量与合适的药学上可接受的赋形剂配制后，本发明的药物组合物可以通过口服施用、肠胃外施用、小脑延髓池内(intracisternally)施用、腹膜内施用、局部施用、颊部施用等施用于人和其它动物，这取决于所治疗的疾病或病症。
在某些实施方案中，包含化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)的药物组合物被口服施用或肠胃外施用，每种药物组合物被施用的剂量水平足以在一次或多次剂量施用中递送约0.001mg/kg至约200mg/kg，持续一天或几天(取决于施用方式)。在某些实施方案中，每剂量的有效量为每天受试者体重的约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约0.1mg/kg至约40mg/kg，优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg，每天一次或多次，以获得期望的治疗和/或预防效果。在某些实施方案中，本文所述的化合物的剂量水平可以足以递送每天受试者体重的约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约0.1mg/kg至约40mg/kg，优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg，更优选约1mg/kg至约25mg/kg，每天一次或多次，以获得期望的治疗和/或预防效果。所需剂量可每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周被递送。在某些实施方案中，可以通过多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)递送所需剂量。在某些实施方案中，本文所述的组合物以低于药剂引起非特定作用的剂量的剂量被施用。
在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.001mg至约1000mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约100mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约50mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约10mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.1mg至约10mg的剂量施用。
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。通常，此类制备方法包括以下步骤：使包含化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)的组合物与载体和/或一种或多种其它辅助成分结合，然后，如果必要和/或希望的话，使产品成形和/或将其包装成所需的单剂量单位或多剂量单位。
药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量批量制备、包装和/或销售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将施用于受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的适宜分数，例如该剂量的一半或三分之一。
本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其它成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、大小和/或状况以及进一步根据组合物施用的途径而变化。例如，组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
用于制备所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可以存在于组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁(Veegum)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质粘土(例如膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸铝镁))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三乙酸甘油酯(triacetinmonostearate)、乙二醇双硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、丙二醇单硬脂酸酯和聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯失水山梨糖醇(吐温60)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘40)、失水山梨糖醇单硬脂酸酯(司盘60)、失水山梨糖醇三硬脂酸酯(司盘65)、单油酸甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯(司盘80))、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如CremophorTM)；聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚(Brij 30))、聚(乙烯基吡咯烷酮)；二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普朗尼克F-68(Pluronic F-68)、泊洛沙姆-188、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。示例性的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰苔藓(Irish moss)提取物、panwar树胶、印度树胶、依莎贝果壳(isapol husks)粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸铝镁(Veegum)和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。在某些实施方案中、防腐剂是抗氧化剂。在其它实施方案中、防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包括α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸氢钠、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物，以及酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝醇(bronopol)、西曲溴铵(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑烷脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、盐酸生育酚酯、甲磺酸去铁铵(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸氢钾、GlydantPlus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、尼奥龙(Neolone)、卡松(Kathon)和Euxyl。
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙(tribasic calciumphosphate)、氢氧化钙磷酸盐(calcium hydroxide phosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨基丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽(malt)、山嵛酸甘油酯(glyceryl behanate)、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包括扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、菜籽(canola)油、蒿子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核果(kukuinut)油、杂熏衣草(lavandin)油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、夏威夷果仁油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽(meadowfoam)油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙皮油、深海鱼(orangeroughy)油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花(sasquana)油、香薄荷(savoury)油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅(silicone)油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟(thistle)油、tsubaki油、香根草油、核桃油和小麦胚芽油。示例性的合成油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、聚二甲基硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
用于口服施用和肠胃外施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液剂、微乳液、溶液、混悬、糖浆剂和酏剂。除了活性剂之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以含有佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在用于肠胃外施用的某些实施方案中，将本发明的药剂与增溶剂例如CREMOPHOR(聚乙氧基化蓖麻油)、醇类、油类、改性油类、二醇类、聚山梨醇酯类、环糊精类、聚合物及其组合混合。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。其中可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
可以例如通过细菌截留滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来为可注射制剂灭菌，所述灭菌剂可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性剂与以下物质混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等此类赋形剂，类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和壳，例如肠溶衣和药物制剂领域熟知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有任选地以延迟的方式仅(或优选地在肠道的某一部分中)释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等此类赋形剂，类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性剂也可以是含有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和壳，例如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣。在这样的固体剂型中，活性剂可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如常规实践，这类剂型也可包含，除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂并且还可以具有任选地以延迟的方式仅(或优选地在肠道的某一部分中)释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
适于局部施用的制剂包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷剂(applicant)、水包油或油包水乳剂，例如乳膏、软膏或糊剂；或溶液或悬液，例如滴剂。局部施用于皮肤表面的制剂可通过用皮肤病学可接受的载体如洗剂、乳膏、软膏或肥皂分散药物来制备。有用的载体能够在皮肤上形成薄膜或层以使施用停留并抑制去除。对于内部组织表面的局部施用，可以将药剂分散在液体组织粘合剂或已知的其它物质中，以增强对组织表面的吸附。例如，可以使用羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液以获取优势。可选地，可以使用包被组织的溶液(tissue-coating solution)，例如含果胶的制剂。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也包括在本发明的范围内。另外，本公开考虑了透皮贴剂的使用，其具有提供药剂向身体的受控递送的附加优点。这些剂型可以通过将药剂溶解或分配在合适的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加药剂通过皮肤的通量(flux)。可以通过提供速率控制膜或通过将药剂分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
另外，用于局部制剂的载体可以是水醇体系(例如液体(quids)和凝胶)、无水油或硅氧烷基体系或乳液体系的形式，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅氧烷包水包油乳液。乳液可涵盖宽范围的稠度，包括稀洗剂(其也可适用于喷雾或气溶胶递送)、乳状洗剂、轻质乳膏(light cream)、重质乳膏(heavy cream)等。乳液还可以包括微乳液体系。其它合适的局部载体包括无水固体和半固体(例如凝胶和粘贴剂)；和水基摩丝体系。
本公开还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其它合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将在第一容器和第二容器中提供的本文所述的药物组合物或化合物组合，以形成一个单位剂型。
因此，在一方面，提供了包括第一容器的试剂盒，所述第一容器包含本文所述的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于治疗有需要的受试者的疾病(例如增殖性疾病、血液癌症、自身免疫疾病、炎性疾病)。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于预防有需要的受试者的疾病(例如，与纤维化有关的疾病或病症、良性或恶性肿瘤疾病、炎性疾病)。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于降低有需要的受试者发展疾病(例如，与纤维化相关的疾病或病症、良性或恶性肿瘤疾病、炎性疾病)的风险。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于抑制受试者或细胞中TGF-β信号途径的活性(例如异常活性，如增强的活性)。
在某些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括使用该试剂盒的说明书。本文所述的试剂盒还可以包括管理机构(例如美国食品和药品管理局(FDA))所要求的信息。在某些实施方案中，试剂盒中包括的信息是处方信息。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于治疗有需要的受试者的疾病(例如，与纤维化相关的疾病或病症、良性或恶性肿瘤疾病、炎性疾病)。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于预防有需要的受试者的疾病(例如，与纤维化相关的疾病或病症、良性或恶性肿瘤疾病、炎性疾病)。在某些实施方案中，试剂盒和说明书降低有需要的受试者发展疾病(例如，与纤维化相关的疾病或病症、良性或恶性肿瘤疾病、炎性疾病)的风险。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于抑制受试者或细胞中TGF-β信号途径的活性(例如异常活性，例如增强的活性)。本文所述的试剂盒可以包括一种或多种本文所述的另外的药剂作为单独的组合物。
治疗方法
纤维化是在修复或反应过程中在器官或组织中过量的纤维结缔组织的形成，并且结缔组织的沉积可以消除下面器官或组织的结构和功能。纤维化是纤维组织过度沉积的病理状态，也是愈合过程中结缔组织沉积的过程。由细胞外基质(ECM)蛋白的病理性积聚定义的纤维化导致受影响组织的瘢痕形成和增厚。因此，这是干扰正常器官功能的过度的伤口愈合反应。
表征最充分的促纤维化介质是TGF-β，其由巨噬细胞以及称为间质的表面之间的任何受损组织释放。其它可溶性纤维化介质包括结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和白细胞介素4(IL-4)。这些启动信号转导途径，例如AKT/mTOR和SMAD途径，最终导致成纤维细胞的增殖和活化，从而将细胞外基质沉积到周围结缔组织中。因此，抑制纤维化介质(例如TGF-β)的化合物的使用提供了治疗依赖于纤维化活性的疾病的方法。
本公开提供了用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗纤维化皮肤病(例如瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、硬皮病)的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗肺病(例如肺纤维化)的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗心脏病(例如缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病、糖尿病性心肌病、高血压)的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗肝硬化的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗肾病的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗进行性肾病、肾小球肾炎、糖尿病性肾疾病、糖尿病性肾病、系统性红斑狼疮、原发性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化、继发性肾小球肾炎或缺血性肾病的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗局灶节段性肾小球硬化的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗良性或恶性肿瘤疾病的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗炎症的方法。在某些实施方案中，本申请提供了抑制TGF-β信号途径的方法。
在某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者(例如患有与纤维化有关的疾病的受试者)施用与TGF-β相互作用的化合物，例如作为TGF-β或TGF-β信号途径抑制剂的化合物。在某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物。
本公开还提供了化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物，用于治疗与纤维化相关的疾病或病症、良性或恶性肿瘤疾病或炎症。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是纤维化皮肤病(例如，瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、硬皮病)。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是肺病(例如肺纤维化)。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是心脏病(例如缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病、糖尿病性心肌病、高血压)。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是肝硬化。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是肾病。在某些实施方案中，肾病是进行性肾病、肾小球肾炎、糖尿病性肾疾病、糖尿病性肾病、系统性红斑狼疮、原发性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化、继发性肾小球肾炎或缺血性肾病。
本公开还提供了化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物在制备用于治疗与纤维化相关的疾病或病症、良性或恶性肿瘤疾病或炎症的药物中的用途。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是纤维化皮肤病(例如，瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、硬皮病)。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是肺病(例如肺纤维化)。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是心脏病(例如缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病、糖尿病性心肌病、高血压)。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是肝硬化。在某些实施方案中，与纤维化相关的疾病或病症是肾病。在某些实施方案中，肾病是进行性肾病、肾小球肾炎、糖尿病性肾疾病、糖尿病性肾病、系统性红斑狼疮、原发性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化、继发性肾小球肾炎或缺血性肾病。
在某些实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用有效量的化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物。在一些实施方案中，所述有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，所述有效量是预防有效量。
在某些实施方案中，被治疗的受试者是动物。所述动物可以是任何性别的并且可以处于任何发育阶段。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，被治疗的受试者是人，在某些实施方案中，受试者是驯养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施方案中，受试者是家畜动物，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是动物园动物。在另一个实施方案中，受试者是研究动物，例如啮齿动物(例如小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在某些实施方案中，动物是基因工程动物。在某些实施方案中，动物是转基因动物。
本文所述的某些方法可包括与本文所述的化合物一起联合施用一种或多种另外的药剂。所述另外的药剂可以与化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)同时施用，或与化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸在不同的时间施用。例如，化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)和任何另外的药剂可以在相同的给药时间表(dosing schedule)或不同的给药时间表上。化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)的所有剂量或一些剂量可以在另外的药剂的所有剂量或一些剂量之前、在另外的药剂的所有剂量或一些剂量之后、在另外的药剂的给药时间表内施用或其组合。化合物(例如，式I的化合物，2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸)和另外的药剂的施用时间对于不同的另外的药剂可以是不同的。
实施例
为了更充分地理解本文所述的发明，提供以下实施例。本申请中描述的实施例被提供来阐释本文提供的化合物、药物组合物和方法，且不应以任何方式解释为限制其范围。
在Micromass ZQTM单四极质谱仪上记录质谱数据。除非另有说明，使用Bruker仪器(在400MHz下操作)，利用所述溶剂在约室温下进行1H核磁共振(NMR)波谱法。使用常规缩写以百万分率表示特征性化学位移(δ)，用于指定主峰：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双二重峰(doublet of triplets)；dt，双三重峰(doublet of triplets)；m，多重峰；br，宽峰(broad)。
使用以下平台完成制备型HPLC纯化：使用Gilson制备型HPLC系统(322泵；156UV/VIS检测器；GX281液体处理器)的反相制备型HPLC。GX281液体处理器既可用作自动取样器，又可作为馏分收集器。使用Phenomenex Gemini C18以150×25mm×10μm或使用YMC-ActusTriart C18以150×30mm×5μm柱进行制备性纯化。在酸性或碱性条件下，基于乙腈和甲醇溶剂体系选择合适的聚焦梯度。标准梯度在10分钟内使用20％梯度差，每次运行后进行2分钟100％乙腈洗涤，然后在初始条件下再平衡1.5分钟。自始至终使用25mL/min的流速。用于酸性/碱性条件的改性剂分别是三氟乙酸水溶液(0.1％v/v)、氨(0.05％v/v；pH＝10)和盐酸水溶液(0.1％v/v)。通过Trilution LC软件控制纯化并通过220nm或254nm处的临界收集值(threshold collection value)触发纯化。通过LCMS(具有1100/1200 LC系统和6110/6140 Mass System的Agilent LCMS)分析收集的馏分，通过真空离心浓缩含有期望产物的馏分，并使所得残余物通过冷冻干燥循环。
可选地，通过使用Waters FractionlynxTM制备型HPLC系统(2525泵，2996/2998UV/VIS检测器，2767液体处理器)或等效HPLC系统如GilsonUV定向系统的反相HPLC进行制备型HPLC纯化。2767液体处理器既充当自动取样器，又作为馏分收集器。用于化合物的制备型纯化的柱为WatersOBD PhenomenexPhenyl Hexyl或WatersPhenyl，10μm 19×150mm或Waters CSHTMPhenyl Hexyl，19×150mm，5μm柱。在酸性或碱性条件下，基于乙腈和甲醇溶剂体系选择合适的聚焦梯度。在酸性/碱性条件下使用的改性剂分别是甲酸或三氟乙酸(0.1％V/V)和碳酸氢铵(10mM)。利用Waters FractionlynxTM软件，通过在210-400nm监测来控制纯化，并在260nm处触发临界收集值，并且当使用FractionlynxTM时，在APi条件下观察目标分子离子的存在。通过LCMS(具有SQD的Waters系统)分析收集的馏分。
分析方法
分析方法1：使用Agilent 1200\G1956A LC-MS光谱仪和Agilent 1200\G1956A。方法细节为：1)流动相：A：0.025％NH3·H2O水溶液(v/v)；B：乙腈。2)梯度：B％在3.5分钟内从10％至80％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：40℃；5)检测器：DAD 220nm和254nm。
分析方法2：使用HSS C18柱(1.8um 100×2.1mm加保护(plus guard))，在与Waters SQD2单四极UPLC质谱仪连接的、具有Waters Diode Array Detector(210-400nm)的Waters Acquity I-Class UPLC上进行分析型UPLC-MS。方法细节为：1)流动相：A：0.1％甲酸(v/v)水溶液；B：0.1％甲酸(v/v)的乙腈溶液。2)梯度0-1.2分钟95％A 5％B，1.2-3.5分钟线性梯度至0％A 100％B，3.5-4.9分钟0％A 100％B，4.9-5.0分钟梯度至95％A 5％B，5.0分钟-6.0分钟95％A至5％B。3)流速0.5mL/min。
分析方法3：使用BEH Shield RP18柱(1.7um 100×2.1mm加保护柱套)，在具有Waters Diode Array Detector(210-400nm)的、与Waters SQD2单四极UPLC质谱仪连接的Waters Acquity I-Class UPLC上进行分析型UPLC-MS。方法细节为：1)流动相：A：10mM碳酸氢铵水溶液；B：乙腈。2)梯度0-1.2分钟95％A 5％B，1.2-3.5分钟线性梯度至0％A 100％B，3.5-4.9分钟0％A 100％B，4.9-5.0分钟梯度至95％A 5％B，5.0分钟-6.0分钟95％A至5％B。3)流速0.5mL/min。
分析方法4：使用Agilent 1200 LC&Agilent 6110MSD系统和Agilent EclipsePlus C18 4.6*100mm 3.5μm。方法细节为：1)流动相：A：0.0375％TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)；2)梯度：B％在6分钟内从0％至60％。3)流速：1.0mL/min。4)柱温：50℃；5)检测器：DAD 210nm、215nm、220nm和254nm。
分析方法5：使用SHIMADZU LCMS-2020系统和Chromolith@Flash RP-18E 25-2MM。方法细节为：1)流动相：A：0.0375％TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)；2)梯度：B％在3.5分钟内从0％至60％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：50℃；5)检测器：PDA220nm和254nm。
分析方法6：使用Agilent 1200\G1956A系统和Xbridge C18 2.1*50mm,5um。方法细节为：1)流动相：A：0.025％NH3·H2O水溶液(v/v)；B：乙腈；2)梯度：B％在3.5分钟内从0％至60％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：40℃；5)检测器：DAD 220nm和254nm。
分析方法7：使用SHIMADZU LC-20AB系统和Innovation C18 UPLC柱2.1×30mm，2.6um。方法细节为：1)流动相：A：0.0375％TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)；2)梯度：B％在5.5分钟内从0％至80％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：50℃；5)检测器：PDA(220nm、254nm和215nm)。
分析方法8：使用Agilent 1200\G1956A系统和Xbridge C18 2.1*50mm,5um。方法细节为：1)流动相：A：0.025％NH3·H2O水溶液(v/v)；B：乙腈；2)梯度：B％在3.5分钟内从0％至80％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：40℃；5)检测器：DAD(220和254nm)。
分析方法9：使用SHIMADZU LCMS-2020系统和Chromolith@Flash RP-18E 25-2MM。方法细节为：1)流动相：A：0.0375％TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)；2)梯度：B％在3.5分钟内从0％至95％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：50℃；5)检测器：PDA(220nm和254nm)。
