EA043659B1 - Иммуноаблативные виды терапии - Google Patents
Иммуноаблативные виды терапии Download PDFInfo
- Publication number
- EA043659B1 EA043659B1 EA202190927 EA043659B1 EA 043659 B1 EA043659 B1 EA 043659B1 EA 202190927 EA202190927 EA 202190927 EA 043659 B1 EA043659 B1 EA 043659B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- dose
- dexamethasone
- cells
- hed
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 27
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 254
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 176
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 97
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 93
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 90
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 89
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 86
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 68
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 claims description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 64
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 57
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 43
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 41
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 26
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 23
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 22
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 claims description 22
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 20
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 18
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 14
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 7
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 104
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 83
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 77
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 53
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 53
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 51
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 41
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 40
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 40
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 37
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 36
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 32
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 31
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 30
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 29
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 27
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 25
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 25
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 24
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 23
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 22
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 22
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 22
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 21
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 21
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 21
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 20
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 19
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 17
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 17
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 17
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 16
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 16
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 16
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 16
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 16
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 16
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 16
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 15
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 230000009675 homeostatic proliferation Effects 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 14
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 13
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 13
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 13
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 13
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 13
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 13
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 13
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 13
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 12
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 12
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 11
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 11
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 8
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 210000002501 natural regulatory T cell Anatomy 0.000 description 8
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 7
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 7
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 6
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 6
- -1 corticone Chemical compound 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 108010065337 fluorescein isothiocyanate-peanut agglutinin Proteins 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 6
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 5
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 5
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 5
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 5
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 4
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 4
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 4
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 4
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 4
- 201000000724 Chronic recurrent multifocal osteomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 4
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 4
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 4
- 229940117965 Glucocorticoid receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 4
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 4
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 4
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 4
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000001244 Linear IgA Bullous Dermatosis Diseases 0.000 description 4
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 4
- 206010048705 Paraneoplastic cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 4
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 4
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 4
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 description 4
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 4
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 4
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 4
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 4
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 4
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 4
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 4
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 4
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 4
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 4
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 4
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 208000029631 linear IgA Dermatosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 201000005580 palindromic rheumatism Diseases 0.000 description 4
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 4
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 3
- 101001135572 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 3
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 3
- 102100033141 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Human genes 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000006470 autoimmune attack Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 210000002711 centrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 3
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- 210000004964 innate lymphoid cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000021597 necroptosis Effects 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 2
- VRZVKIJRJRBQJT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)-2-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CC2=C1OCC2 VRZVKIJRJRBQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 231100000716 Acceptable daily intake Toxicity 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 101100424709 Danio rerio tbxta gene Proteins 0.000 description 2
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 2
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 2
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019263 Heart block congenital Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 2
- 101000818605 Homo sapiens Zinc finger and BTB domain-containing protein 32 Proteins 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000021330 IgG4-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 208000031781 Immunoglobulin G4 related sclerosing disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004187 Immunoglobulin G4-Related Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 241000204801 Muraenidae Species 0.000 description 2
- 101100018264 Mus musculus Hoxb4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000818608 Mus musculus Zinc finger and BTB domain-containing protein 32 Proteins 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010071579 Neuronal neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 2
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000017787 Paraneoplastic neurologic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 2
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 2
- 208000031732 Post-Lyme Disease Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 2
- 206010042276 Subacute endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010071574 Testicular autoimmunity Diseases 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 208000025749 Vogt-Koyanagi-Harada disease Diseases 0.000 description 2
- 102100021135 Zinc finger and BTB domain-containing protein 32 Human genes 0.000 description 2
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 208000006424 autoimmune oophoritis Diseases 0.000 description 2
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000029407 autoimmune urticaria Diseases 0.000 description 2
- 238000011130 autologous cell therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 206010003882 axonal neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 2
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 201000004395 congenital heart block Diseases 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 2
- 231100000755 favorable toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000018090 giant cell myocarditis Diseases 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000003318 immunodepletion Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940124525 integrase strand transfer inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001917 lymphotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 2
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015200 ocular cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 2
- 230000006010 pyroptosis Effects 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002629 repopulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M sodium thioglycolate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CS GNBVPFITFYNRCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940046307 sodium thioglycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000008467 subacute bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropan Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C=CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N 0.000 description 1
- ACYYHAZVNHMRMQ-XKZIYDEJSA-N (5z)-5-[(2-fluoro-3-methylphenyl)methylidene]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1h-chromeno[3,4-f]quinolin-9-ol Chemical compound C1=CC=2NC(C)(C)C=C(C)C=2C2=C1C=1C(OC)=C(O)C=CC=1O\C2=C/C1=CC=CC(C)=C1F ACYYHAZVNHMRMQ-XKZIYDEJSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N 6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-4-pyrimidinyl]amino]-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4NC(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000020053 Abnormal inflammatory response Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001416152 Bos frontalis Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091007381 CBL proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710090333 Caspase-5 Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011258 Coxsackie myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 108700011498 Glucocorticoid Receptor Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 229940123127 Glucocorticoid agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984186 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 208000010000 Lambert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025578 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282566 Macaca arctoides Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 101100381525 Mus musculus Bcl6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000933115 Mus musculus Caspase-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000055251 Proto-Oncogene Proteins c-cbl Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001201 calcium disodium ethylene diamine tetra-acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011188 calcium disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005433 calcium versetamide sodium Drugs 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- SQWPPESXJVQAIB-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].[Ca+2].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC SQWPPESXJVQAIB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004858 calteridol Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003588 centroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011220 combination immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011257 definitive treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001210 effect on neutrophils Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000003054 facial bone Anatomy 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000026352 glucocorticoid resistance Diseases 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000009403 human autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003703 image analysis method Methods 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000010661 induction of programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000017073 interleukin-7 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002809 long lived plasma cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 231100000183 lymphotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091008563 membrane glucocorticoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021603 oncosis Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000004367 thymic lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229950006959 vorsetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям для применения в лечении заболеваний путем иммуноабляции. В частности, композиции по настоящему изобретению могут быть предназначены для применения в лечении заболеваний, которые опосредуются иммунными клетками, такими как лимфоциты.
Уровень техники
Авторы настоящего изобретения ранее обнаружили, что высокие концентрации глюкокортикоидов можно применять для кондиционирования пациентов с целью повышения эффективности клеточных видов иммунотерапии, таких как адаптивная Т-клеточная терапия; в контексте международной патентной заявки PCT/US2018/025517 (опубликованной в виде WO 2018/183927). В этой заявке авторы настоящего изобретения отметили различные виды токсичности, ассоциированные с химиотерапией и опосредованным облучением прекондиционированием, которое, как полагают, неселективно разрушает целлюлярность селезенки. Авторы настоящего изобретения предложили глюкокортикоиды (подкласс стероидов) и другие нетоксичные лимфодеплецирующие средства в острых дозах для лечения пациентов, больных раком, которые получают клеточные виды иммунотерапии.
В WO 2018/183927 отмечается, что глюкокортикоиды в высоких дозах могут вызывать абляцию лимфоидных тканей для уменьшения связывания клеточных иммунотерапевтических средств с лимфоидной тканью, в частности, с зародышевыми центрами и маргинальными зонами в лимфатических узлах, а также зародышевыми центрами и маргинальными зонами в селезенке. В WO 2018/183927 дополнительно отмечается, что глюкокортикоиды в высоких дозах также вызывают лимфодеплецию лимфоцитов периферической крови посредством биологического механизма (в отличие от цитотоксического механизма, лежащего в основе прекондиционирования химиотерапевтическими средствами или лучевой терапией).
Предыдущие исследования по применению стероидов для прекондиционирования пациента перед ACT продемонстрировали, что этот подход является неэффективным. Hinrichs (J. Immunother. Ноябрьдекабрь 2005; 28(6):517-24.) оценил дексаметазон в качестве прекондиционирующего лечения перед ACT. По сравнению с общим облучением тела (TBI) Hinrichs продемонстрировал, что доза 0,8 мг/кг HED, вводимая в -6-, -4- и -2-й дни, вызывала лимфодеплецию, эквивалентную 5 Gy TBI. Hinrichs продемонстрировал, что прекондиционирование системным внутрибрюшинным дексаметазоном в дозе 10 мг/кг (0,81 мг/кг HED) в -6-, -4- и -2-й дни до того, как ACT вызывало эквивалентную лимфодеплецию по сравнению с облучением, однако это прекондиционирование не усиливало уничтожение опухоли в результате ACT. В отличие от этого, Hinrichs раскрывает, что прекондиционирование облучением в действительности усиливало уничтожение опухоли в результате ACT. В работе Hinrichs сообщается, что дексаметазон вызывал лимфодеплецию селезенки, о чем демонстрировало снижение целлюлярности селезенки на 99%. Однако, несмотря на то что Hinrichs сообщил о 99% лимфодеплеции, усиления уничтожения опухоли в результате ACT не наблюдалось. Наоборот, Hinrichs наблюдал, что облучение в действительности усиливает уничтожение опухоли в результате ACT. Однако эксперименты, целью которых было повторение описанной Hinrichs лимфодеплеции, демонстрируют, что дозы Hinrichs интраперитонеального дексаметазона, составляющие 10 мг/кг (0,81 мг/кг HED) в -6-, -4- и -2-й дни, вызывают неэффективную лимфодеплецию лимфоцитов периферической крови. При введении доз согласно Hinrichs, только В-лимфоциты в периферической крови были значительно лимфодеплецированы, от 10680 (контроль носителем) до 3733 живых событий, измеряемых с помощью проточной цитометрии CD3-CD19+ клеток, что соответствовало снижению на 65%. В отличие от этого, количество CD3+ Т-лимфоцитов снизилось с 3370 до 2441 живых событий, что соответствует лишь незначительному снижению на 33%. Количество CD3+CD4+ Т-лимфоцитов снизилось с 1779 до 902 живых событий, что соответствует лишь незначительному снижению на 50%. Количество CD3+CD8+ Т-лимфоцитов снизилось с 1318 до 1277 живых событий, что соответствует лишь незначительному снижению на 3%. Количество CD3+CD4+CD25+FoxP3+ Treg-лимфоцитов снизилось с 198 до 70 живых событий, что соответствует лишь незначительному снижению на 65%. Количество естественных клеток-киллеров (NK) снизилось с 1153 до 958 живых событий, что соответствует лишь незначительному снижению на 17%.
