CN106265618A - 曲尼司特在制备治疗克罗恩病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了曲尼司特在制备治疗克罗恩病的药物中的应用。在使用曲尼司特制备治疗克罗恩病50天后患者即可自觉临床症状开始缓解，80天后肠道症状几乎完全消退，3‑4月时肠镜显示肠壁完全恢复正常，腹痛及腹泻症状完全缓解，腹部包块消失，无明显不良反应，治疗6个月后组织病理提示组织病理完全恢复正常。这提示曲尼司特用于治疗克隆病，可完全解除其临床症状，耐受性好，患者的依从性较高，未见明显不良反应，其临床疗效及安全性较好。

Description

曲尼司特在制备治疗克罗恩病的药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及曲尼司特在制备治疗克罗恩病的药物中的应用。

背景技术

克罗恩病(Crohn’s disease,CD)是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。本病临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻，常伴有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延，反复发作，不易根治。

CD是消化科临床的疑难病之一，本病病因不明，其发病的机制可能与免疫、遗传、感染等多种因素有一定关系。临床主要以腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、贫血、营养不良以及关节、皮肤、腔黏膜、眼、肝脏等肠外表现。此病以往在欧美等经济发达国家较为常见，而近年来研究发现CD在我国的发病率呈逐年上升趋势。本病为贯穿肠壁各层的增殖性病变，可侵犯肠系膜和局部淋巴结，病变局限于小肠(主要为末端回肠)和结肠，二者可同时累及。本病的病变呈节段分布，与正常肠段相互间隔，界限清晰，呈跳跃区(skip area)的特征。病理变化分为急性炎症期、溃疡形成期、狭窄期和瘘管形成期(穿孔期)。急性期以肠壁水肿、炎变为主；慢性期肠壁增厚、僵硬，受累肠管外形呈管状，其上端肠管扩张。本病的复发率与病变范围、病症侵袭的强弱、病程的延长、年龄的增长等因素有关，死亡率也随之增高。

本病尚无特殊治疗方法。水杨酸偶氮磺胺吡啶、肾上腺皮质激素或6-巯基嘌呤等药常用于控制活动期症状。经多年的临床观察发现，长期应用这些药物治疗CD的效果难获让人满意疗效，并且复发率高，药物的不良反应也较为严重。据国内外学者报告目前药物治疗克罗恩病能够达到的缓解率仅为70％，而复发率最多也只能低至50％左右，大约有60％的患者最终都需手术治疗，但手术后多数患者仍复发。可见克罗恩病是临床上一种难治性疾病，因此人们从未停止对其治疗的探索。

曲尼司特(Tranilast)又名利喘贝，肉桂氨茴酸，甲氧桂氨酸,Rizaben，N-5'，英文名称：Tranilast，化学名称为Benzoic acid,-[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]amino]，分子式：C₁₈H₁₇NO₅，分子量：327.34。性状：淡黄色颗粒，味甜酸。

曲尼司特在70年代首先由日本江田等人研制成功，是一种过敏介质阻滞剂，可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应。

已知的作用及用途：可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应。具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜作用，阻止其脱颗粒。从而抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放，对于IgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用；通过对成纤维细胞转化因子—β(TGF-β)的释放的抑制作用选择性抑制瘢痕疙瘩中胶原的合成；抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞的胶原合成；通过金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶抑制剂(TIMP))的抑制作用来抑制瘢痕疙瘩的形成。

临床用于支气管哮喘及过敏性鼻炎的预防性治疗，还可治疗特应性皮炎和治疗瘢痕疙瘩、增生性瘢痕。

发明内容

本发明的目的是提供曲尼司特的新用途，即在制药中的新应用。

本发明涉及曲尼司特在制备治疗克罗恩病的药物中的应用。

CD病因不明，其发病的机制可能与免疫、遗传、感染等多种因素有一定关系。临床主要以腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、贫血、营养不良以及关节、皮肤、腔黏膜、眼、肝脏等肠外表现。本病患者体内存在多种炎症因子包括TNF-α的紊乱，具体发病机制仍有待阐明，我们发现曲尼司特治疗后CD患者体内炎症因子均恢复正常，可能与曲尼司特调节这些炎症因子的分泌有关，这与其治疗瘢痕疙瘩是完全不同的，瘢痕疙瘩为局限性皮肤病，主要为局部的胶原原纤维过度增生所致。

