KR20070102670A - Ｂ 세포 기능 조절방법 - Google Patents

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KR20070102670A
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마이클 라이오넬 셀리
줄리아 제인 잉글리스
리차드 오웬 윌리엄스
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앤지오젠 파마슈티칼스 피티와이. 리미티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로 세포 기능을 조절하는 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은, 본원에서 정의된 것과 같은 IDO-매개된 트립토판 대사물질을 이용하는 B 세포 기능 예를 들어, B 세포 증식(IDO-매개된 트립토판 대사물질과 같은 상세예는 3-히드록시키뉴렌산, 3-히드록시안트라닐산, 피콜린산, 퀴놀린산 및 트라닐라스트를 포함한다.)을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 무엇보다도, 항체 생산, 자가면역 상태, B 세포 증식 및 종양 형성과 같은 비정상적이거나, 원치않거나 다른 부적절한 B 세포 기능을 특징으로하는 상태의 치료 및/ 또는 예방에 유용하다. 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 화합물의 투여를 통해 류마티스 관절염을 치료적 및/또는 예방적으로 처치하는 방법과 연관이 있다.
B 세포 기능, 자가면역 질환, 트립토판 대사물질

Description

Ｂ 세포 기능 조절방법{A METHOD OF MODULATING B CELL FUNCTIONING}
본 발명은 일반적으로 세포의 기능을 조절하는 방법과 그에 유용한 약제에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 B 세포 기능을, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 이용하는 B 세포 증식, 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 무엇보다도, 자가면역 상태 및 B 세포 종양형성과 같은 비정상적이거나, 원치않거나, 다른 부적절한 B 세포 기능을 특징으로 하는 상태의 치료 및/또는 예방법에서 유용하다. 관련된 측면으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 투여를 통해 류마티스 관절염을 치료적 및/또는 예방적으로 투여하는 방법과 연관이 있다.
발명자에 의해 언급된 본 공보의 참고문헌은 명세서의 끝부분에서 알파벳순으로 수집되어있다.
본 명세서에서의 어떤 선행기술에 대한 언급도, 그 선행기술이 오스트레일리아에서 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정이나 어떤 형태의 제안도 아니고 그렇게 취해져서는 안된다.
"자가면역 질환"은 면역 체계가 잘못 지정되고 실제로는 보호되도록 계획된 하나 이상의 기관들을 공격하는 질병의 군을 말한다. 자가면역 질환의 약 "75%"는 여성에게서, 가임 연령기동안 가장 빈번하게 발생한다.
면역 체계는 신체를 방어하기 위해 정상적으로 작동하고, 박테리아, 바이러스 및 다른 침입 세균에 의한 감염을 제거하는, 세포와 세포 구성성분의 복잡한 네트워크이다. 자가면역 질환을 갖는 사람은, 면역 체계가 잘못되어 인간 자신의 신체의 세포, 조직 및 기관을 목표로 하여 스스로를 공격한다. 목표 지점에서의 면역 체계 세포와 분자의 수집은 염증으로서 폭넓게 언급된다.
자가면역 질환의 많은 다른 형태가 있으며, 그것들은 다른 방법으로 신체에 각각 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 자가면역 반응은 다발성 경화증에서 미엘린과, 크론병에서 장과 연관이 있다. 류마티스 관절염은 관절에서 연결 조직에 대한 면역 반응의 개시를 특징으로 한다. 전신 홍반성 루프스(루프스)와 같은 다른 자가면역 질환에서, 침범된 조직과 기관은 질병이 있는 개인들마다 다양할 수도 있다. 루프스에 걸린 어떤 사람은 피부와 관절에 영향을 받을 수 있는 반면, 다른 사람은 피부, 신장, 및 폐에 영향을 받을 수도 있다. 제 1형 당뇨병에서 인슐린을 생산하는 췌장세포의 파괴와 같이, 궁극적으로, 면역 체계에 의한 특정 세포에 대한 손상은 영구적일 수도 있다.
자가면역 질환에 대한 유발자는 다양하며, 단독으로 또는 결합하여 작용하는 면역적, 유전적, 바이러스적, 약물 및 호르몬적 요인을 포함한다. 현재 많은 개개의 메커니즘이 확인되었지만, 그러나 그것들이 그러한 비정상적인 반응을 유발하는 면역 네트워크와 상호작용을 하는 방법은 어떤 상황 또는 질병 상태로부터 다음에 이르기까지 다양할 수도 있고, 대부분은 밝혀지지 않았다. 최후에 나타나는 메커니즘은 다음을 포함하는, 자기 내성 파손의 원인이 된다:
(1) 바이러스에 의한 체세포의 감염,
(2) 세포 표면에 특정 약물이 결합하는 것에 기인하는, 변형된 self-Ags의 성장,
(3) 박테리아의 Ags 및 자기-결정자에 대한 약간의 Abs의 교차반응,
(4) 신체에서 새롭게 노출된 Ags의 성장,
(5) 호르몬의 영향, 그리고
(6) 자기를 인식하는 면역 네트워크의 고장.
자가면역 질환은 종종 만성적이고, 평생의 치료와 관리를 요한다. 현재, 몇몇의 자가 면역 질환은 치료될 수 있다. 자가면역 질환에 의해 유도되는 면역 반응의 관리가 때때로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 루푸스 또는 류마티스 관절염 면역억제 약물로 때때로 목표 조직의 면역 체계의 파괴를 더디게 하거나 멈출 수 있다. 이 점에서 이용되는 약제는 코르티코스테로이드(프레드니손), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 시클로스포린을 포함한다. 불행히도, 이러한 약물치료는 또한 감염과 싸우기 위한 면역 체계의 능력을 억제하며, 그런까닭에 다른 잠재적으로 심각한 부작용을 갖는다. 그러나, 질환이 일시적으로 진정된다 할지라도, 환자는 좀처럼 약물치료를 중지할 수 없다. 약물치료가 중지되었을 때 질환이 재발할 수도 있는 가능성은 그런까닭에 면역억제와 같은 치료로부터의 장기간 부작용과 맞먹는 것임에 틀림없다.
류마티스 관절염은 연결 조직의 진행성 쇠약 염증 질환이다. 이러한 질환에 영향을 받는 가장 통상적인 부분은 관절이다. 이 질환은 일시적인 진정기간에 따르 는, 급성기를 특징으로 한다. 폐, 눈, 피부 및 신경계를 포함하는 다른 기관은 이 조직의 질병에 포함될 수 있다. 질환의 과정은 다양하지만, 보통 감염이나 복잡한 치료 때문에, 활발한 진행 형태에서 죽음에 이를 수 있다. 질환의 원인은 확실하지 않으나, Epstein Bar Virus(EBV) 감염은 비정상적인 IgG Ab를 생산하기 위한 활액의 B 림프구의 활성화를 이끌 수도 있다고 제안되어 왔다. 이 IgG의 새로운 Fc 영역에 대한 면역 반응은 류머티스성 요인의 생산을 할 수도 있고, 활액 유동체에서 면역-복합체 형성을 실질적으로 이끌 수 있다.
류머티스 관절염은 보통 자유롭게 이동가능한 관절, 관절 연골로 덮여 있고, 관절 캡슐로 불리는 섬유 조직의 캡슐에 의한 뼈의 말단부에 영향을 준다. 이 관절 캡슐은 인대의 외부층과 활액 유동체를 분비하는 활액 막의 내부 선을 구성하고, 관절 윤활제로서 작용한다. 류마티스 관절염에서, 면역 복합체의 형성은 활액막 손상과 세포의 용해의 원인이 되는, 염증 반응을 개시하고 확장한다. 보충 부분, C3a와 C5a는 알파벳순으로 주화성을 가진다. 알파벳순의 활성은 비만세포와 단핵백혈구에 의한 히스타민의 집중된 방출을 이끌어, 관절의 팽창과 조홍 그리고 통증과 같은 증상을 만든다. 주화성 인자는 장소에 대한 식세포 유입의 원인이 될 수 있다. 이러한 세포는 또한 활액의 염증 및 증식 반응을 촉진하는 리소좀 효소를 활액의 공간으로 방출하도록 자극하게 될 수 있다.
염증 악화에 의해, T 및 B 세포가 또한 검출될 수 있고, 이 면역-복합체 신드롬의 악성 순환을 계속하면서, 그것들의 상호작용은 면역글로불린의 계속된 생산을 보장할 수도 있다. 순환 림프구는 고 내피 세정맥으로 불리는 세정맥으로부터 관절 조직으로 들어갈 수 있다. 급성 증상의 동안, 활액의 증식하는 세포는 관절 활동으로 성장하고 파누스를 형성할 수 있다. 파누스는 관절강으로 침범하고 관절 연골에 대해 염증를 퍼뜨릴 수 있는 혈관을 연장시키는 섬유의 반흔조직으로 이루어져있다. 방출된 가수분해 효소는 관절 파괴와 다른 복잡한 상태를 이끌도록 연골조직을 부식할 수 있다. IL-I 및 단핵백혈구에서 유도된 종양 괴사 인자를 포함하는 윤활막 세포를 활성화할 수 있는 많은 물질들이 있다. 그 대신에 신경 체계는 신경펩티드 기질-P의 방출이 또한 포함될 수 있고, 윤활막세포의 증식을 자극할 수 있다. 기질 P는 정상적으로 통증 신호의 전달에서 포함되지만, 감각 신경에 의해 관절 조직으로 방출될 때, 류마티스성 윤활막 세포로부터 프로스타글란딘과 콜라게나제의 방출을 자극할 수 있다. 이 결과는 IL-I와 TNF로부터 획득될 수도 있다.
따라서, 비정상적인 면역 세포 기능을 특징으로 하는 자가면역 질환과 같은 질병을 치료하는 새로운 수단을 개발을 위한 진행의 필요가 있다. 치료 및/또는 예방 처리 제도의 개발은 스테로이드에 대한 대안을 제공하며, 이러한 현재 치료와 관련될 수 있는 부작용의 심각성에 비추어 고려될 때, 치료에 기초한 면역 억제는 높은 가치가 있을 수 있다.
N-[3,4-디메톡시신나모일]-안트라닐릭 산(또한 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산, 트라닐라스트, TNL로서 알려져있다.)은 비만세포의 탈과립 억제제로서 확인된 항알레르기성 약품이다.[Zampini P et. al., 1983]. 본 발명에 따르는 작업에서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체, 특히 화학식 (I)의 화합물이 결정되었다:
Figure 112007043656577-PCT00001
여기서, 각 R1과 R2는 수소원자 또는 C1-C4알킬기로부터 독립적으로 선택되며, R3 및 R4 각각은 수소원자이거나 다른 화학 결합을 형성하며, 각 X는 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 독립적으로 선택되며, 또는 두 X는 알킬 또는 알콕시기이며, 그것들은 고리를 형성하기 위해 함께 연결 될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이며; B 세포 기능을 억제조절한다. 이 분자는 또한 류마티스 관절염을 치료하는데 특히 효과적이다.
B 세포 기능을 억제조절하기 위한 수단의 설명이 B 세포 면역 반응을 선택적으로 조절하기 위한 수단을 제공하기 때문에, 이러한 발견은 중대한 의의가 있다. 이것은 비정상적인 B 세포 반응을 특징으로 하는 상태의 치료법과 같은, 다양한 상황에서의 용도를 갖는다. 따라서, 본 발명은 지금 어느 정도는 전형적인 면역억제와 관련된 부작용을 피하는, B 세포 기능을 선택적으로 억제조절하는 강력한 수단을 제공하며, 면역억제의 전형적인 형태는 모든 면역 세포의 기능을 억제조절하는 것과 연관이 있다.
발명의 개요
본 명세서 및 하기의 청구항을 통해, 문맥에서 다르게 요구하지 않는다면, " 포함한다(comprise)"라는 단어, 및 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는 것(comprising)"와 같은 변형은 정해진 정수 또는 단계 또는 정수와 단계의 군의 포함을 내포하는 것으로 이해될 것이나, 어떤 다른 정수나 단계 또는 정수와 단계의 군의 배제는 아니다.
본 발명의 한 측면에 따르면, B 세포 기능을 억제조절하는 방법과 연관이 있으며, 상기 방법은 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 상기 B 세포와 접촉하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면 B 세포 급증을 억제조절하는 방법을 가리키며, 상기 방법은 상기 방법은 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 상기 B 세포와 접촉하는 것을 포함한다.
본 바람직한 구체예에 따라, 포유류에서 B 세포 기능을 억제조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하나 이상의 IOD-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
더 구체적으로는, 포유류에서 B 세포 증식을 억제조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하나 이상의 IOD-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 상기 포유류에서 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면 포유류에서 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체가 억제된 B 세포 기능을, 상향조절하는 방법에 관한것이며, 상기 방법은, 상기 포유류에 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 길항제의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 포유류에서 비정상적인 또는 원치않는 B 세포 활성을 특징으로 하는 상태의 치료 및/또는 예방 방법에 관련되며, 상기 방법은 상기 포유류에 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
더 구체적으로는, 포유류에서 비정상적이거나 원치않는 B 세포 기능을 특징으로하는 상태의 치료 및/또는 예방 방법에 관련되며, 상기 방법은 상기 포유류에 상기 B 세포 기능을 억제조절하기에 충분한 시간과 상태에서 트라닐라스트의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는 본 발명은 비정상적이거나 원치않는 B 세포 기능을 특징으로 하는 자가면역 상태의 치료 및/또는 예방법에 관련되며, 상기 방법은 상기 포유류에 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 관련된 측면에 따르면 , 포유류에서 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방 방법과 연관이 있으며, 상기 방법은 상기 포유류에 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
이제 본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사 물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용과 연관이 있으며, 비정상적인 또는 원치않는 B 세포 기능을 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 약물 제조에서, 상기 화합물을 투여하는 점에서, 상기 B 세포 기능을 억제조절한다.
여전히 본 발명의 다른 측면은, 비정상적이거나 원치않는 B 세포 기능을 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 약물의 제조에서, 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용과 연관이 있다.
이제 본 발명의 또 다른 측면은, 염증성 관절 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서, 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용과 연관이 있다.
이제 본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 방법으로 사용되었을 때, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 그것의 길항제와 관련되어 있다.
도 1은 트라닐라스트의 복강내 투여에 의해 입증된 콜라겐 유도된 관절염(CIA)의 향상의 그래프이다. DBA/1 마우스는 관절염을 유발하기 위하여 완전 프로인드 보조액에서 소의 제 2형 콜라겐으로 면역되었다. 임상 질환의 개시 후에 마우스는 다른 처리군으로 임의로 할당되었고, 100, 200 또는 400mg/kg/일로 트라닐라스트가 주어지거나 비히클이 조절되었다. 임상스코어는 실시예에서 설명된 임상 스코어 시스템을 사용하여 처리기간동안 평가되었다. 마우스마다 최대로 가능한 스코어는 8이다. 처리군당 7 내지 10 마리의 마우스가 있었다.
도 2는 트라닐라스트의 투여에 의해 입증된 CIA 향상의 그래프이다. DBA/1 마우스는 관절염을 유발하기 위하여 완전 프로인드 보조액에서 소의 제 2형 콜라겐으로 면역되었다. 임상 질환의 개시 후에 다른 처리군으로 임의로 할당되었고, 100, 200 또는 400mg/kg/일(복강내)로 트라닐라스트가 주어지거나 비히클이 조절되었다. 처리를 통해 발의 부종이 관찰되었다. 처리군당 7 내지 10마리의 마우스가 있었다.
도 3은 트라닐라스트에 의한 B 세포 증식 억제의 그래프이다. B 세포는 생체밖에서 LPS와 l-100㎍/㎖ 트라닐라스트로 활성화되었다. 증식은 FACs 분석에 의해 검출된, BrdU 흡수를 사용하여 평가되었다. LPS 세포의 72%에서 증식을 유발하였다. 트라닐라스트는 투여량에 의존하여, 최대 75% 억제로, 증식을 억제하였다.