分析方法10：使用Agilent 1200\G1956A系统和Chromolith@Flash RP-18E25-2MM。方法细节为：1)流动相：A：0.0375％TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)；2)梯度：B％在3.5分钟内从0％至95％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：50℃；5)检测器：DAD(220nm和254nm)。
分析方法11：使用Agilent 1200LC&Agilent 6110MSD系统和Agilent ZORBAX 5μmSB-Aq,2.1*50mm。方法细节为：1)流动相：A：0.0375％TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)；2)梯度：B％在3.4分钟内从0％至90％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：50℃；5)检测器：DAD(210nm、215nm、220nm和254nm)。
分析方法12：使用Agilent 1200LC&Agilent 6110MSD系统和Agilent ZORBAX 5μmSB-Aq,2.1*50mm。方法细节为：1)流动相：A：0.0375％TFA水溶液(v/v)；B：0.01875％TFA乙腈溶液(v/v)；2)梯度：B％在3.4分钟内从10％至100％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：50℃；5)检测器：DAD(210nm、215nm、220nm和254nm)。
分析方法13：使用Agilent 1200 LC&Agilent 6110MSD系统和Agilent ZORBAX 5μm SB-Aq,2.1*50mm。方法细节为：1)流动相：A：0.05％NH3·H2O水溶液(v/v)；B：乙腈(v/v)；2)梯度：B％在3.4分钟内从5％至90％。3)流速：0.8mL/min。4)柱温：40℃；5)检测器：DAD(210nm、215nm、220nm和254nm)。
一般方法
下面描述的许多化合物可以根据上述方案制备。醛(1-A，其中X-R1、Y-R2和Z-R3可以代表合适的取代基)与3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(1-B，其中R6和R7可以是合适的取代基)反应，得到期望的N-苯基肉桂酰胺类似物(1-C)。该缩合通常在升高的温度例如110℃，在合适的溶剂例如甲苯或吡啶中，在与底物的反应性一致的反应时间例如16小时内，进行。该反应通常由合适的碱诸如哌啶催化。起始材料1-A和1-B可以商购获得或根据本领域技术人员已知的方法制备。合适的取代的N-苯基肉桂酰胺产物(1-C)也可以进一步衍生化。
可选地，可以通过与丙二酸或丙二酸单酯反应将醛1-A转化为肉桂酸(2-A，其中R20可以为H或取代基，例如甲基或乙基)(以上方案)。这类反应通常在溶剂例如吡啶中，在合适的碱例如哌啶存在下进行，并在升高的温度例如100-120℃执行。可选地，该转化可以使用Wittig或Wadsworth-Emmons反应完成，在所述反应中，醛与膦酸酯如膦酰基乙酸三乙酯在碱如氢化钠存在下在非质子溶剂如THF中反应。这些反应通常在环境温度下进行。以这种方式形成的肉桂基酯可以使用氢氧化物碱转化成酸。可选地，肉桂酸或肉桂基酯可以商购获得或由商购获得的肉桂酸或酯制备。
使用偶联剂例如HATU，在合适的碱例如二异丙基乙胺和苯胺2-B的存在下，将肉桂酸2-A转化为N-苯基肉桂酰胺1-C。这些反应在惰性溶剂例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中进行，并且可以根据底物的反应性在室温或升高的温度下进行。可选地，可使用例如草酰氯首先将酸(2-B)转化成酰基氯。然后在合适的碱例如三甲胺或吡啶存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，使酰基氯与苯胺(2-C)反应。
起始材料2-A或2-B可以商购获得或根据本领域技术人员已知的方法制备。N-苯基肉桂酰胺产物也可以进一步改性。
化合物合成
(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(1)
向(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酸(0.5g，2.15mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入草酰氯(376μL，4.30mmol，2.0当量)，并将混合物在25℃搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰氯(0.6g)，其未经进一步纯化直接使用。
向2-氟苯胺(46μL，0.479mmol，1.2当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰氯(0.1g，0.399mmol，1.0当量)和三乙胺(166μL，1.20mmol，3.0当量)，并将混合物在25℃搅拌12小时，将混合物减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物(0.030g，23％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.07-8.05(m,1H),7.63(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.20-7.16(m,4H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝15.6Hz,1H),4.81(d,J＝2.4Hz,2H),3.91(s,3H),2.98(t,J＝2.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 326.2(M+H)+；99.5％纯度,RT 2.31min(方法10)。
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺(8)
向(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酸(0.1g，0.431mmol，1.0当量)和HATU(0.327g，0.861mmol，2.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(015mL，0.861mmol，2.0当量)并将混合物在30℃搅拌1小时。然后加入苯胺(59μL，0.646mmol，1.5当量)，在30℃再搅拌反应2小时。反应液用甲醇(3mL)稀释，所得混合物经制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物(25mg，19％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.14(s,1H),7.72-7.69(m,2H),7.54(d,J＝16.0Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.24-7.23(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.73(d,J＝15.6Hz,1H),4.85(d,J＝2.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.60(t,J＝2.4Hz,1H).MS(ESI+)m/z 308.1(M+H)+；100％纯度,RT 2.94min(方法11)。
(E)-N-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(16)
向(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酸(0.1g，0.431mmol，1.0当量)和2-(2H-四唑-5-基)苯胺(0.083g，0.516mmol，1.2当量)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.225mL，1.29mmol，3.0当量)和HATU(0.245g，0.645mmol，1.5当量)。将反应混合物在25℃搅拌16小时并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的期望产物(0.025g，15％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.45(br.s.,1H),8.71-7.65(m,1H),7.19(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝15.6Hz,1H),7.38-7.25(m,3H),7.16-7.08(m,3H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.61(t,J＝2.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 398.1(M+Na)+；95.9％纯度,RT 1.95min(方法10)。
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(17)
a)((E)-N-(2-(N-羟基甲脒基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-丙烯酰胺
向(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(1.00g，3.01mmol，1.0当量)(6)和盐酸羟胺(0.418g，6.02mmol，2.0当量)的乙醇(13mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.505g，6.02mmol，2.0当量)的水(2mL)溶液，将混合物在80℃搅拌12小时。将混合物冷却至20℃，减压浓缩，得到残余物，将残余物溶于二氯甲烷/乙醇(20/1，200mL)中并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将残余物在二氯甲烷/甲醇(50/1，40mL)中研磨，得到呈浅黄色固体的期望产物(0.6g，69％)；MS(ESI+)m/z 366.1(M+H)+。
b)(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺
向((E)-N-(2-(N-羟基甲脒基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(0.08g，0.218mmol，1.0当量)在三甲氧基甲烷(2.91g，27.4mmol，3mL，125当量)的溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.004g，0.022mmol，0.1当量)，并将混合物在100℃搅拌12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将残余物用甲醇(2mL)研磨，通过过滤收集固体，得到呈淡黄色固体的期望产物(0.045g，52％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.07(br.s.,1H),9.81(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.56(d,J＝15.6Hz,1H),7.34-7.33(m,2H),7.2(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝15.6Hz,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.60(t,J＝2.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 398.2(M+Na)+；94.4％纯度,RT 2.18min(方法10)。
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-丙烯酰胺(18)
向((E)-N-(2-(N-羟基甲脒基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(0.1g，0.273mmol，1.0当量)在甲苯(1mL)和吡啶(1mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.043g，0.547mmol，2.0当量)，将混合物在20℃搅拌30分钟，然后加热至110℃保持12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将残余物在甲醇(2mL)中研磨，通过过滤收集固体，得到呈淡黄色固体的期望产物(0.042g，38％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.18(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.35-7.24(m,3H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝16.0Hz,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.60(t,J＝2.0Hz,1H),2.73(s,3H)；MS(ESI+)m/z 390.1(M+H)+；95.5％纯度,RT2.95min(方法8)。
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(19)
向((E)-N-(2-(N-羟基甲脒基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(0.120g，0.328mmol，1.0当量)在乙醇(2.5mL)中的悬浮液中添加甲醇钠(0.213g，0.985mol，25％，3.0当量)和碳酸二甲酯(110μL，1.31mmol，4.0当量)。将混合物在90℃搅拌15小时，冷却至20℃并过滤。将滤液减压浓缩，残余物经制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色固体的期望产物(0.020g，15％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.63(br.s.,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.30(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.59(t,J＝2.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 414.1(M+Na)+；96.4％纯度,RT 1.59min(方法8)。
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(20)
a)(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2-硝基苯甲酰胺
向2-硝基苯甲酰胺(1.4g，8.43mmol，1.0当量)的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.02g，42.1mmol，5.0当量)，并将反应混合物在120℃搅拌2小时。将混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，以得到呈黄色固体的(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2-硝基苯甲酰胺(1.20g，粗产物)，其不经进一步纯化而被使用。MS(ESI+)m/z 222.1(M+H)+。
b)5-(2-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑
在20℃，在5分钟内向盐酸羟胺(0.98g，14.1mmol，1.3当量)在氢氧化钠(5M2.8mL，1.3当量)中的溶液中分批加入(E)-N-(二甲基氨基亚甲基)-2-硝基苯甲酰胺(2.4g，10.8mmol，1.0当量)，并将混合物在20℃搅拌0.5小时。将混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将有机层干燥并减压浓缩，得到(E)-N-((羟基氨基)亚甲基)-2-硝基苯甲酰胺(1.20g)，其未经进一步纯化直接使用。
将(E)-N-((羟基氨基)亚甲基)-2-硝基苯甲酰胺(0.9g，4.30mmol，1.0当量)在乙酸(7mL)和二噁烷(7mL)中的混合物在90℃搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，以得到呈淡黄色固体的期望产物(0.4g，49％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.25(s,1H),8.23-8.21(m,1H),8.13-7.11(m,1H),7.99-7.95(m,2H)。
c)2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺
向5-(2-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(0.3g，1.57mmol，1.0当量)的乙醇(5mL)溶液中添加氯化锡(II)二水合物(1.42g，6.28mmol，4.0当量)，并将混合物在90℃搅拌12小时。将混合物减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层干燥并且在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1:1至乙酸乙酯)纯化，以得到呈淡黄色固体的期望产物(0.1g，35％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.96(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),6.37(br.s.,2H)；MS(ESI+)m/z 162.1(M+H)+。
d)(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺
在0℃，向(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酸(0.056g，0.242mmol，1.0当量)和2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺(0.039g，0.242mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的溶液中添加磷酰氯(0.037g，0.242mmol，1.0当量)，并将混合物在20℃搅拌12小时。将混合物用水(1mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用1N盐酸(20mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。干燥有机层，减压浓缩，得到残余物，将其在甲醇(3mL)中研磨，通过过滤收集固体，得到期望产物，为淡黄色固体(4mg，5％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.23(s,1H),11.69(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.25(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝16.0Hz,1H),4.86(d,J＝2.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.61(t,J＝2.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 376.3(M+H)+；100％纯度,RT 1.97min(方法10)。
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-丙烯酰胺(22)
a)(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
将(E)-N-(2-溴苯基)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(0.16g，0.414mmol，1.0当量)(4)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(0.104g，0.828mmol，2.0当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.03g，0.041mmol，0.1当量)和碳酸钠(0.131g，1.24mmol，3.0当量)在二噁烷(6mL)和水(1mL)中的混合物在氮气下于80℃搅拌24小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色胶状物(0.1g，19％)；MS(ESI+)m/z 350.2(M+H)+。
b)(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
将(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-N-[2-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]丙-2-烯酰胺(0.1g，0.286mmol，1.0当量)、3-溴丙-1-炔(0.068g，0.572mmol，2.0当量)和碳酸钾(0.119g，0.858mmol，3.0当量)在丙酮(5mL)中的混合物在20℃搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈淡黄色固体的期望产物(7mg，6％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.36(br.s.,1H),7.71-7.68(m,2H),7.54(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.13-7.11(m,1H),7.08-7.06(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),4.82(d,J＝2.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),2.54(t,J＝2.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 388.1(M+H)+；95.1％纯度,RT 2.88min(方法11)。
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(23)
将(E)-N-(2-溴苯基)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(0.2g，0.517mmol，1.0当量)(4)、3-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.258g，3.11mmol，6.0当量)、碘化亚铜(0.049g，0.258mmol，0.5当量)和碳酸铯(0.506g，1.55mmol，3.0当量)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物在氮气下于100℃在微波中搅拌3小时。将混合物冷却到25℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的期望产物(5mg，2％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.89(s,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.05(m,2H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),4.82(d,J＝2.0Hz,2H),3.94(s,3H),2.60(s,3H),2.55(t,J＝2.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 389.1(M+H)+；99％纯度,RT 2.34min(方法8)。
(E)-N-(2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(24)
a)4,4,5,5-四甲基-2-(2-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将1-溴-2-硝基-苯(10.0g，49.5mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(15.08g，59.4mmol，1.2当量)、乙酸钾(14.57g，148mmol，3.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.09g，1.49mmol，0.03当量)在二噁烷(18mL)中的混合物在氮气下于80℃搅拌12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯100:1至80:1)纯化，得到呈黄色油状物的期望产物(12.0g，97％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.58-7.54(m,2H),1.44(s,12H)。
b)4-(2-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
将2-[(4-溴吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基硅烷(0.8g，2.89mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.16g，8.67mmol，3.0当量)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.211g，0.289mmol，0.1当量)和磷酸三钾(1.84g，8.67mmol，3.0当量)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在氮气下于100℃搅拌12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯30:1至15:1)纯化，得到呈浅黄色胶状物的期望产物(0.16g，16％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.74(m,2H),7.67(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.44-7.40(m,1H),5.46(s,2H),3.61(t,J＝8.0Hz,2H),0.94(t,J＝8.0Hz,2H),0.00(s,9H)。
c)2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺
向三甲基-[2-[[4-(2-硝基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(0.16g，0.500mmol，1.0当量)在甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.05g，5％纯度)，并将混合物在氢气气氛下于20℃搅拌1.5小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色胶状物的期望产物(0.15g)，其未经进一步纯化而被直接使用；MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)+。
d)(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
按照合成(1)所述的步骤，从(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酸和2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺起始制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 504.2(M+H)+。
e)(E)-N-(2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺
向(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-N-[2-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]丙-2-烯酰胺(0.09g，0.178mmol，1.0当量)的甲醇(2mL)溶液中添加4M氯化氢的甲醇(6mL)溶液，并将混合物在20℃搅拌5小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的期望产物(8mg，12％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.40(br.s.,1H),7.80(s,2H),8.69(d,J＝16.0Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.21-7.18(m,1H),7.13-7.10(m,1H),7.08-7.06(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),4.81(d,J＝4.0Hz,2H),3.93(s,3H),2.54(t,J＝2.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+；98.7％纯度,RT 2.28min(方法8)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(27)
向2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(0.08g，0.227mmol，1.0当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(0.074g，0.455mmol，2.0当量)。将混合物在50℃搅拌1小时，然后缓慢加入甲烷磺酰胺(0.043g，0.455mmol，2.0当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.103g，0.683mmol，3.0当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在20℃再搅拌反应5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并用水(5mL×3)洗涤。将有机层干燥并减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物(20mg，21％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.74(br.s.,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.56(m,2H),7.33(s,1H),7.22-7.21(m,2H),7.08-7.06(m,1H),6.77(d,J＝16.0Hz,1H),4.84(d,J＝2.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.59(t,J＝2.0Hz,1H),3.32(s,3H)；MS(ESI+)m/z 451.1(M+Na)+；98％纯度,RT 2.81min(方法11)。
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(28)
a)N-((E)-1-(肟基)乙基)-2-((E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-苯甲酰胺
