CN101098687A - 调节b细胞功能的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及调节细胞功能的方法。更具体地，本发明涉及用这里定义的IDO介导的色氨酸代谢物(这种IDO介导的色氨酸代谢物的具体例子包括3-羟基犬尿烯酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、吡啶甲酸、喹啉酸和曲尼司特)调节B细胞功能如B细胞增殖的方法。此外，本发明的方法可用于治疗和/或预防以异常的、不需要的或其他不适当的B细胞功能为特征的疾病，如抗体产生、自身免疫性疾病、B细胞增殖和瘤形成。在相关方面，本发明涉及通过给予上述化合物来治疗性和/或预防性处理类风湿性关节炎的方法。

Description

调节B细胞功能的方法
发明领域
本发明一般涉及调节细胞功能的方法和用于此的药剂。更具体地，本发明涉及用式(I)的化合物调节B细胞功能如B细胞增殖的方法。此外，本发明的方法可用于治疗和/或预防以异常的、不需要的或其他不适当的B细胞功能为特征的疾病，如自身免疫性疾病和B细胞瘤形成。在相关方面，本发明涉及通过给予式(I)的化合物来治疗性和/或预防性处理类风湿性关节炎的方法。
发明背景
说明书中通过作者参考的出版物的文献细节按字母顺序收录在说明书末尾。
在本说明书提及任何现有技术时不是、也不应当做是承认或以任何形式暗示该现有技术在澳大利亚构成了共有常规知识的一部分。
“自身免疫性疾病”描述了一组免疫系统出错并攻击一种或多种实际需要保护的器官的疾病。约75％的自身免疫性疾病发生于妇女，更通常发生在妊娠期。
免疫系统是细胞和细胞组分的复杂网络，其通常作用是保护机体和消除由细菌、病毒和其它入侵微生物造成的感染。当一个人患有自身免疫性疾病时，免疫系统错误地攻击自身，靶向患者自身的细胞、组织和器官。免疫系统的细胞和分子在靶点上的聚集通常被称为炎症。
有许多不同类型的自身免疫性疾病，它们各自可用不同方式影响身体。例如，自身免疫反应针对多发性硬化中的髓磷脂和克罗恩病中的消化道。类风湿性关节炎以针对关节中结缔组织的免疫应答发作为特征。在其它自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(狼疮)中，受影响的组织和器官在患病个体中可以是不同的。一名狼疮患者的皮肤和关节可能受到影响，而另一名患者的皮肤、肾脏和肺可能受到影响。最终，免疫系统对某些组织的损害可能是永久的，如1型糖尿病中对胰腺的胰岛素产生细胞的破坏。
自身免疫性疾病的触发因素各不相同，包括免疫、遗传、病毒、药物诱导和激素因素，它们可单独或组合作用。目前已经鉴定了许多个别的机制，但它们如何与免疫网络相互作用从而导致这种异常应答可能在一种情形或疾病状况与另一种情形或疾病状况之间各不相同，且基本上还未阐明。已知最终造成自身耐受性崩溃的机制包括：
(1)病毒对身体组织的感染，
(2)由于某些药物结合到细胞表面而造成自身抗原改变，
(3)某些抗体对细菌抗原和自身决定子的交叉反应性，
(4)体内产生新暴露的抗原，
(5)激素的影响，和
(6)识别自身的免疫网络崩溃。
自身免疫性疾病通常是慢性的，需要终身照顾和监控。目前几乎不能治愈自身免疫性疾病。有时可实现对自身免疫性疾病诱导的炎性应答的控制。例如，对于狼疮或类风湿性关节炎，免疫抑制药有时可减缓或停止免疫系统对靶组织的破坏。在这方面使用的药物包括皮质类固醇(波尼松)、氨甲喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和环孢菌素。不幸的是，这些药物也抑制了免疫系统对抗感染的能力并因此具有其它潜在的严重副作用。然而，即便疾病得到缓解，患者也很难停药。因此必需将停药后疾病复发的可能性与长期治疗的副作用如免疫抑制相平衡。
类风湿性关节炎是一种结缔组织的进行性衰弱性炎性疾病。这种疾病最常影响的部位是关节。该病以急性期和之后的缓解期为特征。这种全身性疾病可能涉及的其它器官包括肺、眼、皮肤和神经系统。疾病的进程是可变的，但在活跃的进行形式中通常会由于感染或治疗并发症而可能导致死亡。该病的原因还未知，但已知EB病毒(EBV)感染可能导致滑液B淋巴细胞激活从而产生异常IgG抗体。针对这种IgG新Fc区的免疫应答可能会产生类风湿因子，该因子随后可能导致滑液中形成免疫复合物。
类风湿性关节炎通常影响可自由活动的关节，骨的末端被关节软骨覆盖并通过称为关节囊的纤维组织囊维持在一起。这种关节囊由韧带外层和分泌滑液的滑液膜内衬构成，滑液作为关节润滑剂。在类风湿性关节炎中，免疫复合物的形成引起并放大了炎性应答，造成滑液膜受损和细胞溶解。补体片段C3a和C5a具有过敏毒性(anaphylatoxic)和趋化性。过敏活性导致肥大细胞和单核细胞局部释放组胺，产生类似于关节肿胀、发红和疼痛的症状。趋化因子可导致吞噬细胞流向该位置。这些细胞也可能受激而在滑液空间中释放溶酶体酶，这进一步促进了滑膜的炎性和增生反应。
随着炎症的恶化，T和B细胞也可被检测，且它们的相互作用可确保持续产生免疫球蛋白，继续这种免疫复合物综合征的恶性循环。循环的淋巴细胞可从称为高内皮小静脉的小静脉进入关节组织。在急性期中，滑膜的增殖细胞可生长到关节活动区域(activity)并形成关节翳。关节翳由可侵入关节腔并将炎症传播到关节软骨的血管化纤维性瘢痕组织构成。释放的水解酶可侵蚀软骨，导致关节破坏和其它并发症。许多物质可活化滑膜细胞，其中包括IL-1和单核细胞衍生的肿瘤坏死因子。另外，随着可刺激滑膜细胞增殖的神经肽物质P的释放，神经系统也可参与其中。物质P通常参与疼痛信号的传递，但当被感觉神经释放到关节组织中时，它可刺激类风湿性滑膜细胞释放前列腺素和胶原酶。IL-1和TNF也可导致这些结果。
因此，现在正需要开发治疗以免疫细胞功能异常为特征的疾病、如自身免疫性疾病的新方法。考虑到与现有疗法有关的副作用的严重性，开发能替代基于类固醇和免疫抑制的治疗的治疗性和/或预防性治疗方案是高度有价值的。
N-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-邻氨基苯甲酸(也称为2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，曲尼司特(tranilast)，TNL)是一种最初被鉴定为肥大细胞脱粒抑制剂的抗过敏剂[Zampini P等，1983]。在导致本发明的工作中，确定了IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物，尤其是式(I)的化合物，可下调B细胞功能。这些分子对于治疗类风湿性关节炎也特别有效：
Figure A20058004650100211
式中，R1和R2各自独立选自氢原子或C1-C4烷基，R3和R4各为氢原子或一起形成另一化学键，各X独立选自羟基、卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或当两个X基团是烷基或烷氧基时，它们可相连形成环，且n为1-3的整数。
这些发现非常重要，因为阐明下调B细胞功能的方法提供了选择性调节B细胞免疫应答的方法。这可用于许多情况，如治疗以B细胞应异常答为特征的疾病。因此，本发明现在提供了一种选择性下调B细胞功能的有力方法，这种方法可避免与常规的免疫抑制有关的副作用，这种常规的免疫抑制方式涉及下调所有免疫细胞的功能。
发明概述
除非另有说明，在该说明书和之后的权利要求书中，“包括”和变化形式如“包含”和“含有”将被理解为意指包括所提到的整数或步骤或者一组整数或步骤，但不排除任何其它整数或步骤或者一组整数或步骤。
本发明的一个方面涉及下调B细胞功能的方法，所述方法包括使所述B细胞接触有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及下调B细胞增殖的方法，所述方法包括使所述B细胞接触有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
根据该优选实施方案，提供了一种在哺乳动物中下调B细胞功能的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
更具体地，提供了一种在哺乳动物中下调B细胞增殖的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及一种在哺乳动物中上调IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物抑制的B细胞功能的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐的拮抗剂。
本发明的另一方面涉及一种在哺乳动物中治疗和/或预防以异常的或不需要的B细胞活性为特征的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
更具体地，提供了一种在哺乳动物中治疗和/或预防以异常的或不需要的B细胞功能为特征的疾病的方法，所述方法包括在足以下调所述B细胞功能的时间内和条件下给予所述哺乳动物有效量的曲尼司特。
优选地，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗和/或预防以异常的或不需要的B细胞功能为特征的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个相关方面涉及一种在哺乳动物中治疗和/或预防炎性关节疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一方面涉及一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以异常的或不需要的B细胞功能为特征的疾病的药物中的应用，其中，给予所述化合物能下调所述B细胞功能。
本发明的再一方面涉及一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以异常的或不需要的B细胞功能为特征的疾病的药物中的应用。
本发明的再一方面涉及一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗炎性关节疾病的药物中的应用。
本发明的再一方面涉及用于本发明方法的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐或其拮抗剂。
附图说明
图1是通过腹膜内给予曲尼司特缓解已经发生的胶原诱导的关节炎(CIA)的图示。DBA/1小鼠用以完全弗氏佐剂配制的牛II型胶原免疫以诱导关节炎。临床疾病发作后将小鼠随机分配到不同治疗组并以100、200或400 mg/kg/天给予曲尼司特或赋形剂对照。用实施例中所述的临床评分系统评估治疗期的临床评分。每只小鼠的最大可能评分为8。每个治疗组有7-10只小鼠。
图2是通过给予曲尼司特缓解已经发生的CIA的图示。DBA/1小鼠用以完全弗氏佐剂配制的牛II型胶原免疫以诱导关节炎。临床疾病发作后将小鼠随机分配到不同治疗组并以100、200或400 mg/kg/天(i.p.)给予曲尼司特或赋形剂对照。在治疗过程中测量爪肿胀。每个治疗组有7-10只小鼠。
图3是曲尼司特抑制B细胞增殖的图示。用LPS和1-100μg/ml曲尼司特体外活化B细胞。通过FAC分析测得的BrdU摄取评价增殖情况。在72％的细胞中发生LPS诱导的增殖。曲尼司特剂量依赖性地抑制增殖，最大抑制为75％。
图4是曲尼司特抑制LPS和抗-CD40诱导的B细胞增殖的图示。用LPS或抗-CD40抗体和6.25-100μg/ml曲尼司特体外活化B细胞。用3[H]胸苷掺入评价增殖情况。LPS和抗-CD40导致胸苷掺入分别提高92倍和258倍。100μg/ml和50μg/ml的曲尼司特显著抑制LPS或抗-CD40诱导的B细胞增殖，100μg/ml剂量时分别抑制99％和97％。
图5是曲尼司特抑制LPS和抗-CD40和抗-IgM诱导的B细胞增殖的图示。用LPS或抗-CD40抗体或抗-IgM抗体以及12.5-100μg/ml曲尼司特体外活化B细胞。用3[H]胸苷掺入评价增殖情况。LPS、抗-CD40和抗-IgM导致胸苷掺入分别提高91倍、81倍和60倍。37.5μg/ml的曲尼司特显著抑制LPS或抗-CD40诱导的B细胞增殖，而所有测试剂量都抑制抗-IgM诱导的增殖。用100μg/ml曲尼司特观察到最大抑制，为96％(LPS)、91％(抗-CD40)和98％(抗-IgM)。