도 4는 LPS와 항-CD40이 트라닐라스트에 의해 억제됨에 의해 유발되는 B 세포 증식을 나타내는 그래프이다. B 세포는 LPS 또는 항-CD40 항체 및 6.25-100㎍/㎖ 트라닐라스트로 생체밖에서 활성화되었다. 증식은 3[H]티미딘 혼입을 사용하여 평가되었다. LPS 및 항-CD40은 티미딘 혼입에서 각각 92-와 258-폴드 증가를 유발하였다. 100㎍/㎖ 와 50㎍/㎖ 트라닐라스트는 100㎍/㎖ 투여량에서 각각 99%와 97%인 LPS와 항-CD40에 의해 유발된 B 세포 증식을 유효하게 억제하였다.
도 5는 LPS와 항-CD40 및 항-IgM이 트라닐라스트에의해 억제됨에 의해 유발 되는 B 세포 증식을 나타내는 그래프이다. B 세포는 LPS 또는 항-CD40 항체 및 12.5-100㎍/㎖ 트라닐라스트로 생체밖에서 활성화되었다. 증식은 3[H]티미딘 혼입을 사용하여 평가되었다. LPS, 항-CD40 및 항-IgM은 각각 티미딘 혼입에서 91- 및 81- 및 60-폴드 증가를 유발하였다. 37.5㎍/㎖ 트라닐라스트는 LPS 또는 항-CD40에 의해 유발된, B 세포 증식을 상당히 억제하였으며, 반면, 모든 투여량이 억제된 항-IgM이 증식을 유발함을 시험하였다. 최대 억제량은 96%(LPS), 91%(항-CD40) 및 98%(항-IgM)의 100㎍/㎖ 트라닐라스트와 함께 관찰되었다.
도 6은 3,4-DAA가 있는 입증된 CIA 처치의 그래프이다. DBA/1 마우스는 CFA에서 제 2형 콜라겐으로 면역되었고, 관절염의 진전을 위해 모니터되었다. 관절염의 1일째, 마우스는 하루분량의 3,4-DAA가 복막내로 주사되었다. 발 두께는 캘리퍼스로 측정되었다. 임상 스코어 시스템은 다음과 같다: 0=정상, 1=약간 부음 및/또는 홍반, 그리고 2=눈에 띄는 부종. 각 사지를 등급을 매기고, 마우스마다 최대 8의 스코어를 주었다. 관절염의 조직학적인 평가는 헤마톡실린으로 실행되었고, 에오신은 하기의 스코어링 시스템을 사용하여 잘라낸 부분을 착색하였다: 0, 정상; 1, 연골/뼈 부식이 없는 최소의 활액염; 2, 결합구조는 유지되지만, 약간의 가장자리 부식이 있는 활액염; 3, 심각한 활액염과 정상 결합 구조의 손실에 의한 부식. 14개의 마우스 실험군(두 가지 분리된 실험으로부터 연합된 데이터)이 있었다. *, P<0.05(대조군과 비교해볼 때)
도 7은 생체내에서 3,4-DAA가 증가된 IL-IO 수준을 이끄는 처리를 나타내는 그래프이다. 입증된 CIA가 있는 마우스들은 3,4-DAA 또는 비히클(n = 7)로 10일 동안 처리되었고(도 6 참조), 출혈되었다. 혈청에서 IL-10는 ELISA에 의해 측정되었다.
도 8은 입증된 CIA가 있는 마우스들이 3,4-DAA 또는 비히클 조절로, 10일동안 처리된 것을 나타낸 그래프이다. 마우스는 죽여졌고, 배출부(서혜부분) 림프절 세포가 제 2형 콜라겐의 부재 또는 존재에서 72시간동안 배양되었다. IFN-γ 및 IL-5 생산은 ELISA에 의해 측정되었고 400mg/kg에서 주어진 3,4-DAA는 마우스에서 유효하게 감소된 것으로 발견되었다. 그러나, 콜라겐에 의한 재자극에서, 실험군들 사이의 차이점은 중대하지 않았으며, 약이 없을 때 정상으로 되돌아가는 항원성 자극에 반응하는 T세포의 능력을 나타냈다.
도 9는 치료의 중단 4일 후 관절염의 재발을 보여주는 그래프이다. 입증된 CIA(n=6)를 갖는 마우스는 관절염의 1 내지 5일에 3,4-DAA(400mg/kg/일)로 처치되었고, 관절염의 임상적 통증이 12까지 모니터되었다. 관절염은 9일 근처에서 재발하는 것으로 보여진다.
도 10은 생체밖에서 3,4-DAA와 3-HAA가 B 및 T 세포 증식을 억제하는 것을 표현하는 그래프이다. 정제된 B 및 T 세포는 3,4-DAA, 또는 3-HAA의 투여량을 변화시키면서 항-CD40 (a), 또는 항-CD3/항-CD28 (b)로 각각 72시간동안 자극되었다. 3,4-DAA, 및 3-HAA 투여량은 3H-티아민 결합에 의해 평가된, B 및 T 세포 증식을 투여량에 의존하여 억제한다. 3,4-DAA 및 3-HAA 치료는 투여량에 의존하여 T 세포에 의한 IFN-γ 생산(c)을 감소시켰다. 3-HAA가 T세포에 의해 IL-10 및 IL-5 생산 을 증가시킨 반면, 3,4-DAA는 투여량에 의존하여 IL-10 및 IL-5 생산 (d, e)을 억제한다.
본 발명은 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체, 특히 화학식 (I)의 화합물이 B 세포 기능, 특히 B 세포 증식을 억제조절한다는 놀라운 해결책에 부분적으로 근거한다. 이러한 발견들과 일치하고, 관련된 측면으로, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체, 특히 화학식 (I)의 화합물이 류마티스 관절염과 관련된 자가면역 반응을 억제조절하는데 특히 효과적이라고 결정되었다. 이러한 발견은 현재 비정상적이거나 원치않는 B 세포 기능을 특징으로 하는 상태들을 치료적 또는 예방적인 처리를 위한 수단의 합리적인 계획을 허용하였다. 그러한 상태의 예들은 류마티스 관절염과 같은 자가면역 상태를 포함한다.
그런 까닭에, 본 발명의 한 측면은 B 세포 기능의 억제조절 방법과 연관되며, 상기 방법은 상기 B 세포가 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양과 접촉하는 것을 포함한다.
"IDO-매개된 트립토판 대사물질"에 대한 언급은 IDO 효소 시스템을 통한 트립토판의 대사 작용에 따라서 산출된 어떤 분자를 언급하는 것으로 이해되어진다. 그런 대사물질의 예는 3-히드록시키뉴렌산(3-HKA), 3-히드록시안트라닐산(3-HAA), 피콜린산(PA), 및 퀸놀린산(QA)을 포함하지만, 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 또한, 트라닐라스트와 같은, IDO-매개된 트립토판 대사물질 유도체의 사용을 확장하는 것으로 이해되어진다. N-[3,4-디메톡시신나모일]-안트라닐릭 산(또한 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산, 트라닐라스트, TNL으로 알려져 있다)은 원래 비만세포 탈과립의 억제제로서 확인된 항알레르기제이다(Zampini P et ah, 1983). 본 발명에 따르면, 3-HAA의 합성 유도체인 이 분자는 B 세포 기능을 억제조절하기 위한 기능을 하는 것으로 결정되었다. 한 가지 바람직한 구체예에서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112007043656577-PCT00002
여기서 각 R1 및 R2는 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나 다른 화학 결합을 함께 형성하고, 각 X는 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 독립적으로 선택되거나, 두 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 그것들이 고리를 형성하기 위해 서로 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염이다.
화학식(I)의 화합물에서 카르복실기는 방향족 고리의 2-, 3- 또는 4-위치에 있을 수도 있다. 바람직하게는 카르복실기는 2-위치에서이다.
바람직하게는 R1 및 R2의 적어도 하나는 수소 원자이다. 더 바람직하게는, R1 및 R2는 모두 수소 원자 이다.
바람직하게는 R3 및 R4는 함께 화학 결합을 형성한다. 불포화 결합을 갖는 그러한 화합물은 E 또는 Z 기하학 이성질체를 형성할 수도 있다.
바람직하게는 n은 1 또는 2이며, 각 X는 같을 수도 다른 수도 있으며, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 선택된다. 바람직하게는 X는 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 특히 X는 모두 메톡시일 때, n은 2이며 X는 모두 C1-C4 알콕시로부터 선택된다.
특히 본 발명에서 유용한 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 화학식 (II)이다.
Figure 112007043656577-PCT00003
여기서 X 및 n은 화학식 (I)에서 나타난다.
화학식 (II)의 화합물의 예는
2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디에틸페틸)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및
2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산을 포함한다.
본 발명에서의 사용을 위한 화학식 (II)의 특히 바람직한 화합물은 2-[[3 -(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(트라닐라스트, TNL)이다.
다른 바람직한 구체예에서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure 112007043656577-PCT00004
여기서 X는 N 및 CR6로부터 선택되며;
Figure 112007043656577-PCT00005
는 단일 또는 이중 결합으로 표시된다.
R1은 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H 및 CO2C1-4알킬로부터 선택된다;
R2는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로로부터 선택되거나, R1 및 R2가 함께 선택적으로 치환된 결합된 페닐 고리를 형성한다;
R3는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시 및 할로로부터 선택된다;
R4는 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬 및
Figure 112007043656577-PCT00006
으로부터 선택된다;
R5는 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H, CO2C1-4알킬, NH2 및 NHR12로부터 선택된다;
R6는 H, C1-4알킬, OH 및 C1-4알콕시로부터 선택된다;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬이거나 R7 및 R8은 함께 옥소기를 형성하거나 R7 및 R9는 결합을 형성한다;
R11은 CH(CO2H)NH2, CH(CO2C1-4알킬)NH2, C(O)CO2H, C(O)CO2C1-4알킬, C(O)H, CO2H, CO2C1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHR13, CH2NH2, CH2NHC1-4알킬 및 CH2N(C1-4알킬)2로부터 선택된다;
R12는 H, C1-4알킬 및 C(O)H로부터 선택되고; 그리고
R13은 H, C1-4알킬 및 선택적으로 치환된 페닐, 여기서 선택적으로 치환된 페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬, 할로, NH2, NHC1-4알킬 및 N(C1-4알킬)2 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염으로 치환된다.
바람직하게는, 상기 화학식 (III)의 화합물은 3-HKA, 3HAA, PA 또는 QA이다.
여기서 사용된, 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형의 알킬기를 나타낸다. 그러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
여기서 인용된, 용어 "C2-C4알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 한 개 또는 두 개의 이중 결합을 갖는, 선형 또는 가지형의 탄화수소 사슬을 나타낸다. 그러한 군의 예는 비닐, 프로페닐, 부테닐 및 부타디에닐을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "C1-C4알콕시"는 히드록시기가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬기로 치환되는 것을 나타낸다. 그러한 군의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 세크-부톡시 및 터트-부톡시를 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로 또는 브로모 원자를 나타낸다.
적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 한정되는 것은 아니나, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설파민산 및 브롬화수소산과 같은 약학적으로 허용가능한 무기산의 염 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 젖산, 점액산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실릭 설파닐릭산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데틱산, 스테아린산, 팔미트산, 올레산, 라우린산, 및 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산, 발레르산과 같은 약학적으로 허용가능한 유기산을 포함한다.
염기성 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 형성된 것들이나, 이것에 한정되는 것 은 아니다.
염기성 질소 함유기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸 및 디에틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트 등과 같은 물질을 이용하여 4급화 될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 공지되어있고, 본 기술에 알려진 방법으로 제조될 수도 있다. 여기에 참고문헌으로 추가한 목차 US 3,940,422 참조.
3-히드록시안트라닐산, 퀴놀린산, 피콜린산, 키뉴레닌, 잔투렌산 및 키뉴렌산과 같은 화학식 (III)의 화합물은 전문 화학 회사로부터 구매될 수도 있다. 아니면, 화학식 (III)의 화합물은 본 발명에서의 숙련된 합성 기술을 사용하여 합성될 수도 있다. 예를 들어 3-메톡시안트라닐산 및 8-메톡시키뉴렌산은 3-히드록시안트라닐산 및 잔투렌산으로부터 각각 히드록시의 메틸화에 의해, 예를 들어 디아조메탄을 사용하여, 제조될 수 있다. 아니면, 화학식 (III)의 화합물은 효소 변환에 의해, 예를 들어 3-히드록시-키뉴렌산은 키뉴렌산 히드로시라아제(EC 1.14.992)로 산화된 후 키뉴레네이트-7,8-디히드로디올 디히드로게나아제(EC 1.3.1.18)로 재방향족화하여 키뉴렌산으로부터 제조될 수 있다.
화학식(I), (II) 및 (III)의 약간의 화합물은 비대칭적인 중심을 가질 수도 있고, 그런까닭에 하나 이상의 입체 이성질체 형태가 존재할 수도 있다고 또한 인식될 것이다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물 뿐 아니라, 하나 이상의 비대칭 중심에서 실질적으로 순수한 이성질체 형태의, 예를 들어, 약 90%보다 큰, 약 95% 또는 97%ee 또는 99%ee보다 더 큰 것과 같은 화합물에 관한 것이다. 그러한 이성질체는 비대칭 합성에 의해, 예를 들어 키랄 중간체를 사용하는, 또는 키랄 분할에 의하여 제조될 수도 있다.
어떠한 이론 또는 실행 방식에 대해 본 발명을 제한하는 것 없이, 화학식 (I)의 화합물은 경구 복용 항-알레르기 화합물이다. 특히 바람직하게는 본 발명의 화합물은 화학명 N-[3,4-디메톡신나모일]-안트라닐산 또는 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산으로 알려져있으며, 또한 트라닐라스트로 나타낼 수도 있다. 게다가, 그것은 화학식 C18H17NO5 및 상표명 Rizaben으로써 알려져있다. N-[3,4-디메톡시신나모일]-안트라닐산의 구조는 아래에서 표현된다.
Figure 112007043656577-PCT00007
"B 세포"(또한 "B 림프구"로서 알려짐)에 대한 언급은 세포 표면의 면역글로불린 분자를 나타내는 면역 세포에 대한 언급로서 이해되어져야 하고, 이것은 활성화시에, 항원을 분비하는 세포로 말단에서 분화한다. 따라서, 이것은 예를 들어, B 세포에서의 컨벤션, CD5 B 세포(또한, B-I세포 및 과도기적 CD5 B 세포로서 알려짐.)를 포함한다. "B 세포"에 대한 언급은 또한 B 세포 돌연변이에 대한 언급을 망라하는 것으로 이해되어야한다. "돌연변이"는 유전적으로 변형된 세포와 같이, 자 연적으로 또는 비자연적으로 변형된 B 세포를 포함하나, 한정되는 것은 아니다. "B 세포"에 대한 언급은 또한 B 세포 이미지에 의탁하여 나타내는 B 세포에 까지 확장되는 것으로 이해되어져야 한다. 이러한 세포는 발달의 어떠한 분화의 단계일 수도 있고 그런까닭에 표면의 면역글로불린 분자를 반드시 발현하지 않을 수도 있다. B 세포 관련은 면역글로불린 유전자 재배열의 개시를 특징으로 할 수도 있고, 또는 CD45R, MHCII, CDlO, CD19 및 CD38의 세포 표면의 발현과 같은 어떤 다른 표현형이나 기능적 특성에 의해 나타난 관련된 초기의 단계에 대응할 수도 있다. 분화의 여러 단계에서 B 세포의 예는 초기 B 세포 선구체, 초기 프로-B 세포, 후기 프로-B 세포, 예비-B 세포, 미성숙 B 세포, 성숙 B 세포 및 원형질 세포를 포함한다.
B 세포 "기능"에 대한 언급은 어떠한 성장의 분화 단계에서 수행하는 것이 가능한 B 세포의 하나 이상의 기능적 작용에 대한 언급으로서 이해되어져야 한다. 이것은 예를 들어, 증식, 분화, 면역글로불린 유전자 재배열, 면역글로불린 합성 및 분비 및 항원 제공을 포함한다. 바람직하게는, 주된 기능은 B 세포 증식이다. 이것과 관련해서는, B 세포 집단의 팽창을 막음으로써, 항원 제공 및 면역글로불린 분비와 같은 B 세포 기능의 종점의 직접적인 영향과 효과적인 억제조절이 있다. 따라서, B 세포 수의 B 세포와 관련된 항원 제공 또는 항체 분비의 정도 및 효과를 조절하는 고도로 가치있고 효과적인 수단을 제공한다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 기능은, B 세포 증식에 대한 어떤 공존하는 변화와 상관없이, 항체 생산이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, B 세포 증식을 억제조절하는 방법과 연관되며, 상기 방법은 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 상기 B 세포와 접촉하는 것을 포함한다.