向2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(0.1g，0.284mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入HATU(0.129g，341μmol，1.2当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.110g，0.853mmol，3.0当量)和N-羟基乙脒(0.042g，0.569mmol，2.0当量)，并将混合物在25℃搅拌12小时。将该反应混合物过滤并且浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯5:1至乙酸乙酯)纯化以得到呈淡黄色固体的期望产物(0.15g，粗产物)，且其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.33(s,1H),8.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.66(d,J＝15.2Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.12-7.07(m,3H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝15.2Hz,1H),4.81(d,J＝2.0Hz,2H),3.95(s,3H),2.54(t,J＝2.0Hz,1H),2.15(s,3H)。
b)(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-丙烯酰胺
将N-((E)-1-(肟基)乙基)-2-((E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-丙烯酰胺基)苯甲酰胺(0.15g，0.368mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加热至110℃保持10小时。将反应混合物过滤并且将滤液减压浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈淡黄色固体的期望产物(10mg，21％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.39(s,1H),8.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝15.6Hz,1H),7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.25(m,2H),7.14(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(d,J＝15.6Hz,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.58(s,3H),2.56(t,J＝2.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 412.1(M+Na)+；93％纯度,RT 3.33min(方法11)。
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-丙烯酰胺(29)
向2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(0.5g，1.42mmol，1.0当量)在乙腈(30mL)中的溶液中加入乙酰肼(0.126g，1.70mmol，1.2当量)和磷酰氯(1.09g，7.10mmol，5.0当量)。将反应混合物在106℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物(28mg，5％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.04(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝16.0Hz,1H),7.88-7.86(m,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.36(m,2H),7.14-7.10(m,2H),4.87(d,J＝2.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.34(t,J＝2.0Hz,1H),2.19(s,3H)；MS(ESI+)m/z 390.1(M+H)+；95.5％纯度,RT 1.77min(方法10)。
(E)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺(30)
向N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(42.9mg，0.487mmol，1.5当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酰氯(120mg，0.325mmol，1.0当量)(由2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸和亚硫酰氯)和三乙胺(99mg，0.974mmol，3.0当量)制备)，并将所得混合物在20℃搅拌12小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物三氟乙酸盐(27.8mg，19％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.45(br.s.,1H),11.63(s,1H),8.87(br.s.,1H),8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝15.6Hz,1H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.12(m,3H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H),4.82(s,2H),3.95(s,3H),3.91(br.s.,2H),3.31(br.s.,2H)2.91(s,6H),2.55(s,1H)；MS(ESI+)m/z 422.2(M+H)+；93.7％纯度,RT2.46min(方法11)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(49)
向2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(100mg，0.285mmol，1.0当量)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(114mg，0.569mmol，2.0当量)和二异丙基乙胺(149uL，0.854mmol，3.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入HATU(163mg，0.427mmol，1.5当量)，并将反应混合物在40℃搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯1:1)纯化，以得到中间体4-[[2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(113mg，45％产率)。将中间体在4M盐酸的二噁烷溶液(20mL)中在25℃搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的三氟乙酸盐，2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺(15.6mg，15％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.17(s,1H),8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(br.s,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(br.s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.40(m,2H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝15.6Hz,1H),4.85(d,J＝2.4Hz,2H),4.11-4.09(m,1H),3.86(s,3H),3.61(t,J＝2.0Hz,1H),3.40-3.30(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.78-1.70(m,2H)；MS(ESI+)m/z 434.2(M+H)+；99.1％纯度,RT 2.46min(方法11)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(50)
将2-[[(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(150mg，0.479mmol，1.0当量，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,7003-7006)、4-(对甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(265mg，0.718mmol，1.5当量)和氢氧化钾(0.5M，3.8mL，4.0当量)在丙酮(3mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。将混合物减压浓缩并将残余物在4M氯化氢的二噁烷(10mL)溶液中搅拌。真空除去溶剂，残余物经制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物，三氟乙酸盐(60.5mg，26.6％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.32(s,1H),8.65-8.60(m,2H),8.32(br.s,1H),8.02(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝15.6Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝15.6Hz,1H),3.92(d,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.20-3.35(m,2H),2.85-3.00(m,2H),2.00-2.20(m,1H),1.80-2.00(m,2H),1.40-1.55(m,2H)；MS(ESI+)m/z 411.2(M+H)+；90.3％纯度,RT 2.16min(方法11)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(51)
a)1-甲基吡咯烷-3-基4-甲基苯磺酸酯
将温度保持在0℃的情况下，向1-甲基吡咯烷-3-醇(300mg，2.97mmol，1.00当量)和氢氧化钾(666mg，11.86mmol，4.00当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中分批加入4-甲基苯磺酰氯(848mg，4.45mmol，1.50当量)，并将所得黄色浆液在25℃搅拌16小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的期望产物(523mg，65％)，其不经进一步纯化而被使用；MS(ESI+)m/z 256.1(M+H)+。
b)(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
将2-[[(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(100mg，0.32mmol，1.00当量)、(1-甲基吡咯烷-3-基)4-甲基苯磺酸酯(130mg，0.48mmol，1.50当量)和氢氧化钾(0.5M，2.55mL，4.00当量)在丙酮(3mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈淡黄色固体的期望产物(72mg，44％)，为三氟乙酸盐；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.48(s,1H),8.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.61-7.65(m,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.07(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝15.6Hz,1H),5.17(s,1H),4.10-4.40(m,1H),3.90-4.00(m,1H),3.86(s,3H),3.20-3.40(m,2H),3.07(s,3H),2.40-2.55(m,2H)；MS(ESI+)m/z 397.3(M+H)+；98.8％纯度；RT＝1.93min(方法10)。
(E)-2-(3-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(52)
将2-[[(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(100mg，0.32mmol，1.00当量)、4-(氯甲基)-3,5-二甲基-异噁唑(87mg，0.48mmol，1.50当量)和氢氧化钾(0.5M，2.6mL，4.00当量)在丙酮(2mL)中的溶液在60℃搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈淡黄色固体的期望产物(65mg，47％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.28(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝15.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝15.6Hz,1H),4.95(s,2H),3.83(s,3H),2.39(s,3H),2.21(s,3H)；MS(ESI+)m/z 423.1(M+H)+；98.2％纯度；RT＝1.49min(方法1)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(53)
a)3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯甲醛
将温度保持在0℃的情况下，在氮气气氛下，向(1-甲基吡唑-4-基)甲醇(300mg，2.68mmol，1.00当量)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(448mg，2.95mmol，1.10当量)和三苯基膦(773mg，2.95mmol，1.10当量)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(573μL，2.95mmol，1.10当量)，并将反应混合物在25℃搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈棕色固体的期望产物。MS(ESI+)m/z247.0(M+H)+。
b)(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
向2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(80mg，0.36mmol，1.0当量)和3-甲氧基-4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯甲醛(97mg，0.39mmol，1.1当量)在氯仿(5mL)中的溶液中加入哌啶(15mg，0.18mmol，0.5当量)，将反应混合物在70℃搅拌16小时。将溶剂真空除去，残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物(15mg，8％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.63(br.s,1H),8.62(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝6.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.40-7.70(m,3H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.00-7.18(m,2H),6.76(d,J＝15.6Hz,1H),4.97(s,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H)；MS(ESI+)m/z 408.1(M+H)+；97.6％纯度,RT 1.92min(方法10)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(68)
a)1-(4-溴-2-甲氧基苄基)-4-甲基哌嗪
在将保持温度为0℃的情况下，向4-溴-2-甲氧基-苯甲醛(500mg，2.3mmol，1.0当量)、1-甲基哌嗪(389μL，3.5mmol，1.5当量)和乙酸(40μL，0.699mmol，0.3当量)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(741mg，3.5mmol，1.5当量)。将混合物在25℃搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。然后将混合物用二氯甲烷(20mLx3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈黄色油状物的期望产物(560mg，粗产物)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0Hz,J2＝2.0Hz 1H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.50(s,2H),2.60-2.35(m,8H),2.29(s,3H)。
b)3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醛
在氮气气氛下，在-78℃，在10分钟期间内，向1-(4-溴-2-甲氧基苄基)-4-甲基哌嗪(250mg，0.836mmol，1.0当量)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中经由注射器滴加正丁基锂(在己烷中2.5M，1.00mL，3.0当量)。将所得溶液在-78℃搅拌10分钟，然后在-78℃在10分钟内加入N,N-二甲基甲酰胺(644μL，8.4mmol，10.0当量)。然后将混合物在25℃搅拌1小时。反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的期望产物(225mg，粗产物)，其不经进一步纯化而被使用；MS(ESI+)m/z 249.1(M+H)+。
c)(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
向2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(100mg，0.448mmol，1.0当量)和3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醛(223mg，0.896mmol，2.0当量)在甲苯(5mL)中的溶液中加入哌啶(44μL，0.448mmol，1.0当量)，将反应混合物在110℃搅拌16小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的为期望产物(15mg，8％)，为三氟乙酸盐；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.69(d,J＝15.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝16.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.95(s,3H),3.30-3.20(m,4H),3.10-2.90(m,4H),2.85(s,3H).MS(ESI+)m/z 410.2(M+H)+；96.5％纯度,RT 1.89min(方法11)。
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(70)
a)4-溴-2-(氯甲基)-1-甲氧基苯
在将温度保持在0℃的情况下，向(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲醇(2.9g，13.4mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(51μL，0.668mmol，0.05当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(1.5mL，20mmol，1.5当量)。然后将反应混合物在40℃搅拌2小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，并将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈淡黄色固体的期望产物(1.2g)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(s,2H),3.87(s,3H)。
b)4-((5-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基哌啶
在0℃，向1-甲基哌啶-4-醇(178μL，1.5mmol，1.2当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加氢化钠(76.4mg，1.9mmol，矿物油中纯度为60％，1.5当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。然后加入4-溴-2-(氯甲基)-1-甲氧基苯(300mg，1.3mmol，1.0当量)，并将混合物在60℃搅拌11小时。在搅拌下用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将该残余物通过柱层析法(硅胶，二氯甲烷：甲醇＝100:1至10:1)纯化，得到呈淡黄色油状物的期望产物(270mg)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6Hz,J＝3.2Hz,1H),6.71(d,J＝13.6Hz,1H),4.52(s,2H),3.80(s,3H),3.40-3.50(m,1H),2.80-2.65(m,2H),2.30(s,3H),2.30-2.10(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.85-1.65(m,2H)。
c)4-甲氧基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲醛
根据针对合成3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醛所述的方法，从4-((5-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基哌啶起始制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 264.1(M+H)+。
d)(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
根据针对合成(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(68)所述的方法，从2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸和4-甲氧基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲醛(11％)起始制备作为三氟乙酸盐的标题化合物；1H NMR(DMSO-d6,400MHz,在80℃下进行)δ11.17(br.s,1H),8.58(d,J＝10.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.55(m,4H),7.18-7.05(m,2H),6.65(d,J＝20.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.88(s,3H),3.75(br.s,1H,部分被水信号遮蔽),3.25-3.10(m,4H,部分被水信号遮蔽),2.80(s,3H),2.10-1.80(m,4H)；MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)+；98％纯度,RT 2.52min(方法11)。
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(73)
a)4-溴-1-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯
向4-溴-2-(氯甲基)-1-甲氧基-苯(600mg，2.6mmol，1.0当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加甲醇钠(165mg，3.1mmol，1.2当量)，并且将所得混合物在回流下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(10mLx 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的期望产物(430mg)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),4.46(s,2H),3.82(s,3H),3.44(s,3H)。
b)4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯甲醛
根据针对合成4-甲氧基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲醛所述的方法，从4-溴-1-甲氧基-2-(甲氧基甲基)苯起始制备标题材料。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.91(s,1H),7.92(s,1H),7.84(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.94(s,3H),3.47(s,3H)。
c)(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
根据针对合成(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(68)所述的方法，从2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸和4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯甲醛(25％)起始制备标题化合物；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.54(m,4H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝15.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.88(s,3H),3.43(s,3H)；MS(ESI+)m/z 342.1(M+H)+；99.2％纯度,RT 2.94min(方法11)。
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(74)
a)N-(5-溴-2-甲氧基苄基)丙-2-炔-1-胺
将5-溴-2-甲氧基苯甲醛(1.00g，4.65mmol，1.00当量)和丙-2-炔-1-胺(298μL，4.65mmol，1.00当量)在1,2-二氯乙烷(15.00mL)中的混合物在25℃搅拌0.5小时。然后在0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.48g，6.98mmol，1.50当量)和乙酸(28mg，0.46mmol，0.10当量)，并将所得反应在25℃搅拌11.5小时。将反应混合物用1N盐酸(10mL)淬灭，减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷(30mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL×3)和盐水(10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯1:0至10:1)纯化，得到呈无色油状物的期望产物(1.10g，58％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz.1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.82(s,3H),3.43(d,J＝2.4Hz,2H),2.26(t,J＝2.4Hz,1H)。
b)5-溴-2-甲氧基苄基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-溴-2-甲氧基苄基)丙-2-炔-1-胺(0.500g，1.97mmol，1.00当量)、二碳酸二叔丁酯(1.29g，5.91mmol，3.00当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.024g，0.19mmol，0.10当量)在甲醇(10mL)中的混合物中添加三乙胺(199.34mg，1.97mmol，1.00当量)，并将所得反应混合物在25℃搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝50:1至20:1)纯化，得到呈无色油状物的期望产物(0.41g)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.45(m,2H),4.20-3.90(m,2H),3.82(s,3H),2.30-2.15(m,1H),1.70-1.40(m,9H)。
c)5-甲酰基-2-甲氧基苄基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，于-78℃，向5-溴-2-甲氧基苄基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，0.85mmol，1.00当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M，0.68mL，2.00当量)，在-78℃搅拌反应10min。然后加入二甲基甲酰胺(619mg，8.47mmol，10.00当量)，并将所得溶液在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物温热至20℃，通过添加饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯20:1至5:1)纯化，得到呈黄色油状物的期望产物(0.150g)，其不经进一步纯化而被使用；MS(ESI+)m/z 326.0(M+Na)+。
d)(E)-2-(3-(3-(((叔丁氧基羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺基)苯甲酸
向2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(100mg，0.45mmol，1.00当量)和5-甲酰基-2-甲氧基苄基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(136mg，0.45mmol，1.00当量)在氯仿(5mL)中的溶液中加入哌啶(4mg，0.04mmol，0.10当量)，将所得混合物在60℃搅拌12小时。将反应物减压浓缩以得到呈淡黄色油状物的期望产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤(250mg)；MS(ESI+)m/z 487.1(M+Na)+。
e)(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