Аутоиммунитет представляет собой явление, при котором иммунная система ошибочно атакует собственные составляющие субъекта. (У здоровых субъектов иммунная система избегает повреждающих аутоиммунных реакций в результате создания толерантности к собственным составляющим субъекта.) Заболевания, возникающие в результате повреждающих аутоиммунных реакций, называются аутоиммунными заболеваниями. Различные аутоиммунные заболевания поражают разные части организма; они могут быть деструктивными (например, в случае ревматоидного артрита, который поражает суставы), нейродегенеративными/нейродеструктивными (например, в случае рассеянного склероза) и в некоторых случаях, таких как сахарный диабет, ассоциированы со значительной смертностью (Thomas et al., 2010).
Патогенез аутоиммунных нарушений в значительной степени связан с определяющей ролью Т- и В-лимфоцитов, несоответствующим образом распознающих аутоантигены и инициирующих клеточноопосредованную или гуморальную реакцию или и то, и другое, что приводит к воспалительному повреждению тканей и сосудов (Sullivan et al,. 2010; Shlomchik et al., 2001).
Аутоиммунные заболевания очень часто лечат длительным приемом иммунодепрессантов, таких как
- 1 043659 стероиды. Например, пациенты с пузырчаткой получали лечение дексаметазоном в дозе 100 мг путем в/в инфузии в течение 2 ч ежедневно в течение 3 дней (Pasricha et al., 2008). Эта доза не вызывала лимфоабляцию. Пациенты с пузырчаткой получали лечение, таким образом каждые 28 дней до излечения. Для их излечения требовалось от 3 до 12 месяцев. Частота рецидивов составляла 15%, и все пациенты вошли в ремиссию после другого лечения дексаметазоном. Эта доза дексаметазона составляет приблизительно 1-2 мг/кг. За счет контроля аутоиммунного заболевания и уменьшения его симптомов, такие режимы лечения не носят излечивающий характер, включают несколько долгосрочных побочных эффектов и повышенный риск инфекции (Patt et al., 2013).
Лимфодеплеционные виды терапии все чаще исследуются в отношении контроля иммунного повреждения. Одной из перспективных предпосылок такой терапии является то, что она может перезагрузить иммунную систему и восстановить иммуннологическую толерантность (Lu et al., 2011). Однако толерогенный потенциал лимфодеплеционных видов терапии остается спорным. Примером дискуссии являются противоречивые данные исследований антитимоцитарного глобулина (ATG), прототипа иммунодеплецирующих средств, в частности, в отношении того, индуцирует ли он CD4+CD25+Foxp3+ регуляторные Т (Treg)-клетки (Lu et al., 2011). Для понимания влияния ATG на Т-клетки на клональном уровне in vivo Lu et al. изучили влияние антитела к мышиному тимоцитарному глобулину (mATG) в редукционистской модели, в которой репертуар Т-лимфоцитов состоит из одного клона патогенных Т-эффекторных (Teff) клеток, специфичных к физиологическому аутоантигену. Обработка mATG приводила к периферической индукции антигенспецифических Treg клеток из моноклонального в иных отношениях репертуара Teff, независимо от вовлечения тимуса. Индукция de novo Treg клеток происходила постоянно в локальных дренирующих лимфатических узлах, а стабильность индуцированных Treg клеток в крови коррелировала с долговременной защитой от аутоиммунного разрушения. Таким образом, Lu et al., 2011, предоставляет доказательства in vivo клональной конверсии патогенной аутоантигенспецифической Teff клетки в Treg клетку в условиях иммунодеплеционных видов терапии.
Сахарный диабет 1 типа (T1D) представляет собой аутоиммунное заболевание, которое постепенно приводит к деплеции инсулинсекретирующих β-клеток, что в конечном итоге приводит к клинически значимой гипергликемии и метаболической нестабильности (Atkinson et al., 2014). В целом T1D составляет примерно 5% сахарного диабета, которым страдают около 20 миллионов человек во всем мире (Menke et al., 2013). Приблизительно 1,25 миллиона американцев страдают T1D, и, по оценкам, в США ежегодно впервые диагноз будет поставлен 40000 человек (American Diabetes Association, Diabetes Care 37, 2014). TD1 ассоциирован с ежегодным экономическим бременем в США в размере 14,4 миллиарда долларов с учетом медицинских расходов и косвенных затрат, таких как потерянный доход.
Инсулин в терапевтических целях и другие виды лечения, основанные на внешних гипогликемических средствах, не излечивают T1D, а просто предлагают решения для контроля уровня глюкозы в крови. Пациенты по-прежнему подвержены изменчивому уровню глюкозы в крови и развитию микрососудистых и макрососудистых диабетических осложнений (Peng et al., 2018).
Безопасные процедуры для удаления аутоиммунных субстратов у пациентов с сахарным диабетом отсутствуют. Аутоиммунитет при T1D включает многие стороны иммунного ответа (Snarski et al., 2016; Cantu-Rodriguez et al., 2016). Как следствие, антигенспецифические виды иммунотерапии, основанные на применении антител, слитых белков, цитокинов, регуляторных Т-клеток и ингибиторов на основе малых молекул, приводят лишь к некоторым степеням сохранения β-клеток и снижения уровня глюкозы в крови у пациентов с T1D (Kim et al., 2013). Даже в комбинациях различные виды иммунотерапии, направленные на определенные компоненты репертуара аутоиммунитета, не могут гарантировать восстановление инсулиновой независимости (Bone et al., 2017).
Аутологическая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) на данный момент является единственной доказанной стратегией излечения T1D (Voltarelli et al., 2007). Аутологическая HSCT применялась в течение 12 лет в качестве варианта лечения аутоиммунных заболеваний (AD), таких как рассеянный склероз, системный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона и др. (Swart et al., 2017). Этот более интенсивный и широкий иммунологический подход заключается в иммунологической перезагрузке, выполняемой с помощью иммуносупрессии высокими дозами, которая включает неспецифическое устранение аутореактивных Т- и В-клеточных ответов с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для восстановления толерантности иммунной системы. Примечательно, что в клинических испытаниях этот подход способствовал тому, что до 80% пациентов с T1D испытывали периоды инсулиновой независимости параллельно с соответствующим повышением уровней С-пептида во время теста толерантности к пище (Couri et al., 2018). Однако серьезные опасения препятствуют принятию иммунологической перезагрузки в качестве терапевтического подхода для лечения T1D.
Риски, ассоциированные с процедурой HSCT, превышают положительные эффекты, предлагаемые в отношении T1D: HSCT по-прежнему ассоциируется со значительной токсичностью и смертностью до 3% (Alexander et al., 2018; Pallera et al., 2004; Henig et al., 2014). Более того, текущие протоколы иммунологической перезагрузки основаны на цитотоксических иммуносупрессорных режимах (например, химиотера- 2 043659 пии, лучевой терапии), которые подвергают пациентов ряду проблем безопасности, включая краткосрочные риски инфекции, острую органную дисфункцию и смерть, а также долгосрочные риски злокачественных новообразований и вторичных аутоиммунных заболеваний (Daikeler et al., 2012).
Почти все пациенты с T1D, получавшие лечение в виде HSCT, возобновили применение экзогенного инсулина с последующим снижением уровней С-пептида (Magdalena et al., 2018) в результате неполной абляции аутоиммунных патофизиологических субстратов после прекондиционирования (PC) (Loh et al., 2007). Увеличение интенсивности режимов кондиционирования трансплантата или повторение процедуры для улучшения результатов лечения подвергнет пациентов чрезмерным рискам и токсичности (Couri et al., 2018).
HSCT ассоциирована с высокими затратами, которые находятся в диапазоне от примерно 80000 до 300000 долларов США, в зависимости от режимов кондиционирования, проводимых перед HSCT, типа трансплантации и затрат на стационарное лечение, ассоциированных с госпитализацией (Broder et al., 2017).
Существует потребность в дальнейших видах лечения аутоиммунных нарушений и других заболеваний, которые опосредованы лимфоцитами. Дополнительные виды лечения, которые являются более простыми и менее дорогостоящими, чем HSCT, были бы предпочтительными.
Краткое описание сути изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того, что высокие дозы глюкокортикоидов могут вызывать лимфодеплецию лимфоцитов периферической крови без существенного влияния на количество других клеток. Дальнейшие действия, такие как абляция зародышевых центров, также лежат в основе некоторых аспектов настоящего изобретения. В настоящем изобретении предложено медицинское применение этих действий агонистов глюкокортикоидов в высоких дозах для применения в лечении лимфоцит-опосредованных заболеваний.
Соответственно, в первом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая глюкокортикоид, для применения в лечении лимфоцит-опосредованного заболевания у субъекта, при этом лечение включает введение дозы фармацевтической композиции пациенту для доставки глюкокортикоида в дозе, эквивалентной приблизительно 3-26 мг/кг эквивалентной дозы основания дексаметазона для человека (HED). Доза глюкокортикоида может обозначаться острая высокая доза. В некоторых вариантах осуществления доза фармацевтической композиции для доставки пациенту глюкокортикоида представляет собой дозу, эквивалентную приблизительно 10-26 или приблизительно 12-26 мг/кг эквивалентной дозы основания дексаметазона для человека (HED). Фармацевтическая композиция может содержать (или может не содержать) фармацевтически приемлемый носитель, как определено в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может содержать (или может не содержать) фармацевтически приемлемый консервант, как определено в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может содержать (или может не содержать) фармацевтически приемлемое хелатирующее средство, как определено в настоящем документе. Однако во всех вариантах осуществления этого аспекта фармацевтическая композиция действительно содержит один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из: фармацевтически приемлемого носителя, консерванта и/или хелатирующего средства. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может также содержать вспомогательные вещества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит более одного фармацевтически приемлемого носителя. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит более одного фармацевтически приемлемого консерванта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит более одного фармацевтически приемлемого хелатирующего средства. Варианты осуществления настоящего изобретения могут быть определены как действия, направленные для достижения системной лимфодеплеции у субъекта.