바람직한 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 위에서 설명한 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 특히 트라닐라스트, 3-HKA, 3-HAA, PA 및 QA이다.
발명의 방법에 따르는 조절의 대상인 세포는 분리된 B 세포 또는 분리된 조직과 같은 세포군의 일부분을 형성하는 B 세포 일 수도 있는 것으로 이해되어져야 한다. B 세포는 또한 포유류에서 편재되어있고, 즉, 분리되지 않는다. 그런까닭에 요구한 대상 방법은 생체내에서 수행된다. 대상 세포는 세포 또는 조직 군의 하나이며, 분리되거나 아니거나, 대상 방법은 해당 군 또는 군 안의 B 세포의 소집단에서 모든 B 세포의 기능을 조절할 수도 있다. 유사하게, 생물학적 기능의 변화의 관점에서, 대상 변화는 조직적으로 또는 국소적인 방식으로 B 세포 기능을 조절하는 관점에서 달성될 수 있다고 이해되어져야 한다. 더욱이, 수단이 사용되는 것과 상관없이, B 세포 기능에서 세포 변화의 영향이, 적당한 환경에서 모든 세포 또는 단순히 소그룹 세포의 관점에서 발생할 수도 있다.
"조절"에 대한 언급은 포유류 B 세포의 기능적인 작용을 상향조절 또는 억제조절하는 것에 대한 언급으로서 이해되어져야한다. 본 문맥에서 "억제조절"에 대한 언급은 상기 활성의 하나이상의 관점을 예방, 감소(예를 들면, 지연) 또는 다른 방법으로 억제하는 언급으로서 이해되어져야하며, 반면에, 본 문맥에서 "상향조절"에 대한 언급은 반대 의미를 갖는 것으로 이해되어져야한다.
본 발명의 방법에 따라 처리되는 B 세포는 생체외 또는 생체내에 위치할 수도 있다고 이해되어져야한다. "생체외"는 세포가 생체밖에서 그것의 활동성이 개시될 변화의 대상의 몸체로부터 제거되었음을 의미한다. 예를 들어, 세포는 비정상적인 B 세포 활동을 특징으로 하는 자가면역 상태 발병의 하나 이상의 측면을 연구하기 위한 모델로서 사용되는 B 세포가 될 수도 있다. 바람직하게는 구체예에서, 대상 세포는 생체내에 위치하고 있다.
바람직한 구체예에 따라, 포유류에서 B 세포 기능을 억제조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 포유류에 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양을 처리하는것을 포함한다.
더 구체적으로는, 포유류에서 B 세포 증식을 억제조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 포유류에 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
이 방법들의 바람직한 구체예에서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I), (II), (III)의 화합물, 특히 트라닐라스트, 3-HKA, 3-HAA, PA 및 QA 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염이다.
여기서 사용된 용어 "포유류"는 인간, 영장류, 가축(예를 들면, 양, 돼지, 소, 말, 당나귀), 실험용 동물(예를 들면, 마우스, 토끼, 래트, 기니아피그), 반려동물(예를 들면, 개, 고양이) 및 포획된 야생 동물(예를 들면, 여우, 캥거루, 사 슴)을 포함한다. 바람직하게는, 포유류는 인간 또는 실험용 동물이다. 훨씬 더 바람직하게는, 포유류는 인간이다.
비록 바람직한 방법은 B 세포 기능을 억제조절하는 것이지만, 어떤 환경에서 이런 작용의 상향조절을 유발하도록 요구될 수도 있다. 예를 들어, 어떤 상태에서 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체의 투여는 적절한 조직 치료가 될 수도 있다. 따라서, 그러한 치료의 부작용은 어떤 세포군 또는 어떤 조직부분에서 B 세포 기능의 원치않는 억제조절일 수도 있다. 투여를 중지하는 것에 의해 이 상황을 바로잡는 것이 가능하지 않다는 점에서, 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그의 유도체의 길항제를 처리하는 것을 희망할 수도 있다(예를 들어, 연관된 방법의 부분에서). 다른 예에서, 포유류에 전해졌지만 기능적 작용은 느리게 또는 멈춰지도록 요구되는 화합물의 기능을 억제하기 위해서 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체의 길항제의 사용을 수반할 수도 있다. "하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체가 B 세포 기능을 억제한 것"에 대한 언급은 그런까닭에, 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 효과에 기인하는, 포유류의 B 세포의 적어도 약간의 기능이 억제되거나, 느리게 되거나 또는 다른 방법으로 지연된 기능을 의미하는 것으로 이해되어져야 한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은, 포유류에서, IDO-매개된 트립토판 대사물질이 억제된 B 세포 기능을 상향조절하는 방법과 관련이 있으며, 상기 방법은 상기 포유류에 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 길항제의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
"IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 그것들의 약학적으로 허용가능한 염의 길항제"에 대한 언급은 직접 또는 간접적으로 억제하는 단백질성 또는 비단백질성 분자에 대한 언급으로서 이해되어져야 하며, 그것은 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 세포 기능을 억제하거나, 방해하거나, 다른 억제조절을 한다. 본 발명에서의 사용에 적합한 길항제의 확인은 본 기술에서 잘 알려진 방법을 이용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 질병의 상태 또는 다른 원치않는 상태의 치료 및/또는 예방과 관련있는 발명의 사용 또는 그러한 상태 개시의 예방에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 비정상적 또는 원치않는 B 세포 증식과 같은, 비정상적인 또는 원치않는 B 세포 기능을 특징으로 하는 질병 상태의 치료와 연관이 있다. 어떠한 한가지 이론이나 작용 방식에 본 발명을 제한하지 않고, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수도 있는 상태는 자가면역 상태, 급성 및 만성의 기관 거부반응 및 B 세포 조직 형성을 포함하나, 한정되지는 않는다.
자가면역 질환의 내용에 맞게, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수도 있는 상태는 다음을 포함하나, 한정되지는 않는다:
(i)류마티스 관절염
B 세포는 활액 염증에서 중요한 것으로 제시되어왔고, 치료의 대상으로서 잠 재력을 갖는다(Takemura et al, J. Immunol. 2001; 167(8): 4710-4718; Silverman et al, Arthritis Res. Ther. 2003; 5(Suppl 4): S1-S6; Looney et al, Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16: 180-185; Oligino et al, Arthritis Res. Ther. 2003; 5(Suppl 4): S7-S11; Silverman et al, Arthritis Rheum. 2003; 48(6): 1484-1492; Gorman et al, Arthritis Res. Ther. 2003; 5 (Suppl 4): S17-S21). 류마티스 관절염에서 골수는 골내 뼈 형성을 유발하는, B 세포가 풍부한 병소를 발생함으로써 관여한다.(Hayer et al, Bone Miner. Res. 2004, 19(6):990-998). 류마티스 관절염에서 B 세포의 기여는 리툭시맵(rituximab)이 있는 B 세포 고갈이 치료에 매우 도움이 된다는 것을 나타내는 임상 실험으로부터의 데이터에 의해 증명되어왔다.
(ii) 다발성 경화증
과거의 연구는 다발성 경화증에서 T세포의 기여에 크게 초점을 맞춰왔지만, 최근의 연구는 질병 경과에서 B 세포의 잠재적인 역할을 드러내고 있다(Archelos et al., Ann. Neurol. 2000; 47(6): 694-706; Iglesias et al, GUa 2001; 36(2): 220- 234; Hemmer et al, Nat. Rev. Neurosci. 2002; 3(4): 291-301; Hemmer et al, Curr. Opin. Neurol. 2002; 15(3): 227-231; Qin et al, Int. MSJ. 2003; 10(4): 110-120; Burgoon et al, Front. Biosci. 2004; 1(9): 786-796; Alter et al, J. Immunol 2003; 170: 4497-4505). B 세포가 매개된 면역 반응은 다발성 경화증에서 중추 신경 체계에서의 염증 반응의 초기 결과이다(Qin et al, Lab. Invest. 2003; 83(7): 1081-1088; Haubold et al., Ann. Neurol. 2004, 56(l):97-107). B 세포의 기여는 주로 수초제거를 통하여 일 수도 있다(Svensson et al, Eur. J. Immunol 2002; 32(7): 1939-1946). 트라닐라스트는 다발성 경화증에서 염증 반응 및 수초제거를 모두 억제할 수도 있다.
(iii) 전신 홍반성 루프스
B 세포는 전신 홍반성 루프스(SLE)의 발병에서 중심 역할을 수행한다(Looney et al 2004, supra; Chan et al, Immunol. Rev. 1999; 169: 107-121; Looney et al, Arthritis. Rheum. 2004; 50(8): 2580-2589; Anolik et al, Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16(5): 505-512; Looney et al, Lupus 2004; 13(5): 381-390; Baker et al., Autoimmun. Rev. 2004; 3(5): 368-375; Higuchi et al, J. Immunol. 2002; 168(1): 9-12; Desai-Mehta et al, J. Clin. Invest. 1996; 97(9): 2063-2073). B 세포의 항체-독립적인 역할은 쥐의 루프스에서 증명되어왔다(Chan et al, J. Immunol 1999; 163(7): 3592-3596; Chan et al, J. Exp. Med. 1999; 189(10): 1639-1648). 이것은 실질적인 혈청 반응의 부재에서도, 리툭시맵으로 치료된 환자들의 질환 활성의 주목할만한 향상에 의해 확인되었다(Looney et al, 2004, supra). 리툭시맵에 의한 SLE의 성공적인 치료는 이 질환에서 목표가 되는 B 세포의 가치를 설명한다(Looney et al, 2004, supra).
(iv) 건선 관절염
항원-활성형 B 세포가 건선 관절염의 만성 활액염의 진전에 참여한다는 증거가 있다(Gerhard et al, Z. Rheumatol 2002, 61(6):718-727).
(v) 염증성 장 질환
염증성 장 질환(IBD)의 두 가지 주요 형태는 크론씨 병과 궤양성 대장염이 다. 결장 상피 세포에 대한 순환 항체의 존재는 크론씨병과 궤양성 대장염에서 보고되어왔다(Hibi et al, Clin. Exp. Immunol 1983; 54(1): 163-168; Takahashi et al, J. Clin. Invest. 1985; 76(1): 311-318; Sadlack et al, Cell 1993; 75(2): 253-261). IBD 발병은 B 세포 상의 CD40 리간드(CD40L)의 이소성 발현을 통하여 주요 B 세포 메커니즘에 의해 유발된다는 증거가 있다(Kawamura et al, J. Immunol. 2004; 172(10): 6388-6397). B 세포에서 CD40L의 유사한 이소성 발현은 루프스와 같은 질환을 포함할 수 있으며, SLE에서 B 세포에 의한 CD40L의 증가된 표현이다(Desai-Mehta et al, 1996, supra). 몇몇의 보고는 주로 불량한 B 세포에 의해 유발될 수도 있는 IBD와 SLE 사이의 관계를 설명해왔다(Ishikawa et al, J. Dermatol. 1995; 22(4): 289-291; Kritikos et al., Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998; 10(5): 437-439). 크론씨병의 쥐 모델에서, 조절 T 세포를 억제함으로써, 염증의 진전에 B 세포가 중요한 역할을 한다고 보여졌다(Olson et al, J. Clin. Invest. 2004; 114(3): 389-398).
(vi) 제 1형 당뇨병
노노베세 당뇨병 마우스에서의 T 세포-매개된 자가면역 제 1형 당뇨병의 진전에서, B 세포는 항원제공 세포로서 중요한 역할을 한다(Noorchashm et al, Diabetes 1997; 46(6): 941-946; Noorchashm et al, J. Immunol. 1999; 163(2): 743-750; Greeley et al, J. Immunol. 2001; 167(8): 4351-4357; Akashi et al, Int. Immunol 1997; 9(8): 1159-1164; Serreze et al, J. Exp. Med. 1996; 184(5): 2049-2053; Serreze et al, J. Immunol. 1998; 161(8): 3912-3918; Chiu et al, Diabetes 2001; 50(4): 763-770; Silveira et al, Eur. J. Immunol. 2002; 32(12): 3657-3666; Serreze et al, Curr. Dir. Autoimmun. 2003; 6: 212-227; Silveira et al, J. Immunol. 2004; 172(8): 5086-5094). 자가면역 당뇨병에서 T 세포 및 B 세포 사이의 이러한 결합은, B 세포 기능을 억제조절 할 수 있는 트라닐라스트와 같은 약제가 유효하다는 것을 나타낸다. B 세포와 관련된 관여가 질병의 말기 단계에서 유용할 수도 있다는 증거가 있다(Kendall et al, Eur. J. Immunol. 2004; 34(9): 2387-2). 이것은 초기 진단과 적절한 예방 수단이 곤란한 인간의 제 1형 당뇨병 치료에서 중요할 수도 있다.
(vii)건선
건선은 현재 T 세포-매개 질환으로 여겨진다(Morel et al, J. Autoimmun. 1992; 5(4): 465-477; Bachelez et al, J. Autoimmun. 1998; 11(1): 53-62; Boyman et al, J. Exp. Med. 2004; 199(5): 731-736). 증가된 B 세포 침투는 비관절성 건선을 갖는 환자의 병변 조직에서 보고되어왔다(Griffiths C.E. J. Eur. Acad.Venerol 2003; 17(Suppl 2): 1-5). 건선과 크론씨병 사이에 연관이 있다(Sarwal et al, N. Engl. J. Med. 2003; 349(2): 125-138). B 세포는 크론씨 병의 병변에 포함되며, 건선의 진전에 기여할 수도 있다(Olson et al, 2004, supra).
(viii) 그레이브스병, 하시모토 갑상선염과 자가면역 갑상선염
B 세포는 그레이브스병의 병변과 자가면역 갑상선염에 포함된다(Hasselbalch, Immun. Lett. 2003; 88(1): 85-86; Nielsen et al, Eur. J. Immunol, 2004; 34(1): 263-272).
(ix) 전신 경화증
경화증이 지시하는 것에서 저해된 B 세포 항상성과 증가된 기억 B 세포 과다활동이 있으며, B 세포는 경화증의 치료에서 목표가 될 수도 있다. (Sato et al, Arthritis Rheum. 2004; 50(6): 1918-1927; Asano et al, Am. J. Pathol. 2004; 165(2): 641-650).
(x) 만성 면역성 혈소판 감소성 자반증
B 세포의 소모는 만성 면역성 혈소판 감소성 자반증의 치료에 유용하다(Stasi et al, Blood 2001; 98(4): 952-957; Cooper et al, Br. J. Haematol. 2004; 125(2): 232-239; Ahmad et al, Am. J. Hematol 2004; 77(2): 171-176).
(xi) 다른 자가면역성 질병
B 세포 소모 치료는 또한 쇼그렌증후군 자가면역성 다발신경병증(Levine and Pestronk, Neurology 1999; 52(8): 1701-1704), 베게너육아종증(Specks et al, Arthritis Rheum. 2001; 44(12): 2836-2840), 지연성 림프종과 결합된 한랭응집질환(Cohen et al, Leuk. Lymphoma 2001; 42(6): 1405-1408; Berensen et al, Blood 2004; 103(8): 2925-2928), 특발성 막 신경병증(Ruggenenti et al, J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14(7): 1851-1857), 제 2형 혼합한랭글로불린혈증(Zaja et al. Blood2003; 101(10): 3827-3834), 후천적 VIII 억제인자(Wiestner et al. Blood 2002; 100(9): 3426-3428; Stasi et al, Blood 2004; 103(12): 4424-4428), 플루다라빈-결합된 면역 혈소판 감소성 자반증(Hegde et al, Blood 2002; 100(6): 2260-2262), 난치성 피부근염(Levine, Arthritis Rheum. 2002; 46 Suppl. 9): S488, pemphigus vulgaris (Dupuy et al, Arch. Dermatol 2004; 140(1): 91-96) 및 중증근무력증(Zaja et al, Neurology 2000; 55(7): 1062-1063; Wylam et al, J. Pediatr. 2003; 143 (5): 674-677; Gajra et al, Am. J. Hematol 2004; 77(2): 196-197)에 효과적이다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수도 있는 비자가면역 상태는 다음을 포함한다:
(i) 만성적 이식 거부반응
만성적 거부반응의 주요 성분은 항체를 매개로 하기 때문에, B 세포를 억제하는 약물이 항체의 생산을 감소시킬 수도 있다(Pescovitz M.D. 2004, supra). 미코페놀레이트 모페틸 및 시놀리무스는 B 세포 증식을 억제하며, 이식 수혜자의 신항원에 대한 항체 형성을 감소시킨다(Kimball et al, Transplantation 1995; 60(12): 1379-1383; Pescovitz et al, Am. J. Transplant. 2003; 3(4): 497-500).