图6是用3，4-DAA治疗已经发生的CIA的图示。DBA/1小鼠用完全弗氏佐剂中的II型胶原免疫并检测关节炎的进展。在关节炎的第一天，以日基准给小鼠腹膜内注射3，4-DAA。用卡规测量爪厚度。临床评分系统如下：0＝正常，1＝轻微肿胀和/或发红，2＝明显的水肿性肿胀明显的水肿性肿胀。将各肢分级，每只小鼠的最大评分为8。用以下评分系统对苏木精和曙红染色的部分进行关节炎的组织学评价：0，正常；1，无软骨/骨侵蚀的轻微滑膜炎；2，有一些边缘侵蚀但关节结构得以维持的滑膜炎；3，正常关节结构丧失的严重的滑膜炎和侵蚀。每组有14只小鼠(两次独立实验的数据)。*，P＜0.05(相比对照组)。
图7是用3，4-DAA治疗导致体内IL-10水平升高的图示。用3，4-DAA或赋形剂(n＝7)治疗已经发生CIA的小鼠10天(见图6)，然后采血。通过ELISA测量血清中的IL-10。
图8是用3，4-DAA或赋形剂对照治疗已经发生CIA的小鼠10天的图示。然后杀死小鼠并在不存在或存在II型胶原时培养引流(腹股沟)淋巴结细胞72小时。通过ELISA测量IFN-γ和IL-5的产生，发现在给予400mg/kg 3，4-DAA的小鼠中其产生显著下降。然而，用胶原重新刺激后各组间的差异不显著，说明在没有药物时T细胞对抗原刺激的反应能力恢复正常。
图9是治疗停止4天后关节炎复发的图示。在关节炎的第1-5天用3，4-DAA(400mg/kg/天)治疗已经发生CIA的小鼠(n＝6)，并检测关节炎的临床严重性直到第12天。发现关节炎在大约第9天复发。
图10是3，4-DAA和3-HAA在体外抑制B和T细胞增殖的图示。在存在不同剂量的3，4-DAA或3-HAA时分别用抗-CD40(a)或抗-CD3/抗-CD28(b)刺激纯化的B和T细胞72小时。通过3H-胸苷掺入评价可知，3，4-DAA和3-HAA都剂量依赖性地抑制B和T细胞增殖。3，4-DAA和3-HAA治疗都剂量依赖性地降低T细胞的IFN-γ产生(c)。3，4-DAA剂量依赖性地抑制IL-10和IL-5产生(d，e)，而3-HAA增加T细胞的IL-10和IL-5产生。
发明详述
本发明在某种程度上是基于这种令人吃惊的测定，即IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物，尤其是式(I)的化合物，下调B细胞功能，尤其是B细胞增殖。与这些发现一致，且在相关方面，本发明还认为，IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物，尤其是式(I)的化合物，对于下调与类风湿性关节炎有关的自身免疫应答特别有效。这些发现现在被用来对治疗性或预防性处理以异常的或不需要的B细胞功能为特征的疾病的方法进行理性设计。这种疾病的例子包括自身免疫性疾病如类风湿性关节炎。
因此，本发明的一个方面涉及一种下调B细胞功能的方法，所述方法包括使所述B细胞接触有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
提及“IDO介导的色氨酸代谢物”时应理解为是指经IDO酶系统按照色氨酸的代谢生成的任何分子。这种代谢物的例子包括但不限于3-羟基犬尿烯酸(3-HKA)，3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)、吡啶甲酸(PA)和喹啉酸(QA)。本发明还应理解为可延伸到使用IDO介导的色氨酸代谢物的衍生物，如曲尼司特。N-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-邻氨基苯甲酸(也称为2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，曲尼司特，TNL)是一种最初被鉴定为肥大细胞脱粒抑制剂的抗过敏剂[Zampini P等，1983]。根据本发明，已知这种分子(是3-HAA的合成衍生物)的作用是下调B细胞功能。在一优选实施方案中，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1和R2各自独立选自氢原子或C1-C4烷基，R3和R4各为氢原子或一起形成另一化学键，各X独立选自羟基、卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或当两个X基团是烷基或烷氧基时，它们可相连形成环，且n为1-3的整数。
式(I)的化合物中的羧基可出现在芳环的2-、3-或4-位。优选地，羧基出现在2-位。
优选地，R1和R2中至少有一个是氢原子。更优选地，R1和R2都是氢原子。
优选地，R3和R4一起形成化学键。这种具有非饱和键的化合物可以是E或Z几何异构体的形式。
优选地，n是1或2，并且各X可以相同或不同，选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。优选地，X选自卤素或C1-C4烷氧基。更优选地，n是2，两个X都选自C1-C4烷氧基，尤其是两个X都是甲氧基。
特别优选的用于本发明的式(I)的化合物是式(II)所示的那些化合物：
Figure A20058004650100261
式中，X和n如式(I)中的定义。
式(II)的化合物的例子包括：
2-[[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙氧基苯基)～1-氧代-2～丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和
2-[[3-(3，4-乙二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。
特别优选的用于本发明的式(II)的化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特，TNL)。
在另一个优选实施方案中，IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
X选自N和CR6；
表示单键或双键；
R1选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H和CO2C1-4烷基；
R2选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素，或者R1和R2一起形成任选取代的稠合苯环；
R3选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基和卤素；
R4选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基和
Figure A20058004650100282
R5选自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H、CO2C1-4烷基、NH2和NHR12；
R6选自H、C1-4烷基、OH和C1-4烷氧基；
R7、R8、R9和R10各自独立为H和C1-4烷基，或者R7和R8一起形成氧代基团，或R7和R9形成一键；
R11选自CH(CO2H)NH2、CH(CO2C1-4烷基)NH2、C(O)CO2H、C(O)CO2C1-4烷基、C(O)H、CO2H、CO2C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC1-4烷基和CH2N(C1-4烷基)2；
R12选自H、C1-4烷基和C(O)H；和
R13是H、C1-4烷基和任选取代的苯基，其中任选取代的苯基被以下一个或多个基团任选取代：C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基、卤素、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
优选地，所述式(III)的化合物是3-HKA、3HAA、PA或QA。
文中，术语“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。这种基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
文中，术语“C2-C4链烯基”指含有2-4个碳原子和1或2个双键的线形或分支烃链。这种基团的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和丁间二烯基。
文中，术语“C1-C4烷氧基”指被含有1-4个碳原子的直链或支链烷基取代的羟基。这种基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
文中，术语“卤素”或“卤素”指氟、氯或溴原子。
合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸的盐或药学上可接受的有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，所述有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和缬草酸。
碱盐包括但不限于那些由药学上可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的盐。
碱性含氮基团可被以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物、碘化物；二烷基硫化物，如二甲基和二乙基硫化物；等等。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐是已知的，并可用本领域已知的方法制备，参见US 3,940,422，其内容通过引用纳入本文。
式(III)的化合物如3-羟基邻氨基苯甲酸、喹啉酸、吡啶甲酸、犬尿素、黄尿烯酸和犬尿烯酸可购自专门的化学品公司。或者，式(III)的化合物可用精通本领域的技术人员已知的合成技术合成。例如，3-甲氧基邻氨基苯甲酸和8-甲氧基犬尿烯酸可通过用例如重氮甲烷将羟基甲基化分别从3-羟基邻氨基苯甲酸和黄尿烯酸制备。或者，式(III)的化合物可通过酶转化制备，例如，3-羟基-犬尿烯酸可通过用犬尿烯酸羟化酶(EC 1.14.992)氧化然后再用犬尿烯酸-7，8-二氢二醇脱氢酶(EC 1.3.1.18)重芳构化(rearomatisation)从犬尿烯酸制备。
还应当认识到，一些式(I)、(II)和(III)的化合物可具有不对称中心，因此能够以一种以上的立体异构形式存在。因此，本发明也涉及在一个或多个不对称中心上充分纯的同分异构形式的化合物(例如大于约90％ee，如约95-97％ee，或大于99％ee)，以及混合物，包括其外消旋混合物。这种同分异构体可通过不对称合成如采用手性中间体或通过手性拆分制备。
不使本发明局限于任何一种理论或作用模式，式(I)的化合物是口服活性抗过敏化合物。特别优选的本发明化合物的化学名为N-[3，4-二甲氧基肉桂酰]-邻氨基苯甲酸或2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸，也可称为曲尼司特。此外，其化学式为C18H17NO5，商品名为Rizaben。N-[3，-二甲氧基肉桂酰]-邻氨基苯甲酸的结构如下：
Figure A20058004650100301
提及“B细胞”(也称为“B淋巴细胞”)时应理解为是指表达细胞表面免疫球蛋白分子且在活化之后最终分化成分泌抗体的细胞的免疫细胞。因此，它包括例如常规的B细胞、CD5 B细胞(也称为B-1细胞和移行CD5 B细胞)。提及“B细胞”时还应理解为包括B细胞突变体。“突变体”包括但不限于经天然和非天然修饰的B细胞，如被遗传修饰的细胞。提及“B细胞”时还应理解为延伸到展示出向B细胞形象(image)定型(commitment)的B细胞。这些细胞可处于发育的任何分化阶段，因此不必表达表面免疫球蛋白分子。B细胞定型可以发生免疫球蛋白基因重排为特征，或者可与定型早期阶段相一致，早期阶段以一些其它表型或功能特征如细胞表面表达CD45R、MHCII、CD10、CD19和CD38为特征。分化各阶段的B细胞的例子包括早期B祖细胞、早期原B细胞、晚期原B细胞、原B细胞、未成熟的B细胞、成熟的B细胞和血浆细胞。
提及B细胞“功能”应理解为是指处于发育中任何分化阶段的B细胞能够执行的任何一种或多种功能活性。这包括，例如，增殖、分化、免疫球蛋白基因重排、合成和分泌免疫球蛋白以及抗原递呈。优选地，主要功能是B细胞增殖。在这点看来，通过防止B细胞群扩张可直接影响并有效下调B细胞的功能终点，如抗原递呈和免疫球蛋白分泌。因此，调节B细胞数目是一种高度有价值且有效调节与抗原递呈或抗体分泌有关的B细胞范围和功效的方法。在另一个优选实施方案中，所述功能是与B细胞增殖同时发生的任何变化无关的抗体产生。
