JP2012514587A - アテローム性動脈硬化の処置のためのb細胞枯渇剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アテローム性動脈硬化の予防または治療に、特にアテローム性動脈硬化の予防または治療のためのB細胞枯渇剤に関する。
アテローム性動脈硬化は、欧米社会に最もよく見られる死因であり、20年以内に世界中の心血管疾患の主要な原因になると予測されている。
本発明は、アテローム性動脈硬化の治療または予防のためのB細胞枯渇剤に関する。
本発明者らは、B細胞枯渇剤(すなわち抗CD20抗体)の投与が、マウスモデルにおいてアテローム硬化性プラークの大きさを顕著に縮小させることを実証した。
「B細胞」という用語は、当該技術におけるその一般的な意味を有する。B細胞は、(T細胞によって支配される細胞性免疫応答とは対照的に)体液性免疫応答に大きな役割を果たすリンパ球である。
本発明は、アテローム性動脈硬化の予防または治療を必要とする患者におけるその予防または治療のための方法であって、該患者のB細胞集団を枯渇させる工程を含む方法に関する。
・ 無症候性虚血を有するかまたは虚血を有さない無症候性冠動脈性冠疾患;
・ 安定狭心症または労作性狭心症などの心筋壊死を有さない慢性虚血性障害;
・ 不安定狭心症などの心筋壊死を有さない急性虚血性障害;
・ ST部分上昇心筋梗塞または非ST部分上昇心筋梗塞などの心筋壊死を有する虚血性障害。
本発明のB細胞枯渇剤は、薬学的に許容される賦形剤、および場合により生分解性ポリマーなどの徐放マトリックスと組み合わせて治療用組成物を形成させることができる。
結果および考察
アテローム性動脈硬化の発生は、B細胞活性化の徴候に、特に天然IgM型および適応IgG型の抗酸化低密度リポタンパク質(ox−LDL)(自己)抗体の産生亢進によって明らかになる徴候に関連する(Caligiuri et al., 2002; Shaw et al., 2000)。しかし、他の免疫介在性疾患、すなわち関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスとは対照的に、B細胞は、アテローム性動脈硬化に防御的な役割を割り当てられてきた(Caligiuri et al., 2002; Major et al., 2002; Binder et al., 2004; Miller et al., 2008)。IgG型抗ox−LDL抗体は血管リスクと多様な関連を示すが、多くの場合にIgM型抗ox−LDL抗体の循環濃度の方がヒトにおける血管リスク低減と関係した(Karvonen et al., 2003; Tsimikas et al., 2007)。マウスにおいて、IL−5およびIL−33介在性アテローム形成防御作用は、特異的B1細胞活性化および天然IgM型抗oxLDL抗体の産生亢進と間接的に関連していた(Binder CJ et al, 2004; Miller AM et al, 2005)。他方で、脾臓摘出または致死的照射されたアテローム性動脈硬化感受性マウスへのμMT欠損(B細胞欠損)骨髄の移植は、IgGまたは総抗oxLDL抗体産生の顕著な低減を招き、病変発生の加速と関連した。
動物。全てのマウスは、C57Bl/6バックグラウンドであった。Apoe−/−マウスは、固形飼料で12週間維持されたか、または欧米食(20%脂肪、0.15%コレステロール、0%コール酸塩)で6または12週間のいずれか与えられた10週齢雄であった。Ldlr−/−マウスは、6週間欧米食を与えられた10週齢雄であった。10週齢で、先に検証されたマウスモノクローナルCD20抗体(Uchida et al., Int Immunol, 2004; Uchida et al., J Exp Med, 2004)または対照IgG(200μg、3週間毎)でマウスを6または12週間のいずれかの間腹腔内(i.p.)処置した。一部の実験では、精製中和抗IL−17A特異性抗体(200μg/マウス、1週間に2回)(Uyttenhove et al., 2006および2007; Wang et al., 2009)または対照IgGのいずれかをマウスに6週間にわたりi.p.注射した。実験は、フランス獣医学ガイドラインのガイドラインおよび実験動物の使用のために欧州共同体により公定化されたガイドライン(L358−86/609EEC)にしたがって行い、本発明者らの施設であるInsermによって承認された。
左前下行枝の結紮により8週齢雄性C57BL6Jマウスに心筋梗塞を誘導した。心筋虚血傷害の1時間後に、マウスモノクローナルCD20抗体(160μg)の腹腔内注射によりマウスを処置するか、または非処置とした。本発明者らは、B細胞が梗塞領域に浸潤したことを示した。MIの1、3、7および14日後にフローサイトメトリーにより血中B細胞レベルを分析した。IgM+B220+B細胞の百分率は、CD20抗体処置後に顕著に低減した。MIの14日後にマウスを屠殺し、心エコー法により心機能を測定した(図14)。そのような処置は短縮率の増加と関連したが、これは、該処置が心筋梗塞の処置に有益でありうることを示唆している。
まず、本発明者らは、動脈瘤形成の検証済みマウスモデルを使用する。固形飼料または高脂肪食を給餌されたApoe−/−マウスは、アンジオテンシン(Ang)IIを28日間注入されると腹部大動脈瘤を発生する(Daugherty A et al, 2000)。このモデルは、動脈瘤の血管内および血管周囲にB細胞を含めた炎症細胞の蓄積を再現する。
本出願にわたり、様々な参考文献が、本発明が属する技術の現状を記載している。これらの参考文献の開示は、ここに参照により本開示に組み入れられる。
Claims (7)
- アテローム性動脈硬化の治療または予防に使用するためのB細胞枯渇剤。
- B細胞枯渇抗体である、請求項1記載のB細胞枯渇剤。
- B細胞枯渇抗体が抗CD20抗体である、請求項1記載のB細胞枯渇剤。
- 血管障害または冠動脈障害の治療または予防に使用するための、請求項1〜3のいずれか一項記載のB細胞枯渇剤。
- 冠動脈障害または血管障害が、動脈瘤または卒中などのアテローム硬化性血管疾患、無症候性冠動脈性冠疾患、安定狭心症または労作性狭心症などの心筋壊死を有さない慢性虚血性障害;不安定狭心症などの心筋壊死を有さない急性虚血性障害;および心筋梗塞などの虚血性障害から成る群より選択される、請求項4記載のB細胞枯渇剤。
- 冠動脈障害が動脈瘤である、請求項5記載のB細胞剤。
- 冠動脈障害が心筋梗塞である、請求項5記載のB細胞剤。
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