(ii) B 세포 림프종
항-CD20 모노클로널항체 리툭시맵은 비호치킨 림프암의 치료에서 표준 치료이며, 지연성 및 여포성 림프종, 맨틀 세포 임파선암, 만성 림프성 백혈병, 소림프구성 림프종, 다발성골수종, 원발성 피부 B 세포 림프종, 급성 림프성 백혈병, 버키트림프종, HIV-결합된 림프종, 원발성 중추신경계 림프종(primary CNS lymphoma), 이식후 림프세포증식질환(post-transplant lymphoproliferative disorder) 및 호치킨병을 포함하는 다수의 다른 B 세포 악성종양에 사용되어왔다.
(iii) 이식편대숙주병(GVHD)
GVHD는 B 세포의 병원 역할을 특징으로 한다(Ratanatharathorn et al, Biol. Blood Marrow Transplant 2003; 9(8): 505-511).
(iv) 급성 이식 거부반응
급성 이식 거부반응에서 B 세포를 침투시키는 것은 중요한 역할을 한다(Sarwal et al, 2003, supra; Krukemeyer et al, Transplantation 2004; 78(1): 65-70). B 세포 MHC class II-매개된 항원 제공은 급성 동종이식 거부반응의 병원에 기여한다(Akashi et al, 1997, supra).
따라서, 본 발명의 다른 측면은 포유류에서 비정상적인 또는 원치않는 B 세포 작용을 특징으로 하는 상태의 치료 및/또는 예방법과 관련되어 있으며, 상기 방법은 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 상기 포유류에 대해 처리하는 것을 포함한다.
바람직하게는, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 특히 트라닐라스트, 3-HKA, 3-HAA, PA 또는 QA이다.
더 구체적으로는, 포유류에서 비정상적이거나 원치않는 B 세포 기능을 특징으로 하는 상태의 치료 및/또는 예방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 포유류에 유효한 양의 트라닐라스트를 한동안 B 세포 기능을 억제조절하는데 충분한 상태하에서 처리하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 B 세포 기능은 B 세포 증식이다.
"비정상적이거나 원치않는" B 세포 기능을 특징으로 하는 상태에 대한 언급은 정상적이지 않거나 생리학적으로 정상이지만 원치 않아서 부적절한 B 세포 기능에 대한 언급으로서 이해되어져야 한다. 그러한 상태의 예는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 염증성 장질환, 제 1형 당뇨병, 건선, 그레이브스병, 자가면역성 갑상선염, 전신경화증, 만성 면역성 혈소판 감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 다발신경병증, 베게너육아종증, 지연성 림프종과 결합된 한랭응집질환, 특발성 막 신경병증, 제 2형 혼합한랭글로불린혈증, 후천적 VIII 억제인자, 플루다라빈-결합된 면역 혈소판 감소성 자반증, 난치성 피부근염, 심상성 천포창 및 중증 근무력증, 및 비자가면역 상태의 이식편대숙주병, 급성 및 만성 이식 거부반응, 패혈성 쇼크, 인슐린 저항, 세포사멸 상태 또는 다반성 골수종, B-만성 림프구성 백혈병 및 다른 B 세포 종양과 같은 종양 형성 상태를 포함한다. 대상 기능은 원치않는 면역글로불린 분비 또는 원치않는 항원 존재 모두에 부합할 수도 있는 것으로 이해되어져야 한다. 그런까닭에, 하기의 문맥에서, 그러한 상태는 원치않는 T 세포 반응, T 세포 반응의 효능이 B 세포의 항원 표현에 연결됨에 의해 나타나는 것일 수도 있다. 따라서, B 세포 항원 표현의 수준을 억제조절하는 것에 의해, 예를 들어, 대상 B 세포 집단의 팽창을 억제조절함으로써, 원치않는 T 세포 반응의 효율성을 억제조절 할 수도 있다.
IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염은 다른 치료, 예를 들어 B 세포 종양이 치료되는 정도의 화학요법 또는 방사선 요법 또는 자가 면역 상태가 치료되는 정도의 면역억제 또는 항-염증 치료 처방과 결합하여 사용될 수도 있다.
바람직하게는 본 발명은 포유류에서 비정상적인 또는 원치않는 B 세포 기능을 특징으로하는 자가면역 상태의 치료 및/또는 예방법과 관련이 있으며, 상기 방법은 상기 포유류에서 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 처리하는 것을 포함한다.
바람직하게는, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 특히 트라닐라스트, 3-HKA, 3-HAA, PA 또는 QA이다.
바람직하게는, 상기 상태는 류마티스 관절염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장질환, 제 1형 당뇨병, 건선, 급성 이식 거부반응, 만성 이식 거부반응, 그레이브스병, 자가면역성 갑상선염, 전신경화증, 만성 면역성 혈소판 감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 다발신경병증, 베게너육아종증, 지연성 림프종과 결합된 한랭응집질환, 특발성 막 신경병증, 제 2형 혼합한랭글로불린혈증, 후천적 VIII 억제인자, 플루다라빈-결합된 면역 혈소판 감소성 자반증, 난치성 피부근염, 심상성 천포창 및 중증 근무력증, GVHD, 패혈성 쇼크, 인슐린 저항 및 세포사멸 상태이다.
더 바람직하게는, 상기 B 세포 기능은 B 세포 증식이다.
관련된 측면에서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 수용가능한 그것의 염, 특히 화학식 (I)의 화합물은 류마티스 관절염의 치료에서 특히 유용하다. 어떤 이론이나 작용 방법에 대해 본 발명이 제한하는것 없이, 류마티스 관절염에 맞게 대상 화합물은 세포 수준에서, 단지 B 세포 기능을 억제조절하는 것보다 사실상 더 폭넓게 작용한다고 믿어진다. 사실 하기의 트라닐라스트 치료에서, 이런 개개의 질환과 염증성 관절 질환의 모든 형태를 치료하기 위한 극도로 효과적인 수단을 제공함으로써, 치료되지 않은 동물에 비하여 대상은 임상 스코어의 감소, 발 부종 수준의 감소 및 활액염, 연골 손실, 뼈 부식 수준의 감소가 나타났다.
따라서, 본 발명에 관련된 측면은 포유류에서 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방 방법과 연관되며, 상기 방법은 상기 포유류에 하나이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 처리하는 것을 포함한다.
바람직하게는, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 특히 트라닐라스트, 3-HKA, 3-HAA, PA 또는 QA이다.
"염증성 관절 질환"에 대한 언급은 관절 영역에 국부적인 감염 조직을 특징으로 하는 질환 상태에 대한 언급으로서 이해되어야한다. 이 조직은 연골, 관절을 구성하는 뼈의 반대 표면에 늘어선 섬유 및 연부(활액) 조직을 포함한다. "관절"에 대한 언급은 가동 관절, 반관절, 부동관절의 세가지 관절 분류에 대한 언급으로서 이해되어져야 한다. 대상 염증은 어떤 원인 또는 병인론의 결과가 될 수도 있고, 염증은 류마티스 관절염의 자가면역 상태로부터 기인하는 것에 제한되지 않는다. 그러나, 더 바람직한 구체예로는, 상기 염증성 관절 질환은 류마티스 관절염이다.
따라서, 본 발명과 관련된 측면은 포유류에서 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 포유류에서 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 처리하는 것을 포함한다.
바람직하게는, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 특히 트라닐라스트, 3-HKA, 3-HAA, PA 또는 QA이다.
"유효한" 양은 특정 상태의 발병 또는 진행이 처리되는데, 원하는 반응을 이루거나, 발병을 지연시키거나 또는 진행을 억제하거나 모두 정지시키는데 최소 어느정도 필요한 양을 의미한다. 투여량은 치료받는 개인의 건강과 신체 상태, 치료받는 개인의 분류군, 요구된 보호의 정도, 조성물의 공식화, 의료 상황의 평가 및 다른 적절한 요인에 따라 다르다. 그 양은 일상적인 시도을 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 들 것으로 기대된다.
여기에서 "치료" 및 "예방"에 대한 언급은 가장 넓은 문맥으로 이해되어 진다. 용어 "치료"는 대상이 전체 회복까지 처치되는 것을 반드시 함축하지는 않는다. 유사하게 "예방"은 대상이 결국 질병에 걸리지 않게 하는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다. 따라서, 치료와 예방은 특정 상태의 증상의 개선 또는 방지 또는 특정 상태 진전의 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 류마티스 관절염에서, 이것은 약간의 관절에서의 염증의 개선 또는 예방을 포함할 수도 있으나, 반 드시 모든 관절은 아니다. 이것은, 예를 들어, 대상물질이 모든 감염된 관절이 아닌 국부적으로 약간 투여된 곳에서 발생할 수 있었다. 용어 "예방"은 통증 또는 특정 상태의 발병을 줄이는 것으로 생각될 수도 있다. "치료" 또한 존재하는 상태의 통증을 줄이는 것일 수도 있다.
약학적 조성물의 형태에서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 그것들의 길항제(여기서는 "조절 약품"으로서 언급된다.)의 처리는 어떤 편리한 수단으로서 수행될 수도 있다. 약학적 조성물의 조절 약제는 특정 상황에 의존하는 양에서 투여될 때 치료 작용을 나타내는 것으로 생각된다. 변화는 예를 들어, 인간 또는 동물에 의존하고 조절 약품이 선택된다. 투여량의 넓은 범위는 응용가능할 수도 있다. 예를 들어, 환자를 고려하면, 하루에 체중의 킬로그람당 약 0.1mg 내지 약 1mg의 조절 약품이 투여될 수도 있다. 투약 관리는 최적의 치료 반응을 제공하는 것으로 조절될 수도 있다. 예를 들어, 몇몇의 분배된 투여량은 매일, 매주, 매월 또는 다른 적당한 시간 간격으로 투여될 수도 있고, 투여량은 상황의 요건에 의해 지시됨으로써 균형있게 감소될 수도 있다.
조절 약품은 구강, 정맥주사(수용성), 복막내, 근육내, 피하, 진피내, 좌약 경로 또는 이식과 같은 편리한 방법으로 투여될 수도 있다(점진적으로 투여하는 분자를 사용). 조절 약품은, 산 부가 염 또는 금속 복합체, 예를 들어, 아연, 철 또는 유사물(본 출원의 목적을 위한 염으로서 생각됨)같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염의 형태로 투여될 수도 있다. 그러한 산 부가 염의 실례는 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 인산염, 말레인산, 아세트산염, 시트르산염, 벤조산염, 숙신산염, 말레산염, 아스코르브산염, 타르타르산염 등이다. 활성 성분이 알약 형태로 투여된다면, 트래거캔스 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 바인더; 알긴산과 같은 붕해제; 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 함유한다.
조절 약품은 어떤 단백질성의 또는 비단백질성 분자와 연결되고, 결합되고, 다른방법으로 관련될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 한 구체예에서 상기 조절 약품은 제한된 영역에 목표를 허용하는 분자와 결합된다.
투여 경로는 정맥내 (IV) 드립, 패치 및 이식을 통한, 호흡기, 기관내, 코인두, 정맥주사, 복강내, 피하, 두개내, 진피내, 근육내, 눈안, 수막내, 뇌안, 코안, 수혈, 구강, 직장을 포함하나, 제한되지는 않는다.
이러한 방법에 따라서, 본 발명에 따라 설명된 약제는 하나 이상의 다른 화합물이나 분자로 복합투여 될 수도 있다. "복합 투여됨"은 동일 또는 다른 경로 또는 동일하거나 다른 경로에 의한 순차적 투여를 통해서 동일한 체계 또는 두 개의 다른 체계에서 동시에 투여됨을 의미한다. 예를 들어, 대상 약품은 그것의 효과를 증진시키기 위해 길항제와 함께 투여될 수도 있다. "순차적" 투여는 초, 분, 시간 또는 일자로부터의 시간 차이를 의미한다. 이러한 분자는 어떤 순서에 따라 투여될 수도 있다.
이제, 본 발명의 다른 측면은 비정상적이거나 원치않는 B 세포 기능을 특징으로하는 상태의 치료를 위한 약물의 제조에서 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용과 연 관되어 있다.
바람직하게는, 상기 B 세포 기능은 B 세포 증식 또는 항체 생산이다.
바람직하게는, 상기 상태는 다발성경화증, 크론병, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장질환, 제 1형 당뇨병, 건선, 급성 이식 거부반응, 만성 이식 거부반응, 그레이브스병, 자가면역성 갑상선염, 전신경화증, 만성 면역성 혈소판 감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 다발신경병증, 베게너육아종증, 지연성 림프종과 결합된 한랭응집질환, 특발성 막 신경병증, 제 2형 혼합한랭글로불린혈증, 후천적 VIII 억제인자, 플루다라빈-결합된 면역 혈소판 감소성 자반증, 난치성 피부근염, 심상성 천포창 및 중증 근무력증, 이식편대숙주병, 패혈성 쇼크, 인슐린 저항 및 세포사멸이다.
여전히 본 발명의 다른 측면은 염증성 관절 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서, 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염과 관련되어 있다.
바람직하게는, 상기 염증성 관절 질환은 류마티스 관절염이다.
바람직하게는, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 특히 트라닐라스트, 3-HKA, 3-HAA, PA 또는 QA이다.
이제, 본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염과 연관이 있다.
바람직하게는, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 특히 트라닐라스트, 3-HKA, 3-HAA, PA 또는 QA이다.
본 발명은 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 투여를, 단독으로 또는 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 상기에 정의한 그것들의 길항제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석액을 포함하는 약학적 조성물로서 고찰한다. 상기 약품은 활성 성분으로서 언급된다.
주사용으로 적합한 약물의 형태는 살균 수용액(물에 용해 가능한 것) 또는 분산 및 살균 주사 용액 또는 분산의 즉석의 조제를 위한 살균 파우더를 포함하거나 국소 적용용으로 적합한 크림형태 또는 다른 형태일 수 있다. 제조 및 저장 상태 하에서 안정되어야하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용 대하여 보존되어야한다. 담체는 용매 또는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액화 폴리에틸렌 글리콜, 및 그와 같은것), 그것들의 적당한 혼합물, 및 식물성 기름 용액을 함유하는 분산 매질 일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅용에 의해, 분산 및 상청액의 사용에 의한 경우에 요구된 입자의 크기의 보전에 의해 획득될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균성 및 항진균성 약품, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 등장성 약품, 예를 들어 당이나 염화나트륨을 포함하는 것은 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 약물 지연 흡수의 조성물, 예를 들어 스테아린산알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.
살균 주사 용액은, 필요에 따라, 상기 열거된 다양한 다른 구성성분들과 함께 필요량의 적절한 용매에서 활성 화합물과 결합한 후 여과된 멸균에 의해 제조된다. 일반적으로, 소산은 다양한 살균된 활성 성분을 기초 분산 매체 및 상기 열거된 것으로부터 필수의 다른 구성성분를 함유하는 살균 비히클에 결합함으로써 제조된다. 살균 주사 용액을 제조하기 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 살균 여과된 용액으로부터 어떤 부가적인 원하는 구성성분를 가하는 활성 성분 분말을 산출하는 진공 건조 및 냉동 건조 기술이다.