克罗恩病尚无特殊治疗方案，无并发症时常用治疗方法主要为营养支持对症治疗。严重者可采用柳氮磺胺吡啶、糖皮质激素和硫唑嘌呤是治疗克罗恩病等药物治疗。但这些治疗方案疗效不一，且均存在严重的不良反应，如体重增加、血糖血压增高、骨坏死)及停药后症状复发。免疫抑制剂还可以引起感染、骨髓抑制及肝损伤甚至诱发肿瘤等严重不良反应。

曲尼司特临床用于治疗变态反应性疾病及瘢痕疙瘩，为临床应用多年，安全有效且不良反应较少的药物，现将其用于临床尚无明确有效治疗方案的克罗恩病患者，在应用50天后患者即可自觉症状开始减轻，3-4月后患者症状几乎完全消失，腹部包块可完全消失，治疗半年后肠镜提示肠道内完全恢复正常，所有患者均未出现瘘管及肠梗阻等并发症，伴随的贫血及营养障碍均明显改善，多数患者在治疗6个月时完全恢复正常。无明显不良反应。这提示该药可有效治疗缓解克罗恩病，有效解除其临床症状，使其肠道组织完全恢复正常，耐受性好，患者的依从性较高，未见明显不良反应，其临床疗效及安全性均较好。有望成为治疗克罗恩病的首选药物。

具体实施方式

下面通过曲尼司特在治疗克罗恩病的具体临床应用来表明曲尼司特可以作为一种用于治疗克罗恩病的药物。

1.药物来源：

曲尼司特胶囊(商品名：曲可伸，规格：100mg×24粒/盒，剂型：胶囊。厂家：中国药科大学制药有限公司)

2.临床实验：

2.1临床对象：2012-2016年收集的中度克罗恩病患者60例纳入本研究。入选病例随机分成治疗组(曲尼司特组)和对照组(美莎拉嗪组)，每组30例。

入选标准：中度活动期克罗恩病患者，简化CDAI评分在5-8分；性别不限，受试者签署知情同意书时年龄大于15岁，小于70岁；受试者可以理解本试验的知情同意内容并自愿签署书面知情同意书。排除标准：在开始本次试验治疗前两周内服用氨基水杨酸类药物者：包括服用美沙拉嗪3g/d者，或服用柳氮磺胺吡啶4.5g/d者；在开始本次试验治疗前两周内使用氨基水杨酸类药物灌肠治疗者：包括使用美沙拉嗪灌肠剂者，或使用柳氮磺胺吡啶栓剂者；在开始本次试验治疗前两周内使用皮质醇激素者：包括使用口服剂、灌肠剂、栓剂、注射剂者；在开始本次试验治疗前90天内使用免疫调节剂者；对美沙拉嗪制剂等氨基水杨酸类药物过敏者；在开始本次试验治疗前两周内接受单采红细胞者；有严重肝肾功能异常者：SGOT或SGPT>1.5倍正常值上限，BUN或Cr>1.5倍正常值上限；有严重心、肺疾病或病史者；有严重造血系统疾病或病史者；合并有恶性肿瘤的患者；妊娠、哺乳期患者，或试验期间希望怀孕的患者；在取得知情同意书前6个月内应用过其他临床试验药物者；其他由研究者判断不适合参加本次临床试验者。

2.2诊断标准：依据其病史临床表现、肠镜取组织病理学符合CD诊断标准，并排除肠结核。

2.3治疗方案：治疗组曲尼司特胶囊0.1g，每日3次，用药半年；对照组为美莎拉嗪4g/d,均用药6个月，观察其有效性。病情判定：首先根据患者就诊时的临床表现，依照全国IBD会议制定的标准将CD分为轻度、中度和重度。轻度：无全身症状、腹部压痛、包块及梗阻者；中度：介于轻度和重度之间；重度：有明显腹痛、腹泻及全身症状与并发症者。然后根据各项指标对不同症状进行计分，最后采用简化CDAI疾病活动指数进行综合评分，总分为各项之和，≤4分为症状缓解期，5-8分为中度活动期，≥9分为重度活动期。