В некоторых вариантах осуществления лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание, например аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из сахарного диабета 1 типа, рассеянного склероза, латерального амиотрофического склероза, склеродермии, пузырчатки и волчанки. Лимфодеплеционное действие по настоящему изобретению лежит в основе эффективности этих вариантов осуществления.
Несмотря на то, что глюкокортикоиды хорошо зарекомендовали себя при многих аутоиммунных состояниях (Flammer et al., 2011), они никогда не рассматривались для иммунологической перезагрузки. Кроме того, исследования, основанные на применении низких доз фармацевтических препаратов для прекондиционирования пациентов перед трансплантацией аутологических клеток, продемонстрировали, что этот подход является неэффективным (Medicines Agency; 2017). Комплексный механизм действия, основанный на множественных эффектах in vivo фармацевтической композиции по настоящему изобретению, обеспечивает первую эффективную замену химиотерапии, которую можно применять в качестве безопасного режима иммунологической перезагрузки для лечения аутоиммунных состояний, таких как сахарный диабет.
С настоящим изобретением ассоциированы несколько преимуществ, связанных с действием фармацевтической композиции, включая:
(i) отличную от миелоаблативной иммунологическую перезагрузку: фармацевтическая композиция
- 3 043659 может вызывать деплецию всех типов лимфоцитов периферической крови, например включая островковые аутореактивные Т-клетки, ответственные за аутоиммунитет к сахарному диабету, но способствует сохранению нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и стволовых клеток (как HSC, так и MSC) в зависимости от специфического рецептор-опосредованного способа действия. Таким образом, настоящее изобретение снижает риски инфицирования и устраняет необходимость в HSCT для восстановления клеток крови после иммунологической перезагрузки. Результатом является отличный от миелоаблативного режим, который может осуществлять безопасную иммунологическую перезагрузку с эффективностью, сопоставимой с химиотерапией;
(ii) уменьшение зародышевых центров (GC) и маргинальных зон во вторичных лимфатических сосудах. Фармацевтическая композиция временно вызывает абляцию зародышевых центров во вторичных лимфоидных органах, которые дают начало высокоаффинным антителам и долгоживущим плазматическим клеткам (DeFranco et al., 2016) для повышения эффективности по сравнению с аутоиммунными патофизиологическими субстратами;
(iii) простые способы введения. Фармацевтическая композиция может быть составлена для перорального или внутривенного введения, что делает ее эффективной в течение нескольких часов с восстановлением лимфоцитов и GC в течение 7-14 дней. Впервые полная лимфодеплеция не потребует госпитализации;
(iv) снижение шансов рецидива. В отличие от химиотерапии или облучения, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно безопасно вводить в полностью лимфоабляционных дозах для удаления Т- и В-клеток памяти, ответственных за рецидив;
v) допустимо повторное введение. В случае рецидива аутоиммунных патофизиологических субстратов профиль безопасности высоких доз глюкокортикоидов позволит повторное введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Эти действия и преимущества, связанные с настоящим изобретением, раскрываемым в настоящем документе, означают, что специалист в данной области техники поймет, что в настоящем изобретении предложена эффективная стратегия лечения аутоиммунных заболеваний, а также других лимфоцитопосредованных заболеваний, обсуждаемых в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой связанные с HIV остаточные явления заболевания. В этих вариантах осуществления в контексте настоящего документа уменьшенное количество зародышевых центров в лимфоидных органах субъекта может заставить передвигаться остаточные HIV-инфицированные Т-клетки, которые связываются с нишами в этих центрах, в кровоток, где они могут быть устранены иммунной системой или стандартными видами терапии. В контексте настоящего раскрытия специалисту в данной области техники будет понятно, что HIV представляет собой лимфоцит-опосредованное заболевание в том смысле, что вирус инфицирует Т-лимфоциты. Лимфодеплеционное действие по настоящему изобретению также способствует эффективности этих вариантов осуществления.
В других вариантах осуществления лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой лимфому, например лимфому зародышевого центра (лимфому GC) или лимфому маргинальной зоны. В этих вариантах осуществления в контексте настоящего документа уменьшенное количество зародышевых центров в лимфоидных органах субъекта может заставить передвигаться раковые клетки (например, лимфомы зародышевых центров), которые связываются с нишами в этих центрах, в кровоток, где они могут быть устранены иммунной системой или стандартными видами терапии. Специалисту в данной области техники будет известно, что стандартные виды терапии рака включают, например химиотерапию. Таким образом, терапия на основе глюкокортикоидов в контексте настоящего документа может применяться в комбинации с химиотерапией, предпочтительно в комбинации с цитотоксической химиотерапией пониженной интенсивности (где эффективная доза химиотерапии меньше, при применении в комбинации с терапией на основе высоких доз глюкокортикоидов в контексте настоящего документа, чем эффективная доза той же химиотерапии без высоких доз глюкокортикоидов, в контексте настоящего документе). Лимфодеплеционное действие по настоящему изобретению также способствует эффективности этих вариантов осуществления. В конкретных вариантах осуществления конкретно предусмотрено лечение лимфомы Беркитта (BL). В Африке лечение BL основано на комбинации трех химиотерапевтических лекарственных средств: циклофосфамида, винкристина и метотрексата (системно и интратекально). Эта комбинация повторяется с 2-недельными интервалами, в целом составляет шесть циклов в течение 12 недель (Burkitt's Lymphoma National Treatment Guidelines. 2009). Дексаметазон в низких дозах в настоящее время находится в Перечне основных лекарственных средств ВОЗ, однако существующие препараты дексаметазона, внесенные в список ВОЗ, не подходят для лечения BL, поскольку более высокая доза по настоящему изобретению потребует смешивания флаконов, что может привести к заражению и серьезным или смертельным инфекциям у пациентов, а также к тому, что вспомогательные вещества, такие как бензиловый спирт или парабены, достигнут токсического уровня при смешивании.
В других вариантах осуществления лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой реакцию трансплантат против хозяина (GvHD). GvHD представляет собой медицинское осложнение после получения трансплантированной ткани от генетически отличающегося человека. GvHD может возникать
- 4 043659 даже при аутологической трансплантации, что, скорее всего, вызвано обработкой и хранением аутологических клеток, так что трансплантированные клетки затем распознают организм как чужеродный. При GvHD лейкоциты иммунной системы донора, которые остаются в донорской ткани (трансплантате), распознают реципиента (хозяина) как чужеродного (не своего). Лейкоциты, присутствующие в трансплантированной ткани, затем атакуют клетки организма реципиента, что приводит к этому состоянию. GvHD обычно ассоциируется с трансплантатами стволовых клеток, например, которые образуются при трансплантатах костного мозга. GvHD также применяется к другим формам трансплантированных тканей, таким как трансплантаты солидных органов. Лимфодеплеционное действие по настоящему изобретению также способствует эффективности этих вариантов осуществления.
В других вариантах осуществления лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой аллергическое нарушение. Оно включает в себя хронические и острые аллергии. Например, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять для лечения астмы. Лимфодеплеционное действие по настоящему изобретению также способствует эффективности этих вариантов осуществления.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит консервант и/или хелатирующее средство. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит консервант. Предпочтительно консервант представляет собой сульфит. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит хелатирующее средство, которое может представлять собой ЭДТА.
В предпочтительных вариантах осуществления глюкокортикоид фармацевтической композиции представляет собой дексаметазон. Он может находиться в форме основания дексаметазона, дексаметазона фосфата натрия или дексаметазона ацетата. Наиболее предпочтительно глюкокортикоид представляет собой дексаметазона фосфат натрия.
Как отмечено выше и как определено формулой настоящего изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для применения в лечении лимфоцит-опосредованного заболевания. Лечение может включать введение дозы фармацевтической композиции в виде однократной острой дозы. В качестве альтернативы лечение включает введение дозы фармацевтической композиции в виде суммарной дозы в течение приблизительно 72 ч.
Лечение лимфоцит-опосредованных заболеваний включает введение композиций пациентам, нуждающимся в противовоспалительном, иммуносупрессорном лечении, лимфоабляции, удалении зародышевых центров, повышении уровня IL-2, IL-7, IL-12 и/или IL-15, повышении количества мезенхимальных стволовых клеток, повышении уровня G-CSF или повышении количества нейтрофилов. Более того, лечение лимфоцит-опосредованного заболевания может приводить к обнаруживаемым изменениям экспрессии PD-1, PD-L1 или CTLA-4.
Как отмечено выше и как определено формулой настоящего изобретения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для применения в лечении лимфоцит-опосредованного заболевания, при этом лечение включает введение дозы фармацевтической композиции пациенту. Фармацевтическую композицию можно вводить внутривенно (в/в) или перорально. При внутривенном введении дозу предпочтительно вводить в виде однократной в/в инфузии в течение 0,25-2 ч. Инфузионная композиция может находиться в физиологическом или полуфизиологическом растворе, или лактатном растворе Рингера, или 5% растворе декстрозы, или другом стандартном жидком растворе для в/в введения. В случае перорального введения композицию можно вводить в виде однократной пероральной дозы, смешанной с небольшим количеством сока или подсластителя.
В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представлена в виде водного раствора глюкокортикоидов. Специалисту в данной области техники будет понятно, что это означает, что вода используется в качестве растворителя в фармацевтических композициях этих вариантов осуществления.
Фармацевтическую композицию для применения в соответствии с настоящим изобретением вводят для по по по по по по по по по по по доставки меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей глюкокортикоида в дозе, эквивалентной мере мере мере мере приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно мере мере мере мере мере мере мере приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно мг/кг мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, или или или или или или или по по по по по по по по по по по по меньшей мере приблизительно меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей мере мере мере мере мере мере мере мере мере мере мере приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно приблизительно мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, мг/кг, или или или или или или или по меньшей мере приблизительно 26 мг/кг эквивалентной дозы основания дексаметазона для человека (HED).