활성 구성성분이 적당하게 보호될 때, 그것들은 예를 들어, 불활성 물질 희석액 또는 동화될 수 있는 식용 담체로, 강내로 처리될 수도 있거나 딱딱하거나 부드러운 젤라틴 캡슐에 밀봉될 수도 있고, 알약으로 압축될 수도 있고, 또는 식이요법의 음식으로 직접 결합될 수도 있다. 구강 치료 처리를 위해, 활성 화합물은 첨가제와 결합할 수도 있고 섭취가능한 정제, 구강정제, 구내정제, 엘릭시르제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용된다. 그러한 조성물 및 조제물은 활성 화합물을 적어도 1중량%를 함유해야만 한다. 조성물 및 조제 중의 백분율은 물론, 변경될 수도 있고, 단위 중량의 약 5 내지 약 80중량% 인 것이 편리할 수도 있다. 그러한 치료에 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은, 그러한 경우에 적합한 투여량이 획득될 수 있다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 또는 조제물은, 구강 투여 단위 형태가 약 0.1㎍과 2000mg 사이의 활성 화합물을 함유하도록 조제된다.
정제, 구강정제, 환약, 캡슐 등은 또한 하기의 구성성분을 함유할 수도 있다: 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 제 2칼슘과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 분해제; 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 당미제 또는 페퍼민트, 윈터그린유(oil of wintergreen) 또는 체리향과 같은 향미제가 첨가될 수도 있다. 상기 형태의 물질에 더하여, 투여 단위 형태가 캡슐일 때, 액체 담체를 함유할 수도 있다. 다양한 다른 물질이 코팅 또는 투약 단위의 물리적 형태를 변형하기 위해 존재할 수도 있다. 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 두가지 모두로 코팅될 수도 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 당미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미료를 함유할 수도 있다. 물론, 어떤 투약 단위 형태를 제조하는데 사용되는 어떤 물질은 제공된 투여량에서 약학적으로 순수하고 실질적으로 비독성이어야한다. 게다가, 활성 화합물(s)은 서방성 조제물 및 제형으로 결합될 수도 있다.
이제, 본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 방법으로 사용되었을 때, 앞서 나타난, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 수용가능한 그것의 염 또는 그것들의 길항제와 관련이 있다.
본 발명은 하기의 제한없는 실시예에 의해 더 나타난다.
<실시예 1>
콜라겐 유도된 관절염에서 입증된 트라닐라스트의 효과
물질 및 방법
제 2형 콜라겐의 제조
소의 CII는 앞서 설명한(9)와 같이 정제 및 조제되었고, 4℃, 0.1M 아세트 산에서 밤새도록 교반함으로써 용해되었다.
마우스의 면역화
생후 8 내지 12주의 수컷 DBA/1 마우스(7-8 마리/군)는 소의 CII(200㎍/마우스)로 면역되었고, CFA(Difco Laboratories, West Moseley, UK)에서 에멀전화하였다. 면역조치 후 처음 14일에, 마우스는 매일 관절염의 표시를 위해 검사하였고, 치료는 관절염의 1일째에 개시하였다. 이 연구는 local Ethical Review Process Committee 및 Home Office of the United Kingdom에 의해 승인되었다.
관절염의 치료
트라닐라스트는 70℃로 가열함으로써, 1% NaHCO3에 용해하였고, 100, 200 또는 400mg/kg/일로 주사하였다.
관절염의 임상적 평가
관절염의 진전을 실험이 지속되는 동안 매일 평가하였다. 관절염의 임상적 통증은 하기에 따라 단계가 나누어졌다, 0=정상, 1=약간의 부종 및/또는 홍반, 2=현저한 부종. 각 사지는 각 동물에 대해 최대 임상스코어 8을 허용하도록 등급을 매겼다. 뒷발의 부종은 캘리퍼스로 기록되었다. 모든 임상적 평가는 가설을 숨기고 진행되는 방식으로 수행되었다.
관절염의 조직학적 평가
치료 시기의 마지막에 마우스를 죽이고, 출혈되었으며, 그것들의 관절을 조직 구조를 위해 처리되었다. 관절염의 임상적 증거를 보여주기 위한 첫번째 사지는 절개와 헤모톡실린 및 에오신으로 착색 전에, 제거되고, 고정되고, 석회질이 제거되며 포함된다. 두개골의 부분은 가설을 숨기고 진행되는 방식으로 현미경 검사에 의해 검사되었으며, 하기와 같이 단계가 나누어졌다. 0=정상; 1=연골 손실 또는 뼈 부식이 없는 약한 활액염; 2= 부식이 존재하지만 정상적인 관절구조가 변하지 않은 적당한 또는 심한 활액염; 3= 광범위한 부식 및 정상적인 관절 구조가 붕괴된 심한 활액염.
결과
입증된 콜라겐-유도된 관절염이 있는 마우스는 100, 200 또는 400mg/kg/일에서 트라닐라스트로 복강내에 주사되었다. 대조구는 비히클을 단독으로 받았다. 이 처리 기간동안 임상적 스코어는 평가되었고 발 부종은 캘리퍼스를 사용하여 모니터되었다. 트라닐라스트는 투여량에 의존하는 방식으로, 임상 스코어를 감소시켰고 400mg/kg/일로 임상 스코어를 최대한 억제한 것이 관찰되었다(도 1). 게다가, 트라닐라스트가 발 부종을 감소시킨 것이 관찰되었다(도 2). 10일의 처리 기간 후에, 마우스를 죽이고, 관절을 조직 구조를 위해 처리되었다. 조직학적 평가는 본 실시예에서 설명된대로 가설을 숨기고 진행되는 방식으로 수행되었다. 대조구 마우스와 비교할 때, 트라닐라스트로 처리된 마우스는 활액염, 연골 손실, 뼈 부식의 수준이 감소되었다. 이것은 200 또는 400mg/kg의 트라닐라스트로 처리된 군에서 관찰된, 의미심장하게 감소된 조직학적 스코어를 반영하였다(표 1).
트라닐라스트는 콜라겐-유도된 관절염의 조직학적 통증을 감소시킨다.
처치 N 조직학적 스코어(수단±SE) P 값(vs 조절)
조절 10 2.45±0.24
트라닐라스트(100mg/kg) 7 1.64±0.35 NS
트라닐라스트(200mg/kg) 8 1.19±0.35 P<0.05
트라닐라스트(400mg/kg) 7 0.57±0.20 P<0.01
DBA/1 마우스는 관절염을 유발하기 위해서 프로인드 보조액에서 소의 제 2형 콜라겐으로 면역하였다. 임상 질환의 개시 후에 마우스를 다른 처리군으로 임의로 할당하였고 100, 200 또는 400mg/kg/일(복강내)으로 트라닐라스트가 부여되거나 또는 비히클이 조절되었다. 마우스가 죽은 후 10일 동안 처치는 계속되었고, 발은 조직구조를 위해 처리되었다. 관절은 가설을 숨기고 진행되는 방식으로 조직학적으로 등급을 매겼다.
<실시예 2>
FACS ANALYSIS을 사용한 B 세포 증식의 검출
물질 및 방법
B 세포 증식
모든 원심분리는 1500rpm에서 5분동안 수행되었다.
B 세포는 래트 항-마우스 IgM microbead 및 MACS 시스템을 사용하여 마우스 비장용으로 준비되었다.
생후 8 내지 12주 수컷 DBA/1 마우스로부터 3개의 비장을 제거하였다. 단일 세포 현탁액을 세포 여과기에 의해 제조하였다. 적혈구를 5㎖ 적혈구 용해 버퍼(시그마)의 첨가 및 5분간의 배양에 의해 용해시켰다. 5㎖ RPMI는 세포 현탁액으로 첨가하였고, 2번의 세척 후에, 생세포를 트리판 블루(시그마)로 카운팅하였다.
세포는 IMAG 버퍼 (BD)에서 90㎕/10 × 106cells로 재현탁하였고, 10㎕ 래트 항 마우스 IgM 마이크로비드 (MACS)를 10 × 106세포당 첨가하였다.
세포-비드 현탁액은 15분동안 냉장고 안에서 배양하였다.
미니 MACS 컬럼 (1 per ~ 7 × 107cells)을 자석(MACS)에 놓고, 그래비티 플로우에 의해 0.5㎖ MACS버퍼로 세척하였다.
컬럼을 0.5㎖ IMAG 버퍼로 3번 세척되었다.
컬럼을 자석으로부터 제거하였다. 2㎖ IMAG 버퍼를 각 컬럼에 첨가하였고, B 세포는 플런저로 용액을 통하여 밀림이 제거되었다.
세포는 글루타민(10% FCS, 1% Pen/Strep, 50μM 2-Mercaptoethanol, 1mM Na-Pyruvate)을 함유하는 2㎖의 완전한 RPMI 1 × 106cells/㎖로 LPS(20㎍/㎖), 100-25㎍/㎖ 트라닐라스트 또는 비히클(DMSO)의 존재에서 48시간동안 배양하였다.
20μM BrdU(시그마)는 각 웰에 첨가되었고, 밤새도록 배양하였다.
세포는 그 뒤에 피펫팅에 의해 획득하고, BrdU 단독용(매우 민감하나, 세포 표면 착색을 허용하지 않는다.) 또는 CD40, CD19 및 BrdU용(덜 민감하나, 공동국지화를 따른다.) FACS 튜브에서 착색시켰다.
단일-착색 BrdU 프로토콜
침전물을 실온에서 5분동안 PBS의 1%포름알데히드에서 재현탁하고, 2㎖ PBS에서 세척하였다. 빙냉 70% 에탄올을 침전물(소용돌이로)에 첨가하였고, -20℃에서 최소한 밤새도록 배양하였다(일반적으로 일주일 이상).
세포를 2㎖ PBS로 두 번 세척하고, 침전물을 1시간동안 실온의 1㎖ 2N HCL (pH 1.5)(소용돌이로)의 0.2mg 펩신에서 재현탁하였다. 세포를 때때로 부드러운 소용돌이에 의해 혼합하였다.
1㎖ 0.1M 붕사를 세포 침전물에 첨가하였고, 하기의 원심분리 세포를 2㎖ PBS에서 두번 세척하였다.
침전물을 2㎖ PBS(소용돌이에 의해)에 재현탁하고, 세포로부터 여과하기 위한 모든 펩신/붕사를 수용하기 위해 실온에서 15분동안 배양하였다.
세포는 2 ㎖ PBS, 1% FCS5 0.1% 아지드화 나트륨에서 세척되었다.
PBS, 1% FCS, 0.1% 아지드화 나트륨에서 1:10으로 희석된 100㎕ DNA 분해효소를 갖는 마우스 항-BrdU-FITC를 세포 침전물에 첨가하였고, 어두운 상태의 실온에서 30분동안 배양하였다.
4㎖ PBS를 세척을 위해 세포에 첨가하였다.
세포 침전물을 100㎕ 1% 포름알데히드-PBS에 재현탁하였다.
착색의 FACS 분석은 BD LSR 유식세포분석기상에서 수행하였다.
CD40, CDl9 및 BrdU 착색 프로토콜
세포를 2㎖ PBS에서 두 번 세척하였고, 100㎕ PBS/1%FCS, 0.1% 아지드화 나트륨, 2.5㎕ 항 CD40-RPE(ImmunoKontact) 및 5㎕ 항 CD19-PerCP-CY5.5 (BD)에서 재현탁하였다. 세포를 어두운 상태의 실온에서 30분동안 배양하였다. 4㎖ PBS는 세포에 세척을 위해 첨가하고, 침전물을 0.5㎖ 얼음-냉각된 0.15MNaCl에 재현탁하였다.
1.2㎖ 얼음 냉각된 95% 에탄올을 부드러운 소용돌이로, 튜브에 첨가하였고, 세포를 얼음 위에서 30분동안 배양하였다.
2㎖ PBS를, 세포를 세척하기 위해, 튜브에 첨가하였고, 침전물을 1 ㎖ 1% 포름알데히드-PBS에 재현탁하였다. 세포를 실온에서 30분동안 배양하였다.
세포를 침전시키고, 항-BrdU DNAse(BD)를 함유하는 100㎕PBS, 1% BSA, 0.1%아지드화나트륨에서 재현탁하고, 어두운 상태의, 실온에서 30분동안 배양하였다.
세포를 4㎖ PBS의 첨가로 세척하고, lOO㎕ 1% 포름알데히드-PBS에 재현탁하였다.
착색의 FACS 분석을 BD LSR 유식세포 분석기에서 실행하였다.
CD40 자극
CD40 자극을 위해, 세포는 LPS 자극용(in 200㎕ in 96 well plates)으로서 성장하였다.
결과
연구는 B 세포 증식에서 트라닐라스트의 영향을 평가하기 위해 실행되었다. B 세포를 생체밖에서 LPS 및 1-100㎕ 트라닐라스트와 함께 배양하였다. 세포는 BrdU와 함께 배양하였고, FACs 분석에 의해서 이용이 측정되었다. LPS는 B 세포의 75%에서 증식이 유발되었다(BrdU labelling). 트라닐라스트는 증식의 투여량에 의존하여 억제되었다(도 3). 100㎍/㎖ 트라닐라스트로, 관찰된 증식의 최대 억제는 75%이다.
<실시예 3>
B 세포 증식의 3H 검출
물질 및 방법
B 세포 정화 및 자극 - FACS용으로서
모든 원심분리는 1500rpm에서 5분동안 실행하였다.
B 세포는 래트 항-마우스 IgM 마이크로비드 및 MACS 시스템을 사용하는 마우스 비장으로부터 준비하였다.
3개의 비장을 생후 8 내지 12주 수컷 DBA/1 마우스로부터 제거하였다. 단세포 현탁액을 cell-sieve에 의해 제조하였다.
적혈구를 5㎖ 적혈구 라이시스 버퍼(시그마)의 첨가 및 5분 동안의 배양에 의해 용해하였다. 5㎖ RPMI를 세포 현탁액에 첨가하였고, 2번의 세척 후에, 생존 가능한 세포를 트루판 블루로 카운팅 하였다(시그마).
세포를 90㎕/10 × 106cells에서의 IMAG 버퍼에서 재현탁하였다. 10㎕ 래트 항-마우스 IgM 마이크로비드 (MACS)를 10 × 106cells마다 첨가하였다.
세포-비드 현탁액을 15분 동안 냉장고에서 배양하였다.
미니 MACS 컬럼(1 per ∼ 7 × 107 cells)을 자석(MACS)에 배치하였고 그래비티 플로우에 의해 0.5㎖ MACS 버퍼로 세척하였다.
컬럼을 0.5㎖ IMAG 버퍼로 세 번 세척하였다. 컬럼을 자석으로부터 제거하였다. 2㎖ IMAG 버퍼를 각 컬럼에 첨가하였고, B 세포는 플런저로 용액을 통하여 밀림이 제거하였다.
세포의 삼중수소- 펄싱 및 결과
세포를 LPS(20㎍/㎖), 아지드가 없는 항-CD40 모노클로널 항체(lO㎍/㎖) 또는 아지드없는 항-CD40 모노클로널 항체(lO㎍/㎖), 또는 항-IgM 모노클로널 항체의 아지드없는 F(ab')2단편(20㎍/㎖) 및 10-6.25㎍/㎖ 트라닐라스트 또는 비히클(DMSO)의 존재에서 48시간동안 96-well plate에서 글루타민(10%FCS, 1%Pen/Strep, 50μM 2-머캅토에탄올, ImM Na-피루베이트)을 갖는 200㎕완전 RPMI에서 1 × 106cells/㎖로 배양하였다.
1μCi3[H]티미딘을 각각 첨가하였고, 밤새도록 배양하였다. 세포를 Skaton cell harvester를 사용한 미리 적신 필터매트상에서 획득하였다. 필터매트는 2분동안 750W에서 마이크로웨이브로 건조하였다. 건조 필터 매트를 plate sealer를 사용하여 주머니 안에 봉인하였고, 모서리를 잘랐다. 10㎖ 신틸레이션 플루이드를 주머니안에 놓고, 필터 매트를 평평하게 폈다. 주머니를 다시 봉합하고 Wallac 1205 plate reader에서 읽었다.