向(E)-2-(3-(3-(((叔丁氧基羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺基)苯甲酸(250mg，粗产物)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入4M盐酸在二噁烷(3mL)中的溶液，并将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物减压浓缩，残余物用甲醇(5mL×3)洗涤，得到呈黄色固体的期望产物(56.2mg，24.6％)，为盐酸盐；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.77(br.s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝15.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.62(d,J＝15.6Hz,1H),3.94(s,2H),3.85(s,3H),3.62(s,2H),3.37(s,1H)；MS(ESI+)m/z 365.3(M+H)+；94.4％纯度；RT＝1.54min(方法10)。
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(76)
a)6-甲酰基-2-甲氧基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基乙酸酯
向(6-甲酰基-3-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸酯(0.38g，1.81mmol，1.0当量，J.Med.Chem.2000,43,1550-1562)和3-溴丙-1-炔(1.26g，9.03mmol，5.0当量)在丙酮(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.50g，10.8mmol，6.0当量)，并将混合物在20℃搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液真空浓缩以得到残余物，将该残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯10:1至5:1)纯化以得到呈淡黄色胶状的期望产物(0.2g)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.96(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.85(d,J＝2.4Hz,2H),3.88(s,3H),2.59(t,J＝2.4Hz,1H),2.43(s,3H)。
b)2-羟基-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛
向(6-甲酰基-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基苯基)乙酸酯(2.10g，8.46mmol，1.0当量)在水(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.79g，16.9mmol，2.0当量)，在20℃搅拌反应1小时。减压浓缩混合物以除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取含水混合物。将有机层减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯＝15:1至10:1)纯化，得到呈淡黄色固体的期望产物(1.50g，86％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.22(s,1H),9.78(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,2H),3.93(s,3H),2.58(t,J＝2.4Hz,1H)。
c)2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛
向2-羟基-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛(0.33g，1.60mmol，1.0当量)在乙腈(8mL)中的溶液中加入2-氯-N,N-二甲基乙胺(0.35g，2.40mmol，1.5当量)、碘化钠(0.048g，320μmol，0.2当量)和碳酸铯(1.30g，4.00mmol，2.5当量)，在90℃搅拌反应3小时。然后将混合物冷却至20℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯5:1至1:1)纯化，得到呈浅黄色胶状物的期望产物(0.3g，68％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.33(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),4.29(t,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.57(t,J＝2.4Hz,1H),2.32(s,6H)。
d)(E)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酸
向2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛(0.22g，0.793mmol，1.0当量)和丙二酸(0.165g，1.59mmol，2.0当量)在吡啶(5mL)中的溶液中加入哌啶(10.1mg，0.119mmol，0.15当量)，并在100℃搅拌反应1小时。将混合物冷却并减压浓缩。将残余物用水(5mL)稀释并通过添加饱和碳酸钠溶液将pH调节至9。将水性混合物用乙酸乙酯(5mL×4)萃取，过滤并浓缩，以得到呈淡黄色固体的粗产物(0.25g)，为钠盐，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.74(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),6.47(d,J＝16.4Hz,1H),4.92(d,J＝2.0Hz,2H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.66(t,J＝2.4Hz,1H),3.19-3.17(m,2H),2.65(s,6H)。
e)(E)-N-(3-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺
在0℃，向(E)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酸(0.1g，0.313mmol，1.0当量)和3-氨基苄腈(0.037g，0.313mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的溶液中加入磷酰氯(29.10μL，0.313mmol，1.0当量)，并将混合物在0℃搅拌15分钟。将混合物真空浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈淡黄色固体的期望化合物(12mg，9％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.49(s,1H),8.23(s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.91(d,J＝2.4Hz,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.65(t,J＝2.2Hz,1H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420.2(M+H)+；99.1％纯度,RT 2.79min(方法8)。
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-苯甲酸(78)
将2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛(0.125g，0.45mmol，1.0当量)、2-(2-羧基乙酰氨基)苯甲酸(0.111g，0.50mmol，1.1当量)和哌啶(51μL，0.50mmol，1.1当量)在无水甲苯中的混合物在回流下搅拌4小时。然后将反应冷却至室温并真空除去溶剂。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(14mg，7％)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.33(s,1H),8.63-8.60(m,1H),8.10(dd,J＝7.8Hz,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝17.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.09-7.03(m,2H),6.59(d,J＝16.5Hz,1H),4.98(d,J＝2.3Hz,2H),4.39(t,J＝4.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.68(t,J＝2.4Hz,1H),3.65-3.59(m,2H),2.98(s,6H)；MS(ESI+)m/z 439.7(M+H)+；98％纯度,RT2.66min(方法2)。
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(79)
a)3-(6-甲酰基-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向2-羟基-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛(0.160g，0.77mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.322g，2.33mmol，3.0当量)和3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.293g，1.16mmol，1.5当量)，并将所得混合物在65℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯20:1至5:1)纯化，以得到呈红色油状物的期望产物(70mg)，其不经进一步纯化而被使用。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.28(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.22-5.19(m,1H),4.83(d,J＝2.0Hz,2H),4.30-4.27(m,2H),4.26-4.16(m,2H),3.85(s,3H),2.57(t,J＝2.4Hz,1H),1.45(s,9H)。
b)3-[6-[(E)-3-(2-氰基苯胺基)-3-氧代-丙-1-烯基]-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
根据针对合成(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(78)所述的方法，从3-(6-甲酰基-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和3-(2-氰基苯胺基)-3-氧代-丙酸起始制备标题化合物(42％)。MS(ESI+)m/z 526.2(M+Na)+。
c)(E)-3-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯基]-N-(2-氰基苯基)丙-2-烯酰胺
向3-[6-[(E)-3-(2-氰基苯胺基)-3-氧代-丙-1-烯基]-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.190g，0.37mmol，1.0当量)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加溴化锌(0.850g，3.77mmol，10.0当量)，并将反应混合物在25℃搅拌4小时。将混合物浓缩并将残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中。将水性混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并将合并的有机相真空浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg)，其不经进一步纯化而被使用；MS(ESI+)m/z 403.9(M+H)+。
d)(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺
向(E)-3-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯基]-N-(2-氰基苯基)丙-2-烯酰胺(100mg，0.24mmol，1.00当量)在甲醇(5mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(42mg，0.49mmol，2.00当量)和甲醛水溶液(40mg，0.49mmol，37％，2.00当量)，并且将所得混合物在25℃搅拌0.3小时。加入氰基硼氢化钠(31mg，0.49mmol，2.00当量)，并在25℃继续搅拌1小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物(12.0mg，11％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.93(d,J＝15.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝16.0Hz,1H),4.72-4.68(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.76(m,2H),3.42-3.34(m,2H),3.01(t,J＝2.4Hz,1H),2.43(s,3H),被残留水信号掩蔽的炔丙基CH2；LCMS:m/z 418.1[M+H]+；95.1％纯度；RT＝2.55min(方法12)。
2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(80)
a)3-(6-甲酰基-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
根据针对合成3-(6-甲酰基-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯所述的方法，从2-羟基-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛和3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯起始制备标题化合物(79％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.15(s,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,1H),5.27(d,J＝37.6Hz,1H),4.86(d,J＝2.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.71-3.45(m,4H),2.57(t,J＝2.4Hz,1H),2.24(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.47(s,9H)。
b)2-[[(E)-3-[2-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)氧基-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸
根据针对合成3-[6-[(E)-3-(2-氰基苯胺基)-3-氧代-丙-1-烯基]-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯所述的方法，从3-(6-甲酰基-2-甲氧基-3-丙-2-炔氧基苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-(2-羧基乙酰氨基)苯甲酸起始制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 537.2(M+H)+。
c)2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸
向2-[[(E)-3-[2-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)氧基-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(200mg，0.37mmol，1.00当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在20℃搅拌1小时。将反应物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物(108mg，52％)，为三氟乙酸盐；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝16.0Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.22-7.20(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝16.0Hz,1H),5.23(t,J＝4.4Hz,1H),4.90(d,J＝2.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.74(d,J＝13.2Hz,1H),3.68-3.61(m,1H),3.54-3.50(m,2H),3.06(t,J＝2.4Hz,1H),2.37(m,1H),2.19-2.17(m,1H)；MS(ESI+)m/z 437.1[M+H]+；100.0％纯度；RT＝2.67min(方法12)。
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲氧基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(90)
a)[3-(环丙基甲氧基)-6-甲酰基-2-甲氧基-苯基]乙酸酯
在氮气气氛下，向(6-甲酰基-3-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸酯(0.350g，1.67mmol，1.00当量)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中加入环丙基甲醇(0.241g，3.34mmol，2.00当量)、三苯基膦(0.876g，3.34mmol，2.00当量)和偶氮二甲酸二乙酯(0.582g，3.34mmol，2.00当量)，将所得混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯50:1至15:1)纯化，以得到呈无色油状物的期望产物(0.300g，67％)；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.94(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),2.42(s,3H),1.35-1.32(m,1H),0.69-0.67(m,2H),0.41-0.38(m,2H)。
b)4-(环丙基甲氧基)-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛
根据针对合成2-羟基-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛所述的方法，从[3-(环丙基甲氧基)-6-甲酰基-2-甲氧基-苯基]乙酸酯起始制备标题化合物(59％)；MS(ESI+)m/z223.0(M+H)+。
c)4-(环丙基甲氧基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛
根据针对合成2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛所述的方法，从4-(环丙基甲氧基)-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛和2-氯-N,N-二甲基-乙胺起始制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 294.0(M+H)+。
d)2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲氧基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸
根据针对合成(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-苯甲酸所述的方法，从4-(环丙基甲氧基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛和2-[(2-羧基乙酰基)氨基)]-苯甲酸起始制备作为三氟乙酸盐的标题化合物(28％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.71(d,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz,1H),8.14(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝15.6Hz,1H),7.60(td,J＝8.8Hz,J＝1.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝16.0Hz,1H),4.32(t,J＝4.8Hz,2H),3.96(s,3H),3.94(d,J＝8.0Hz,2H),3.67(t,J＝4.8Hz,2H),3.11(s,6H),1.34-1.30(m,1H),0.67-0.64(m,2H),0.40-0.39(m,2H)；MS(ESI+)m/z455.1 [M+H]+；99.5％纯度；RT＝1.84min(方法9)。
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(91)
a)2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲醛
根据针对合成2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛所述的方法，从2-羟基-3-甲氧基苯甲醛和2-氯-N,N-二甲基乙胺起始制备标题化合物，其不经进一步纯化而被直接使用。
b)(E)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酸
根据针对合成(E)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯基]丙-2-烯酸所述的方法，从2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲醛和丙二酸起始制备标题化合物；MS(ESI+)m/z 266.2(M+H)+。
c)(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺
向(E)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酸(0.52g，0.471mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.183g，1.41mmol，3.0当量)和HATU(0.215g，0.565mmol，1.2当量)。在20℃搅拌反应30分钟，加入3-氨基苄腈(0.084g，0.707mmol，1.5当量)，并将所得混合物在20℃搅拌2小时。用水(5mL×3)洗涤反应物，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的所需化合物(40mg，23％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.53(s,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J＝16.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.22-7.20(m,1H),7.14-7.11(m,2H),6.80(d,J＝15.6Hz,1H),4.01(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.21(s,6H)；MS(ESI+)m/z 366.2(M+H)+；100％纯度,RT 2.71min(方法8)。
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(93)
a)2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯甲醛
根据针对合成2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛所述的方法，从2-羟基-4-甲氧基苯甲醛和2-氯-N,N-二甲基乙胺起始制备标题化合物(27％产率)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.33(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(s,1H),4.17(t,J＝5.8Hz,2H),3.88(s,3H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.38(s,6H)；MS(ESI+)m/z 224.0(M+H)+。
b)(E)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酸
根据针对合成(E)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯基]丙-2-烯酸所述的方法，从2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸起始制备标题化合物(83％产率)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.01(d,J＝21.6Hz,1H),7.63(d,J＝11.2Hz,1H),6.68-6.45(m,2H),6.38(d,J＝21.2Hz,1H),4.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.71(t,J＝6.6Hz,2H),3.04(s,6H)；MS(ESI+)m/z 266.3(M+H)+。
c)(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
根据针对合成(E)-N-(3-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(76)所述的方法，从(E)-3-[2-[2-(二甲基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酸和3-氨基苄腈起始制备作为三氟乙酸盐的标题化合物(26％产率)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.45-7.36(m,3H),6.76(d,J＝15.6Hz,1H),6.53(d,J＝6.0Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(s,6H)；MS(ESI+)m/z 366(M+H)+；95.3％纯度,RT 2.06min(方法5)。
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(95)
a)3,4-二甲氧基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醛
向2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲醛(0.200g，1.09mmol，1当量，InorganicChemistry,2004,43,4743-4750)在丙酮(1.7mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.300g，2.17mmol，2当量)和炔丙基溴(0.19mL，1.28mmol，1.2mmol，在甲苯溶液中为80wt％)并将所得悬浮液在60℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，过滤除去固体，并用丙酮洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间分开。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂。残余物通过硅胶层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯1:0至2:1)，得到呈白色固体的标题化合物(0.133g，54％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.92(d,J＝2.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),2.49(t,J＝2.4Hz,1H)。
b)(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
根据针对合成(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(78)所述的方法，从3,4-二甲氧基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醛和2-(2-羧基乙酰氨基)苯甲酸起始制备标题化合物(16％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),8.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,J＝16.0Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.23-7.18(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝16.0Hz,1H),4.88(d,J＝2.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.59(t,J＝2.4Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 380.1(M-H)-；96.7％纯度,RT 2.62min(方法3)。
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(96)
a)3,4-二甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛
向2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲醛(0.240g，1.32mmol，1当量，InorganicChemistry,2004,43,4743-4750)在乙腈(10.5mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.546g，3.95mmol，3当量)、3-氯甲基吡啶盐酸盐(0.216g，1.32mmol)和碘化钠(0.02g，0.13mmol，0.1当量)，并将所得混合物在95℃搅拌16小时。将反应冷却至室温并倒入到饱和碳酸钾溶液中。真空除去乙腈，水相用乙酸乙酯(×2)萃取。合并的有机相用饱和碳酸钾溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂。残余物通过硅胶层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯1:0至0:1)，得到呈白色固体的标题化合物(0.182g，50％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,J＝1.5Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H)。