- 5 043659
Доза фармацевтической композиции может быть определена как доставка глюкокортикоида в дозе, эквивалентной значению, взятому из диапазона доз, эквивалентных HED основания дексаметазона, при этом диапазон определяется конечными точками, выбранными из приведенного выше перечня значений, например приблизительно 10-26 мг/кг или приблизительно 15-25 мг/кг (или любые два значения из приведенного выше перечня). В предпочтительных вариантах осуществления субъект представляет собой человека, глюкокортикоид содержит основание дексаметазона и фармацевтическую композицию вводят субъекту-человеку в дозе от приблизительно 3,0 до приблизительно 18,0 мг/кг основания дексаметазона.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что для измерения лимфодеплеции, достигаемой с помощью настоящего изобретения, можно применять обычную методологию. Например, популяции CD4+CD8+Treg и/или В-клеток можно измерять после введения фармацевтической композиции, например, через 48 ч после ее введения. Проточная цитометрия представляет собой один иллюстративный способ, который можно применять для подсчета клеток.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение можно применять в сочетании с другими терапевтическими подходами в контексте настоящего документа, например химиотерапией и/или клеточными видами терапии. В этих вариантах осуществления субъекту может быть назначена химиотерапия. В этих вариантах осуществления субъекту может быть назначена клеточная терапия. Однако большинство вариантов осуществления настоящего изобретения не включают химиотерапию или клеточные виды терапии. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления субъекту не назначают химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекту не назначают клеточные виды терапии.
Механизм действия настоящего изобретения подробно обсуждается в настоящем документе, и в некоторых случаях эти механизмы могут составлять часть отличительных характеристик настоящего изобретения, особенно когда механизм раскрывает новую клиническую ситуацию (например, позволяя выбирать подгруппы пациентов в качестве субъектов).
Краткое описание графических материалов
Варианты осуществления и эксперименты, иллюстрирующие принципы настоящего изобретения, далее будут обсуждаться со ссылкой на прилагаемые фигуры.
Фиг. 1. Дексаметазон в острых высоких дозах устраняет связывающие ниши в селезенке мыши и вторичных лимфатических узлах. Представлены черно-белые изображения в светлом поле (вверху) и иммунофлуоресцентные изображения (внизу) свежих толстых срезов селезенки, окрашенных FITC-PNA для количественного определения зародышевых центров мышей, которым вводили в/б эквивалентную дозу основания дексаметазона для человека (HED) 9,3 мг/кг за 96 ч до извлечения селезенки. На графике изображены столбиковые диаграммы среднего количества зародышевых клеток на площадь селезенки плюс стандартная площадь среднего (SEM) для мышей, которым вводили в/б контроль плацебо и 9,3 мг/кг HED основания дексаметазона в/б за 96 ч до извлечения селезенки. Контрольные мыши имеют значимую иммунофлуоресценцию FITC-PNA, в то время как мыши, которым вводили дексаметазон, почти не имеют иммунофлуоресцентного сигнала.
Фиг. 2. Дексаметазон в острых высоких дозах дозозависимым образом устраняет связывающие ниши в селезенке мыши. На графике изображены столбиковые диаграммы средней интенсивности окрашивания зародышевых центров, измеряемой с использованием иммунофлуоресцентного окрашивания свежих толстых срезов селезенки, окрашенных FITC-PNA. Интенсивность иммунофлуоресценции рассчитывали с использованием порогового значения и анализа изображений MetaMorph. На столбцах представлены средние значения плюс SEM. Мышам вводили плацебо, 3 мг/кг HED, 6 мг/кг HED, 9 мг/кг HED или 12 мг/кг HED основания дексаметазона за 48 ч до извлечения селезенки. Уменьшение зародышевых центров заметно при 6 мг/кг HED и значимо снижается в дозах 9 и 12 мг/кг HED.
Фиг. 3. Дексаметазон в острых высоких дозах устраняет связывающие ниши в селезенке крысы (MZ: маргинальная зона). На столбиковых диаграммах изображена ширина маргинальной зоны, измеряемой на 5-микронных срезах селезенки крыс, обработанных в/в или п/о плацебо, 20 мг/кг (3,23 мг/кг HED), 40 мг/кг (6,45 мг/кг HED) или 80 мг/кг (12,9 мг/кг HED) основания дексаметазона за 48 ч до извлечения селезенки. Площадь маргинальной зоны уменьшалась при всех дозах дексаметазона и ее максимально ингибировали при 12,9 мг/кг HED. n=5 на группу. *р<0,05, ANOVA (апостериорный анализ Даннета) по сравнению с в/в носителем; ^р<0,05, ANOVA (апостериорный анализ Даннета) по сравнению с п/о носителем; *р<0,05, t-критерий Стьюдента по сравнению с в/в носителем.
Фиг. 4. Дексаметазон в острых высоких дозах устраняет связывающие ниши в селезенке крысы. Изображены столбиковые диаграммы площади на селезенку при окрашивании BCL-6 5-микронных фиксированных срезов селезенки в качестве показателя количества зародышевых центров, представленных как среднее значение на срез. Крыс обрабатывали в/в или п/о плацебо, 20 мг/кг (3,23 мг/кг HED), 40 мг/кг (6,45 мг/кг HED) или 80 мг/кг (12,9 мг/кг HED) основания дексаметазона за 48 ч до извлечения селезенки. Площадь зародышевых центров уменьшалась при всех дозах дексаметазона, и ее максимально ингибировали при 12,9 мг/кг HED.
Группы 1-4 в/в: 1 = 20 мг/кг (3,23 мг/кг HED), 2 = 40 мг/кг (6,45 мг/кг HED), 3 = 80 мг/кг (12,9 мг/кг HED), 4 = плацебо.
- 6 043659
Группы 5-9 п/о: 5 = 20 мг/кг (3,23 мг/кг HED), 6 = 40 мг/кг (6,45 мг/кг HED), 7 = 80 мг/кг (12,9 мг/кг
HED), 8 = плацебо.
Фиг. 5. Дексаметазон в острых высоких дозах снижает массу тимуса. На фотографиях изображен размер тимуса субъектов-мышей, обработанных плацебо (верхняя фотография), и тимуса субъектовмышей, обработанных дозой 6 мг/кг HED фармацевтической композиции по настоящему изобретению (нижняя фотография). На нижней панели изображен процент массы тимуса к массе тела субъектов, обработанных плацебо (контроль), и субъектов, обработанных фармацевтической композицией по настоящему изобретению в дозе 3 мг/кг HED, 6 мг/кг HED, 9 мг/кг HED и 12 мг/кг HED.
Фиг. 6. Дексаметазон в острых высоких дозах снижает количество лимфоцитов у крысы. Представлены графики абсолютных количеств лимфоцитов у индивидуумов и средних значений лимфоцитов, измеряемых с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как крыс обрабатывали в/в (справа) или п/о (слева) плацебо, 20 мг/кг (3,23 мг/кг HED), 40 мг/кг (6,45 мг/кг HED) или 80 мг/кг (12,9 мг/кг HED) основания дексаметазона. Дексаметазон вводили за 48 ч до забора крови. Значимую лимфодеплецию наблюдали при всех дозах по сравнению с контролем у крыс, независимо от того, было ли введение в/в (справа) или п/о (слева). Дозы представлены в виде HED (эквивалентная доза для человека).
Фиг. 7. Дексаметазон в острых высоких дозах не снижает количество нейтрофилов у крысы. Представлены графики абсолютных количеств нейтрофилов у индивидуумов и средних значений нейтрофилов, измеряемых с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как крыс обрабатывали в/в (справа) или п/о (слева) плацебо, 20 мг/кг (3,23 мг/кг HED), 40 мг/кг (6,45 мг/кг HED) или 80 мг/кг (12,9 мг/кг HED) основания дексаметазона.
Данные на фиг. 3, 4 и 6 получены от одних и тех же крыс. Дексаметазон в острых высоких дозах имеет профиль лимфодеплеции, который способствует сохранению нейтрофилов. П/о (слева) и в/в (справа) дозы вводили за 1x48 ч до забора крови. Дозы представлены в виде HED (эквивалентная доза для человека).
Фиг. 8. CD3 и CD4 положительные лимфоциты. Представлены графики количества CD3+ (слева) и CD4+ (справа) лимфоцитов у индивидуумов и средних значений, измеряемых с помощью проточной цитометрии в виде относительных количеств и нормализованные к относительным абсолютным количествам с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей обрабатывали перорально плацебо, 3 мг/кг HED, 6 мг/кг HED, 9 мг/кг HED или 12 мг/кг HED основания дексаметазона. Относительное количество/мкл = проточная цитометрия и общий анализ крови совместно. По сравнению с контролем в группе 12 мг/кг: 65% снижение количества CD3+ клеток; 75% снижение количества CD4+ клеток. Дозы представлены в виде HED (эквивалентная доза для человека). Односторонний ANOVA с последующим использованием критерия Тьюки включали для определения статистической значимости между группами обработки; * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001.
Фиг. 9. Дексаметазон в острых высоких дозах снижает количество CD8 положительных лимфоцитов и Treg клеток у мыши. Представлены графики количества CD8+ (слева) и Treg (справа) лимфоцитов у индивидуумов и средних значений, измеряемых с помощью проточной цитометрии в виде относительных количеств и нормализованные к относительным абсолютным количествам с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей обрабатывали перорально плацебо, 3 мг/кг HED, 6 мг/кг HED, 9 мг/кг HED или 12 мг/кг HED основания дексаметазона. Treg лимфоциты идентифицировали как CD3+CD4+D25+FoxP3+. Относительное количество/мкл = проточная цитометрия и общий анализ крови совместно. По сравнению с контролем в группе 12 мг/кг: 56% снижение количества CD8+ клеток; 78% снижение количества Treg у мыши. Дозы представлены в виде HED (эквивалентная доза для человека). Односторонний ANOVA с последующим использованием апостериорного критерия Тьюки включали для определения статистической значимости между группами обработки; *р<0,05, **р<0,01.