결과
생체밖의 B 세포 증식에서 트라닐라스트의 영향을 3[H]티미딘 혼입을 사용하여 평가하였다. B 세포를 LPS, 항-CD40, 또는 항-IgM 항체에 의해 활성화하였고, 100㎍/㎖ 트라닐라스트에 대해서는 포기하였다. 세포를 3[H] 티미딘으로 배양하였고, 이용을 평가하였다. LPS는 92-(도 4)를 유발하였고, 91-폴드 (도 5)는 B 세포에서의 티미딘 이용에서 증가한다. 최대 99%의 억제를 lOO㎍/㎖ 트라닐라스트로 관찰하였다. 항-CD40 항체는 238-(도 4)를 유발하였고 81-폴드(도 5)는 티미딘 이용에서 증가하였다. 투여량에 의존하는 억제는, lOO㎍/㎖ 트라닐라스트로 검출된 최대 97% 증식 억제가 있는 트라닐라스트 처리로 다시 관찰하였다. 항-IgM 항체는 B 세포 증식에서 60-폴드 증가(도 5)가 유발하였다. 트라닐라스트는 투여량에 의존하는 항-IgM 유도된 증식을 억제하였고, 평가된 모든 투여량에서 효과적이었다.
<실시예 4>
콜라겐 유발 관절염에서 입증된 트라닐라스트 및 3-히드록시안트라닐산의 효과
물질 및 방법
시약
제 2형 콜라겐은 설명된 바와 같이[Williams, R.O. 2004, Methods MoI. Med. 98:207-216] 소의 연골 조직으로부터 정제하였고, 4℃ 아세트산(0.1M) 또는 트리스 버퍼(0.05M 트리스, 0.2M NaCl를 함유, PH 7.4)에서 밤새도록 교반하는 것에 의해 용해도를 높였다. Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd.는 트라닐라스트를 합성하였다. 생체내 연구에서 트라닐라스트를 1시간동안 70℃에서 가열에 의해 1% 탄화수소나트륨에서 10 mg/㎖의 최대 농도로 용해하였다. 냉각에서, 에멀전을 형성하였다. 생체밖 연구에서 트라닐라스트를 디메틸 술폭시드(DMSO)에서 용해하였다. 3-히드록시-안트라닐산(3-HAA)는 시그마(Poole, UK)로부터 구입하였고 PBS에 용해하였다.
관절염의 유발 및 평가
수컷 DBA/1 마우스(생후 8 내지 12주)를 완전 프로인드 보조액(CFA; Difco, West Molesley, UK)에서 에멀젼화 된 소의 제 2형 콜라겐으로 꼬리의 기부에서의 피부내에서 면역하였다. 관절염을 하기의 스코어링 시스템을 사용하여 임상적으로 감시하였다: 0=정상, 1=약간 부음 및/또는 홍반, 그리고 2=현저한 부종. 각 사지를 마우스마다 8의 최대 스코어를 주면서, 분류하였다. 게다가, 발 부종을 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다.
관절염의 병리학적 평가는 석회질이 제거된 헤마톡실린에서 가설을 숨기고 실행하는 형식으로 실행하였고 에오신은 하기와 같은 스코어링 시스템을 사용하여 절단면을 착색하였다: 0, 정상; 1, 연골조직/뼈 부식이 없는 최소의 활액염; 2, 관절 구조는 유지되지만, 약간의 가장자리의 부식이 있는 활액염; 3, 정상적 관절 구조의 손실이 있는 심각한 활액염 및 부식. 이 연구는 local ethical review process committee 및 Home Office of Great Britain이 승인하였다.
혈청 항-콜라겐 항체 수준
ELISA plates(Nunc, Uxbridge, UK)를 2% 소 혈청 알부민(BSA)으로 차단된 트리스 버퍼(0.05M 트리스, 0.2MNaCl함유, pH 7.4)에서 밤새도록 용해된 소의 CII의 2㎍/㎖로 코팅하였고, 그 후 실험 혈청의 연속적인 희석과 함께 배양하였다. 참조 샘플을 각 플레이트 상에 포함하였다. 바운드 토탈 IgG, IgGl 또는 IgG2a를 TMB 기판에 의해서 다음에 위치되는 HRP-결합된 양 항-마우스 IgG, IgGl 또는 IgG2a을 갖는 배양에 의해서 검출하였다. 광학 밀도를 450nm에서 측정하였다.
T 세포 반응의 분석
서혜부의 림프절을 트라닐라스트-처치된 마우스와 대조구 마우스로부터 절개하였다. 다른 방법으로, 서혜부의 림프절이 처치되지 않은 관절염 마우스로부터 제거하였고(관절염의 1-5일), 트라닐라스트를 생체밖에서 첨가하였다. 두 가지 모두, 제 2형 콜라겐(50㎍/㎖)의 존재 또는 부존재하에서, LNC는 FCS(10% v/v), 2-머캅토에탄올(20μM), L-글루타민(1% w/v), 페니실린(100 U/㎖) 및 스트렙토마이신을(100㎍/㎖) 함유하는 RPMI 1640에서 배양하였다. 분비된 사이토킨(IFN-γ, IL-5, TNFα 및 IL-10)을 ELISA에 의해 72시간 후에 측정하였다. 간단히 말하면, 96 well ELISA plates를 각각의 캡쳐 항체로 코팅하였고, 소 혈청 알부민(2% w/v)으로 차단하였고, LNC 배양 상청액(neat)으로 4℃에서 밤새도록 배양하였다. 세척후에, 바운드 사이토킨을 비오틴이 부착된 검출 항체를 사용하여 검출하였다. 표준 커브는 적절한 재조합 사이토킨의 알려진 농도를 사용하여 산출하였고, 배양 상청액에서 사이토킨의 현재 농도를 표준 커브를 언급함으로써 측정하였다.
B 및 T 세포 정화 및 증식
단일 세포 현탁액은 세포 여과체를 통하여 잘게 썰어진 비장으로부터 제조하였고, 적혈구는 염화암모늄 용액을 사용하여 용해하였다(Sigma, St Louis, MO, USA). 제조업자의 가이드라인에 따라(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany), B 세포는 항-IgM MACS 마이크로비드를 사용함으로써 실제적으로 풍부하게 하였고, T 세포는 항-CD4 MACS 마이크로비드 및 MACS 시스템을 사용함으로써 실제적으로 풍부하게 하였다. 순도는 유세포 분석에 의해 평가하였다 (B cell >90% CD 19+, T세포>90% CD4+). 상기에서, 평평한 바닥의 96-well plate에서 세포를 200㎕ 완전 RPMI에서 5 × 105cells/㎖로 배양하였고, 72시간동안 배양하였다. B 세포를 항-CD40 모노클로널 항체(lO㎍/㎖;BD)로 자극하였고, T 세포는 5㎍/㎖ plate-bound 항-CD3(BD), 5㎍/㎖ 가용성의 항-CD28(BD)로 자극하였다. 트라닐라스트, 3-HAA, 또는 비히클(DMSO)를 배지로 정해진 농도에서 배양하였다. 자극으로부터 48시간 후에, lOO㎕ 배지는 수집하였고, 세포를 18시간동안 웰마다 1㎕Ci3H 티아민으로 펄스하였다. 그 후 세포를 획득하였고, 플레이트를 혼합용으로 평가하였다. 각 분석을 최소한 3가지 경우로 실행하였다. 보여진 데이터는 한 가지 대표적 실험이며, 배지에서 3중의 수단 +/- SD로서 표현한다. IFN-γ, IL-IO 및 IL-5 수준을 상기와 같이, ELISA에 의해 배지에서 평가하였다.
통계학적 분석
그룹 수단을 Dunnett Multiple Comparisons test에 의한, 분산의 한 방향 분석에 의해서 분석하였다.
결과
트라닐라스트는 콜라겐-유도된 관절염의 진전을 억제한다.
항-관절염의 가능성을 평가하기 위해, CFA에서 제 2형 콜라겐으로 면역시킨 날부터, 트라닐라스트를 DBA/1 마우스(200mg/kg/일)에 주사하였다. 28일째, 7분의 5 (71%)의 비히클 처리된 마우스를 적당한 통증의 관절염으로 진행하였다(임상 스코어 2.8±0.6). 반면 7분의 1(14%)의 트라닐라스트 처리된 마우스를 가벼운 관절염으로 진행하였다(임상 스코어 1). 처리구 및 대조구 마우스의 혈청 분석은 트라닐라스트 처리한 마우스에서 항 콜라겐 IgGl 또는 IgG2a 수준은 아무 변화가 없음을 보여주었다. 트라닐라스트는 만성 관절염의 통증을 줄여준다.
만성 CIA를 치료하기위한 트라닐라스트의 능력을 시험하였다. 마우스는 CFA에서 제 2형 콜라겐으로 면역하였다. 임상적 관절염의 1일째(관절염이 처음으로 관찰된 날) 마우스를 임의로 다른 처치군으로 분배하였고, 10일 이상 트라닐라스트(100mg/kg/일, 200mg/kg/일 또는 400mg/kg/일) 또는 비히클만을 주었다(도 6). 트라닐라스트 처리 및 대조구 마우스 사이의 중대한 다른점을 3일째부터 처치 기간의 끝(10일째)까지 관찰하였다. 10일째 마우스를 죽였고, 관절염의 임상적 증거를 보여주기 위한 첫번째 발을 조직구조를 위해 처리하였다. 관절을 염증 및 관절 부식의 격함에 대해 검사하였다. 다시, 조직학적 관절염의 통증에서 명백한 투여량에 의존하는 감소를 트라닐라스트 처리한 마우스에서 관찰하였다(도 6).
대조구 및 처리구 마우스로부터의 혈청은 항 제 2형 콜라겐 IgGl 및 IgG2a의 수준을 분석하였지만 어떤 군 사이에서도 차이점이 관찰되지 않았다. 혈청을 또한 IL-10 생산을 위해 분석하였고, 순환하는 IL-10 수준에서 투여량에 의존하는 증가는 트라닐라스트가 있는 다음의 처치를 찾아냈다(도 7).
실험의 끝에서 대조구 및 처리구 마우스로부터의 배출부(서혜부) LNC를 72시간동안 제 2형 콜라겐의 존재 또는 부존재하에서 배양하였다. IFN-γ 및 IL-5 생산을 ELISA에 의해 측정하였다. 400mg/mouse로 마우스에 주어진 트라닐라스트에서 IFNγ 생산이 상당히 감소된 것을 발견하였다(도 8). 그러나, 콜라겐에 의한 재자극에서, 집단 사이의 차이점은 중대하지 않았고, 항원 자극에 반응하기 위한 T 세포의 능력은 일단 트라닐라스트를 시스템에서 제거하면 정상으로 되돌리는 것을 지시한다. IL-5 생산은 트라닐라스트가 있는 처치에 의해 영향을 받지 않는다.
트라닐라스트에 의한 처리를 중단할 때 발생한 것은 입증하기 위해 관심을 끄는 것은 분명하다. 발병이 되었다면, 처리의 중단 후에 즉시 발생되었는가? 따라서, 일 군의 관절염 마우스는 관절염의 1일에서 5일까지 트라닐라스트(400mg/kg/일)를 처리하였다(도 9). 그 후 처리를 중단하였고 마우스를 7일 더 모니터하였다. 전과 같이, 처리 기간 동안에 관절염 통증의 극적인 감소가 있었다. 5일째 처리를 중단하였을때, 비록 관절염의 통증이 대조군에 이르지는 않았지만, 9일째부터 관절염의 악화가 관찰되었다.
트라닐라스트는 생체밖에서 B 및 T 세포 증식을 억제한다.
트라닐라스트의 항 염증 작용의 잠재적인 메커니즘을 연구하기 위해서, 치료 농도에서 트라닐라스트의 항 증식 작용을 B 및 T 세포에 대한 천연 유사물, 3-HAA과 비교하였다(도 10). 정제한 B(도 10) 및 T 세포(도 10B)의 활성을 각각 항-CD40 및 항-CD3/CD28에 의해 유발하였고, 증식은 3H-티아민 결합에 의해 평가하였다. 트라닐라스트 및 3-HAA는 투여량에 의존하여 B 및 T 세포 증식을 억제하였다. T 세포 증식의 억제를 위한 IC50을 각 약품용으로 산정하였다. B 세포 증식의 억제를 위한 트라닐라스트 및 3-HAA의 IC50은 각각 73.09μM 및 64.66μM이었다. 그러나, T 세포 증식의 억제를 위한 IC50은 트라닐라스트에 대해 27.99μM이었고, 3-HAA에 대해서는 100.12μM이었다. 트라닐라스트 및 3-HAA 치료는 모두 투여량에 의존하여 T 세포에 의한 IFN-γ 생산을 감소시켰다(도 10C). 이와 반대로, 3-HAA가 T세포에 의한 IL-10 생산을 증가시키는 반면, 트라닐라스트는 투여량에 의존하여 IL-10 생산을 억제하며(도 10D), 지시하는 트라닐라스트는 3-HAA에 대한 부가적인 메커니즘을 통하여 행동할 수도 있다.
<실시예 5>
트라닐라스트에 의한 항 제 2형 콜라겐 항체 생산의 억제
초기의 샘플은 트라닐라스트는 리포폴리사카라이드, 항-CD40, mAb 또는 항-IgM 항체가 있는 생체밖에서 자극된 B 세포에서 잠재적인 항 증식 효과를 갖는다는 것을 보여준다. 질문은 트라닐라스트가 생체내에서 항체 반응을 억제하는지에 대해 언급하였고, 그런까닭에 항체에서 류마티스 관절염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌증후군 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 병원성의 역할을 하는 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
물질 및 방법
수컷 DBA/1 마우스(생후 10주)는 (0.05M Tris/0.2M NaCl, pH 7.4에서 용해하였다.) 1일에 100㎍의 소의 제 2형 콜라겐으로 복강내에서 면역하였다. 70℃에서 1시간동안 가열하여, 트라닐라스트를 1% 탄화수소나트륨(10 mg/㎖)에서 용해하였다. 냉각 후에, 에멀전을 형성하였다. 트라닐라스트를 3주(1일에 시작)동안 복강내에서, 400 mg/kg의 투여량, 매 2-3일마다 처리하였다. 대조구는 비히클만 받았다. 집단마다 6마리의 마우스가 있었다.
28일째에 마우스를 출혈시키고, ELISA에 의해, 항 제 2형 콜라겐 IgGl 및 IgG2a의 혈청 수준을 하기와 같이 측정하였다:
1. 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트(Immulon 2, Dynatech Laboratories)를 DEAE-정제된 소의 제 2형 콜라겐으로 코팅하였고, 밤새도록 4℃ 0.2M NaCl/0.05M 트리스, pH 7.4 (5㎍/㎖)에서 용해하였다.
2. 플레이트를 인산염완충식염수(PBS)에서 세척하였고, 그 후 실온에서 한 시간동안 PBS(2% w/v)의 BSA로 차단하였다.
3. 트윈 20(0.05% v/v)을 함유하며, PBS에서 세척 후에, 혈청은 PBS/Tween에서 연속으로 희석하였고, 플레이트에 첨가하고, 실온에서 2시간동안 배양하였다.
4. PBS/Tween에서 세척한 후에, 염소 항-마우스 IgGl 또는 항-마우스 IgG2a-HRP 결합(1/1000)을 2시간동안 실온에서 배양함으로써 바운드 IgG를 검출하였다.
5. TMB 기판을 사용하는 색 반응을 진행한다. 4.5N H2SO4으로 반응을 중단한다.
플레이트를 마이크로타이터 플레이트 리더의 450 nm에서 읽었다.
결과
연구를 하는 동안 대조군으로부터 한 마리의 마우스가 죽었고, 출혈 시킬수 없었다. 대조군에서 트라닐라스트를 처리한 군에 대한 항 제 2형 콜라겐 IgGl의 수준은 상당히 높았다(P=0.03; Mann Whitney test). 콜라겐-특유의 IgG2a 항체를 검출하였다. 개별 마우스에 대한 광학 밀도 및 종점 적정농도를 표 2에 나타낸다.