本发明的另一方面涉及一种下调B细胞增殖的方法，所述方法包括使所述B细胞接触有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
优选的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是上述式(I)、(II)和(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA和QA。
应理解，作为本发明所述方法调节主体的细胞可以是分离的B细胞或作为一群细胞如分离的组织一部分的B细胞。所述B细胞也可定位于哺乳动物中，也就是说不是分离的，因此需要在体内进行上述方法。当所述细胞是一群细胞或组织的一部分时，无论是否是分离的，所述方法可调节该组中所有B细胞或该组中仅一种B细胞亚群的功能。类似地，在调节生物功能或哺乳动物发育时，应理解所述调节可通过系统性或局部调节B细胞功能实现。此外，无论采用何种方法，这种改变对B细胞功能的细胞影响可发生在所有细胞中或仅发生在相关环境内的细胞亚群中。
提及“调节”时应当理解为是指上调或下调哺乳动物B细胞的功能活性。在文中提及“下调”时应理解为是指预防、降低(例如减慢)或以其他方式抑制所述活性的一个或多个方面，而在文中提及“上调”时应理解为具有相反含义。
应理解，按照本发明方法处理的B细胞可以是离体的或位于体内。“离体”是指细胞已从对象的身体中取出，其中对其活性调节将在体外启动。例如，所述细胞可以是B细胞，该细胞被用作研究以B细胞活性异常为特征的自身免疫性疾病病理的任何一个或多个方面的模型。在一优选实施方案中，所述细胞位于体内。
根据该优选实施方案，提供了一种在哺乳动物中下调B细胞功能的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。更具体地，提供了一种在哺乳动物中下调B细胞增殖的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
在这些方法的优选实施方案中，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA和QA或其药学上可接受的盐。
术语“哺乳动物”在这里包括人类、灵长类、家畜(如羊、猪、牛、马、驴)、试验动物(如小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、陪伴动物(如狗、猫)和捕获的野生动物(如狐狸、袋鼠、鹿)。优选地，所述哺乳动物是人或试验动物。更优选地，所述哺乳动物是人。
尽管优选的方法是下调B细胞功能，但在某些情况下也需要上调这种活性。例如，在某些疾病中，给予一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物可能是一种合适的系统治疗。因此，这种治疗的副作用可能是某些细胞群或某些组织部位的B细胞功能也被不需要地下调了。当停止给予所述一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物不可能校正这种情况时，可能就需要给予(例如以位点定向的方式)所述一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物的拮抗剂。在另一个实施例中，在用一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物治疗时可能需要使用所述一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物的拮抗剂以抑制已经进入哺乳动物但需要减慢或终止其功能活性的化合物的功能。因此，当提及“一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物抑制的B细胞功能”时应理解为是指由于一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐的作用而显示出被抑制、减慢或延迟的哺乳动物的至少一些B细胞功能。
因此，本发明的另一方面涉及一种在哺乳动物中上调IDO介导的色氨酸代谢物抑制的B细胞功能的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐的拮抗剂。
提及“IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐的拮抗剂”时应理解为是指直接或间接抑制、延迟或以其他方式下调IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐的细胞功能抑制活性的任何蛋白质或非蛋白质分子。可用精通本领域的技术人员熟知的方法鉴定适用于本发明的拮抗剂。
本发明的再一方面涉及将本发明用于治疗和/或预防疾病症状或其它不需要的症状或发生这种疾病的倾向。更具体地，本发明涉及治疗以异常的或不需要的B细胞功能、如异常的或不需要的B细胞增殖为特征的疾病症状。不使本发明局限于任何一种理论或作用模式，可用本发明的方法治疗的疾病包括但不限于自身免疫性疾病、急性和慢性器官排斥和B细胞瘤形成。
在自身免疫性疾病中，可用本发明的方法治疗的疾病包括但不限于：
(i)类风湿性关节炎
已知B细胞对于滑膜炎症很重要并且具有作为治疗靶点的潜能(Takemura等，J.Immunol. 2001；167(8)：4710-4718；Silverman等，Arthritis Res.Ther. 2003；5(增刊4)：S1-S6；Looney等，Currr. Opin.Rheumatol. 2004；16：180-185；Oligino等，ArthritisRes.Ther. 2003；5(增刊4)：S7-S11；Silverman等，Arthritis Rheum.2003；48(6)：1484-1492；Gorman等，Arthritis Res.Ther. 2003；5(增刊4)：S17-S21)。骨髓通过产生诱导骨内膜骨形成的富含B细胞的损伤而参与类风湿性关节炎(Hayer等，BoneMiner. Res.2004，19(6)：990-998)。B细胞对类风湿性关节炎的贡献已经由临床试验得到的数据加以证实，该数据显示，用利妥昔单抗(rituximab)耗尽B细胞具有高度治疗价值(Edwards等，N.Engl. J.Med. 2004；350(25)：2572-2581)。
(ii)多发性硬化
过去的研究大都关注于T细胞对多发性硬化的功效，但最近的研究揭示了B细胞对于疾病进程的潜在作用(Archelos等，Ann.Neurol.2000；47(6)：694-706；Iglesias等，Glia 2001；36(2)：220-234；Hemmer等，Nat. Rev. Neurosci.2002；3(4)：291-301；Hemmer等，Curr. Opin.Neurol. 2002；15(3)：227-231；Qin等，Int. MS J.2003；10(4)：110-120；Burgoon等，Front.Biosci.2004；1(9)：786-796；Alter等，J.Immunol 2003；170：4497-4505)。在多发性硬化中，B细胞介导的免疫应答是中枢神经系统炎性反应的早期事件(Qin等，Lab.Invest. 2003；83(7)：1081-1088；Haubold等，Ann.Neurol.2004，56(1)：97-107)。B细胞的贡献可能主要是通过脱髓鞘作用(Svensson等，Eur.J.Immunol 2002；32(7)：1939-1946)。曲尼司特可抑制多发性硬化中的炎性应答和脱髓鞘作用。
(iii)系统性红斑狼疮
B细胞在系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制中起着中心作用(Looney等，2004，同上；Chan等，Immunol.Reu 1999；169：107-121；Looney等，Arthritis.Rheum.2004；50(8)：2580-2589；Anolik等，Curr.Opin.Rheumatol.2004；16(5)：505-512；Looney等，Lupus 2004；13(5)：381-390；Baker等，Autoimmun.Rev.2004；3(5)：368-375；Higuchi等，J.Immunol.2002；168(1)：9-12；Desai-Mehta等，J.Clin.Invest.1996；97(9)：2063-2073)。已在鼠科动物的狼疮中证实了B细胞的不依赖于抗体的作用(Chan等，J.Immunol 1999；163(7)：3592-3596；Chan等，J.Exp.Med.1999；189(10)：1639-1648)。这已通过在甚至不存在实质性血清应答时用利妥昔单抗治疗的患者中疾病活性显著改善加以证实(Looney等，2004，同上)。用利妥昔单抗成功治疗SLE证明了在这种疾病中以B细胞为靶标的价值(Looney等，2004，同上)。
(iv)银屑病关节炎
有证据表明，在银屑病关节炎中抗原激活的B细胞参与慢性滑膜炎的发展(Gerhard等，Z.Rheumatol 2002，61(6)：718-727)。
(v)炎性肠病
炎性肠病(IBD)的两种主要形式是克罗恩病和溃疡性结肠炎。据报道，在克罗恩病和溃疡性结肠炎中存在针对结肠上皮细胞的循环抗体(Hibi等，Clin.Exp.Immunol1983；54(1)：163-168；Takahashi等，J.Clin.Invest.1985；76(1)：311-318；Sadlack等，Cell 1993；75(2)：253-261)。有证据表明，IBD的发病机制可由最初的B细胞机制通过B细胞上CD40配体(CD40L)的异位表达而引发(Kawamura等，J.Immunol.2004；172(10)：6388-6397)。B细胞中CD40L的类似的异位表达可诱导狼疮样疾病，并且在SLE中B细胞表达的CD40L增加(Desai-Mehta等，1996，同上)。一些报告还描述了IBD和SLE之间的关系，从而支持了IBD和SLE都可由最初失调的B细胞引发的想法(Ishikawa等，J.Dermatol.1995；22(4)：289-291；Kritikos等，Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.1998；10(5)：437-439)。在克罗恩病的鼠类模型中还显示B细胞通过抑制调节T细胞而可能对炎症发展有重要作用(Olson等，J.Clin.Invest.2004；114(3)：389-398)。
(vi)1型糖尿病
在非肥胖糖尿病小鼠中，B细胞作为抗原递呈细胞对于T细胞介导的自身免疫性1型糖尿病的发展发挥关键作用(Noorchashm等，Diabetes 1997；46(6)：941-946；Noorchashm等，J.Immunol.1999；163(2)：743-750；Greeley等，J.Immunol.2001；167(8)：4351-4357；Akashi等，Int.Immunol 1997；9(8)：1159-1164；Serreze等，J.Exp.Med.1996；184(5)：2049-2053；Serreze等，J.Immunol. 1998；161(8)：3912-3918；Chiu等，Diabetes 2001；50(4)：763-770；Silveira等，Eur.J.Immunol.2002；32(12)：3657-3666；Serreze等，Curr.Dir.Autoimmun.2003；6：212-227；Silveira等，J.Immunol.2004；172(8)：5086-5094)。在自身免疫性糖尿病中，T细胞和B细胞之间的协作表明，能下调B细胞功能的药物如曲尼司特将是有效的。还有证据表明，  对于B细胞的干涉在疾病的晚期阶段可能是有用的(Kendall等，Eur.J. Immunol. 2004；34(9)：2387-2)。这对于早期诊断和适当预防性测量比较困难的人1型糖尿病的治疗而言是重要的。
(vii)银屑病