b)(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
根据针对合成(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(78)所述的方法，从3,4-二甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛和2-(2-羧基乙酰氨基)苯甲酸起始制备标题化合物(12％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.6Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8Hz,J＝1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝7.8Hz,J＝1.5,Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.78(d,J＝15.8Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.50(dd,J＝7.7Hz,J＝4.9,Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝15.7Hz,1H),5.16(s,2H),3.93(s,3H),3.86(s,3H)；MS(ESI+)m/z 435.3(M+H)+；98.6％纯度,RT 2.91min(方法2)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(97)
a)(E)-2-(3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
向2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(500mg，2.24mmol，1.0当量)和4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(530mg，2.46mmol，1.1当量)在甲苯(5mL)中的混合物中加入哌啶(19mg，0.224mmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌10小时。通过过滤收集沉淀的固体并将其悬浮在1N盐酸(20mL)中，并在20℃搅拌2小时。将混合物过滤并将收集的固体在真空下干燥以得到呈黄色固体的期望产物(400mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.61((d,J＝8.0Hz,1H),8.02(dd,J 1.2Hz,7.6Hz,1H),7.63-7.59(m,3H),7.50(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H)。
b)(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
将(E)-2-(3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(100mg，0.266mmol，1.0当量)、1-甲基哌嗪(40mg，0.40mmol，1.5当量)、t-BuOK(90mg，0.799mmol，3.0当量)和tBuXPhos Pd G1(18mg，0.027mmol，0.1当量)在四氢呋喃(3mL)中的混合物脱气，然后在氮气氛下加热至80℃达2小时。将混合物过滤并真空浓缩至干。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物(16mg，12％)，为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.62((d,J＝8.0Hz,1H),8.02(dd,J 1.2Hz,7.6Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.87(s,3H)哌嗪信号被水信号遮盖；MS(ESI+)m/z 396.2(M+H)+；97.9％纯度,RT 2.39min(方法11)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(98)
将2-[[(E)-3-(4-溴-3-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(150mg，0.399mmol，1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酸叔丁酯(1240mg，0.399mmol，1.0当量)、碳酸钾(165mg，1.2mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(29mg，0.040mmol，1.0当量)在N N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和水(0.3mL)中的混合物脱气，然后在氮气气氛下加热至100℃达3小时。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷：甲醇(10:1)稀释，通过硅胶垫过滤并真空浓缩。然后将残余物在25℃盐酸/甲醇(2mL，8mmol)下搅拌30分钟，并真空浓缩，得到呈黄色固体的期望产物(180mg，75％)，为盐酸盐。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.67(d,J＝15.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝14.4Hz,3H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝15.6Hz,1H),5.91(s,1H),3.92(s,3H),3.90-3.81(m,2H),3.44(t,J＝6.0Hz,2H),2.85-2.72(m,2H)；MS(ESI+)m/z 379.1(M+H)+；100％纯度,RT 1.54min(方法10)。
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(99)
向2-[[(E)-3-[3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(180mg，0.476mmol，1.0当量)(98)在甲醇(3mL)中的混合物中加入甲醛(1mL，37％水溶液)。在25℃搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(302mg，1.43mmol，3.0当量)，并将混合物搅拌2小时。然后将反应物真空浓缩并将残余物溶于二氯甲烷：甲醇(10:1)中并过滤。将滤液真空浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(41mg，22％)，为三氟乙酸盐；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝14.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝16.8Hz,3H),7.21(t,J＝6.8Hz,1H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),5.90(s,1H),4.11-4.04(m,1H),3.93(s,3H),3.84-3.66(m,2H),3.39-3.33(m,1H),3.02(s,3H),2.89-2.83(m,2H)；MS(ESI+)m/z393.1(M+H)+；95.3％纯度,RT 1.61min(方法11)。
(E)-2-(3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(100)
将2-[[(E)-3-(4-溴-3-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(150mg，0.399mmol，1.0当量)、乙基硼酸(35.4mg，0.478mmol，1.2当量)、碳酸铯(390mg，1.20mmol，3.0当量)和Ad2nBuP联苯(26.7mg，0.04mmol，0.1当量)在2-甲基-2-丁醇(1mL)中的混合物脱气，然后在氮气气氛下加热至90℃达2小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(2×5mL)洗涤，将有机相真空浓缩至干燥，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(43.0mg，32％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(dd,J＝1.6Hz,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.21-7.17(m,4H),6.74(d,J＝15.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.66(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI-)m/z 324.1(M-H)-.97.9％纯度,RT 1.61min(方法8)。
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(101)
a)(E)-2-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
向2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(500mg，2.24mmol，1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加3-溴-4-甲氧基苯甲醛(506mg，2.35mmol，1.05当量)和哌啶(95.4mg，1.12mmol，0.5当量)，并将所得混合物在110℃搅拌16小时。将反应冷却至室温，加入1N盐酸(2mL)并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物。将合并的有机相减压浓缩，得到呈白色固体的期望产物(300mg，36％)，其不经进一步纯化而被使用；MS(ESI+)m/z 376.0/378.0(M+H)+。
b)(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
根据针对合成(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(97)所述的方法，从(E)-2-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸和吗啉起始制备作为三氟乙酸盐的标题化合物(14％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.24(s,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.50(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.78-3.67(m,4H),3.05-2.94(m,4H)；MS(ESI+)m/z 383.1(M+H)+；98.4％纯度,RT2.69min(方法11)。
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(102)
a)4-烯丙基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(28.00g，114.25mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液中加入烯丙基(三丁基)锡烷(38.53mL，125.68mmol，1.10当量)和Pd(PPh3)4(13.20g，11.43mmol，0.10当量)。将混合物在真空下脱气并用氮气吹扫3次，并将所得混合物在氮气气氛下于80℃搅拌4小时。加入水(25mL)和氟化钠(5g)，将所得混合物在25℃搅拌30分钟，然后过滤。用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤滤饼。合并的滤液用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合并有机相并用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯1000:1至800:1)纯化，以得到呈无色油状物的期望产物(21.2g，90％)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ7.51(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),5.96-5.89(m,1H),5.06-5.01(m,2H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.36(s,2H)。
b)4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，将二乙基锌的甲苯溶液(1M，155.16mL，4.00当量)加入到二氯甲烷(100mL)中。将溶液在冰浴中冷却，滴加三氟乙酸(12.35mL，166.80mmol，4.30当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃搅拌20分钟。加入二碘甲烷(12.52mL，155.16mmol，4.00当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液并将反应搅拌20分钟。然后加入4-烯丙基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(8.00g，38.79mmol，1.00当量)，并将所得混合物在20℃搅拌48小时。将混合物倒入水(300mL)中并用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空除去溶剂。残余物经制备型HPLC纯化，得到呈黄色液体的期望产物(3.5g，41％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),2.58(d,J＝6.8Hz,2H),1.05-1.01(m,1H),0.52-0.50(m,2H),0.20-0.18(m,2H)。
c)[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基-苯基]甲醇
在0℃，向4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3.50g，15.89mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入DIBAL-H(1M，47.7mL，3.00当量)，并在25℃搅拌反应1小时。混合物用水(100mL)淬灭，并用6N盐酸酸化至pH为6-7。混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到呈黄色液体的期望产物(3.4g)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.90(m,2H),4.69(s,2H),3.88(s,3H),2.55(d,J＝6.8Hz,2H),1.06-1.02(m,1H),0.51-0.48(m,2H),0.21-0.18(m,2H)。
d)4-(环丙基甲基)-3-甲氧基-苯甲醛
在0℃，向[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]甲醇(3.40g，17.69mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(26.26g，61.92mmol，19.17mL，3.50当量)，并在25℃搅拌反应1小时。在0℃用饱和亚硫酸钠水溶液(80mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯20:1)纯化，得到呈无色液体的期望产物(2.6g，77％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.95(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),3.90(s,3H),2.61(d,J＝6.8Hz,2H),1.09-1.04(m,1H),0.56-0.51(m,2H),0.21-0.20(m,2H)。
e)2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸
向4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯甲醛(2.30g，12.09mmol，1.00当量)在甲苯(50mL)中的溶液中添加2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(2.97g，13.30mmol，1.10当量)和哌啶(120μL，1.21mmol，0.10当量)，并将混合物在130℃搅拌6小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的的标题化合物(2.0g，47％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.59(t,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.15(m,3H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.55(d,J＝6.8Hz,2H),1.05-1.01(m,1H),0.50-0.47(m,2H),0.19-0.18(m,2H)；MS(ESI+)m/z 352.1[M+H]+；100％纯度,RT 2.90min(方法9)。
2-[[(E)-3-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(107)
a)2-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)乙酸乙酯
向4-羟基-3-硝基苯甲醛(40.00g，239.35mmol，1.00当量)在乙腈(100mL)中的溶液中加入2-氯乙酸乙酯(44.00g，359.03mmol，38.26mL，1.50当量)、碘化钠(17.94g，119.68mmol，0.50当量)和碳酸钾(99.24g，718.05mmol，3.00当量)，并将所得混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。固体用乙酸乙酯(100mL)洗涤，合并的滤液用盐水(50mL×2)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩并将残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯10:1至3:1)纯化，以得到呈黄色固体的期望产物(15.50g，26％)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.95(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H)。
b)3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醛
向2-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)乙酸乙酯(9.30g，36.73mmol，1.00当量)在乙酸(20.00mL)中的溶液中加入铁粉(12.31g，220.37mmol，6.00当量)，并将混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)和甲醇(50mL)稀释，在25℃搅拌1小时，然后过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的期望产物，其不经进一步纯化而被使用(4.40g，67％)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.99(br.s,1H),9.84(s,1H),7.54(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,2H)。
c)4-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-甲醛
向3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醛(3.27g，18.46mmol，1.00当量)和碳酸铯(18.04g，55.38mmol，3.00当量)在乙腈(20.00mL)中的混合物中加入碘甲烷(2.30mL，36.92mmol，2.00当量)，并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应冷却至25℃并用乙酸乙酯(30mL)稀释。过滤所得混合物，减压浓缩滤液，得到期望产物(3.50g，99％)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.91(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.79(s,2H),3.34(s,3H)。
d)(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲醇
在0℃，向4-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-甲醛(5.90g，30.86mmol，1.00当量)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加BH3-Me2S(10M，30.86mL，10.00当量)，并将所得混合物在60℃搅拌2小时。在25℃用甲醇(100mL)淬灭反应并真空浓缩。将残余物溶于甲醇(100mL)中并在60℃搅拌2小时。减压除去溶剂，得到粗产物(7.0g)，其直接用于下一步骤；MS(ESI+)m/z 180.1(M+H)+。
e)4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-甲醛
在0℃，向(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲醇(7.00g，39.06mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30.00mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(24.85g，58.59mmol，18.14mL，1.50当量)，并将混合物在25℃搅拌10分钟。用饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥并真空除去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯1:0至15:1)纯化，以得到呈黄色油状物的期望产物(2.30g，33％)；MS(ESI+)m/z 178.0(M+H)+。
f)2-[[(E)-3-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸
向4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-甲醛(2.46g，13.88mmol，1.00当量)和2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(3.10g，13.88mmol，1.00当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加哌啶(275μL，2.78mmol，0.20当量)，并将混合物在110℃搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物经制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物(3.26g，69％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.29(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝15.2Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.68(m,2H),4.27(t,J＝4.4Hz,2H),3.25(t,J＝4.4Hz,2H),2.90(s,3H).MS(ESI+)m/z 339.1[M+H]+；100％纯度；RT＝1.27min(方法6)。
(E)-2-(3-(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(108)
a)6-乙烯基异吲哚啉-1-酮
将6-碘异吲哚啉-1-酮(1.00g，3.86mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.892g，5.79mmol，1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.446g，0.386mmol，0.1当量)和碳酸钾(1.07g，7.72mmol，2.0当量)在二噁烷(15mL)和水(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后在氮气气氛下在90℃搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物，用石油醚/乙酸乙酯(10/1，30mL)洗涤所述残余物，并通过过滤收集固体，得到呈黄色固体的期望产物(0.6g，73％)；MS(ESI+)m/z 160.3(M+H)+。
b)2-甲基-6-乙烯基异吲哚啉-1-酮
向6-乙烯基异吲哚啉-1-酮(0.160g，1.0mmol，1.00当量)在乙腈(5mL)中的悬浮液中添加碳酸铯(0.823g，2.53mmol，2.5当量)和碘甲烷(75μL，1.21mmol，1.20当量)，将所得混合物在80℃搅拌1.5小时。将混合物冷却至20℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释并过滤。滤液用盐水(10mL)洗涤，减压浓缩有机相，得到呈浅黄色胶状物的期望产物(0.180g)，其不经进一步纯化而被使用；MS(ESI+)m/z 174.1(M+H)+。
c)2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-甲醛
向2-甲基-6-乙烯基异吲哚啉-1-酮(0.160g，0.92mmol，1.00当量)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物一水合物(146μL，1.39mmol，1.50当量)和氧化锇(IV)(0.070g，0.28mmol，0.30当量)，并将混合物在20℃搅拌10分钟。加入高碘酸钠(0.800g，3.74mmol，4.05当量)并将所得混合物在20℃再搅拌1.5小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并过滤。滤液用盐水(10mL)洗涤，减压浓缩有机层，得到呈浅黄色胶状物的期望产物(0.170g)，其不经进一步纯化而被使用；MS(ESI+)m/z 176.1(M+H)+。
d)(E)-2-(3-(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)丙烯酰胺基)苯甲酸
向2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-甲醛(0.080g，0.46mmol，1.00当量)和2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.102g，0.46mmol，1.00当量)在甲苯(3mL)中的混合物中加入哌啶(7μL，0.07mmol，0.15当量)，并将混合物在120℃搅拌2小时。减压浓缩反应物。残余物用甲醇(5mL)和1N盐酸(2mL)研磨，通过过滤收集固体，得到呈灰色固体的期望产物(0.021g，13％产率)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.40(br.s.,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.94(m,2H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.03-7.02(m,1H),7.10(d,J＝15.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.08(s,3H)；MS(ESI+)m/z 337.1(M+H)+；95.8％纯度,RT 1.66min(方法6)。
(E)-2-(3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(109)
a)(E)-2-(3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸
向3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-7-甲醛(0.600g，3.39mmol，1.00当量)和碳酸铯(3.31g，10.17mmol，3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中加入碘甲烷(0.42mL，6.78mmol，2.00当量)，并将混合物在90℃搅拌1小时。将反应冷却至20℃，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.600g)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.90(s,1H),7.60(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(s,2H),3.42(s,3H)。
b)(E)-2-(3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸
向4-甲基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-7-甲醛(0.060g，0.31mmol，1.00当量)和2-[(2-羧基乙酰基)氨基]苯甲酸(0.070g，0.31mmol，1.00当量)在甲苯(3mL)中的混合物中加入哌啶(3μL，0.10当量)，并将所得混合物在110℃搅拌12小时。将反应冷却至20℃，通过过滤收集所得沉淀，用甲醇(3mL)洗涤，并真空干燥，得到呈浅黄色固体的期望产物(0.056g，48％)；56mg(48％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.61(br.s.,1H),11.36(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.21-7.15(m,2H),6.86(d,J＝16.0Hz,1H),4.70(s,2H),3.30(s,3H)；MS(ESI+)m/z 353.1(M+H)+；95％纯度,RT 1.76min(方法6)。
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(113)
a)(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酸
在25℃，向3-乙基-4-丙-2-炔氧基苯甲醛(0.28g，1.49mmol，1.0当量)和丙二酸(0.232g，2.23mmol，1.5当量)在吡啶(5mL)中的混合物中加入哌啶(0.013g，0.149mmol，0.1当量)，并将所得溶液在120℃搅拌12小时。用1N盐酸将溶液的pH调节至pH＝3，收集所得沉淀物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.32g，86％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74(d,J＝15.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H).4.77(d,J＝2.0Hz,2H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),2.53(t,J＝2.0Hz,1H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 231.1(M+H)+。