트라닐라스트로 처리된 마우스 vs 대조구 마우스에서의 제 2형 콜라겐 IgGl의 수준
마우스 처리 OD450(희석 1/100) 타이터(상호의)
1 대조구 0.21 100
2 대조구 0.12 100
3 대조구 0.14 50
4 대조구 0.95 400
5 대조구 0.66 400
6 트라닐라스트 0.07 <50
7 트라닐라스트 0.06 <1/50
8 트라닐라스트 0.31 150
9 트라닐라스트 0.08 <50
10 트라닐라스트 0.06 <50
11 트라닐라스트 0.08 <50
본 기술에서 숙련된 것은 여기에 설명된 발명은 다른 특정적으로 설명된 것보다 변화 및 변경에 대한 여지가 있을 것이다. 본 발명은 모든 그러한 변화 및 변경을 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 총체적으로, 이 명세서에서 언급되거나 나타내어진 단계, 특징, 조성물 및 화합물을 포함하며, 그리고 어떤 그리고 둘 이상의 모든 조합을 단계 또는 특징으로 표현하였다.
참고문헌
Ahmad et al, Am. J. Hematol. 2004; 77(2): 171-176
Akashi T., Nagafuchi S., Anzai K., Kondo S., Kitamura D., Wakana S., Ono J., Kikuchi M., Niho Y., Watanabe T. Direct evidence for the contribution of B cells to the progress of insulitis and the development of diabetes in non-obese diabetic mice. Int. Immunol. 1997; 9(8): 1159-1164.
Alter A., Duddy M., Herbert S., Biernacki K., Prat A., Antel J.P., Yong V.W., Nuttall R.K., Pennington C.J., Edwards D.R., Bar-Or A. Determinants of human B cell migration across brain endothelial cells. J. Immunol. 2003; 170: 4497-4505.
Anolik J., Sanz I. B cells in human and murine systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16(5): 505-512.
Archelos J.J., Storch M.K., Hartung H.P. The role of B cells and autoantibodies in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2000; 47(6): 694-706.
Asano et al., Am. J. Pathol. 2004; 165(2): 641-650
Avivi et al., Br. J. Cancer. 2003; 89(8): 1389-1394
Bachelez H., Flageul B., Dubertret L., Fraitag S., Grossman R., Brousse N., Poisson D., Knowles R. W., Wacholtz M.C., Haverty T.P., Chatenoud L., Bach J.F. Treatment of recalcitrant plaque psoriasis with a humanized non-depleting antibody to CD4. J. Autoimmun. 1998; 11(1): 53-62.
Baker K.P. BLyS-an essential survival factor for B cells: basic biology, links to pathology and therapeutic targets. Autoimmun. Rev. 2004; 3(5): 368-375. Becker Y.T., Becker B.N., Pirsch J.D., Sollinger H.W. Rituximab as a treatment for refractory kidney transplant. Am. J. Transplant 2004; 4(6): 996-1001.
Berentsen et al, Blood 2004; 103(8): 2925-2928
Boye et a.1, Ann. Oncol. 2003; 14(4): 520-535
Boyman O., Hefti H.P., Conrad C, Nickoloff B.J., Suter M., Nestle F.O. Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows, an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-[alpha]. J. Exp. Med. 2004; 199(5): 731-736.
Burgoon M.P., Gilden D.H., Owens G.P. B cells in multiple sclerosis. Front. Biosci. 2004; 1(9): 786-796.
Chan O.T., Madaio M.P., Shlomchik MJ. The central and multiple roles of B cells in lupus pathogenesis. Immunol. Rev. 1999; 169: 107-121.
Chan O.T.M., Hannum L.G., Haberman A.M., Madaio M.P., Shlomchik M.J. A novel mouse with B cells but lacking serum antibody reveals an antibody-independent role for B cells in murine lupus. J. Exp. Med. 1999; 189(10): 1639-1648.
Chan O.T.M., Madaio M.P., Shlomchik M.J. B cells are required for lupus nephritis in the polygenic, Fas-intact MRL model of systemic autoimmunity. J. Immunol. 1999; 163(7): 3592-3596.
Chiu P.P., Serreze D.V., Danska J.S. Development and function of diabetogenic T-cells in B-cell deficient nonobese diabetic mice. Diabetes 2001; 50(4): 763-770.
Cohen et al, Leuk. Lymphoma 2001; 42(6): 1405-1408
Cooper et al., Br. J. Haematol. 2004; 125(2): 232-239
Desai-Mehta A., Lu L., Ramsey-Goldman R., Datta S.K. Hyperexpression of CD40 ligand by B and T cells in human lupus and its role in pathogenic autoantibody production. J. Clin. Invest. 1996; 97(9): 2063-2073.
Dupuy et al, Arch. Dermatol. 2004; 140(1): 91-96
Edwards J.C., Szczepanski L., Szechinski J., Filipowicz-Sosnowska A., Emery P., Close D.R., Shaw T. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N. Engl J. Med. 2004; 350(25): 2572-2581.
Gajra et al., Am. J. Hematol 2004; 77(2): 196-197
Gerhard et al., Z. Rheumatol 2002, 61(6):718-727
Gorman C., Leandro M., Isenberg D. B cell depletion in autoimmune disease. Arthritis Res. Ther. 2003; 5 (Suppl 4): S17-S21.
Greeley S.A., Moore D.J., Noorchashm H., Noto L.E., Rostami S.Y., Schlachterman A., Song H.K., Koeberlein B., Barker C.F. , Naji A.J. Impaired activation of islet-reactive CD4 T cells in pancreatic lymph nodes of B cell-deficient nonobese diabetic mice. J. Immunol. 2001; 167(8): 4351-4357.
Griffiths C.E. The immunological basis of psoriasis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2003; 17(Suppl 2): 1-5.
Hasselbalch, Immun. Lett. 2003; 88(1): 85-86
Haubold et al, Ann. Neurol 2004, 56(l):97-107
Hayer et al, Bone Miner. Res. 2004, 19(6):990-998
Hegde et al, Blood 2002; 100(6): 2260-2262
Hemmer B., Archelos J.J., Hartung H.P. New concepts in the immunopathogenesis of multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurosci. 2002; 3(4): 291-301.
Hemmer B., Cepok S., Nessler S., Sommer N. Pathogenesis of multiple sclerosis: an update on immunology. Curr. Opin. Neurol. 2002; 15(3): 227-231.
Hibi T., Aiso S., Ishikawa M., Watanabe M., Yoshida T., Kobayashi K., Asakura H., Tsuru S., Tsuchiya M. Circulating antibodies to the surface antigens on colonic epithelial cells in ulcerative colitis. CHn. Exp. Immunol. 1983; 54(1): 163-168.
Higuchi T., Aiba Y., Nomura T., Matsuda J., Mochida K., Suzuki M., Kikutani H., Honjo T., Nishioka K., Tsubata T. Cutting edge: Ectopic Expression of CD40 ligand on B cells induces lupus-like autoimmune disease. J. Immunol. 2002; 168(1): 9-12.
Iglesias A., Bauer J., Litzenburger T., Schubart A., Linington C. T- and B-cell responses to myelin oligodendrocyte glycoprotein Experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Glia 2001; 36(2): 220-234.
Ishikawa O., Miyachi Y., Fujita K., Takenoshita S., Nagamachi Y., Ulcerative colitis associated with preceding lupus erythematosus. J. Dermatol. 1995; 22(4): 289-291.
Kawamura T., Kanai T., Dohi T., Uraushihara K., Totsuka T., Iiyama R., Taneda C, Yamazaki M., Nakamura T., Higuchi T., Aiba Y., Tsubata T., Watanabe M. J. Immunol. 2004; 172(10): 6388-6397.
Kendall P.L., Woodward E.J., Hulbert C, Thomas J.W. Peritoneal B cells govern the outcome of diabetes in non-obese diabetic mice. Eur. J. Immunol. 2004; 34(9): 2387-2
Kimball J.A., Pescovitz M.D., Book B.K., Norman D.J. Reduced human IgG anti-ATGAM antibody formation in renal transplant recipients receiving mycophenolate mofetil. Transplantation 1995; 60(12): 1379-1383.
Kritikos H., Mouzas I.A., Spanoudakis S.M., Kapsoritakis A.N., Petinaki E., Kouroumalis E.A., Manousos O.N. Association between ulcerative colitis and systemic lupus erythematosus: report of two cases. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998; 10(5): 437-439.
Krukemeyer et al, Transplantation 2004; 78(1): 65-70
Levine and Pestronk, Neurology 1999; 52(8): 1701-1704
Levine, Arthritis Rheum. 2002; 46 Suppl. 9
Looney R.J., Anolik J., Sanz I. B cells as therapeutic targets for rheumatic diseases. Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16: 180-185.
Looney R.J., Anolik J., Sanz I. B lymphocytes in systemic lupus erythematosus: lessons from therapy targeting B cells. Lupus 2004; 13(5): 381-390.
Looney RJ., Anolik J.H., Campbell D., Felgar R.E., Young F., Arend L.J., Sloand J.A., Rosenblatt J., Sanz I. B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis. Rheum. 2004; 50(8): 2580-2589.
Morel P., Revillard J.P., Nicolas J.F., Wijdenes J., Rizova H., Thivolet J. Anti-CD4 monoclonal antibody therapy in severe psoriasis. J. Autoimmun. 1992; 5(4): 465-477.
Nielsen et al, Eur. J. Immunol, 2004; 34(1): 263-272
Noorchashm H., Lieu Y.K., Noorchashm N., Rostami S.Y., Greeley S.A., Schlachterman A., Song H.K., Jevnikar A.M., Barker C.F. , Naji A. I-Ag7-mediated antigen presentation by B lymphocytes is critical in overcoming a checkpoint in T cell tolerance to islet beta cells of nonobese diabetic mice. J. Immunol. 1999; 163(2): 743-750.
Noorchashm H., Noorchashm N., Kern J., Rostami S.Y., Barker C.F., Naji A. B-cells are required for the initiation of insulitis and sialitis in nonobese diabetic mice. Diabetes 1997; 46(6): 941-946.
Oligino T.J., Dalrymple S.A. Targeting B cells for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Res.Ther. 2003; 5(Suppl 4): S7-S11.
Olson T.S., Bamias G., Naganuma M., Rivera-Nieves J., Burcin T.L., Ross W., Morris M.A., Pizarro T.T., Ernst P.B., Cominelli F., Ley K. Expanded B cell population blocks regulatory T cells and exacerbates ileitis in a murine model of Crohn disease. J. Clin. Invest. 2004; 114(3): 389-398.
Pescovitz M.D. The use of rituximab, anti-CD20 monoclonal antibody, in pediatric transplantation. Pediatr. Transplant 2004; 8(1): 9-21.
Pescovitz M.D., Book B.K., Henson S., Leapman S.B., Milgrom M.L., Kim J., Norman D., Filo R. S. The addition of sirolimus to cyclosporine and steroids inhibits anti-equine antibody response in renal transplant recipients treated with antithymocyte globulin. Am. J. Transplant. 2003; 3(4): 497-500.
Rastetter et al, Annu. Rev. Med. 2004; 55: 477-503
Qin Y., Duquette P. B-cell immunity in MS. Int. MS J. 2003; 10(4): 110-120.
Qin Y., Duquette P., Zhang Y., Olek M., Da R.R., Richardson J., Antel J.P., Talbot P., Cashman N.R., Tourtellotte W.W., Wekerle H., Van Den Noort S. Intrathecal B-cell clonal Expansion, an early sign of humoral immunity, in the cerebrospinal fluid of patients with clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Lab. Invest. 2003; 83(7): 1081-1088.
Ratanatharathorn et al, Biol. Blood Marrow Transplant 2003; 9(8): 505-511
Ruggenenti etal, J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14(7): 1851-1857
Sadlack B., Merz H., Schorle H., Schimpl A., Feller A.C., Horak I. Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell 1993; 75(2): 253-261.
Sarwal M., Chua M.-S., Kambham N., Hsieh S.-C, Satterwhite T., Masek M., Salvatierra O. Molecular heterogeneity in acute renal allograft rejection identified by DNA microarray profiling. N. Engl. J. Med. 2003; 349(2): 125-138.
Sato et al, Arthritis Rheum. 2004; 50(6): 1918-1927
Serreze D.V., Chapman H.D., Varnum D.S., Hanson M.S., Reifsnyder P.C., Richard S.D., Fleming S.A., Leiter E.H., Shultz L.D. B lymphocytes are essential for the initiation of T cell-mediated autoimmune diabetes: analysis of a new "speed congenic" stock of Igμnull mice. J. Exp. Med. 1996; 184(5): 2049-2053.
Serreze D. V., Fleming S. A., Chapman H.D., Richard S. D., Leiter E.H., Tisch R.M. J Immunol. 1998; 161(8): 3912-3918.
Serreze D.V., Silveira P.A. The role of B lymphocytes as key antigen-presenting cells in the development of T cell -mediated autoimmune type 1 diabetes. Curr. Dir. Autoimmun. 2003; 6: 212-227.
Silveira P.A., Dombrowsky J., Johnson E., Chapman H.D., Nemazee D., Serreze D.V. B cell selection defects underlie the development of diabetogenic APCs in nonobese diabetic mice. J. Immunol. 2004; 172(8): 5086-5094.
Silveira P.A., Johnson E., Chapman H.D., Bui T., Tisch R.M., Serreze D.V. The preferential ability of B lymphocytes to act as diabetogenic APC in NOD mice depends on Expression of self-antigen-specific immunoglobulin receptors. Eur. J. Immunol. 2002; 32(12): 3657-3666.
Silverman G.J., Carson D.A. Roles of B cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2003; 5(Suppl 4): Sl-S6.
Silverman G.J., Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders. Prospects for anti-B cell therapy. Arthritis Rheum. 2003; 48(6): 1484-1492.
Specks et al, Arthritis Rheum. 2001; 44(12): 2836-2840
Stasi et al, Blood 2001; 98(4): 952-957
Stasi et al., Blood 2004; 103(12): 4424-4428
Svensson L., Abdul-Majid K.-B., Bauer J., Lassmann H., Harris R.A., Holmdahl R. A comparative analysis of B cell-mediated myelin oligodendrocyte glycoprotein- Experimental autoimmune encephalomyelitis pathogenesis in B cell-deficient mice reveals an effect on demyelination. Eur. J. Immunol. 2002; 32(7): 1939-1946.
Takahashi F., Das K.M. Isolation and characterization of a colonic autoantigen specifically recognized by colon tissue-bound immunoglobulin from idiopathic ulcerative colitis. J. Clin. Invest. 1985; 76(1): 311-318.
Takemura S., Klimiul P.A., Braun A. Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell activation in rheumatoid synovium is B cell dependent. J. Immunol. 2001; 167(8): 4710-4718.
Wiestner et al. Blood 2002; 100(9): 3426-3428
Williams, R.O. 2004. Collagen-induced arthritis as a model for rheumatoid arthritis. Methods Mol. Med. 98:207-216
Wylam et al, J. Pediatr. 2003; 143 (5): 674-677
Zaja et al. Blood 2003; 101(10): 3827-3834
Zaja et al., Neurology 2000; 55(7): 1062-1063
Zampini P., Riviera A.P., Tridente G. In vitro inhibition of histamine release from mouse mast cells and human basophils by an anthranilic acid derivative. Int. J. Immunopharmacol., 1983; 5(5):431-5.
Zecca et al, Blood 2001; 97(12): 3995-97

Claims (54)

  1. 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 B 세포와 접촉하는 것을 포함하는, B 세포 기능을 억제조절하는 방법.
  2. 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 B 세포 기능을 억제조절하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007043656577-PCT00008
    상기식에서, 각 R1 및 R2는 수소원자 또는 C1-C4알킬기로부터 독립적으로 선택되며, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나, 다른 화학 결합을 형성하고, 각 X는 독 립적으로 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되며, 또는 두 개의 X가 알킬 또는 알콕시기 일 때, 그것들은 함께 고리를 형성하기 위해 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
  4. 제 3항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (II)의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112007043656577-PCT00009
    상기식에서, X 및 n은 제 3항에서 정의된 대로이다.
  5. 제 4항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐l]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및
    2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산.