Фиг. 10. Дексаметазон в острых высоких дозах снижает количество NK-клеток и В-лимфоцитов у мыши. Представлены графики количества естественных клеток-киллеров (NK) (слева) и В-лимфоцитов (справа) у индивидуумов и средних значений, измеряемых с помощью проточной цитометрии в виде относительных количеств и нормализованные к относительным абсолютным количествам с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей обрабатывали перорально плацебо, 3 мг/кг HED, 6 мг/кг HED, 9 мг/кг HED или 12 мг/кг HED основания дексаметазона. NK-клетки идентифицировали как CD3-CD49b+. В-лимфоциты идентифицировали как CD3-B220+. Относительное количество/мкл = проточная цитометрия и общий анализ крови совместно. По сравнению с контролем в группе 12 мг/кг: 87% снижение количества NK-клеток; 83% снижение количества В-клеток. Дозы представлены в виде HED (эквивалентная доза для человека). Односторонний ANOVA с последующим использованием апостериорного критерия Тьюки включали для определения статистической значимости между группами обработки; *р<0,05, **р<0,01; ***р<0,001.
Фиг. 11. Дексаметазон в острых высоких дозах снижает абсолютное количество лимфоцитов у мыши, способствуя сохранению нейтрофилов. Представлены графики абсолютных количеств нейтрофилов (слева) и общего количества лимфоцитов (справа) у индивидуумов, а также средних значений, измеряемых с помощью общего анализа крови через 24-48 ч после того, как мышей обрабатывали п/о плацебо, 3 мг/кг HED, 6 мг/кг HED, 9 мг/кг HED, 12 мг/кг HED или 17,5 мг/кг HED основания дексаметазона. Клетки/мкл =
- 7 043659 абсолютные количества, полученные на основе общего анализа крови (СВС). Дексаметазон в острых высоких дозах вызывает почти полную лимфоабляцию в дозах более 12 мг/кг HED, но не влияет на нейтрофилы. Таким образом, дексаметазон в острых высоких дозах устраняет необходимость переливания крови и является более безопасной и нетоксичной альтернативой химиотерапевтическим схемам. Дозы представлены в виде HED (эквивалентная доза для человека).
Фиг. 12. Дексаметазон в острых высоких дозах способствует сохранению эритроцитов и тромбоцитов у мыши. Представлены графики абсолютных количеств эритроцитов у индивидуумов (слева) и средних значений, измеряемых с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей обрабатывали п/о плацебо, 3 мг/кг HED, 6 мг/кг HED, 9 мг/кг HED, 12 мг/кг HED или 17,5 мг/кг HED основания дексаметазона. Клетки/мкл = абсолютные количества, полученные на основе СВС. Таким образом, дексаметазон в острых высоких дозах не влияет на эритроциты или тромбоциты, устраняет необходимость переливания крови и, таким образом, является более безопасной и нетоксичной альтернативой химиотерапевтическим схемам. Дозы представлены в виде HED (эквивалентная доза для человека).
Фиг. 13. Изображено количество живых гемопоэтических стволовых клеток, измеряемых через 48 ч после обработки наивных мышей плацебо (носитель) или низкими или высокими дозами дексаметазона в острых высоких дозах. Даже высокие дозы дексаметазона в острых высоких дозах не влияли значимо на количество живых гемопоэтических стволовых клеток. Таким образом, отличный от миелоаблативного режим, представленный дексаметазоном в острых высоких дозах, может устранять необходимость переливаний стволовых клеток для восстановления кроветворения после иммунологической перезагрузки.
Фиг. 14. У 50% (2 из 4) пациентов-людей, получавших 3 мг/кг основания дексаметазона, происходила деплеция CD3, CD4 и CD8 положительных лимфоцитов. Изображены данные до и после лечения у индивидуумов, через 48 ч после перорального введения 3 мг/кг основания дексаметазона четырем пациентамлюдям, значения и линейные графики CD3+, CD4+ и CD8+ лимофицтов, измеряемые с помощью проточной цитометрии. Значения каждого пациента до лечения связаны со значениями после лечения с помощью соединительной линии. CD4+ клетки также представляют собой CD3+ клетки. CD8+ клетки также представляют собой CD3+ клетки.
Фиг. 15. У 25% (1 из 4) пациентов-людей, получавших 3 мг/кг основания дексаметазона, происходила деплеция Treg и В-лимфоцитов. Линия представляет собой данные у индивидуумов до и после лечения, а также через 48 ч после перорального введения 3 мг/кг основания дексаметазона четырем пациентамлюдям, значения и линейные графики Treg и В-лимофицтов, измеряемые с помощью проточной цитометрии. Значения каждого пациента до лечения связаны со значениями после лечения с помощью соединительной линии. Treg идентифицировали как CD3+CD4+CD25+FoxP3+. В-лимфоциты идентифицировали как CD3CDI9'.
Фиг. 16. У 75% (3 из 4) пациентов-людей, получавших 3 мг/кг основания дексаметазона, происходила деплеция NK-клеток, в то время как гемопоэтические стволовые клетки сохранялись. Линия представляет собой данные у индивидуумов до и после лечения, а также через 48 ч после перорального введения 3 мг/кг основания дексаметазона четырем пациентам-людям, значения и линейные графики NK-клеток и гемопоэтических стволовых клеток (HSC), измеряемые с помощью проточной цитометрии. Значения каждого пациента до лечения связаны со значениями после лечения с помощью соединительной линии. NK-клетки идентифицировали как CD3-CD16/56+. HSC идентифицировали как CD34+CD38-.
Фиг. 17. 100% пациентов-людей, получавших основу дексаметазона в дозе 3 мг/кг, продемонстрировали повышенные уровни IL-2 и/или IL-15 в сыворотке крови, но отсутствие повышения уровня IL-6. Изображены столбиковые графики для каждого пациента до и после лечения, через 48 ч после перорального введения 3 мг/кг основания дексаметазона четырем пациентам, уровни интерлейкина-2 и интерлейкина-15 в плазме крови, измеряемые с помощью анализа ProCartaPlex-9 plx Luminex.
На фиг. 1-17 изображены данные тех же самых четырех пациентов.
Фиг. 18. Пероральное введение основания дексаметазона в дозе 3 мг/кг повышало количество MSC костного мозга через 48 ч. Изображены столбиковые диаграммы данных от 31 исторически наивного контрольного человека плюс стандартное отклонение, и двух пациентов, получавших 3 мг/кг дексаметазона за 48 ч до аспирации концентрированного костного мозга из гребня подвздошной кости с использованием иглы MarrowCellution™. На графиках представлено количество CFU/мл костного мозга ± стандартное отклонение. Костный мозг добавляли непосредственно в среду для анализа фибробластов колониеобразующих единиц (CFU-F) без дополнительных манипуляций через 24 часа после сбора и транспортировки при контролируемой комнатной температуре. Количество колоний CFU-F представляет собой показатель количества мезенхимальных стволовых клеток (MSC) в исходном материале. Через 48 ч после перорального введения дексаметазона в дозе 3 мг/кг количество MSC костного мозга гребня подвздошной кости составляло приблизительно в два раза больше по сравнению с 31 историческим контролем. Основание дексаметазона при пероральном введении в дозе 3 мг/кг повышало количество CFU-F на 1 мл в костном мозге человека через 48 ч по сравнению с 31 историческим контролем, которому проводили аспирацию с использованием той же иглы MarrowCellution™, что и у пациентам М и Р.
Фиг. 19. Сравнение введения основания дексаметазона при пероральном введении в дозе 12 и
- 8 043659
17-18 мг/кг во -2-й день с однократной дозой циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и флударабина 10 мг/кг в -5-й день вместе с 12 или 17-18 мг/кг дексаметазона во -2-й день и с 2 днями повторного введения циклофосфамида 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 днями введения флударабина 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни. Представлен график абсолютного количества лимфоцитов у индивидуумов и средних значений (слева), измеряемых с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей в/б обрабатывали PBS (носителем) или в/б повторно циклофосфамидом 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 дня в/б флударабином 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни (Flu+Су) или однократной в/б дозой циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и в/б дозой флударабина 10 мг/кг в 5-й день, а затем перорально 12 или 17-18 мг/кг дексаметазона во 2-й день (Flu+Су+ AVM0703 (12 мг/кг); Flu+Су+ AVM0703 (17 мг/кг)) или перорально 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона (AVM0703 (12 мг/кг); AVM0703 (17 мг/кг)). Также изображено (справа) представление графиков введения у мышей с этими режимами.
Фиг. 20. Однократная доза циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и флударабина 10 мг/кг в -5-й день в комбинации с 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона в -2-й день вызывала эквивалентную лимфодеплецию CD3+ и CD4+ лимфоцитов по сравнению с 2-дневным повторным введением циклофосфамида 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 днями введения флударабина 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни. Представлены графики CD3+ (слева) и CD4+ (справа) лимфоцитов у индивидов, а также средних значений, измеряемых с помощью проточной цитометрии в виде относительных количеств и нормализованных к относительным абсолютных количеств с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей в/б обрабатывали PBS (носителем) или в/б повторно циклофосфамидом 166 мг/кг в -5- и 4-й день и 4 дня в/б флударабином 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни (Flu+Су) или однократной в/б дозой циклофосфамида 166 (500 мг/м2 HED) и в/б дозой флударабина 10 мг/кг в 5-й день, а затем перорально 12 или 17-18 мг/кг дексаметазона во 2-й день (Flu+Су+ AVM0703 (12 мг/кг); Flu+Су+ AVM0703 (17 мг/кг)) или перорально 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона (AVM0703 (12 мг/кг); AVM0703 (17 мг/кг)). Как на графике CD3+ (слева), так и на графике CD4+ (справа), данные для основания дексаметазона 12 мг/кг или 17-18 мг/кг изображены в столбцах справа от каждого (относительные количества представляют собой 92, 71, 37 и 25).