银屑病现在被认为是一种T细胞介导的疾病(Morel等，J.Autoimmun.1992；5(4)：465-477；Bachelez等，J.Autoimmun.1998；11(1)：53-62；Boyman等，J.Exp.Med.2004；199(5)：73 1-736)。据报道，在非关节炎性银屑病患者的损伤组织中B细胞浸润增加(Griffiths CE.J.Eur.Acad.Dermatol Venerol 2003；17(增刊2)：1-5)。银屑病和克罗恩病相互关联(Sarwal等，N.Engl.J.Med.2003；349(2)：125-138)。B细胞参与克罗恩病的病理并可能对银屑病的发展有贡献(Olson等，2004，同上)。
(viii)格雷夫斯病(Graves′Disease)、桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎
B细胞参与格雷夫斯病和自身免疫性甲状腺炎的病理(Hasselbalch，Immun.Lett.2003；88(1)：85-86；Nielsen等，Eur.J.Immunol，2004；34(1)：263-272)。
(ix)全身性硬化症
在硬皮病中扰乱的B细胞稳态和增强的记忆B细胞超活性说明，B细胞可能是治疗硬皮病的靶标(Sato等，Arthritis Rheum.2004；50(6)：1918-1927；Asano等，Am.J.Pathol.2004；165(2)：641-650)。
(x)慢性免疫血小板减少性紫癜
耗尽B细胞对于治疗慢性免疫血小板减少性紫癜是有效的(Stasi等，Blood 2001；98(4)：952-957；Cooper等，Br.J.Haematol.2004；125(2)：232-239；Ahmad等，Am.J.Hematol 2004；77(2)：171-176)。
(xi)其它自身免疫性疾病
B细胞耗尽疗法对于以下疾病也有效：舍格伦综合征(sjogren′s syndrome)、自身免疫性多神经病(Levine和Pestronk，Neurology 1999；52(8)：1701-1704)、韦格纳肉芽肿(Wegener′s granulomatosis)(Specks等，Arthritis Rheum.2001；44(12)：2836-2840)、与惰性淋巴瘤相关的冷凝集素病(Cohen等，Leuk.Lymphoma 2001；42(6)：1405-1408；Berensen等，Blood 2004；103(8)：2925-2928)、突发性膜性神经病(Ruggenenti等，J.Am.Soc.Nephrol.2003；14(7)：1851-1857)、II型混合性冷球蛋白血症(Zaja等，Blood2003；101(10)：3827-3834)、获得性因子VIII抑制剂(Wiestner等，Blood2002；100(9)：3426-3428；Stasi等，Blood 2004；103(12)：4424-4428)、氟达拉滨(fludarabine)相关的免疫性血小板减少性紫癜(Hegde等，Blood 2002；100(6)：2260-2262)、难治性皮肌炎(Levine，Arthritis Rheum.2002；46增刊9：S488)、寻常型天疱疮(Dupuy等，Arch.Dermatol 2004；140(1)：91-96)和重症肌无力(Zaja等，Neurology 2000；55(7)：1062-1063；Wylam等，J.Pediatr.2003；143(5)：674-677；Gajra等，Am.J.Hematol2004；77(2)：196-197)。
可用本发明的方法治疗的非自身免疫性疾病包括：
(i)慢性移植排斥
由于慢性排斥的主要组分是抗体介导的，抑制B细胞的药物可减少抗体的产生(Pescovitz M.D.2004，同上)。霉酚酸酯和西罗莫司在移植受体中能抑制B细胞增殖和减少对新生抗原的抗体形成(Kimball等，Transplantation 1995；60(12)：1379-1383；Pescovitz等，Am.J.Transplant.2003；3(4)：497-500)。
(ii)B细胞淋巴瘤
抗-CD20单克隆抗体利妥昔单抗是治疗非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)的标准疗法并被用于许多其它B细胞恶性肿瘤，包括惰性和滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性皮肤B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、HIV相关淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、移植后淋巴增生性障碍和霍奇金病(Hodgkin′sdisease)(Boye等，Ann.Oncol 2003；14(4)：520-535；Avivi等，Br.J.Cancer.2003；89(8)：1389-1394；Rastetter等，Annu.Rev.Med.2004；55：477-503)。这说明曲尼司特单独以及与标准化学疗法的组合在淋巴瘤治疗中的作用。
(iii)移植物抗宿主病(GVHD)
GVHD的特征为，B细胞在这种疾病中发挥致病作用(Ratanatharathorn等，Biol.Blood Marrow Transplant 2003；9(8)：505-511)。
(iv)急性移植排斥
浸润的B细胞在急性移植排斥中发挥关键作用(Sarwal等，2003，同上；Krukemeyer等，Transplantation 2004；78(1)：65-70)。B细胞II类MHC介导的抗原递呈对于急性同种异体移植物排斥的发病机制有贡献(Akashi等，1997，同上)。
因此，本发明的另一方面涉及一种在哺乳动物中治疗和/或预防以异常的或不需要的B细胞活性为特征的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
优选地，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。
更具体地，提供了一种在哺乳动物中治疗和/或预防以异常的或不需要的B细胞功能为特征的疾病的方法，所述方法包括在足以下调所述B细胞功能的条件下给予所述哺乳动物有效量的曲尼司特一段时间。
优选地，所述B细胞功能是B细胞增殖。提及以“异常的或不需要的”B细胞功能为特征的疾病时应理解为是指B细胞功能不正常或者在生理上正常但是不适当的即不需要的。这种疾病的例子包括但不限于：自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩病、炎性肠病、I型糖尿病、银屑病、格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺炎、全身性硬化症、慢性免疫血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性多神经病、韦格纳肉芽肿病、与惰性淋巴瘤相关的冷凝集素病、突发性膜性神经病、II型混合性冷球蛋白血症、获得性因子VIII抑制剂、氟达拉滨相关的免疫性血小板减少性紫癜、难治性皮肌炎、寻常型天疱疮和重症肌无力，非自身免疫性疾病，如移植物抗宿主病、急性和慢性移植排斥、感染性休克、胰岛素抵抗、细胞凋亡疾病，或者肿瘤疾病，如多发性骨髓瘤、B-慢性淋巴细胞性白血病和其它的B细胞瘤形成。应理解，所述功能可能与不需要的免疫球蛋白分泌或不需要的抗原递呈或者这两者相对应。因此在下文中，所述疾病可能以不需要的T细胞应答为特征，此时，T细胞应答的功效与B细胞抗原递呈有关。因此，通过下调B细胞抗原递呈的水平，例如，通过下调所涉及的B细胞群的扩张，不需要的T细胞应答的功效可能被下调。
IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐也可与其它疗法一起使用，如与化疗或放疗一起使用以治疗B细胞瘤形成，或与免疫抑制或抗炎疗法一起使用以治疗自身免疫性疾病。
优选地，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗和/或预防以异常的或不需要的B细胞功能为特征的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
优选地，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。
优选地，所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩病、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病、银屑病、急性移植排斥、慢性移植排斥、格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺炎、全身性硬化症、慢性免疫血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性多神经病、韦格纳肉芽肿病、与惰性淋巴瘤相关的冷凝集素病、突发性膜性神经病、II型混合性冷球蛋白血症、获得性因子VIII抑制剂、氟达拉滨相关的免疫性血小板减少性紫癜、难治性皮肌炎、寻常型天疱疮、重症肌无力、GVHD、感染性休克、胰岛素抵抗和细胞凋亡疾病。
更优选地，所述B细胞功能是B细胞增殖。
在一相关方面，我们惊奇的发现，IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐，尤其是式(I)的化合物，对于治疗类风湿性关节炎特别有益。不使本发明局限于任何一种理论或作用模式，在类风湿性关节炎中，据信该化合物在细胞水平上的作用实际上更加广泛，不仅仅限于下调B细胞功能，因此为治疗这种特定疾病和所有形式的炎性关节疾病提供了一种极其有效的方法。实际上，用曲尼司特治疗之后，相比未治疗的动物，对象显示出临床评分降低、爪肿胀水平降低以及滑膜炎、软骨损失和骨侵蚀水平降低。
因此，本发明的相关方面涉及一种在哺乳动物中治疗和/或预防炎性关节疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
优选地，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。
提及“炎性关节疾病”时应理解为是指以位于骨骼关节区域内的组织发炎为特征的疾病状况。这种组织包括排列在构成关节的骨相对表面的软骨、纤维和软(滑液)组织。提及“关节”时应理解为是指三类关节，即动关节、微动关节和不动关节。所述炎症可以是任何原因或病因造成的，且不限于类风湿性关节炎的自身免疫性疾病造成的炎症。然而在优选实施方案中，所述炎性关节疾病是类风湿性关节炎。
因此，本发明的相关方面涉及一种在哺乳动物中治疗和/或预防类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
优选地，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。
“有效”量是指至少部分地实现所需反应或延迟发作或抑制进展，或者总之是停止要治疗的特定疾病的发作或进展所需的量。所述量可根据要治疗个体的健康和身体状况、要治疗个体的分类群、所需的保护程度、组合物的配方、医学状况的评估以及其它相关因素而变化。预计该量将落入可通过常规试验确定的相对较广的范围内。
文中，当提及“治疗”和“预防”时应理解为其广义含义。术语“治疗”不必意味着被治疗的对象完全恢复。类似地，“预防”也不必意味着对象将最终不受疾病状况感染。因此，治疗和预防包括改善特定疾病的症状或者预防或以其他方式降低特定疾病的发生风险。例如，在类风湿性关节炎中，这可包括缓解或预防部分关节但不必是所有关节内的炎症。这可通过，例如，将所述化合物局部给予部分但非所有受影响的关节而发生。术语“预防”可理解为降低特定疾病的严重性或发作。“治疗”也可降低已有疾病的严重性。
以药物组合物的形式给予IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐或其拮抗剂(文中称为“调节剂”)可通过任何常规方法进行。当根据特定状况给予一定量的药物组合物的调节剂时预计其可产生治疗活性。该量可根据例如人类或动物以及选择的调节剂而改变。可采用较宽的剂量范围。对于患者而言，例如，每天每公斤体重可给予约0.1-1mg调节剂。可调节剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，可每天、每周、每月或其它合适的时间间隔给予一些分份剂量，或者可根据情况的紧急程度适当降低剂量。