b)(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮
在0℃，向(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酸(0.28g，1.22mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.463g，3.65mmol，3.0当量)，并将混合物在25℃搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，得到黄色固体，并将残余物溶于二氯甲烷(4mL)中。在25℃，加入3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(0.197g，1.46mmol，1.2当量)、三乙胺(0.057g，0.563mmol，2.0当量)和二甲基氨基吡啶(0.003g，0.028mmol，0.1当量)，并将所得混合物在25℃搅拌12小时。反应物用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(4×10mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的期望产物(48mg，47％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74(d,J＝15.6Hz,1H),7.34-7.32(m,2H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.98-6.92(m,4H),4.75(d,J＝2.4Hz,2H),4.37(t,J＝4.4Hz,2H),4.08(t,J＝4.8Hz,2H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),2.52(t,J＝2.4Hz,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 348.1(M+H)+；100％纯度,RT 2.42min(方法10)。
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-丙烯酰胺(114)
a)3-甲基-1-(2-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑
向1-氟-2-硝基苯(1mL，12.8mmol，1.0当量)和3-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.27g，15.3mmol，1.2当量)在乙腈(20mL)中的混合物中加入碳酸钾(5.29g，38.3mmol，3.0当量)，并将混合物在60℃搅拌12小时。将混合物冷却至20℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释并过滤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶层析法(石油醚：乙酸乙酯2:1至1:1)纯化，得到呈淡黄色固体的期望产物(1.20g，46％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.96(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.88(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),2.31(s,3H)。
b)2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
向3-甲基-1-(2-硝基苯基)-1,2,4-三唑(1.20g，5.88mmol，1.0当量)在甲醇(16mL)中的溶液中加入Pd/C(0.2g，5％)，并在20℃，在氢气气氛下搅拌混合物4小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到呈淡黄色胶状物的期望产物，其未经进一步纯化而被直接使用(1.00g)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.24(s,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(d,J＝2.8Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),4.54(br.s.,2H),2.50(s,3H)。
c)(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-丙烯酰胺
根据针对合成(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(113)所述的方法，从(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酸和2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺起始制备(14％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.80(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.39-7.34(m,3H),7.28-7.20(m,1H),6.98(t,J＝9.2Hz,1H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),4.76(d,J＝2.4Hz,2H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),2.62(s,3H),2.52(t,J＝2.4Hz,1H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 387.2(M+H)+；95.8％纯度,RT 2.15min(方法10)。
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(115)
a)2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯甲醛
向2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲醛(3.00g，16.5mmol，1.0当量)和二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(2.38g，16.5mmol，1.0当量)在乙腈(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.83g，49.4mmol，3.0当量)和碘化钠(0.247g，1.65mmol，0.1当量)，并将混合物在80℃搅拌12小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇1:0至10:1)纯化以得到呈棕色油状物的期望产物(3.20g)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.30(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(t,J＝5.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.31(s,6H)。
b)(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸
根据针对合成(E)-3-(3-乙基-4-丙-2-炔氧基苯基)丙-2-烯酸所述的方法，从2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸起始制备标题化合物；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.75(d,J＝16.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(d,J＝16.0Hz,1H),4.28(t,J＝4.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.07(s,6H)。
c)(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
根据针对合成(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(113)所述的方法，从(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪起始制备标题化合物(11％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.91(d,J＝15.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.12(m,2H),6.95-6.93(m,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.35(t,J＝4.8Hz,2H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),4.04(t,J＝4.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.32(s,6H).MS(ESI+)m/z 413.2(M+H)+；100％纯度,RT 1.58min(方法10)。
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(116)
将2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯甲醛(4.17g，16.4mmol，1.0当量)、2-(2-羧基乙酰氨基)苯甲酸(3.99g，18.0mmol，1.1当量)和哌啶(1.78mL，18.0mmol，1.1当量)在甲苯(100mL)中的混合物在115℃加热4小时。将混合物冷却至室温并真空除去溶剂。将残余物溶于最少量的甲醇中，静置过夜，收集所得固体。将固体用甲醇洗涤，将洗涤液真空浓缩并将残余物通过硅胶柱层析法(甲醇/DCM 2％至10％)纯化。然后将来自柱的产物与固体合并，并从甲醇中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(4.07g，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.27(s,1H),8.62-8.60(m,1H),8.10(dd,J＝7.8Hz,J＝1.5Hz,1H),7.97(d,J＝16.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),6.56(d,J＝17.0Hz,1H),4.42-4.37(m,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.66(dd,J＝4.4Hz,J＝4.4Hz,2H),3.01(s,6H).MS(ESI+)m/z 415.4(M+H)+:99.0％纯度,RT2.60min(方法2)。
(E)-4-氯-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(117)
a)2-(2-羧基乙酰氨基)-4-氯苯甲酸
将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(0.50g，2.69mmol，1.0当量)和NaOH(0.14g，3.58mmol，1.3当量)在乙醇(5mL)和水(5mL)中的混合物回流加热1.5小时，然后冷却至室温。用2N盐酸将pH调节至pH 1，将所得到的沉淀通过过滤分离，用水洗涤，然后抽吸干燥，其不经进一步纯化而被使用。
将固体(0.37g，2.16mmol，1.05当量)悬浮于甲苯(5mL)中并加入2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.295g，2.05mmol，1.0当量)。将混合物回流加热6小时，此时加入另一部分2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.016g，0.11mmol)。再回流30分钟后，将混合物冷却，将所得沉淀通过过滤分离，用甲苯洗涤，抽吸干燥，得到呈乳膏状固体的标题化合物(0.49g，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ,ppm 12.95-12.95(m,1H),11.47(s,1H),8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),3.57(s,2H).MS(ESI+)m/z 258(M+H)+。
b)(E)-4-氯-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸
根据用于(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-苯甲酸(78)的方法，从2-(2-羧基乙酰氨基)-4-氯苯甲酸和2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯甲醛起始制备标题化合物(50％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.51(1H,d,J＝15.4Hz),7.10-7.07(1H,m),7.06-7.02(1H,m),6.97(1H,d,J＝8.3Hz),6.41(1H,d,J＝14.9Hz),6.00-5.93(1H,m),4.78(2H,d,J＝2.5Hz),3.89(3H,s),3.77-3.66(1H,m),2.68-2.59(1H,m),2.54-2.51(1H,m),2.01-1.96(2H,m),1.77-1.66(2H,m),1.33-1.19(4H,m)；MS:(ESI+)m/z 329.2(M+H)+99.01％纯度,RT＝2.87min.,(方法3)。
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(118)
a)(E)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯
在0℃，在30分钟内，向(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.00g，9.61mmol，1.0当量)、1-甲基吡咯烷-3-醇(1.17g，11.5mmol，1.2当量)和三苯基膦(3.02g，11.53mmol，1.20当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.33g，11.5mmol，1.2当量)。将反应混合物用1N盐酸(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将水层用1N氢氧化钠溶液调节至pH＝8并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈黄色油状物的期望产物(2.50g，89％)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62(d,J＝16.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),2.95-2.92(m,1H),2.80-2.76(m,2H),2.55-2.53(m,1H),2.39(s,3H),2.38-2.35(m,1H),2.05-2.01(m,1H)。
b)(E)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
向(E)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.50g，5.15mmol，1.0当量)在甲醇(15mL)和水(2mL)中的混合物中加入氢氧化锂(0.247g，10.3mmol，2.0当量)，并将混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。残余物用水(100mL)稀释，混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。用1N盐酸将水相调节至pH＝5，减压浓缩，得到呈棕色油状物的期望产物，其未经进一步纯化而被直接使用(1.50g)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.39(d,J＝16.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),5.14-5.12(m,1H),3.88(s,3H),3.53-3.49(m,3H),3.31-3.30(m,1H),2.90(s,3H),2.47-2.43(m,1H),2.54-2.27(m,1H)。
c)(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-丙-2-烯-1-酮
根据针对合成(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(113)所述的方法，从(E)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酸和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪起始制备标题化合物(9％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.64(d,J＝15.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(t,J＝6.8Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.80-4.80(m,1H),4.29(t,J＝4.8Hz,2H),4.00(t,J＝4.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.89-2.87(m,1H),2.77-2.74(m,2H),2.52-2.47(m,1H),2.35(s,3H),2.27-2.23(m,1H),1.99-1.96(m,1H)；MS(ESI+)m/z 395.2(M+H)+；92.8％纯度,RT 2.59min(方法8)。
(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮(119)
a)2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷羧酸甲酯
在0℃，向三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)(1.34g，6.09mmol，1.5当量)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入氢化钠(0.107g，4.47mmol，1.1当量)，并将混合物在25℃搅拌30分钟。然后加入(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(1.00g，4.06mmol，1.0当量)，并在25℃搅拌反应12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(5×10mL)萃取。合并的有机相用水(5×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈黄色油状物的期望产物(1.00g)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.66-6.63(m,2H),4.75(d,J＝2.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),2.52(d,J＝2.4Hz,1H),2.51-2.49(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.58-1.56(m,1H),1.30-1.27(m,1H)。
b)2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷羧酸
向2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷羧酸甲酯(1.00g，3.86mmol，1.0当量)在甲醇(15mL)和水(2mL)中的混合物中加入氢氧化锂(0.185g，7.72mmol，2.0当量)，并在25℃搅拌反应12小时。将反应物减压浓缩，得到残余物，将其用水(100mL)稀释，并将含水混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。用1N盐酸将水相调节至pH 5，减压浓缩，得到呈棕色油状物的期望产物，其未经进一步纯化而被直接使用(0.4g，42％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),4.74(d,J＝2.4Hz,2H),3.90(s,3H),2.58-2.51(m,1H),2.50(t,J＝2.4Hz,1H),1.88-1.86(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.29-1.25(m,1H)。
c)(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮
根据针对合成(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(113)所述的方法，从2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷羧和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪起始制备标题化合物(9％)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.27-7.26(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.96-6.91(m,2H),6.75-6.70(m,1H),6.64-6.63(m,1H),6.62-6.61(m,1H),4.74(d,J＝2.4Hz,2H),4.36-4.30(m,2H),4.22-4.21(m,1H),3.85-3.84(m,4H),2.63-2.59(m,1H),2.51(t,J＝2.0Hz,1H),2.40-2.39(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.33-1.30(m,1H)；MS(ESI+)m/z 364.1(M+H)+；99.7％纯度,RT2.12min(方法9)。
(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(120)
a)(E)-4-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将(E)-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯(0.5g，1.84mmol，1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.683g，2.21mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(0.135g，0.184mmol，0.1当量)和碳酸钾(0.509g，3.68mmol，2.0当量)在水(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物脱气，然后在氮气气氛下在100℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯30:1至10:1)纯化，得到呈黄色油状物的期望产物(0.65g，93％)；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.10(m,1H),7.01-7.00(m,1H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H),5.83-5.82(m,1H),4.08-4.05(m,2H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.64-3.61(m,2H),2.50-2.45(m,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI+)m/z 396.2(M+Na)+。
b)(E)-3-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸
根据针对合成2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷羧酸所述的方法，从(E)-4-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯起始制备标题化合物；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.36(d,J＝15.6Hz,1H),7.13-7.06(m,3H),6.49(d,J＝16.0Hz,1H),5.77-5.76(m,1H),4.04-4.01(m,2H),3.84(s,3H),3.62-3.58(m,2H),2.49-2.45(m,2H),1.47(s,9H)；MS(ESI+)m/z 382.1(M+Na)+。
c)(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
向(E)-3-[4-(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酸(0.1g，0.278mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入HATU(0.159g，0.417mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(0.108g，0.835mmol，3.0当量)，并将所得混合物在20℃搅拌1小时。然后加入4-氟苯胺(0.037g，0.334mmol，1.2当量)，并将混合物在20℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(3×10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得黄色油状物溶于二氯甲烷(5mL)中，用三氟乙酸(0.378g，3.31mmol，10.0当量)处理，将所得溶液在20℃搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的期望产物(0.042g，27％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.69-7.65(m,2H),7.62(s,1H),7.23-7.21(m,3H),7.10-7.06(m,2H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),5.88-5.87(m,1H),3.89(s,3H),3.83(d,J＝2.4Hz,2H),3.43-3.40(m,2H),2.98-2.78(m,2H)；MS(ESI+)m/z 353.1(M+H)+；98.3％纯度,RT 2.47min(方法11)。
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(121)
a)2-(4-溴-3-甲氧基苯基)环丙烷羧酸甲酯
根据针对合成2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷羧酸甲酯所述的方法，从(E)-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯起始制备标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),2.52-2.48(m,1H),1.91-1.89(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.33-1.31(m,1H)。
b)4-(2-甲氧基-4-(2-(甲氧基羰基)环丙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
根据针对合成(E)-4-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯所述的方法，从2-(4-溴-3-甲氧基苯基)环丙烷羧酸甲酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯起始制备标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.66-6.61(m,2H),5.75-5.72(m,1H),4.04(s,2H),3.81(s,3H),3.73(s,3H),3.59(t,J＝4.8Hz,2H),2.53(m,3H),1.93-1.92(m,1H),1.62-1.60(m,1H),1.48(s,9H),1.35-1.33(m,1H)。
c)2-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸
根据针对合成(E)-3-[4-(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酸所述的方法，从4-(2-甲氧基-4-(2-(甲氧基羰基)环丙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯起始制备标题化合物(75％)；MS(ESI+)m/z 396.2(M+Na)+。
d)N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺
根据针对合成(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(120)所述的方法，从2-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-(四氢吡啶-4-基)-3-甲氧基苯基)环丙烷羧酸和4-氟苄腈起始制备标题化合物(17％)；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.79-5.78(m,1H),3.83(s,3H),3.81(d,J＝2.8Hz,2H),3.40(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(d,J＝2.0Hz,2H),2.53-2.51(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.43-1.42(m,1H)；MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+；97.5％纯度,RT 2.48min(方法11)。
2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺(122)
a)(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯
在0℃，向(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸(1.50g，5.08mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的溶液中添加硫酸铜(1.49g，15.2mmol，3.0当量)，并将所得混合物在20℃搅拌3小时。将反应混合物用1N盐酸调节至pH 7并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(20mL×3)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈黄色油状物的期望产物(1.35g)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(d,J＝16.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d J＝8.4Hz,1H),6.40(d,J＝16.4Hz,1H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.33(s,3H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.35(s,6H)。