  6. 제 4항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(트라닐라스트)인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (III)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것으 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007043656577-PCT00010
    상기식에서, X는 N 및 CR6로부터 선택되고;
    Figure 112007043656577-PCT00011
    는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
    R1은 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로로부터 선택되거나, R1 및 R2가 함께 임의로 치환된 용해된 페닐 고리를 형성하고;
    R3는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬 및
    Figure 112007043656577-PCT00012
    로부터 선택되고;
    R5는 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H, CO2C1-4알킬, NH2 및 NHR12로부터 선택되고;
    R6는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시로부터 선택되고;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬이며, 또는 R7 및 R8은 함께 옥소기를 형성하거나 또는 R7 및 R9는 결합을 형성하고;
    R11은 CH(CO2H)NH2, CH(CO2C1-4알킬)NH2, C(O)CO2H, C(O)CO2C1-4알킬, C(O)H, CO2H, CO2C1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHR13, CH2NH2, CH2NHC1-4알킬 및 CH2N(C1-4알킬)2로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-4알킬 및 C(O)H로부터 선택되고; 그리고
    R13은 H, C1-4알킬 및 선택적으로 치환된 페닐이며, 여기서 선택적으로 치환된 페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬, 할로, NH2, NHC1-4알킬 및 N(C1-4알킬)2로 선택적으로 치환된 것이다.
  8. 제 7항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 3-히드록시키뉴렌산, 3-히드록시 안트라닐산, 피콜린산, 퀴놀린산인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B 세포의 기능은 B 세포 증식인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B 세포의 기능은 항체 생산인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. B 세포 기능을 억제조절하기에 충분한 상태하에서, 임시로 하나이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양으로 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 비정상적이거나 원치않는 B 세포 기능에 의해 나타나는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  12. 제 11항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007043656577-PCT00013
    상기식에서, 각 R1 및 R2는 수소 원자 또는 C1-C4알킬기로부터 독립적으로 선택되며, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나, 함께 다른 화학 결합을 형성하며, 각 X는 히드록 실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 독립적으로 선택되며, 또는 두 X기는 알킬 또는 알콕시기 일 때, 그것들은 고리를 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
  13. 제 12항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (II)의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007043656577-PCT00014
    상기식에서, X 및 n은 제 12항에서 정의된 대로이다.
  14. 제 13항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3 -(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프포필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및
    2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산.
  15. 제 13항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(트라닐라스트)인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (III)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007043656577-PCT00015
    상기식에서, X는 N 및 CR6로 부터 선택되며;
    Figure 112007043656577-PCT00016
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1은 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로로부터 선택되거나, R1 및 R2가 함께 선택적으로 치환된 결합 페닐 고리를 형성하고;
    R3은 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬 및
    Figure 112007043656577-PCT00017
    로부터 선택되고;
    R5는 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H, CO2C1-4알킬, NH2 및 NHR12로부터 선택되고;
    R6는 H, C1-4알킬, OH 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬이거나 R7 및 R8는 함께 옥소기를 형성하거나 R7 및 R9는 결합을 형성하고;
    R11은 CH(CO2H)NH2, CH(CO2C1-4알킬)NH2, C(O)CO2H, C(O)CO2C1-4알킬, C(O)H, CO2H, CO2C1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHR13, CH2NH2, CH2NHC1-4알킬 및 CH2N(C1-4알킬)2로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-4알킬 및 C(O)H로부터 선택되고; 그리고
    R13은 H, C1-4알킬 및 선택적으로 치환된 페닐이며, 여기서 선택적으로 치환된 페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬, 할로, NH2, NHC1-4알킬 및 N(C1-4알킬)2로 치환되는 것이다.
  17. 제 16항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 3-히드록시키뉴렌산, 3-히드록시 안트라닐산, 피콜린산 또는 퀴놀린산인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B 세포 기능은 B 세포 증식인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B 세포 기능은 항체 생산인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 상기 상태는 자가면역 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 자가면역 상태는 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 크론병, 염증성 장질환, 제 1형 당뇨병, 건선, 쇼그렌증후군, 그레이브스병, 자가면역성 갑상선염, 전신경화증, 만성 면역성 혈소판 감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 다발신경병증, 베게너육아종증, 지연성 림프종과 결합된 한랭응집질환, 특발성 막 신경병증, 제 2형 혼합한랭글로불린혈증, 후천적 VIII 억제인자, 플루다라빈-결합된 면역 혈소판 감소성 자반증, 난치성 피부근염, 심상성 천포창 및 중증 근무력증인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 상기 조절은 비-자가면역 조절인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 비-자가면역 조절은 이식편대숙주병, 급성 및 만성 이식 거부반응, 패혈성 쇼크, 인슐린 저항, 세포사멸 상태, 종양 상태인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 종양 상태는 B 세포 종양과 같은 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 B 세포 종양은 B-만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 지연성 및 여포성 림프종, 맨틀 세포 임파선암, 소림프구성 림프종, 다발성골수종, 원발성 피부 B 세포 림프종, 급성 림프성 백혈병, 버키트림프종, HIV-결합된 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 이식후 림프세포증식질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양을, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 염증성 관절 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  27. 제 26항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007043656577-PCT00018
    상기식에서 각 R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬기로부터 선택되며, R3 및 R4는 각각 수소원자이거나 함께 다른 화학 결합을 형성하고, X는 히드록실기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 두 X기는 알킬 또는 알콕시기일때, 그것들이 고리를 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
  28. 제 27항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (II)의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007043656577-PCT00019
    상기식에서, X 및 n은 제 27항에서 정의된 대로이다.
  29. 제 28항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-브로모페닐)- 1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및
    2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산.
  30. 제 28항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(트라닐라스트)인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 26항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (III)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112007043656577-PCT00020
    상기식에서, X는 N 및 CR6로부터 선택되고;
    Figure 112007043656577-PCT00021
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1은 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로로부터 선택되고 또는 R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환되어 결합된 페닐 고리를 형성하며;
    R3는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬 및
    Figure 112007043656577-PCT00022
    로부터 선택되고;
    R5는 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H, CO2C1-4알킬, NH2 및 NHR12로부터 선택되고;
    R6는 H, C1-4알킬, OH 및 C1-4알콕시로부터 선택되며;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬이며 또는 R7 및 R8은 함께 옥소기를 형성하거나 또는 R7 및 R9는 결합을 형성하고;
    R11은 CH(CO2H)NH2, CH(CO2C1-4알킬)NH2, C(O)CO2H, C(O)CO2C1-4알킬, C(O)H, CO2H, CO2C1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHR13, CH2NH2, CH2NHC, CH2NHC1-4알킬 및 CH2N(C1-4알킬)2로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-4알킬 및 C(O)H로부터 선택되고; 그리고
    R13은 H, C1-4알킬, 선택적으로 치환된 페닐이며, 선택적으로 치환된 페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬, 할로, NH2, NHC1-4알킬 및 N(C1-4알킬)2로 선택적으로 치환된다.
  32. 제 31항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 3-히드록시키뉴렌산, 3-히드록시안트라닐산, 피콜린산 또는 퀴놀린산인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 26항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 관절 질환은 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. IDO-매개될 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 유효한 양을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 포유류에서, IDO-매개된 트립토판 대사물질이 억제된 B 세포 기능을 상향조절 방법.
  35. 비정상적이거나 원치않는 B 세포 기능에 의해 나타나는 상태의 치료를 위한 약물의 제조에서, 하나 이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용.
  36. 염증성 관절 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서 하나이상의 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용.
  37. 제 35항에 있어서, 상기 B 세포 기능은 B 세포 증식인 것을 특징으로 하는 사용.
  38. 제 35항에 있어서, 상기 B 세포 기능은 항체 생산인 것을 특징으로 하는 사용.
  39. 제 35항, 제 37항 또는 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상태는 자가면역 상태인 것을 특징으로 하는 사용.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 자가면역 상태는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 크론병, 염증성 장질환, 제 1형 당뇨병, 건선, 쇼그렌증후군, 그레이브스병, 자가면역성 갑상선염, 전신경화증, 만성 면역성 혈소판 감소성 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 다발신경병증, 베게너육아종증, 지연성 림프종과 결합된 한랭응집질환, 특발성 막 신경병증, 제 2형 혼합한랭글로불린혈증, 후천적 VIII 억제인자, 플루다라빈-결합된 면역 혈소판 감소성 자반증, 난치성 피부근염, 심상성 천포창 및 중증 근무력증인 것을 특징으로 하는 사용.
  41. 제 35항, 제 37항 또는 제 38항에 있어서, 상기 상태는 비자가면역 상태인 것을 특징으로 하는 사용.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 비-자가면역 상태는 이식편대숙주병, 급성 및 만성 이식 거부반응, 패혈성 쇼크, 인슐린 저항, 세포사멸 상태 또는 종양 상태인 것을 특징으로 하는 사용.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 종양 상태는 B 세포 종양 형성인 것을 특징으로 하는 사용.
  44. 제 43항에 있어서, B 세포 종양형성은 B-만성 림프구성 백혈병, 지연성 및 여포성 림프종, 맨틀 세포 임파선암, 소림프구성 림프종, 다발성골수종, 원발성 피부 B 세포 림프종, 급성 림프성 백혈병, 버키트림프종, HIV-결합된 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 이식후 림프세포증식질환 및 호치킨병인 것을 특징으로 하는 사용방법.
  45. 제 36항에 있어서, 상기 염증성 관절 질환은 류마티스 관절염인 것을 특징으로 하는 사용.
  46. 제 35항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염인 것을 특징으로 하는 사용:
    Figure 112007043656577-PCT00023
    상기식에서, 각 R1 및 R2는 수소원자 또는 C1-C4알킬기로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4는 각각 수소원자이거나 또는 함께 다른 화학결합을 형성하며, 각 X는 히드록실기, 할로겐 원소, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되거나, 두 X기가 알킬 또는 알콕시기일 때, 그것들은 고리를 형성하기 위해 함께 연결될 수도 있고, n은 1 내지 3의 정수이다.
  47. 제 46항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (II)의 화합물인 것을 특징으로 하는 사용:
    Figure 112007043656577-PCT00024
    상기식에서, X 및 n은 제 46항에서 정의한 대로이다.
  48. 제 47항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음으로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 방법:
    2-[[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(4-브로모페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로폭시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디에틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,4-디프로필페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(2,3-트리메틸렌페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산;
    2-[[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산; 및
    2-[[3-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산.
  49. 제 47항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(트라닐라스트)인 것을 특징으로 하는 사용.
  50. 제 35항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체는 화학식 (III)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염인 것을 특징으로 하는 사용:
    Figure 112007043656577-PCT00025
    상기식에서, X는 N 및 CR6로부터 선택되고;
    Figure 112007043656577-PCT00026
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내며;
    R1은 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H 및 CO2C1-4알킬로부터 선택되며;
    R2는 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로로부터 선택되거나, R1 및 R2는 함께 선택적으로 치환되어 결합된 페닐 고리를 형성하고;
    R3은 H, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬 및
    Figure 112007043656577-PCT00027
    로부터 선택되며;
    R5는 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로, CO2H, CO2C1-4알킬, NH2 및 NHR12로부터 선택되고;
    R6는 H, C1-4알킬, OH 및 C1-4알콕시로부터 선택되며;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-4알킬이거나, R7 및 R8은 함께 옥소기를 형성하거나 또는 R7 및 R9는 결합을 형성하고;
    R11은 CH(CO2H)NH2, CH(CO2C1-4알킬)NH2, C(O)CO2H, C(O)CO2C1-4알킬, C(O)H, CO2H, CO2C1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHR13, CH2NH2, CH2NHC1-4알킬 및 CH2N(C1-4알킬)2로부터 선택되고;
    R12는 H, C1-4알킬, 및 C(O)H로부터 선택되고; 그리고
    R13은 H, C1-4알킬 및 선택적으로 치환된 페닐이며, 선택적으로 치환된 페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CO2H, CO2C1-4알킬, 할로, NH2, NHC1-4알킬 및 N(C1-4알킬)2로 선택적으로 치환된 것이다.
  51. 제 50항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 3-히드록시키뉴렌산, 3-히드록시안트라닐산, 피콜린산 또는 퀴놀린산인 것을 특징으로 하는 사용.
  52. 제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항의 방법에서 사용되는 것을 특징으로 하는, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염.
  53. 제 52항에 있어서, 대사물질은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물인 것을 특징으로 하는 IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 대사물질은 트라닐라스트, 3-HLA, 3-HAA, PA 또는 QA인 것을 특징으로 하는, IDO-매개된 트립토판 대사물질 또는 그것의 유도체.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200056615A (ko) * 2018-11-15 2020-05-25 가천대학교 산학협력단 신규 에나마이드 화합물 및 이를 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7531575B2 (en) 2002-10-31 2009-05-12 Eberhard-Karls-Universität Tübingin Method of modulating cellular activity and agents useful for same
JP2008526983A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ Ｔ細胞の機能性を調節する方法
ITMI20050674A1 (it) * 2005-04-15 2006-10-16 Univ Degli Studi Milano Uso di derivati ammidici come agenti modificatori del gusto composizioni aromatizzanti e prodotti che li contengono
WO2006122353A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd. Methods and compositions for the treatment of pain
US8765812B2 (en) * 2006-07-05 2014-07-01 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Therapeutic compounds
US8852591B2 (en) * 2007-03-27 2014-10-07 Zymogenetics, Inc. Combination of BLyS and/or APRIL inhibition and immunosuppressants for treatment of autoimmune disease
EP2030617A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-04 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Use of tranilast and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions
GB0722274D0 (en) * 2007-11-13 2007-12-27 Ludwig Inst Cancer Res New therapeutic method
SG10201506526QA (en) 2007-12-21 2015-09-29 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Halogenated analogues of anti-fibrotic agents
EP2491030B1 (en) 2009-10-22 2015-07-15 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
US9320723B2 (en) * 2010-05-03 2016-04-26 University Of Rochester Methods of treating thyroid eye disease
WO2012075606A1 (zh) * 2010-12-08 2012-06-14 李英骥 苯甲酸衍生物的药物新用途
AU2013289984B2 (en) * 2012-07-13 2018-03-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of CART19 to deplete normal B cells to induce tolerance
JP6473938B2 (ja) * 2013-06-05 2019-02-27 ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア 抗線維化化合物、その方法および使用
WO2018048969A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Multi-targeted heterocyclic compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CN106265618A (zh) * 2016-09-28 2017-01-04 江苏省人民医院 曲尼司特在制备治疗克罗恩病的药物中的应用
WO2018144620A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Anti-fibrotic compounds
CN113694061A (zh) * 2021-09-09 2021-11-26 中国人民解放军空军军医大学 一种采用色氨酸代谢物抑制银屑病病发的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514996B2 (en) * 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
US6127393A (en) * 1995-12-29 2000-10-03 Novactyl, Inc. Antiproliferative, antiinfective, antiinflammatory, autologous immunization agent and method
US6407125B1 (en) * 1995-12-29 2002-06-18 Novactyl, Inc. Pharmacological agent and method of treatment
CN1081030C (zh) * 1996-02-07 2002-03-20 立德化学株式会社 含有曲尼司特的外用制剂及其制备方法
KR19990082523A (ko) * 1996-02-15 1999-11-25 간자와 무츠와 혈관생성 억제제
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP4106232B2 (ja) * 2001-05-09 2008-06-25 ロート製薬株式会社 医薬組成物
AU2002307243B2 (en) * 2002-04-12 2008-01-03 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance
EP1369114A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-10 Peter Priv. Doz. Dr. Terness Use of tryptophan metabolites as pharmaceutical agents
US20050239892A1 (en) * 2003-11-21 2005-10-27 Trustees Of Tufts College Therapeutic avenathramide compounds
US7246693B2 (en) * 2004-07-19 2007-07-24 General Motors Corporation Support housing for torque-transmitting mechanisms in a power transmission
US20080009519A1 (en) * 2004-11-17 2008-01-10 Lawrence Steinman Method of modulating t cell functioning

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200056615A (ko) * 2018-11-15 2020-05-25 가천대학교 산학협력단 신규 에나마이드 화합물 및 이를 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
IL183192A0 (en) 2008-04-13
JP2008520587A (ja) 2008-06-19
EP1824469A4 (en) 2008-07-30
CA2587407A1 (en) 2006-05-26
CN101098687A (zh) 2008-01-02
WO2006053390A1 (en) 2006-05-26
EP1824469A1 (en) 2007-08-29
ZA200704871B (en) 2008-09-25
US20100041756A1 (en) 2010-02-18
BRPI0518432A2 (pt) 2008-11-25
AU2005306585A1 (en) 2006-05-26

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