所述调节剂可通过常规方式给予，例如通过口、静脉内(当可溶于水时)、腹膜内、肌内、皮下、真皮内或栓剂途径或植入物(例如采用缓释分子)。所述调节剂可以药学上可接受的无毒盐的形式给予，如酸加成盐或与例如锌、铁等的金属复合物(对于该应用目的被认为是盐)。这种酸加成盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐等。如果活性成分以片剂形式给予，则所述片剂可含有粘合剂如黄蓍胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂如海藻酸；和润滑剂如硬脂酸镁。
所述调节剂可与任何蛋白质或非蛋白质分子连接、结合或以其他方式关联。例如，在本发明的一个实施方案中，所述调节剂可与能够靶向至局部区域的分子关联。
给药途径包括但不限于呼吸道(respiratorally)、气管内、鼻咽、静脉内、腹膜内、皮下、颅内、真皮内、肌内、眼内、鞘内、小脑内(intracereberally)、鼻内、灌输、口、直肠、IV滴注、透皮贴和植入物。
根据这些方法，本发明定义的试剂可与一种或多种其它化合物或分子共同给予。“共同给予”是指通过相同或不同途径在相同制剂或两种不同制剂中同时给予，或者通过相同或不同途径依次给予。例如，所述试剂可与激动剂(agonistic agent)一起给予以增强其功效。“依次”给予是指给予两种类型分子之间的时间间隔为数秒、数分、数小时或数天。这些分子可以任何顺序给予。
本发明的再一方面涉及一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以异常的或不需要的B细胞功能为特征的疾病的药物中的应用。
优选地，所述B细胞功能是B细胞增殖或抗体产生。
优选地，所述疾病是多发性硬化、克罗恩病、系统性红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病、银屑病、急性移植排斥、慢性移植排斥、格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺炎、全身性硬化症、慢性免疫血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性多神经病、韦格纳肉芽肿病、与惰性淋巴瘤相关的冷凝集素病、突发性膜性神经病、II型混合性冷球蛋白血症、获得性因子VIII抑制剂、氟达拉滨相关的免疫性血小板减少性紫癜、难治性皮肌炎、寻常型天疱疮、重症肌无力、移植物抗宿主病、感染性休克、胰岛素抵抗和细胞凋亡疾病。
本发明的再一方面涉及一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗炎性关节疾病的药物中的应用。
优选地，所述炎性关节疾病是类风湿性关节炎。
优选地，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。
本发明的再一方面涉及一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐的应用。
优选地，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)、(II)或(III)的化合物，尤其是曲尼司特、3-HKA、3-HAA、PA或QA。
本发明涉及单独给予或以药物组合物的形式给予一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物含有一种或多种上文所定义的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐或其拮抗剂以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。所述试剂被称为活性成分。
适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液(当可溶于水时)或分散液，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，或者可以是乳膏形式或适合局部应用的其它形式。它必需在制造和储存条件下稳定，并且在保存时必需防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等等)、它们的合适混合物以及植物油。例如通过使用如卵磷脂等涂层、在分散液的情况下通过维持所需粒度、以及通过使用超级表面活性剂(superfactant)，可保持适当的流动性。各种抗菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等可防止微生物的作用。多数情况下优选包含等渗剂，如糖类或氯化钠。在所述组合物中使用延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶可以致使所述注射用组合物的延长吸收。
将溶于适当溶剂的所需量的活性化合物与所需的上述各种其它成分组合、然后再过滤除菌制备无菌注射溶液。通常，分散液是将各种灭菌的活性成分与含有基础分散介质的无菌赋形剂以及所需的上述其它成分组合制备的。当用无菌粉末制备无菌注射溶液时，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，这种技术可从之前其无菌过滤溶液产生活性成分加任何其它所需成分的粉末。
当活性成分被适当保护时可将它们与例如惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起口服给予，或者可将它们包裹在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可将它们压缩成片剂，或者可将它们直接掺入食物中。对于经口治疗性给予，所述活性化合物可与赋形剂混合并以可摄入的片剂、含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、扁囊片(wafer)等形式使用。这种组合物和制品应含有至少1重量％的活性化合物。当然，组合物和制品的百分比是可变的，通常可占单位重量的约5-80％。这种有治疗功效的组合物中活性化合物的量为将获得合适剂量的量。优选的本发明的组合物或制品被制成口服单位剂型中含有约0.1μg到2000mg活性化合物。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可含有下述组分：粘合剂，如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢钙；分散剂，如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如可加入蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂如薄荷、冬青油或樱桃香精。当单位剂型为胶囊剂时，除上述类型的材料外，它可含有液体载体。可存在各种其它材料作为涂层或者以其他方式修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂上可涂有紫胶、糖或这两者。糖浆剂或酏剂可含有所述活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味料如樱桃或桔子香精。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料都应是药物纯的，且在使用量上充分无毒的。此外，所述活性化合物可被掺入缓释制品或制剂。
本发明的再一方面涉及用于本发明方法的如上文所定义的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐或其拮抗剂。
将通过以下非限制性实施方案进一步定义本发明。
实施例1
曲尼司特对已经发生的胶原诱导的关节炎的功效
材料和方法
II型胶原的制备
按之前的描述(9)纯化和制备牛II型胶原(CII)，并在0.1M乙酸中4℃搅拌过夜以使其溶解。
免疫小鼠
用完全弗氏佐剂(CFA)(Difco Laboratories，West Moseley，UK)乳化的牛CII(200μg/小鼠)对8-12周龄的雄性DBA/1小鼠(7-8只动物/组)进行皮内(i.d.)免疫。从免疫后第14天开始每天检查小鼠以了解关节炎信号，并在关节炎出现的第1天开始治疗。该研究得到了当地伦理审查过程委员会(Ethical Review Process Committee和英国家庭办公室(Home Office of the United Kingdom)的许可。
治疗关节炎
通过加热至70℃以将曲尼司特溶于1％NaHCO3，并以100、200或400 mg/kg/天腹膜内(i.p.)注射。
关节炎的临床评价
在试验期间每天评价关节炎的发展。关节炎的临床严重性按以下标准分级：0＝正常，1＝轻微肿胀和/或发红，2＝明显的水肿性肿胀。将各肢分级，每只动物的最大临床评分为8。后爪的肿胀用一对卡规记录。所有临床评价都以盲试方式进行。
关节炎的组织学评价
在治疗期结束时杀死小鼠、采血并处理它们的关节以进行组织学分析。将第一个显示出关节炎临床证据的肢取出、固定、脱钙并包埋，然后切片并用苏木精(haemotoxylin)和曙红染色。以盲试方式通过显微术检测矢向(saggital)切片，并按以下标准对关节分级：0＝正常；1＝无软骨或骨侵蚀的轻微滑膜炎；2＝存在侵蚀但正常关节结构得以维持的中等或严重滑膜炎；3＝有大范围侵蚀且正常关节结构被破坏的严重滑膜炎。
结果
对已经发生的胶原诱导的关节炎的小鼠腹膜内注射100、200或400mg/kg/天的曲尼司特10天。对照仅接受载体。该治疗期间对临床评分进行评估并用卡规监测爪肿胀。观察到曲尼司特以剂量依赖性方式降低临床评分，400mg/kg/天使临床评分得到最大降低(图1)。此外，观察到曲尼司特以剂量依赖性方式减轻爪肿胀(图2)。在10天的治疗期结束时，杀死小鼠并处理关节以进行组织学分析。如该实施例所述以盲试方式进行组织学评价。相比对照小鼠，用曲尼司特处理的小鼠的滑膜炎、软骨损失和骨侵蚀水平降低。这反映在用200或400mg/kg曲尼司特处理的组中观察到的组织学评分显著降低(表1)。
表1.曲尼司特降低了胶原诱导的关节炎的组织学严重性。
治疗     N 组织学评分(平均值±SE) P值(相比对照)
对照     10     2.45±0.24
曲尼司特(100mg/kg)曲尼司特(200mg/kg)曲尼司特(400mg/kg)     787     1.64±0.351.19±0.350.57±0.20     NSP＜0.05P＜0.01
用溶于完全弗氏佐剂的牛II型胶原免疫DBA/1小鼠以诱导关节炎。临床疾病发生后将小鼠随机分配到不同的治疗组并给予100、200或400mg/kg/天(i.p.)曲尼司特或载体对照。治疗连续10天，之后杀死小鼠并对爪进行处理以进行组织学分析。以盲试方式对关节进行组织学分级。
实施例2
用FACS分析检测B细胞增殖
材料和方法
B细胞纯化
所有离心在1500rpm进行5分钟。
用兔抗小鼠IgM微珠和MACS系统从小鼠脾脏制备B细胞。
从8-12周龄的雄性DBA/1小鼠中取出3脾脏。通过细胞筛制备单细胞悬液。
加入5ml红血细胞溶胞缓冲液(Sigma)并培育5分钟以溶解红血细胞。在细胞悬液中加入5ml RPMI，然后洗涤2次，用台盼蓝(Sigma)染色计数活细胞。
以90μl/10×106细胞将细胞重悬于IMAG缓冲液(BD)，每10×106细胞加入10μl大鼠抗小鼠IgM微珠(MACS)。
将细胞-珠悬浮液在冰箱中培育15分钟。
将迷你MACS柱(每7×107细胞1柱)放在磁铁(MACS)上并用0.5ml MACS缓冲液通过重力流动洗涤。
柱用0.5ml IMAG缓冲液洗涤3次。
从磁铁上取下柱。在各柱中加入2ml IMAG缓冲液，并用柱塞推动溶液以除去B细胞。
在存在LPS(20μg/ml)以及100-25μg/ml曲尼司特或载体(DMSO)时在2ml含有谷氨酰胺的完全RPMI(10％FCS、1％青霉素/链霉素、50μM 2-巯基乙醇、1mM丙酮酸钠)中以1×106细胞/ml培养细胞。
在各孔中加入20μM BrdU(Sigma)并孵育过夜。