b)2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
根据针对合成(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮(119)所述的方法，从(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯和4-氟苯胺起始制备标题化合物；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.59-7.56(m,2H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.31-4.26(m,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.53(t,J＝2.4Hz,2H),3.00(s,6H),2.67-2.65(m,1H),1.90-1.88(m,1H),1.55-1.53(m,1H),1.40-1.38(m,1H)；MS(ESI+)m/z 403.2(M+H)+；96.7％纯度,RT 2.48min(方法11)。
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(147)
a)(E)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在氮气气氛下，在0℃，向(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(1.0g，4.5mmol，1.0当量)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(24mg，6.76mmol，在矿物油中60％，1.5当量)。在冷却下搅拌15分钟后，将混合物用氧杂环丁烷-3-基甲基甲磺酸酯(0.90g，5.41mmol，1.2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液处理。将混合物温热至室温，1小时后，通过加入水(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机层用水(7×30mL)和盐水(30mL)洗涤，真空浓缩至干，得到黄色油状物。粗产物通过硅胶层析法纯化(Interchim 80g柱，用30-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到呈无色固体的标题化合物(0.93g，73％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.11-7.05(m,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(d,J＝8.1Hz,1H),4.90(dd,J＝6.3,J＝7.6Hz,2H),4.55(q,J＝6.1Hz,2H),4.31-4.23(m,4H),3.88(s,3H),3.55-3.45(m,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
b)(E)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(250mg，0.88mmol，1.0当量)和氢氧化锂一水合物(74mg，1.77mmol，2.0当量)在30％二噁烷水溶液(13mL)中的搅拌混合物加热至50℃持续2小时。将混合物真空浓缩，然后用水(5mL)稀释，并用2N盐酸酸化。过滤沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到呈无色固体的标题化合物(190mg，81％)；1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.56(d,J＝16.2Hz,1H,),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3Hz,J＝1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.52(d,J＝16.2Hz,1H),4.76(dd,J＝7.8Hz,J＝6.1,Hz,2H),4.46(dd,J＝6.1Hz,J＝6.1Hz,2H),4.29(d,J＝6.8Hz,2H),3.86(3H,s),3.49-3.43(1H,m)。
c)(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺
向(E)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酸(60mg，0.227mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.12mL，0.682mmol，3当量)，然后加入HATU(104mg，0.273mmol，1.2当量)和3-氯苯胺(29mg，0.227mmol，1当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。产物经制备型HPLC纯化，作为灰白色固体获得(72mg，85％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(m,2H),7.67(s,1H),7.46(dd,J＝8.1Hz,J＝1.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.14-7.09(m,2H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.43(d,J＝16.2Hz,1H),4.91(dd,J＝7.7Hz,J＝6.4Hz,2H),4.56(dd,J＝5.9Hz,J＝5.9Hz,2H),4.30(d,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.54-3.47(m,1H)；MS(ESI+)m/z374/376(M+H)+；99.3％纯度,RT 3.32min(方法2)。
N-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(148)
a)2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯
将三甲基碘化亚砜(904mg，4.11mmol，3.0当量)在二甲基亚砜(7mL)中的搅拌溶液用氢化钠(192mg，4.79mmol，在矿物油中为60％，3.5当量)处理。1小时后，将所得溶液滴加至(E)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(292mg，1.36mmol，1当量)的二甲亚砜(7mL)溶液中。然后将混合物加热至80℃持续18小时。将冷却的混合物倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥并真空浓缩至干。通过硅胶层析法(Interchim 40g柱，用30-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物(203mg，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.67-6.61(m,2H),4.88(dd,J＝7.6Hz,J＝6.3Hz,2H),4.54(dd,J＝6.1Hz,J＝6.1Hz,2H),4.24(d,J＝7.1Hz,2H),4.21-4.14(m,2H),3.84(s,3H),3.50-3.41(m,1H),2.48(ddd,J＝9.1Hz,J＝6.6Hz,J＝4.0Hz,1H),1.87-1.82(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.30-1.25(m,4H)。
b)2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸
以与(E)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酸类似的方式，由2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯和氢氧化锂一水合物制备标题化合物，并将其分离为无色固体(171mg，79％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.68-6.62(m,2H),4.88(dd,J＝7.6Hz,J＝6.3Hz,2H),4.54(dd,J＝6.1Hz,J＝6.1Hz,2H),4.24(d,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.51-3.42(m,1H),2.57(ddd,J＝9.2Hz,J＝6.6Hz,J＝4.0Hz,1H),1.88-1.82(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.36(ddd,J＝8.3Hz J＝6.7Hz,J＝4.7Hz,1H)。
c)N-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺
使用与(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(147)类似的方法，利用2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸和3-氯苯胺制备标题化合物，并且作为灰白色固体获得(70％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.1Hz,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.67-6.63(m,2H),4.90-4.84(m,2H),4.55-4.50(m,2H),4.25(d,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.49-3.40(m,1H),2.55(ddd,J＝9.1Hz,J＝6.4Hz,J＝4.0Hz,1H),1.74-1.64(m,2H),1.34(ddd,J＝7.8Hz,J＝6.6.Hz,J＝4.4Hz,1H).MS(ESI+)m/z 388/390(M+H)+；97.2％纯度,RT 3.39min(方法2)。
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(149)
a)4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯甲醛
用异香草醛(1.00g，6.58mmol，1当量)和三苯基膦(2.10g，7.89mmol，1.2当量)处理(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.74g，6.58mmol，1当量)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液。将混合物冷却至0℃，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.55mL，7.89mmol，1.2当量)。然后将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物真空浓缩至干，并将残余物通过硅胶层析法(Interchim 80g柱，用50-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.37g，85％)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.58-7.44(m,3H),5.08(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H)。
b)(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在氮气气氛下，向氢化钠(205mg，5.12mmol，在矿物油中为60％，1.5当量)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(840mg，3.76mmol，1.1当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。15分钟后，缓慢加入4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯甲醛(840mg，3.41mmol，1.0当量)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，并将混合物再搅拌4小时。加入水(30mL)，将混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并真空浓缩至干。残余物通过硅胶层析法纯化(Interchim 80g柱，用50-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到呈灰白色固体的标题化合物(786mg，85％)，其不经进一步纯化而被使用；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝16.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),7.14-7.10(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.3Hz,1H),5.05(s,2H),4.26(q,J＝6.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
c)2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯
以与2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯类似的方式，由(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯制备标题化合物，得到呈乳膏状固体的产物(31％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(s,1H),7.44(s,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.2Hz,J＝1.9Hz,1H),4.99(s,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),2.49-2.42(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.58–1.52(m,1H),1.31-1.21(m,4H)。
d)2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸
以与(E)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酸类似的方式，由2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯和氢氧化锂一水合物制备标题化合物，并分离为淡黄色胶状物(94％)；1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.81(s,1H),7.52(s,1H),6.91–6.87(m,2H),6.73(dd,J＝8.3Hz,J＝2.0Hz,1H),4.96(s,2H),3.87(s,3H),3.74(s,3H),2.41-2.34(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.45-1.29(m,2H)。
e)N-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-环丙烷-1-甲酰胺
使用与(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(147)类似的方法，利用2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-羧酸和4-氯苯胺制备标题化合物，其作为灰白色固体获得(63％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.52-7.46(m,3H),7.42(s,1H),7.29(m,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.72-6.65(m,2H),4.97(s,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),2.55-2.48(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.60(m,1H),1.28(dd,J＝11.5Hz,J＝7.5Hz,1H).MS(ESI+)m/z 412/414(M+H)+；98.7％纯度。RT 3.41min(方法2)。
(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(150)
a)(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酸
以与(E)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酸类似的方式，由(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯和氢氧化锂一水合物制备标题化合物，其作为灰白色固体获得(92％)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),7.84(s,1H),7.61-7.47(m,3H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.50(d,J＝15.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H)。
b)(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)丙烯酰胺
使用与(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(147)类似的方法，利用(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酸和3-氨基吡啶制备标题化合物，其作为灰白色固体获得(63％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝15.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),7.31(dd,J＝8.3Hz,J＝4.8Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.40(d,J＝15.3Hz,1H),5.04(s,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)+；94.7％纯度,RT 2.88min(方法3)。
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺(151)
a)(E)-3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(0.150g，0.53mmol，1.0当量)、吗啉(0.06mL，0.63mmol，1.2当量)、RuPhos(0.025g，0.05mmol，0.1当量)和叔丁醇钠(0.111g，1.16mmol，2.2当量)在无水脱气甲苯中的搅拌混合物中加入乙酸钯(0.006g，0.03mmol，0.05当量)，并将混合物在氮气气氛下回流搅拌过夜。将反应物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，残余物在乙酸乙酯和水之间分开。有机相用水和盐水洗涤，真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析法纯化(20-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度)，得到呈琥珀色油状物的标题化合物(0.081g，52％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.63(d,J＝16.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.3Hz,J＝2.3Hz,1H),7.10-7.09(m,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.31(d,J＝16.2Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.92-3.88(m,7H),3.10-3.07(m,4H),1.34(t,J＝6.5Hz,3H)。
b)(E)-N-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺
根据针对合成(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(147)所述的方法，从(E)-3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酸乙酯和3-氯苯胺起始制备标题化合物，其作为米黄色固体获得(17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.68(m,2H),7.45(dd,J＝8.2Hz,J＝1.1Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.22(dd,J＝8.5Hz,J＝2.6Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝15.1Hz,1H),3.92-3.89(m,7H),3.11-3.07(m,4H)；MS(ESI+)m/z 373/375(M+H)+；99.4％纯度.RT 3.42min(方法2)。
生物学活性
[14C]-脯氨酸掺入和MTS生活力测定
在[14C]-脯氨酸掺入测定中，评估本公开的化合物以确定抑制剂对胶原生物合成的影响，并利用MTS四唑还原测定评估计细胞生活力。特别地，该测定评估了TGF-β诱导的[14C]-脯氨酸掺入在大鼠肾小球系膜细胞中的抑制作用。
表1试剂和消耗品
试剂/消耗品 供应商 货号
1097/IRMC细胞 FibroTech(Shire)
DMEM+Glutamax Invitrogen 31966-021
胎牛血清(FBS) Invitrogen 10082-147
Pen-Strep(青霉素-链霉素) Invitrogen 15140-122
抗坏血酸磷酸镁盐(APM) Sigma A8960-5G
盐酸氯丙嗪 Sigma C8138-5G
TGF-β1 PreproTech 100-21
1M盐酸(HCl) Fluka 35328-1L
牛血清白蛋白(BSA) Sigma A7906
[<sup>14</sup>C]-脯氨酸 Perkin Elmer NEC851250UC
MTS Promega G5430
96孔CytoStar-T板 Perkin Elmer RPNQ0163
粘合剂Topseal A-Plus Perkin Elmer 6050185
第1天-细胞铺板：在96孔CytoStar-T平板(plate)中，在补充有5％FBS的DMEM中以10,000细胞/200μl(＝50,000细胞/mL)接种IRMC细胞；将平板在室温下放置1小时，然后转移到37℃/5％CO2培养箱中并孵育过夜。
第2天-血清饥饿：抽出培养基；用150μl的含有150μM APM、补充有0.1％FBS和1％Pen-Strep的DMEM(饥饿培养基)替代；将平板放回到37℃/5％CO2培养箱过夜。
第3天：化合物添加：将20μl的10×化合物添加至饥饿培养基中、20μl的10％DMSO添加至饥饿培养基中，作为对照和无TGF-β1空白，添加20μl的100μM盐酸氯丙嗪作为死细胞空白，以及20μl的参考化合物曲尼司特(ADS143566)，测试范围为1μM-300μM；将平板放回37℃/5％CO2培养箱并培养4小时；将10μl的20ng/mL TGF-β1(终浓度＝1ng/mL)添加至除无TGF-β1空白外的所有孔中，以及将10μl的饥饿培养基添加至TGF-β1空白中；添加20μl的组成饥饿培养基的1μCi/mL[14C]-脯氨酸(终浓度＝0.1μCi/mL)和1.5mM APM(终浓度＝150μM)；将平板放回37℃/5％CO2培养箱并培养44小时。
第5天：[14C]-脯氨酸和MTS测定：从培养箱中取出平板并将其转移至在适当容器中的AD1中的放射性工作区域中；用粘性密封件密封平板；将平板置于计数盒中，使用n_14C方案在Microbeta上计数；一旦平板计数完毕，则去除密封件，并抽出介质；添加200μl的MTS试剂的1:21稀释液；将平板放回37℃/5％CO2培养箱中并再培养2小时；从培养箱中取出平板，将其转移到合适容器中AD1中的放射性工作区域中；用粘性密封件密封平板；在SpectramaxM5e上读取490nm处的吸光度。
最终测定体积/浓度(第3天)：含有150μM APM的饥饿培养基中的150μl细胞；1％DMSO中的20μl化合物/对照/空白/死细胞空白；10μl的1ng/mL或0ng/mL TGF-β1(空白)；20μl的0.1μCi/mL[14C]-脯氨酸/150μM APM。
IC50生成-[14C]-脯氨酸掺入。通过从TGF-β1刺激的细胞CPM中减去基础(非TGF-β1处理的细胞)CPM来测定TGF-β1诱导的脯氨酸掺入。通过下式计算化合物各浓度下1％DMSO媒介物刺激的TGF-β1应答的抑制％：(100-(((测试数据-空白数据)/(对照数据-空白数据))*100))。使用ActivityBase(IDBS)由相关的对数剂量-应答曲线拟合生成IC50值。
CC50生成-细胞生活力。通过与1％DMSO媒介物处理的TGF-β1刺激细胞(其用作100％生活力参照)比较来定量化合物对细胞生活力的影响。通过下式计算化合物各浓度下的细胞生活力％：(((测试数据-空白数据)/(对照数据-空白数据))*100)。使用ActivityBase(IDBS)由相关的对数剂量-反应曲线拟合生成CC50值。
表2提供了本公开的实例化合物的测定结果。
表2
药代动力学研究
对例如化合物116、107和102进行离散的口服药代动力学研究。
116：将2mg/kg和20mg/kg的116作为单剂量施用于雄性Sprague Dawley(SD)大鼠。每天(5天)将75mg/kg和350mg/kg的116施用于雄性Sprague Dawley(SD)大鼠。图1显示所有给药组的初始剂量施用后的时间-浓度曲线。在任何剂量水平均未观察到与化合物相关的副作用，并且在75mg/kg/天和350mg/kg/天给药组之间观察到血浆浓度很小的增加或没有增加。然而，350mg/kg/天给药组的谷浓度低于整个5天研究中预期的浓度(图2)。
将药代动力学结果与已知化合物(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(FT011)进行比较，该化合物在上述测定中具有17μM的IC50和119μM的CC50。图3显示，相对于(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸的200mg/kg/天方案(在图3中在y轴的0.10处显示为直线)，116在75mg/kg和350mg/kg的IC50覆盖率更优，即使它具有较低的有效IC50。
107：将2mg/kg和20mg/kg的107作为单剂量施用于雄性Sprague Dawley(SD)大鼠。每天(5天)将75mg/kg和350mg/kg的107施用于雄性Sprague Dawley(SD)大鼠。图4显示所有给药组的初始剂量施用后的时间-浓度曲线。在任何剂量水平均未观察到与化合物相关的副作用，并且在75mg/kg/天和350mg/kg/天给药组之间观察到血浆浓度的增加。此外，75mg/kg/天和350mg/kg/天给药组的谷浓度与整个5天研究中的投药量一致(图5)。
还将药代动力学结果与已知化合物(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(FT011)进行比较。图6显示，相对于(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸的200mg/kg/天方案(在图6中在y轴的0.10处显示为直线)，107在350mg/kg的IC50覆盖率更优。
102：将2mg/kg和20mg/kg的102作为单剂量施用于雄性Sprague Dawley(SD)大鼠。每天(5天)将75mg/kg和350mg/kg的102施用于雄性Sprague Dawley(SD)大鼠。图7显示所有给药组的初始剂量施用后的时间-浓度曲线。在75mg/kg/天和350mg/kg/天给药组之间观察到血浆浓度增加。此外，75mg/kg/天和350mg/kg/天给药组的谷浓度与整个5天研究中的投药量一致(图8)。
还将药代动力学结果与已知化合物(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(FT011)进行比较。图9显示，相对于(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸的200mg/kg/天方案(在图9中在y轴的0.10处显示为直线)，102在20mg/kg、75mg/kg和350mg/kg的IC50覆盖率更优。
等同物和范围
在权利要求中，诸如“一个(a、an)”和“该(the)”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或者以另外的方式从上下文中显而易见。如果一个、多于一个或所有的组成员存在于、应用于给定的产物或方法中或以其它方式与给定的产物或方法相关，则认为在组中的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或说明书是满足的，除非相反地指出或以其它方式从上下文中显而易见。本发明包括这样的实施方案，其中组中的恰好一个成员存在于、应用于给定产品或方法中或以其它方式与给定产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案，其中多于一个或所有组成员存在于、应用于给定产品或方法中，或以其它方式与给定产品或方法相关。
此外，本发明包括所有变化、组合和置换，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、元素、条款和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，可以修改从属于另一权利要求的任何权利要求，使其包括从属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中可见的一个或多个限制。在元素例如以Markush组格式作为列表呈现的情况下，还公开了元素的每个子组，并且可以从组中移除任何元素。应当理解，一般而言，当本发明或本发明的各方面被称为包含特定元素和/或特征时，则本发明或本发明的各方面的某些实施方案由这些元素和/或特征组成或基本上由这些元素和/或特征组成。为了简单起见，这些实施方案没有在本文中用这些表述具体阐述。还应当注意，术语“包括(comprising)”和“含有(containing)”旨在是开放的并且允许包括另外的元件或步骤。在给出范围时，包括端点。此外，除非另外指明或以其它方式从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则在本发明的不同实施方案中，表示为范围的值可以假定在所述范围内的任何具体值或子范围，至范围下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明。
在本文变量的任何定义中对化学基团列表的列举包括该变量作为任何单个基团或所列出基团的组合的定义。对本文变量的实施方案的叙述包括作为任何单一实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的实施方案。对本文中实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的实施方案。