2.4临床观察指标：主要为治疗前后患者的腹痛程度、腹泻次数、便血情况及有无瘘管、包块等并发症；实验室观察指标主要有WBC，Hb，Plt，ALT，AST，ALB，BUN，Cr，ESR，CRP等；最后计算简化CDAI评分。有效评价指标主要依据简化CDAI。简化CDAI评分为患者一般情况，腹痛、腹泻程度，有无腹块及并发症等病情评估计分的总和。具体见表1。

表1简化的CDAI计算法

(1)主要有效性评价指标

为简化CDAI计分的减少差值，即在治疗结束时简化CDAI计分的减少差值＝开始治疗时简化CDAI计分一治疗4周时(或中止试验时)简化CDAI的计分。

(2)次要有效性评价指标

根据简化CDAI计分及ESR、CRP值最终判断疗效。

(3)反应炎症活动的指标TNF-α

(4)安全性评价指标

主要评价治疗前后的肝ALT和AST、肾功能，血常规(白细胞计数)及其它不良反应。

(5)肠镜检查：观察部分患者的肠道表现。但因例数有限，未纳入统计学分析。

2.5统计学方法

应用SPSSl7.0软件包进行统计分析，采用数据资料的均数比较，以均数±标准差(x±s)表示。组内治疗前后定量资料采用配对t检验，组间用Student’s t检验。所有统计分析均采用双侧a＝0.05，即P<0.05被认为有统计学意义。

3结果

3.1性别,年龄

随机分组后的治疗组与对照组患者的年龄及性别分布见表2。二组间年龄和性别均无明显差异(P＞0.05)(见表2)。治疗组患者(曲尼司特组)简化CDAI评分与对照组之间无差异(P＞0.05)(见表3)。

表2治疗组和对照组患者年龄和性别及入组时的CDAI评分

3.2疗效观察

(1)简化CDAI值的变化

反映治疗效果的主要指标简化CDAI的值治疗后3个月后二组均较前下降，差异均具有显著性(P均＜0.05)，但组间无明显差异性(P＞0.05)，治疗6个月后，治疗组下降更明显，与对照组相比，差异有显著性(P＜0.05)提示治疗组多数已经处于缓解期，而对照组仍未完全缓解(见表3)。

表3克罗恩病患者治疗前后简化CDAI值的变化

(2)主要实验室指标

各组治疗前后主要实验室指标如Hb，Plt，ESR，CRP均已明显改善，二组在治疗后多数均已恢复正常范围内，二组相比，差异无显著性(P＞0.05)。血、尿常规，肝肾功能及心电图治疗前后无明显差异。

(3)炎症活动的指标TNF-α

治疗前、治疗3个月和6个月分别进行对比，治疗组TNF-α均显著下降，与对照组及治疗前相比，差异有显著性(P均＜0.05)(见表4)，这提示曲尼司特可能是通过抑制TNF-α的表达而缓解克罗恩病的病情。

表4克罗恩病患者治疗前及治疗后3个月、治疗6个月后TNF-α的变化

(4)不良反应：二组均未见其他不良反应。

这些临床实验结果提示，30名克罗恩病患者在接受曲尼司特胶囊治疗6个月后所有患者均进入临床缓解期，长期应用后的疗效明显优于现常用控制CD的药物美莎拉嗪，与后者相比，差异具有统计学意义。所有临床症状如腹痛、腹泻均已缓解，腹部包块消失，并可使所有炎症指标均恢复正常，降低了炎症因子TNF-α水平，这可能是曲尼司特控制本病的机制之一，患者未发生并发症，部分进行肠镜检查者见肠道粘膜恢复正常。患者均未见明显不良反应。

临床研究观察发现，口服曲尼司特胶囊治疗3个月后克罗恩病患者临床症状可明显减轻，治疗6个月后多数进入临床缓解期，临床症状可完全消退，明显优于现有临床常用药物如美莎拉嗪。接受肠镜检查的患者肠道粘膜已完全恢复正常，且未见任何不良反应。曲尼司特胶囊可有效治疗克罗恩病，降低TNF-α水平可能是其作用机制之一。在克罗恩病缺乏有效治疗方案的情况下，曲尼司特有望成为其首选方案，值得临床推广应用。

Claims (1)

1.曲尼司特在制备治疗克罗恩病的药物中的应用。