然后通过移液收获细胞，并在FACS试管中单独对BrdU(非常灵敏，但不能使细胞表面染色)或对CD40、CD 19和BrdU(灵敏度低，但能共定位(co-localisation))染色。
单BrdU染色方案
室温下，将细胞团在1％的甲醛的PBS溶液中重悬5分钟，并用2ml PBS洗涤。在细胞团中加入冰冷的70％的乙醇(同时涡漩振荡)，并在-20℃培育至少一夜(通常要过个周末)。
用2ml PBS洗涤细胞2次，并在室温下将细胞团在含0.2mg胃蛋白酶的1ml 2NHCl(pH 1.5)中重悬(涡漩搅拌)1小时。不时温和涡漩搅拌以混合细胞。
在细胞团中加入1ml 0.1MM硼砂，然后用2ml PBS洗涤离心的细胞2次。
将细胞团重悬于2ml PBS(通过涡漩搅拌)并在室温孵育15分钟，以从细胞上滤去所有胃蛋白酶/硼砂。
细胞用2ml PBS、1％FCS、0.1％叠氮化钠洗涤。
在细胞团中加入100μl以1∶10稀释于PBS、1％FCS、0.1％叠氮化钠的小鼠抗-BrdU-FITC和DNA酶(BD)抗体，并在黑暗中室温孵育30分钟。
在细胞中加入4ml PBS以洗涤。
将细胞团重悬于100μl1％甲醛-PBS。
在BD LSR流式细胞计上进行FACS染色分析。
CD40、CD19和BrdU染色方案
细胞用2ml PBS洗涤两次并重悬于含2.5μl抗CD40-RPE(ImmunoKontact)和5μl抗CD19-PerCP-CY5.5(BD)的100μ1 PBS/1％FCS、0.1％叠氮化钠。细胞在黑暗中室温孵育30分钟。
在细胞中加入4ml PBS以洗涤，将细胞团重悬于0.5ml冰冷的0.15M NaCl。
边温和搅动边在试管中加入1.2ml冰冷的95％乙醇，并将细胞在冰上培育30分钟。
在试管中加入2ml PBS以洗涤细胞，并将细胞团重悬于1ml1％甲醛-PBS。细胞在室温培育30分钟。
使细胞沉淀并重悬于100μl含10μl抗-BrdU DNA酶(BD)的PBS、1％BSA、0.1％叠氮化钠，然后在黑暗中室温培育30分钟。
加入4ml PBS洗涤细胞，并重悬于100μl 1％甲醛-PBS。
在BD LSR流式细胞计上进行FACS染色分析。
CD40刺激
为进行CD40刺激，像LPS刺激一样使细胞与20μg不含叠氮化物的抗-小鼠CD40一起生长(在96孔板的200μl中)。
结果
进行研究以评价曲尼司特对B细胞增殖的影响。用LPS和1μg-100μg曲尼司特体外培养B细胞。用BrdU培育细胞，并通过FACS分析测量摄取。LPS诱导75％的B细胞发生增殖(BrdU标记)。曲尼司特剂量依赖性地抑制增殖(图3)。用100μg/ml曲尼司特观察到最大增殖抑制，该值为75％。
实施例3
B细胞增殖的[3H]检测
材料和方法
B细胞的纯化和刺激-如FACS所述。
所有离心在1500rpm进行5分钟。
用兔抗小鼠IgM微珠和MACS系统从小鼠脾脏制备B细胞。
从8-12周龄的雄性DBA/1小鼠中取出3脾脏。通过细胞筛制备单细胞悬液。
加入5ml红血细胞溶胞缓冲液(Sigma)并培育5分钟以溶解红血细胞。在细胞悬液中加入5ml RPMI，然后洗涤2次，用台盼蓝(Sigma)染色计数活细胞。
以90μl/10×106细胞将细胞重悬于IMAG缓冲液(BD)，每10×106细胞加入10μl大鼠抗小鼠IgM微珠(MACS)。
将细胞-珠悬浮液在冰箱中培育15分钟。
将迷你MACS柱(7×107细胞每柱)放在磁铁(MACS)上并用0.5ml MACS缓冲液通过重力流动洗涤。
柱用0.5ml IMAG缓冲液洗涤3次。
从磁铁上取下柱。在各柱中加入2ml IMAG缓冲液，并用柱塞推动溶液以除去B细胞。
对细胞进行氚-脉冲并收获
在存在LPS(20μg/ml)、不含叠氮化物的抗-CD40单克隆抗体(10μg/ml)或抗-IgM单克隆抗体的不含叠氮化物的F(ab′)2片段(20μg/ml)以及100-6.25μg/ml曲尼司特或载体(DMSO)时在200μl含有谷氨酰胺的完全RPMI(10％FCS、1％青霉素/链霉素、50μM2-巯基乙醇、1mM丙酮酸钠)中以1×106细胞/ml在96孔平板上培养细胞48小时。
在各孔中加入1μCi3[H]胸苷并培育过夜。用Skaton细胞收集器将细胞收集在预湿润的滤器垫(filter mat)上。滤器垫在微波炉中750W干燥2分钟。用平板密封器将干燥的滤器垫密封在袋子中并切去一角。在袋子中放入10ml闪烁液，使其均匀分布在滤器垫上。重新密封袋子并在Wallac 1205平板阅读器上阅读。
结果
用3[H]胸苷掺入评价曲尼司特在体外对B细胞增殖的影响。B细胞用LPS、抗-CD40或抗-IgM抗体激活，并给予最多达100μg/ml曲尼司特。将细胞与3[H]胸苷一起培育并评估摄取。LPS诱导B细胞摄取的胸苷提高了92倍(图4)和91倍(图5)，这被曲尼司特剂量依赖性地抑制。用100μg/ml曲尼司特观察到最大抑制，该值为99％。抗-CD40抗体诱导胸苷摄取提高了238倍(图4)和81倍(图5)。用曲尼司特治疗又观察到剂量依赖性地抑制，用100μg/ml曲尼司特检测到最大抑制，该值为97％。抗-IgM抗体诱导B细胞增殖增加了60倍(图5)。曲尼司特剂量依赖性地抑制抗-IgM诱导的增殖，且在所有评估剂量下都是有效的。
实施例4
曲尼司特和3-羟基邻氨基苯甲酸对已经发生的胶原诱导的关节炎的影响
材料和方法
试剂
按描述的方法从牛软骨纯化II型胶原[Williams，R.O.2004，Methods Mol.Med.98：207-216]，并于4℃在乙酸(0.1M)或Tris缓冲液(0.05M Tris，含0.2M NaCl，pH 7.4)中搅拌过夜以溶解。曲尼司特由Angiogen Pharmaceuticals Pty.Ltd合成。为进行体内研究，通过在70℃加热1小时将曲尼司特以10mg/ml的最大浓度溶于1％碳酸氢钠。冷却后形成乳剂。为进行体外研究，将曲尼司特溶于二甲亚砜(DMSO)。3-羟基-邻氨基苯甲酸(3-HAA)购自Sigma(Poole，UK)并溶于PBS。
关节炎的诱导和评价
用乳化于完全弗氏佐剂(CFA；Difco，West Molesley，UK)的牛II型胶原(200μg)在雄性DBA/1小鼠(8-12周龄)尾巴基部进行皮内免疫。用以下评分系统临床监测关节炎：0＝正常，1＝轻微肿胀和/或发红，和2＝明显的水肿性肿胀。将各肢分级，每只小鼠的最大评分为8。此外，用卡规测量爪肿胀。
以盲试方式对脱钙的苏木精和曙红染色切片进行关节炎的组织学评价，采用以下评分系统：0，正常；1，无软骨/骨侵蚀的轻微滑膜炎；2，有一些边缘侵蚀但关节结构得以维持的滑膜炎；3，正常关节结构丧失的严重的滑膜炎和侵蚀。该研究得到了当地伦理审查过程委员会(Ethical Review Process Committee)和英国家庭办公室(Home Office of Great Britain)的许可。
血清抗-胶原抗体水平
ELISA平板(Nunc，Uxbridge，UK)用在Tris缓冲液(0.05M Tris，含0.2M NaCl，pH 7.4)中溶解过夜的2μg/ml牛CII涂布，用2％牛血清白蛋白(BSA)封闭，然后与测试血清的连续稀释液一起培育。各板上都含有参比样品。与HRP-偶联的羊抗小鼠IgG、IgG1或IgG2a一起培育、然后与TMB底物一起培育以检测结合的总IgG、IgG1或IgG2a。在450 nm测量光密度。
分析T细胞应答
从曲尼司特处理的小鼠和对照小鼠取出腹股沟淋巴结。或者，从未处理的关节炎小鼠(关节炎的第1-5天)取出腹股沟淋巴结并在体外加入曲尼司特。两种情况下LNC都在存在或不存在II型胶原(50μg/ml)时在含FCS(10％v/v)、2-巯基乙醇(20μM)、L-谷氨酰胺(1％w/v)、青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)的RPMI 1640中培养。72小时后通过ELISA测量分泌的细胞因子(IFN-γ、IL-5、TNFα和IL-10)。简言之，96孔ELISA平板用各自的捕获抗体涂布，用牛血清白蛋白(2％w/v)封闭，然后在4℃与LNC培养物上清(纯的)培育过夜。洗涤后用生物素化的检测抗体检测结合的细胞因子。用已知的适当重组细胞因子的浓度生成标准曲线，并参考标准曲线估计培养物上清中存在的细胞因子的浓度。
B和T细胞的纯化和增殖
通过细胞滤器切碎脾脏并用氯化铵溶液(Sigma，St Louis，MO，USA)溶解红细胞以制备单细胞悬液。按照制造商的指导(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，德国)，用抗-IgM MACS微珠正富集B细胞，并用抗-CD4 MACS微珠和MACS系统正富集T细胞。通过流式细胞分析评价纯度(B细胞＞90％CD 19+，T细胞＞90％CD4+)。如上所述，在平底96孔板中将细胞以5×105细胞/ml培养于200μl完全RPMI并培育72小时。B细胞用抗-CD40单克隆抗体(10μg/ml；BD)刺激，T细胞用5μg/ml与板结合的抗-CD3(BD)、5μg/ml可溶性抗-CD28(BD)刺激。将上述浓度的曲尼司特、3-HAA或载体(DMSO)与培养物一起培育。刺激48小时后收集100μl培养基，并用每孔1μCi3H胸苷将细胞脉冲18小时。然后收获细胞并评价平板以了解掺入情况。每次试验至少进行3次。显示了一次代表性试验的数据，并表示为平均值±培养物3次重复的标准差(SD)。如上所述，通过ELISA评价培养基中的IFN-γ、IL-10和IL-5水平。
统计学分析
通过单向方差分析分析组平均值，在适当情况下随后进行Dunnett多重比较检验。
结果
曲尼司特抑制胶原诱导的关节炎的发展
为评价曲尼司特的抗关节炎潜能，从用乳化于CFA中的II型胶原免疫的那天开始就给DBA/1小鼠注射曲尼司特(200mg/kg/天)。在第28天，用载体处理的7只小鼠中有5只(71％)已经发生中等严重性的关节炎(临床评分为2.8±0.6)，而用曲尼司特处理的7只小鼠中只有1只(14％)发生轻微关节炎(临床评分为1)。分析处理小鼠和对照小鼠的血清显示，曲尼司特处理小鼠中的抗-胶原IgG1或IgG2a水平无变化。
曲尼司特降低了已经发生的关节炎的严重性
测试了曲尼司特治疗已经发生的CIA的能力。小鼠用乳化于CFA的II型胶原免疫。在临床关节炎的第1天(第一次观察到关节炎的那天)将小鼠随机分配到不同的治疗组并在10天的周期内给予曲尼司特(100mg/kg/天、200mg/kg/天或400mg/kg/天)或仅给予载体。在2个独立实验中，在曲尼司特处理的小鼠中观察到临床评分和爪肿胀剂量依赖性地降低(图6)。从第3天开始直到治疗期结束(第10天)观察到曲尼司特治疗的小鼠和对照小鼠之间有显著差异。在第10天时杀死小鼠，并对第一个出现关节炎临床证据的爪进行处理以进行组织学分析。对关节进行盲试以了解炎症和关节侵蚀的严重性。同样，在曲尼司特处理的小鼠中观察到明显的剂量依赖性的关节炎组织学严重性的降低(图6)。
分析对照小鼠和处理小鼠的血清以了解抗-II型胶原IgG1和IgG2a的水平，但任何组之间没有观察到差异。还对血清进行分析以了解IL-10产生，并在用曲尼司特治疗之后检测到循环IL-10水平剂量依赖性的增加(图7)。
在该实验结束时，将获自对照小鼠和处理小鼠的引流(腹股沟)LNC在存在或不存在II型胶原时培育72小时。通过ELISA测量IFN-γ和IL-5的产生。发现在给予400mg/小鼠曲尼司特的小鼠中IFNγ的产生显著降低(图8)。然而，在用胶原刺激时组间差异不显著，说明一旦从系统中除去曲尼司特T细胞响应抗原刺激的能力就返回正常。用曲尼司特治疗对IL-5的产生没有影响。
显然，感兴趣的是当停止用曲尼司特治疗时发生了什么。疾病是否会发作且如果疾病发作它是否会在治疗停止后立即发生？因此，对于关节炎小鼠组在关节炎的第1-5天用曲尼司特(400mg/kg/天)治疗(图9)。然后停止治疗并再监测小鼠7天。像以前一样，治疗期的关节炎严重性显著降低。当在第5天停止治疗时，从第9天开始观察到关节炎的恶化，尽管关节炎的严重性未达到对照值的水平。
曲尼司特在体外抑制B和T细胞增殖
为研究曲尼司特抗炎作用的可能机制，将治疗浓度下曲尼司特同时针对B和T细胞的抗增殖作用与其天然类似物3-HAA进行了比较(图10)。分别用抗-CD40和抗-CD3/CD28诱导纯化的B(图10A)和T(图10B)细胞的活化，并通过3H-胸苷掺入评估增殖。曲尼司特和3-HAA都剂量依赖性地抑制B和T细胞增殖。计算每种药物的IC50。曲尼司特和3-HAA抑制B细胞增殖的IC50分别为73.09μM和64.66μM。然而，曲尼司特抑制T细胞增殖的IC50为27.99μM，而3-HAA为100.12μM。曲尼司特和3-HAA治疗都剂量依赖性地降低了T细胞产生的IFN-γ(图10C)。相反，曲尼司特剂量依赖性地抑制IL-10产生(图10D)，而3-HAA增加了T细胞产生的IL-10，说明曲尼司特的作用机制可能不同于3-HAA。