本申请涉及各种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有这些通过引用并入本文。如果任何引入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。此外，落入现有技术的本发明的任何特定实施方案可以明确地从权利要求中的任何一个或多个中排除。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以可以将其排除，即使在本文中没有明确阐述这种排除。无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何特定实施方案均可以出于任何原因被排除在任何权利要求之外。
本领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本文所述的具体实施方案的许多等同物。在本文描述的本发明实施方案的范围不旨在限于以上描述，而是在所附权利要求中阐述。本领域的普通技术人员将理解，在不脱离由所附权利要求限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对该描述进行各种改变和修改。

Claims (35)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
T为
X为O、NR10、-NR10C(O)-或键；
Y为O、NR10、-C(O)NR10-或键；
Z为O、NR10或键；
R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为氢、杂烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R4和R5为氢；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb或-S(O)2Rc；
G为C(O)R7或氢；
R7为OH或NHR9；
m为0、1或2；
R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、-NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；
R9为杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc，其中R9任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R10为氢或任选地被1-3个独立的取代基R8取代的烷基；以及
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当G为氢时，则m不为0；
条件是当G为C(O)R7、R7为OH并且–Z-R3为H时，–X-R1和–Y-R2中的至少一个为–O-杂环基或杂环基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当–X-R1为H时，则–Y-R2和–Z-R3都不为氢；
条件是当–Y-R2为H时，则–X-R1和–Z-R3都不为氢；以及
条件是当–Z-R3为H时，则–X-R1和–Y-R2都不为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-a：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-b：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-c：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X为O或键；
Y为O或键；
Z为O或键；
R1和R2独立地为氢、烷基、炔基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1或2个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选地被1或2个独立的取代基R8取代；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc；
m为1或2；
R8每次出现时独立地为烷基或NRaRb；以及
Ra、Rb和Rc每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-d：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-e：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X为O或键；
Y为O或键；条件是X和Y中的至少一个为O；
R1和R2独立地为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地被1或2个独立的烷基取代；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc；
m为1或2；以及
Rc每次出现时为烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-f：
或其药学上可接受的盐；其中
R1和R2独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R6为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)nC(O)NRaRb、-S(O)2Rc或NRaRb；
G为CO2H或氢；
W为CN或氢；
m为0或1；
条件是当G为CO2H时，则W为氢；并且当W为CN时，则G为氢；以及
条件是当G和W都为氢时，则m为1。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为烷基、炔基或环烷基烷基。
11.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为烷基。
12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为C1-4烷基。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为烷基、杂烷基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
14.根据权利要求9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为被NRaRb取代的烷基、被烷基取代的杂环基、未取代的杂环基、未取代的杂芳基烷基或未取代的杂环基烷基。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为被NRaRb取代的C1-4烷基；其中Ra和Rb每次出现时为烷基。
16.根据权利要求1或9所述的化合物，其中所述化合物具有式I-h：
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-i：
或其药学上可接受的盐；其中
X为O、NR10、-NR10C(O)-或CR11aR11b；
Y为O、NR10、-C(O)NR10-或CR11aR11b；条件是X和Y中的至少一个不为CR11aR11b；
Rg和Rh每次出现时独立地为氢、烷基或炔基，或者Rg和Rh与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
t为1、2或3；
R10每次出现时独立地为氢或烷基，其中R10任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R11a和R11b每次出现时独立地为烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基，其中R11a和R11b各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；以及
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X为O或NR10；以及
Y为O或NR10。
20.根据权利要求18或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每次出现的Rg和Rh独立地为氢或烷基，或者Rg和Rh与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为2。
22.根据权利要求1或18所述的化合物，其中所述化合物具有式I-j：
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
24.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为NR10；并且R10为C1-4烷基。
25.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(1)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(2)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(3)；
(E)-N-(2-溴苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(4)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(邻甲苯基)丙烯酰胺(5)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(6)；
(E)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(7)；
(E)-N-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(16)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(17)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-丙烯酰胺(18)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(19)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(20)；
(E)-N-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(21)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-丙烯酰胺(22)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(23)；
(E)-N-(2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(24)；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(25)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺(26)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(27)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(28)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-丙烯酰胺(29)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(31)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(36)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(38)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(44)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(47)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(48)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(49)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(51)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(76)；
((E)-N-(2-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(77)；
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-苯甲酸(78)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(79)；
2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(80)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(81)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(82)；
2-[[(E)-3-[3-甲氧基-2-(4-哌啶氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(83)；
2-[[(E)-3-[3-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(84)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(85)；
2-[[(E)-3-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(86)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(87)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(4-哌啶基氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(88)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(89)；
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲氧基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(90)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(91)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(92)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(93)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(94)；
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(95)；
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(96)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(97)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(98)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(99)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(101)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(103)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(104)；
2-[[(E)-3-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(107)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(108)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(109)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(110)；
(E)-2-(3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(111)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(112)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-丙烯酰胺(114)；
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(116)；
(E)-4-氯-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(117)；
(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(120)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(121)；
2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺(122)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)丙烯酰胺(123)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(124)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)丙烯酰胺(125)；
(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-氟苯基)丙烯酰胺(127)；
(E)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)丙烯酰胺(128)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺(129)；
(E)-2-(3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙烯酰胺基)苯甲酸(130)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(131)；
(E)-N-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(132)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(133)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(135)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(136)；
N-(4-氰基苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(137)；
N-(2-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)环丙烷甲酰胺(138)；
(E)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(139)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(140)；
(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(141)；
N-(4-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(143)；
2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)环丙烷甲酰胺(144)；
N-(2-氟苯基)-2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲酰胺(145)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(147)；
N-(3-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(148)；
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(149)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-吗啉代苯基)丙烯酰胺(151)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(152)；
(E)-N-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺(153)；
N-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(154)；
N-(2-氯苯基)-2-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(155)；
N-(3-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(156)；
N-(2-氯苯基)-2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(157)；
2-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(158)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺(159)；
(E)-N-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺(160)；及其药学上可接受的盐。
27.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
28.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺(8)；
(E)-1-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(9)；
(E)-1-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(10)；
(E)-1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(11)；
(E)-1-(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(12)；
(E)-N-((反式)-2-氨基环己基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(13)；
(E)-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(14)；
(E)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(15)；
(E)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺(30)；
(E)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酰胺(32)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(33)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(34)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(35)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(37)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(39)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苯甲酰胺(40)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(41)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺(42)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(43)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(45)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(46)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(50)；
(E)-2-(3-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(52)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(53)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(54)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(55)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(56)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(57)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(58)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(59)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(60)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(61)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(62)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(63)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(64)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(65)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(66)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(67)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(68)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(69)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(70)
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(71)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(72)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(73)；
(E)-2-(3-(4-甲氧基-3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(74)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(75)；
(E)-2-(3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(100)；
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲基)-3-甲氧基苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(102)；
(E)-2-(3-(3-乙基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(105)；
(E)-2-(3-(3-(环丙基甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(106)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(113)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,4-二甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(115)；
(E)-1-(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(118)；
(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮(119)；
(E)-3-(3-乙基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(126)；
(3-羟基-1H-吲唑-1-基)(2-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)环丙基)甲酮(134)；
(E)-1-(3-羟基-1H-吲唑-1-基)-3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(142)；
(3-羟基-1H-吲唑-1-基)(2-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)环丙基)甲酮(146)；
(E)-3-(4-甲氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(150)；及其药学上可接受的盐。
29.一种化合物，其选自由以下组成的组：
及其药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
31.一种治疗有需要的受试者中与纤维化相关的疾病或病症的方法，所述方法包括施用权利要求1-29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求30所述的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：纤维化皮肤病、肺病、心脏病、肾病和肝硬化。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病症是肾病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述肾病是进行性肾病、肾小球肾炎、糖尿病性肾疾病、糖尿病性肾病、系统性红斑狼疮、原发性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化、继发性肾小球肾炎或缺血性肾病。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述肾病是局灶节段性肾小球硬化。
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