Фиг. 21. Однократная доза циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и флударабина 10 мг/кг в -5-й день в комбинации с 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона во -2-й день вызывала эквивалентную лимфодеплецию CD8+ лимфоцитов и Treg по сравнению с 2-дневным повторным введением циклофосфамида 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 днями введения флударабина 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни. Представлены графики Treg (справа) и CD8+ лимфоцитов (слева) у индивидов, а также средних значений, измеряемых с помощью проточной цитометрии в виде относительных количеств и нормализованных к относительным абсолютных количеств с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей в/б обрабатывали PBS (носителем) или в/б повторно циклофосфамидом 166 мг/кг в -5- и 4-й дни и 4 дня в/б флударабином 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-й -2-й дни (Flu+Су) или однократной в/б дозой циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и в/б дозой флударабина 10 мг/кг в 5-й день, а затем перорально 12 или 17-18 мг/кг дексаметазона во 2-й день (Flu+Су+ AVM0703 (12 мг/кг); Flu+Су+ AVM0703 (17 мг/кг)) или перорально 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона (AVM0703 (12 мг/кг); AVM0703 (17 мг/кг)). Как на графике CD8+ (слева), так и на графике CD4+ (справа), данные для основания дексаметазона 12 или 17-18 мг/кг изображены в столбцах справа от каждого (относительные количества представляют собой 33, 1,4, 0,2 и 0,5).
Фиг. 22. Однократная доза циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и флударабина 10 мг/кг в -5-й день в комбинации с 12 мг/кг или 17-18 мг/кг основания дексаметазона в -2-й день вызывала эквивалентную лимфодеплецию NK-клеток и В-лимфоцитов по сравнению с 2-дневным повторным введением циклофосфамида 166 мг/кг в -5-й и -4-й дни и 4 днями введения флударабина 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-й, -4-й, -3-й, -2-й дни. Представлены графики В-лимфоцитов (слева) и NK-клеток (справа) лимфоцитов у индивидов, а также средних значений, измеряемых с помощью проточной цитометрии в виде относительных количеств и нормализованных к относительным абсолютных количеств с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей в/б обрабатывали PBS (носителем) или в/б повторно циклофосфамидом 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 дня в/б флударабином 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни (Flu+Су) или однократной в/б дозой циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и в/б дозой флударабина 10 мг/кг в 5-й день, а затем перорально 12 мг/кг или 17-18 мг/кг дексаметазона во 2-й день (Flu+Су+ AVM0703 (12 мг/кг); Flu+Су+ AVM0703 (17 мг/кг)) или перорально 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона (AVM0703 (12 мг/кг); AVM0703 (17 мг/кг)). Как на графике В-клеток (слева), так и на графике NK-клеток (справа), данные для основания дексаметазона 12 или 17-18 мг/кг изображены в столбцах справа от каждого (относительные количества представляют собой 111 и 58 для В-клеток; не представлены для NK-клеток).
Фиг. 23. Однократная доза циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и флударабина 10 мг/кг в -5-й день в комбинации с 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона в -2-й день вызывала эквивалентную лимфодеплецию абсолютного количества лимфоцитов, но способствовала сохранению нейтрофилов, по сравнению с 2-дневным повторным введением циклофосфамида 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 днями введения флударабина 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни. Представлены графики абсолютного
- 9 043659 количества нейтрофилов (слева) и абсолютных значений лимфоцитов (справа) у индивидуумов, а также средних значений, измеряемых с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей в/б обрабатывали PBS (носителем) или в/б повторно циклофосфамидом 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 дня в/б флударабином 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни (Flu+Су) или однократной в/б дозой циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и в/б дозой флударабина 10 мг/кг в 5-й день, а затем перорально 12 или 17-18 мг/кг дексаметазона во 2-й день (Flu+Су+ AVM0703 (12 мг/кг); Fl+Су+ AVM0703 (17 мг/кг)) или перорально 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона (AVM0703 (12 мг/кг); AVM0703 (17 мг/кг)). Как на графике нейтрофилов (слева), так и на графике лимфоцитов (справа) данные для основания дексаметазона 12 или 17-18 мг/кг изображены в столбцах справа от каждого (относительные количества представляют собой 321, 605, 521 и 88).
Фиг. 24. Однократная доза циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2) и флударабина 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-й день в комбинации с 12 или 17-18 мг/кг дексаметазона в -2-й день способствовала сохранению эритроцитов (RBC) и тромбоцитов. Представлены графики абсолютного количества тромбоцитов и абсолютного количества RBC у индивидуумов, а также средних значений, измеряемых с помощью общего анализа крови через 48 ч после того, как мышей в/б обрабатывали PBS (носителем) или в/б повторно циклофосфамидом 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 дня в/б флударабином 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни (Flu+Су) или однократной в/б дозой циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и в/б дозой флударабина 10 мг/кг в 5-й день, а затем перорально 12 или 17-18 мг/кг дексаметазона во 2-й день (Flu+Су+ AVM0703 (12 мг/кг); Flu+Су+ AVM0703 (17 мг/кг)) или перорально 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона (AVM0703 (12 мг/кг); AVM0703 (17 мг/кг)). Как на графике RBC (слева), так и на графике тромбоцитов (справа) данные для основания дексаметазона 12 или 17-18 мг/кг изображены в столбцах справа от каждого (относительные количества представляют собой 10, 10, 348 и 373).
Фиг. 25. Однократная доза циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2) и флударабина 10 мг/кг в -5-й день в комбинации с 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона в -2-й день способствовала сохранению массы тела, показателя токсичности, по сравнению с 2-дневным повторным введением циклофосфамида 166 мг/кг в -5- и -4-й дни и 4 днями введения флударабина 10 мг/кг в -5-, -4-, -3-, -2-й дни. Представлены графики (слева) разницы массы тела и средних значений, рассчитанных путем вычитания массы тела через 48 ч после того, как мышей в/б обрабатывали PBS (носителем) или в/б повторно циклофосфамидом 166 мг/кг в -5- и -4-й день и 4 дня в/б флударабином 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни (Flu+Су) или однократной в/б дозой циклофосфамида 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) и в/б дозой флударабина 10 мг/кг в 5-й день, а затем перорально 12 ли 17-18 мг/кг дексаметазона во 2-й день (Flu+Су+ AVM0703 (12 мг/кг); Flu+Су+ AVM0703 (17 мг/кг)) или перорально 12 или 17-18 мг/кг основания дексаметазона (AVM0703 (12 мг/кг); AVM0703 (17 мг/кг)), из массы тела до обработки. Группа дексаметазона с острыми высокими дозами не ассоциирована с потерей массы тела, в отличие от групп химиотерапии. Таким образом, дексаметазон в острых высоких дозах обеспечивает такой же эффект лимфодеплеции, что и химиотерапия, но без ассоциированной с ней токсичности. Также изображено (справа) представление графиков введения с этими режимами.
Фиг. 26. Сравнение 15 мг/кг FLED основания дексаметазона (AVM0703) со стандартным режимом химиотерапии: противоопухолевая эффективность. Мышей с В-клеточной лимфомой А20 (в возрасте 8-10 недель) обрабатывали PBS (контроль), 15 мг/кг FLED основания дексаметазона (AVM0703) или одним или двумя циклами циклофосфамида 100 мг/кг в/б, доксорубицина 6 мг/кг в/б, винкристина 0,1 мг/кг в/б и дексаметазона 0,2 мг/кг в/б (CHOP). Введение для одного цикла CHOP проводили в 0-й день, мышам с двумя циклами CHOP вводили препарат в 0- и 10-й дни, а введение дексаметазона проводили в 7-, 10-, 18-, 23-, 24-, 28-, 35- и 42-й дни (обозначено стрелками). За мышами наблюдали в отношении роста опухоли с измерением объема опухоли (мм3) каждые 2-3 дня. Эффективность 15 мг/кг HED основания дексаметазона является более высокой, чем 1 цикла CHOP, но не так эффективной, как 2 циклов CHOP с точки зрения контроля объема опухоли. Однако применение 15 мг/кг HED основания дексаметазона было ассоциировано с гораздо более благоприятным профилем токсичности по сравнению с 2 циклами CHOP.
Фиг. 27. Сравнение 15 мг/кг HED основания дексаметазона (AVM0703) со стандартным режимом химиотерапии: токсичность. На панели А изображено процентное изменение массы тела при введении 15 мг/кг HED основания дексаметазона (AVM0703) по сравнению с контролем PBS. На панели В изображено процентное изменение массы тела для 1 цикла или двух циклов циклофосфамида 100 мг/кг в/б, доксорубицина 6 мг/кг в/б, винкристина 0,1 мг/кг в/б и дексаметазона 0,2 мг/кг в/б (CHOP) по сравнению с контролем PBS. Снижение массы тела, наблюдаемое у мышей, обработанных двумя циклами CHOP (В), является намного более высоким, чем у мышей, обработанных 15 мг/кг HED основания дексаметазона (А). Кроме того, 18% мышей, обработанных двумя циклами CHOP, погибали в результате обработки CHOP, тогда как ни одна мышь не погибла в результате обработки дексаметазоном.
Фиг. 28. Статистическое сравнение 15 мг/кг HED основания дексаметазона (AVM0703) с контролем PBS. Мышей с В-клеточной лимфомой А20 (в возрасте 8-10 недель) обрабатывали PBS (контроль) или 15 мг/кг HED основания дексаметазона (AVM0703). Введение дексаметазона проводили в 7-, 10-, 18-, 23- и 24-й дни (указано стрелками). За мышами наблюдали в отношении роста опухоли с измерением объема опухоли (мм3) каждые 2-3 дня. Эффективность 15 мг/кг HED основания дексаметазона (черные квадраты)
- 10 043659 является более высокой, чем у контроля PBS (черные кружки), как наблюдается по снижению роста опухоли. Статистически значимые различия в объеме опухоли наблюдали в 15-, 17- и 20-й дни.