实施例5
曲尼司特抑制抗-II型胶原抗体的产生
上面的实施例显示，曲尼司特对在体外用脂多糖、抗-CD40单克隆抗体或抗-IgM抗体刺激的B细胞有强烈的抗增殖效应。因此，现在的问题是，曲尼司特是否能抑制体内抗体应答以及是否因此可用于治疗由抗体扮演病原角色自身免疫性疾病，这包括类风湿性关节炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、舍格伦综合征和系统性红斑狼疮。
材料和方法
在第1天用100μg溶于0.05M Tris/0.2MNaCl，pH7.4的牛II型胶原腹膜内免疫雌性DBA/1小鼠(10周龄)。通过在70℃加热1小时将曲尼司特溶于1％碳酸氢钠(10mg/ml)。冷却后有乳剂形成。曲尼司特以每2-3天400mg/kg的剂量腹膜内给予3周(从第1天开始)。对照仅接受载体。每组6只小鼠。
在第28天将小鼠采血并通过ELISA测量抗-II型胶原IgG1和IgG2a的血清水平，如下：
1.用溶于0.2M NaCl/0.05M Tris，pH 7.4的DEAE-纯化的牛II型胶原(5μg/ml)涂布聚苯乙烯微量滴定板(Immulon 2，Dynatech Laboratories)，4℃过夜。
2.平板用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤，并用含BSA的PBS(2％w/v)溶液室温封闭1小时。
3.用含Tween 20(0.05％v/v)的PBS洗涤之后，用PBS/Tween连续稀释血清，加到平板中并室温孵育2小时。
4.用PBS/Tween洗涤之后，通过室温孵育羊抗-小鼠IgG1或抗-小鼠IgG2a-HRP偶联物(1/1000)2小时来检测结合的IgG。
5.用TMB底物进行颜色反应。用4.5N H2SO4终止反应。
6.在微量滴定板阅读器上于450nm阅读平板。
结果
来自对照组的一只小鼠在研究期间死亡而无法采血。对照组的抗-II型胶原IgG1水平明显高于曲尼司特治疗组(P＝0.03；Mann Whitney检验)。未检测胶原特应性IgG2a抗体。针对各小鼠的光密度和终点滴度示于表2。
表2.用曲尼司特处理的小鼠和对照小鼠的抗-II型胶原IgG1的水平。
小鼠 处理 OD450(1/100稀释) 滴度(倒数)
 1 对照 0.21  100
 2 对照 0.12  100
 3 对照 0.14  50
 4 对照 0.95  400
 5 对照 0.66  400
 6 曲尼司特 0.07 ＜50
 7 曲尼司特 0.06 ＜1/50
 8 曲尼司特 0.31  150
 9 曲尼司特 0.08 ＜50
 10 曲尼司特 0.06 ＜50
 11 曲尼司特 0.08 ＜50
那些精通本领域的技术人员将了解，这里描述的本发明除了那些特定的描述可有变化和修饰。应理解，本发明包括所有这种变化和修饰。本发明还包括说明书中单独或一起提到或表述的所有的步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或多个所述步骤或特征的任何或所有组合。
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Claims (54)

1.一种下调B细胞功能的方法，所述方法包括使所述B细胞接触有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
2.一种在哺乳动物中下调B细胞功能的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800465010002C1
式中，R1和R2各自独立选自氢原子或C1-C4烷基，R3和R4各为氢原子或一起形成另一化学键，各X独立选自羟基、卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或当两个X基团是烷基或烷氧基时，它们相连形成环，且n为1-3的整数。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(II)的化合物：
式中，X和n如权利要求3所定义。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物选自：
2-[[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和
2-[[3-(3，4-乙二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800465010004C1
式中，
X选自N和CR6；
Figure A2005800465010004C2
表示单键或双键；
R1选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H和CO2C1-4烷基；
R2选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素，或者R1和R2一起形成任选取代的稠合苯环；
R3选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基和卤素；
R4选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基和
R5选自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H、CO2C1-4烷基、NH2和NHR12；
R6选自H、C1-4烷基、OH和C1-4烷氧基；
R7、R8、R9和R10各自独立为H和C1-4烷基，或者R7和R8一起形成氧代基团，或R7和R9形成一键；
R11选自CH(CO2H)NH2、CH(CO2C1-4烷基)NH2、C(O)CO2H、C(O)CO2C1-4烷基、C(O)H、CO2H、CO2C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC1-4烷基和CH2N(C1-4烷基)2；
R12选自H、C1-4烷基和C(O)H；和
R13是H、C1-4烷基和任选取代的苯基，其中任选取代的苯基被以下一个或多个基团任选取代：C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基、卤素、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式(III)的化合物是3-羟基犬尿烯酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、吡啶甲酸或喹啉酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述B细胞功能是B细胞增殖。
10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述B细胞功能是抗体产生。
11.一种在哺乳动物中治疗和/或预防以异常的或不需要的B细胞功能为特征的疾病的方法，所述方法包括在足以下调所述B细胞功能的条件下给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐一段时间。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800465010006C1
式中，R1和R2各自独立选自氢原子或C1-C4烷基，R3和R4各为氢原子或一起形成另一化学键，各X独立选自羟基、卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或当两个X基团是烷基或烷氧基时，它们相连形成环，且n为1-3的整数。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(II)的化合物：
式中，X和n如权利要求12所定义。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物选自：
2-[[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和
2-[[3-(3，4-乙二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800465010008C1
X选自N和CR6；
Figure A2005800465010008C2
表示单键或双键；
R1选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H和CO2C1-4烷基；
R2选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素，或者R1和R2一起形成任选取代的稠合苯环；
R3选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基和卤素；
R4选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基和
Figure A2005800465010008C3
R5选自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H、CO2C1-4烷基、NH2和NHR12；
R6选自H、C1-4烷基、OH和C1-4烷氧基；
R7、R8、R9和R10各自独立为H和C1-4烷基，或者R7和R8一起形成氧代基团，或R7和R9形成一键；
R11选自CH(CO2H)NH2、CH(CO2C1-4烷基)NH2、C(O)CO2H、C(O)CO2C1-4烷基、C(O)H、CO2H、CO2C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC1-4烷基和CH2N(C1-4烷基)2；
R12选自H、C1-4烷基和C(O)H；和
R13是H、C1-4烷基和任选取代的苯基，其中任选取代的苯基被以下一个或多个基团任选取代：C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基、卤素、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述式(III)的化合物是3-羟基犬尿烯酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、吡啶甲酸或喹啉酸。
18.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述B细胞功能是B细胞增殖。
19.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述B细胞功能是抗体产生。
20.如权利要求18或19所述的方法，其特征在于，所述疾病是自身免疫性疾病。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、炎性肠病、I型糖尿病、银屑病、舍格伦综合征、格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺炎、全身性硬化症、慢性免疫血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性多神经病、韦格纳肉芽肿病、与惰性淋巴瘤相关的冷凝集素病、突发性膜性神经病、II型混合性冷球蛋白血症、获得性因子VIII抑制剂、氟达拉滨相关的免疫性血小板减少性紫癜、难治性皮肌炎、寻常型天疱疮或重症肌无力。
22.如权利要求18或19所述的方法，其特征在于，所述疾病是非自身免疫性疾病。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述非自身免疫性疾病是移植物抗宿主病、急性或慢性移植排斥、感染性休克、胰岛素抵抗、细胞凋亡疾病或肿瘤疾病。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述肿瘤疾病是B细胞瘤形成。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述B细胞瘤形成是B慢性淋巴细胞性白血病、惰性和滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性皮肤B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤、HIV相关淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、移植后淋巴增生性障碍或霍奇金病。