Фиг. 29. Терапия глюкокортикоидами снижает необходимую дозу для эффективной химиотерапии: опухоленесущие субъекты, обработанные только PBS (контроль) или основанием дексаметазона (AVM0703), демонстрируют продолжающийся рост опухоли, обычно с высокой скоростью роста через 20 дней. Опухоленесущие субъекты, обработанные AVM0703 в 11-й день с последующей одной дозой химиотерапии Су/Flu в 14-й день (Combo), демонстрируют устойчивое и долговременное уменьшение объема опухоли аналогично опухолям субъектов, обработанных двумя дозами химиотерапии Су/Flu, в 11- и 14-й дни (Cy/Flu).
Фиг. 30. Терапия высокими дозами глюкокортикоидов снижает плотность опухоли без значимого влияния на массу тела. После подтверждения опухоли у субъектов измеряли плотность опухоли после введения еженедельных доз глюкокортикоида AVM0703 в дозе 6 мг/кг HED еженедельно, 15 мг/кг HED еженедельно или 21 мг/кг HED еженедельно (левая панель). Также изображена масса тела мышей в ходе исследования (правая панель); пунктирная линия представляет 20% снижение средней массы тела мышей в начале исследования. Значимое снижение массы тела вследствие токсичности отсутствует, как и отсутствует гибель мышей.
Подробное описание сущности изобретения
Цитотоксические химиотерапевтические средства вызывают гибель клеток посредством механизмов или средств, не опосредованных рецепторами. Цитотоксические химиотерапевтические средства вызывают гибель клеток, нарушая функции, необходимые для деления клеток, метаболизма или выживания клеток. Вследствие этого механизма действия клетки, которые быстро растут (что означает пролиферирующие или делящиеся) или являются метаболически активными, будут уничтожаться предпочтительно по сравнению с клетками, которые не являются таковыми. Статус различных клеток в организме как делящихся или как использующих энергию (что представляет собой метаболическую активность для поддержания функции клетки) определяет дозу химиотерапевтического средства, которая вызывает гибель клеток. Специалисту в данной области техники будет понятно, что глюкокортикоид, который применяется в настоящем изобретении, не является цитотоксическим химиотерапевтическим средством. Цитотоксические химиотерапевтические средства не относятся исключительно к алкилирующим средствам, антиметаболитам, растительным алкалоидам, ингибиторам топоизомеразы, антинеопластическим средствам и триоксиду мышьяка, кармустину, флударабину, IDA ara-C, миалотангу, GO, азотистому иприту, циклофосфамиду, гемцитабину, бендамустину, общему облучению организма, цитарабину, этопозиду, мелфалану, пентостатину и облучению.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим глюкокортикоид, для применения в лечении заболеваний путем иммуноабляции. В частности, композиции по настоящему изобретению могут быть предназначены для применения в лечении заболеваний, которые опосредуются иммунными клетками, такими как лимфоциты. Лечение включает введение дозы фармацевтической композиции пациенту для доставки глюкокортикоида в дозе, эквивалентной приблизительно 3-26 мг/кг эквивалентной дозы основания дексаметазона для человека (HED).
В контексте настоящего документа термин глюкокортикоид включает агонисты глюкокортикоидных рецепторов и любое соединение, которое связывается с глюкокортикоидным рецептором. Такие соединения относятся, но не ограничиваются ими, к дексаметазону, средствам, содержащим дексаметазон, гидрокортизону, метилпредизону, преднизону, кортикону, будесониду, бетаметазону и беклометазону. Другие глюкокортикоиды включают преднизолон, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид и метилпреднизолон. Глюкокортикоиды дополнительно включают агонисты, модулирующие глюкокортикоидные рецепторы. Кроме того, селективные агонисты глюкокортикоидных рецепторов можно применять в фармацевтических композициях, раскрываемых в настоящем документе. Такие агонисты или модуляторы включают, например селективные модуляторы глюкокортикоидных рецепторов (SEGRM) и селективные агонисты глюкокортикоидных рецепторов (SEGRA). Глюкокортикоиды, модуляторы глюкокортикоидных рецепторов и селективные агонисты глюкокортикоидных рецепторов (SEGRA), которые можно применять в раскрываемых в настоящем документе способах и композициях, хорошо известны специалистам в данной области техники.
Глюкокортикоиды и средства, модулирующие глюкокортикоидные рецепторы (GR), оказывают свое действие посредством мембранных глюкокортикоидных рецепторов и цитоплазматических GR, которые активируют или подавляют экспрессию генов. Некоторые из необходимых эффектов лимфодеплеции глюкокортикоидов и средств, модулирующих GR, по-видимому, опосредуются мембранными GR или другими негеномными эффектами в дополнение к их геномным эффектам. Интересно, что совместное лечение с дексаметазоном, как было продемонстрировано, снижает резистентность к глюкокортикоидам (Serafin et al., 2017).
Эффекты глюкокортикоидов сложны и зависят от аффинности каждого конкретного глюкокортикоида к GR и минералокортикоидиому рецептору (MR). Кроме того, в настоящее время известно девять изоформ цитозольного GR и дополнительных мембранных GR рецепторов, которые были идентифицированы, но не полностью охарактеризованы. Сообщалось, что глюкокортикоиды по-разному влияют на уровни
- 11 043659 лимфоцитов в зависимости от концентрации вводимого глюкокортикоида и продолжительности лечения. В целом, сообщалось, что в низких дозах, обычно применяемых для хронической терапии, глюкокортикоиды перераспределяют лимфоциты из периферической крови в костный мозг, в средних дозах глюкокортикоиды вызывают лейкоцитоз, который считается перераспределением лейкоцитов из костного мозга, селезенки и тимуса в периферическую кровь, а в высоких дозах глюкокортикоиды оказывают лимфотоксическое действие на лимфоциты, вызывая апоптоз и некроптоз. Продолжительность эффекта также зависит от уровня дозы, например, Fauci et al., (1976) сообщает, что однократная пероральная доза дексаметазона 0,24 мг/кг подавляет Т- и В-лимфоциты периферической крови на 80%, при этом восстановление начинается через 12 ч и уровни становятся нормальными через 24 часа. Однако настоящее изобретение демонстрирует, что острые пероральные дозы 3 мг/кг или более необходимы для снижения Т- и В-клеток периферической крови через 24-48 ч после введения, а возврат к исходным уровням происходит через приблизительно 5-14 дней после введения.
Необходимые эффекты in vivo иллюстративных глюкокортикоидов будут включать уменьшение зародышевого центра и маргинальных зон во вторичных лимфатических сосудах, в частности, прямое уничтожение опухолей некоторых видов рака; множественной миеломы, почечно-клеточной карциномы, лейкоза и лимфомы, немелкоклеточного рака легких (NSCLC), рак предстательной железы и молочной железы; деплецию всех типов лимфоцитов периферической крови, отсутствие перераспределения лимфоцитов в ВМ или другие органы и повышение уровней цитокинов плазмы крови, включая IL-2, и/или IL-7, и/или IL-12, и/или IL-15, до уровней предпочтительно 20 пг/мл или выше, среди прочего. Иллюстративные глюкокортикоиды не повышают уровни IL-6 в плазме крови, одного из основных факторов, вызывающих синдром высвобождения цитокинов, индуцированный ACT (CRS). Иллюстративные глюкокортикоиды не повышают уровни GM-CSF в плазме крови, одного из основных факторов, вызывающих нейроэдему, индуцированную ACT. Острые дозы дексаметазона приблизительно 6 мг/кг HED и выше уменьшают зародышевые центры и маргинальные зоны во вторичных лимфатических сосудах; острые дозы дексаметазона приблизительно 1,6 мг/кг HED за 48-часовой период характеризуются приблизительно 50% прямым уничтожением опухоли при множественной миеломе и других линий раковых клеток, которое сохраняется, но не повышается в дозах до приблизительно 12 мг/кг HED; острые дозы дексаметазона, превышающие приблизительно 3 мг/кг HED, требуются для лимфодеплеции, как продемонстрировано тем наблюдением, что у 50% пациентов, получавших 3 мг/кг HED, наблюдался лимфоцитоз (фиг. 14); повышение уровня цитокинов IL-2 и IL-15 в плазме крови наблюдается в дозах основания дексаметазона приблизительно 3 мг/кг HED или выше (фиг. 17). Основываясь на необходимых эффектах in vivo в показаниях, раскрываемых в настоящем документе, наиболее предпочтительные острые дозы основания дексаметазона, которые могут быть преобразованы в эквивалентные дозы других глюкокортикоидов на основе известных вычислительных таблиц или как раскрывается в настоящем описании, скорее всего, будут составлять около 9 мг/кг HED и выше.
Однократную высокую дозу глюкокортикоида можно вводить перорально или приблизительно в течение 1 ч в виде в/в инфузии. Суммарную дозу можно вводить в виде повторяющихся в/в или пероральных доз в любом количестве, так что суммарная доза, например, дексаметазона составляет от приблизительно 3 до приблизительно 26 мг/кг в течение от приблизительно 24- до приблизительно 72-часового периода.
Эквивалентные дозы другого глюкокортикоида или средства, модулирующего глюкокортикоидные рецепторы, можно немедленно и легко рассчитать с использованием общедоступных алгоритмов преобразования доз кортикоидов, предпочтительно http://www.medcalc.com. Например, 3-12 мг/кг дексаметазона преобразуется в 19-75 мг/кг преднизона. Поскольку биологический период полувыведения преднизона составляет приблизительно 20 ч, а биологический период полувыведения дексаметазона составляет от 36 до 54 ч, то преднизолон будет вводиться от 19 до 75 мг/кг каждые 24 ч в качестве эквивалентной биологической дозы. Более конкретно, доза дексаметазона 12 мг/кг соответствует 1) дозе преднизолона 75 мг/кг, которая потребует повторного введения от приблизительно двух до приблизительно трех доз каждые 24 ч. Доза 10 мг/кг бетаметазона соответствует приблизительно 12 мг/кг дексаметазона и имеет фармакодинамический (биологический) период полувыведения, аналогичный дексаметазону. Однако бетаметазон снижает количество эритроцитов в дозах приблизительно 24 мг/50 кг (Gaur 2017).