26.一种在哺乳动物中治疗和/或预防炎性关节疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800465010010C1
式中，R1和R2各自独立选自氢原子或C1-C4烷基，R3和R4各为氢原子或一起形成另一化学键，各X独立选自羟基、卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或当两个X基团是烷基或烷氧基时，它们相连形成环，且n为1-3的整数。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(II)的化合物：
Figure A2005800465010010C2
式  中，X和n如权利要求27所定义。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物选自：
2-[[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2～甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和
2-[[3-(3，4-乙二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)。
31.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800465010012C1
式中，
X选自N和CR6；
Figure A2005800465010013C1
表示单键或双键；
R1选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H和CO2C1-4烷基；
R2选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素，或者R1和R2一起形成任选取代的稠合苯环；
R3选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基和卤素；
R4选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基和
Figure A2005800465010013C2
R5选自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H、CO2C1-4烷基、NH2和NHR12；
R6选自H、C1-4烷基、OH和C1-4烷氧基；
R7、R8、R9和R10各自独立为H和C1-4烷基，或者R7和R8一起形成氧代基团，或R7和R9形成一键；
R11选自CH(CO2H)NH2、CH(CO2C1-4烷基)NH2、C(O)CO2H、C(O)CO2C1-4烷基、C(O)H、CO2H、CO2C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC1-4烷基和CH2N(C1-4烷基)2；
R12选自H、C1-4烷基和C(O)H；和
R13是H、C1-4烷基和任选取代的苯基，其中任选取代的苯基被以下一个或多个基团任选取代：C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基、卤素、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述式(III)的化合物是3-羟基犬尿烯酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、吡啶甲酸或喹啉酸。
33.如权利要求26-32中任一项所述的方法，其特征在于，所述炎性关节疾病是类风湿性关节炎。
34.一种在哺乳动物中上调由IDO介导的色氨酸代谢物抑制的B细胞功能的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐的拮抗剂。
35.一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以异常的或不需要的B细胞功能为特征的疾病的药物中的应用。
36.一种或多种IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗炎性关节疾病的药物中的应用。
37.如权利要求35所述的应用，其特征在于，所述B细胞功能是B细胞增殖。
38.如权利要求35所述的应用，其特征在于，所述B细胞功能是抗体产生。
39.如权利要求35、37或38中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病是自身免疫性疾病。
40.如权利要求39所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、炎性肠病、I型糖尿病、银屑病、舍格伦综合征、格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺炎、全身性硬化症、慢性免疫血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性多神经病、韦格纳肉芽肿病、与惰性淋巴瘤相关的冷凝集素病、突发性膜性神经病、II型混合性冷球蛋白血症、获得性因子VIII抑制剂、氟达拉滨相关的免疫性血小板减少性紫癜、难治性皮肌炎、寻常型天疱疮或重症肌无力。
41.如权利要求35、37或38中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病是非自身免疫性疾病。
42.如权利要求41所述的应用，其特征在于，所述非自身免疫性疾病是移植物抗宿主病、急性或慢性移植排斥、感染性休克、胰岛素抵抗、细胞凋亡疾病或肿瘤疾病。
43.如权利要求42所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病是B细胞瘤形成。
44.如权利要求43所述的应用，其特征在于，所述B细胞瘤形成是B-慢性淋巴细胞性白血病、惰性和滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性皮肤B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤、HIV相关淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、移植后淋巴增生性障碍或霍奇金病。
45.如权利要求36所述的应用，其特征在于，所述炎性关节疾病是类风湿性关节炎。
46.如权利要求35-45中任一项所述的应用，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800465010015C1
式中，R1和R2各自独立选自氢原子或C1-C4烷基，R3和R4各为氢原子或一起形成另一化学键，各X独立选自羟基、卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或当两个X基团是烷基或烷氧基时，它们相连形成环，且n为1-3的整数。
47.如权利要求46所述的应用，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(II)的化合物：
Figure A2005800465010015C2
式中，X和n如权利要求46所定义。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物选自：
2-[[3-(2-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(4-溴苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二乙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，4-二丙基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(2，3-三亚甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；
2-[[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸；和
2-[[3-(3，4-乙二氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸。
49.如权利要求47所述的应用，其特征在于，所述式(II)的化合物是2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)。
50.如权利要求35-45中任一项所述的应用，其特征在于，所述IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800465010017C1
式中，
X选自N和CR6；
Figure A2005800465010017C2
表示单键或双键；
R1选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H和CO2C1-4烷基；
R2选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素，或者R1和R2一起形成任选取代的稠合苯环；
R3选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基和卤素；
R4选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基和
Figure A2005800465010017C3
R5选自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤素、CO2H、CO2C1-4烷基、NH2和NHR12；
R6选自H、C1-4烷基、OH和C1-4烷氧基；
R7、R8、R9和R10各自独立为H和C1-4烷基，或者R7和R8一起形成氧代基团，或R7和R9形成一键；
R11选自CH(CO2H)NH2、CH(CO2C1-4烷基)NH2、C(O)CO2H、C(O)CO2C1-4烷基、C(O)H、CO2H、CO2C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHR13、CH2NH2、CH2NHC1-4烷基和CH2N(C1-4烷基)2；
R12选自H、C1-4烷基和C(O)H；和
R13是H、C1-4烷基和任选取代的苯基，其中任选取代的苯基被以下一个或多个基团任选取代：C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO2H、CO2C1-4烷基、卤素、NH2、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
51.如权利要求50所述的应用，其特征在于，所述式(III)的化合物是3-羟基犬尿烯酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、吡啶甲酸或喹啉酸。
52.一种用于如权利要求1-34中任一项所述方法的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物或其药学上可接受的盐。
53.如权利要求52所述的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物，其特征在于，所述代谢物是式(I)、(II)或(III)的化合物。
54.如权利要求53所述的IDO介导的色氨酸代谢物或其衍生物，其特征在于，所述代谢物是曲尼司特、3-HLA、3-HAA、PA或QA。
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