Дозы DEX (основание дексаметазона) в примерах настоящего документа приведены в виде эквивалентных доз для человека (HED). AVM0703 (также обозначаемый AugmenStem™ или PlenaStem™) в приведенных примерах представляет собой Dex (основание дексаметазона) в виде дексаметазона фосфата натрия в запатентованном буфере.
Способы расчета эквивалентной дозы для человека (HED) известны в данной области техники. Например, Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER) FDA в 2005 году выпустил широко цитируемый руководящий документ (U.S Department of Health CDER, 2005), в котором излагается установленный алгоритм преобразования доз животных в HED на основе площади поверхности тела (общепринятый метод экстраполяции доз между видами) в табл. 1. Специалисту в данной области техники будет понятно, что доза для животных в мг/кг, описанная ниже, HED легко рассчитывается с использованием стандартных коэффициентов пересчета в правых столбцах табл. 1.
- 12 043659
Таблица 1
Преобразование доз для животных в эквивалентные дозы для человека на основании площади поверхности тела
Для преобразования дозы для животного в мг/кг в HEDa в мг/кг, необходимо или:
Вид | Для преобразования дозы для животного в мг/кг в дозу в мг/м2, необходимо выполнить умножение на km | Разделить дозу для животного на | Умножить дозу для животного на |
Человек | 37 | — | — |
Ребенок (20 кг)ь | 25 | — | — |
Мышь | 3 | 12,3 | 0,08 |
Хомяк | 5 | 7,4 | 0,13 |
Крыса | 6 | 6,2 | 0,16 |
Хорек | 7 | 5,3 | 0,19 |
Морская свинка | 8 | 4,6 | 0,22 |
Кролик | 12 | 3,1 | 0,32 |
Собака | 20 | 1,8 | 0,54 |
Приматы: | |||
Обезьяныс | 12 | 3,1 | 0,32 |
Мармозетка | 6 | 6,2 | 0,16 |
Беличья обезьяна | 7 | 5,3 | 0,19 |
Бабуин | 20 | 1,8 | 0,54 |
Микропиг | 27 | 1,4 | 0,73 |
Минипиг | 35 | 1,1 | 0,95 |
а Подразумевается человек массой тела 60 кг. Для видов, не указанных в перечне, или для масс, выходящих за рамки стандартных диапазонов, HED можно рассчитать по следующей формуле:
HED = доза для животного в мг/кг х (масса животного в кг/масса человека в кг)0,33.
b Это значение km приводится только для справки, поскольку здоровые дети редко участвуют в качестве добровольцев в исследованиях 1-й фазы.
с Например, яванский макак, макак-резус и медвежий макак.
Дозы, описанные в настоящем документе, могут быть представлены в виде дозы на основе массы тела или в виде дозы на основе площади поверхности тела (BSA). Доза на основе массы тела представляет собой дозу, которую вводят пациенту, и она рассчитывается на основе массы тела пациента, например, в мг/кг. Доза на основе BSA представляет собой дозу, вводимая пациенту, которая рассчитывается на основе площади поверхности пациента, например, в мг/м2. Две формы измерения дозы могут быть преобразованы в контексте введения человеку путем умножения дозы на основе массы тела на 37 или деления дозы на основе BSA на 37, как представлено в табл. 1 выше.
Термины субъект и пациент используются в настоящем документе взаимозаменяемо и относятся к человеку или животному.
Дексаметазон, как и другие глюкокортикоидные стероиды в эквивалентных дозах, ингибирует образование и пролиферацию зародышевых центров в лимфатических тканях и вызывает лимфодеплецию периферической крови. Дозы глюкокортикоидов, в частности дексаметазона, предпочтительно приводят к более 75% лимфодеплеции. Более предпочтительно дозы глюкокортикоида, в частности дексаметазона, приводят к более 80% лимфодеплеции. Наиболее предпочтительно доза глюкокортикоида, в частности, дексаметазона, приводит к более 95% лимфодеплеции. Специалисту в данной области техники будет понятно, что лимфодеплецию можно легко измерить путем измерения общего анализа крови (СВС).
Дексаметазон и другие предпочтительные глюкокортикоиды способствуют сохранению нейтрофилов и не подавляют функцию нейтрофилов (Schleimer R.P., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 250:598-605), а также способствуют сохранению эритроцитов (RBC), тромбоцитов, мезенхимальных стволовых клеток (MSC) и гематопоэтических стволовых клеток (HSC). Сохранение нейтрофилов у людей означает, что абсолютное количество нейтрофилов (ANC) составляет более 500 на 1 мм3. В результате сохранения нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов глюкокортикоиды, вызывающие лимфоабляцию, будут уменьшать или устранять необходимость в переливаниях крови. Глюкокортикоиды, вызывающие лимфоабляцию, также способствуют сохранению мезенхимальных стволовые клетки костного мозга (MSC) и не влияют на способность MSC костного мозга дифференцироваться в хондроциты, остеоциты или адипоциты. Глюкокортикоиды, вызывающие лимфоабляцию, также увеличивают эндогенное количество MSC BM или их выживаемость ex vivo как у людей, так и у лошадей. Глюкокортикоиды, вызывающие лимфоабляцию, повышают уровни IL-2, IL-7, IL-12 и IL-15 в плазме крови, но не уровни IL-6 или GM-CSF. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъекта выбирают до лечения и/или оценивают после лечения на основании измерений уровней одного или нескольких из этих цитокинов в плазме крови.
- 13 043659
Дексаметазон одобрен для применения с начальной дозой дексаметазона фосфата натрия для инъекций, которая варьируется от 0,5 до 9 мг в сутки в зависимости от заболевания, подлежащего лечению, что составляет суточную дозу от 0,01 до 0,18 мг/кг при массе тела 50 кг. При менее тяжелых заболеваниях дозы менее 0,5 мг могут быть достаточными, в то время как при тяжелых заболеваниях могут потребоваться дозы более 9 мг. В современной медицинской практике существует тенденция к применению высоких (фармакологических) доз кортикостероидов для лечения не поддающегося лечению шока. При отеке головного мозга инъекцию дексаметазона фосфата натрия обычно вводят сначала в дозе 10 мг внутривенно, а затем по 4 мг каждые 6 ч внутримышечно до исчезновения симптомов отека головного мозга. Эта суммарная доза будет соответствовать суммарной 24-часовой дозе от приблизительно 0,34 до 0,48 мг/кг и суммарной 72-часовой дозе от 0,8 до 1,12 мг/кг за 72 ч, что не является эффективной дозой в соответствии с настоящим изобретением, в котором применяют дозы от приблизительно 3 до приблизительно 26 мг/кг.
В случае острых аллергических нарушений рекомендуется инъекция дексаметазона фосфата натрия, USP 4 мг/мл: в первый день 1 или 2 мл (4 или 8 мг) внутримышечно, затем дексаметазона фосфат натрия в таблетках 0,75 мг; во второй и третий дни по 4 таблетки в два приема каждый день; в четвертый день по 2 таблетки в два приема; в пятый и шестой дни по 1 таблетке каждый день; в седьмой день без лечения; в восьмой день визит последующего наблюдения. Дексаметазон применяли в отделении неотложной помощи при тяжелой острой детской астме в дозе 2 мг/кг, что ниже доз глюкокортикоидов, определенных в настоящем изобретении.
Обычные составы глюкокортикоидов, таких как дексаметазон, могут быть неподходящими для применения в терапевтических путях применения по настоящему изобретению. Например, дексаметазон фосфат натрия (DSP) в настоящее время доступен в виде составов с низкими дозами (2-4 мг/мл) и малыми объемами (например, АРР Pharmaceuticals, Mylan), которые содержат противомикробные консерванты, такие как бензиловый спирт (ВА) и пропилпарабен (РР). Целевая доза DSP, необходимая для выполнения полной лимфоабляции, повлечет за собой применение нескольких флаконов, что приведет к передозировке вспомогательных веществ. Превышение допустимого суточного потребления (ADI) бензилового спирта и пропилпарабена согласно ВОЗ ассоциировано с генотоксичностью и повышенным риском рака (Darbre et al., 2014), репродуктивной токсичностью (Aker et al., 2016), повышенным риском аллергических заболеваний (Savage et al., 2012; Spanier et al., 2014) и дисфункциями ЦНС новорожденных (Medicines Agency, 2017). Более того, при использовании коммерчески доступных инструкций по применению DSP серьезные психоневрологические эффекты возникают у приблизительно 6% пациентов, получающих стероиды (Malmegrim et al., 2017). Поскольку настоящее изобретение включает введение высоких доз глюкокортикоидов, следует применять составы с низкими уровнями потенциально токсичных консервантов или составы без токсичных консервантов. Предпочтительно консервант представляет собой антиоксидант.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать консервант (например, антиоксидант), такой как сульфит натрия, для поддержания стабильности композиции. Сульфиты также широко используются в качестве консервантов и антиоксидантных добавок в фармацевтической промышленности. Сообщалось, что воздействие таких сульфитов вызывает ряд нежелательных клинических явлений у чувствительных индивидуумов, начиная от дерматита, крапивницы, приливов, гипотонии и боли в животе и заканчивая опасными для жизни анафилактическими и астматическими реакциями. Симптомы, индуцируемые сульфитом, варьируются от легких у некоторых людей до тяжелых у других, а у некоторых людей реакции могут быть опасными для жизни. В предпочтительных вариантах осуществления, в которых сульфит натрия включен в качестве антиоксиданта, концентрация составляет от 0 до 70 ppm сульфита натрия (безводного).
Антиоксиданты могут быть добавлены в количествах, которые снижены по сравнению с уровнями, обычно применяемыми в композициях, содержащих глюкокортикоиды, тем самым снижая токсичность и нежелательные побочные эффекты, ассоциированные с применением таких антиоксидантов. В некоторых случаях в составы по настоящему изобретению могут не входить антиоксиданты.
В контексте настоящего документа антиоксиданты представляют собой вспомогательные вещества, которые задерживают или ингибируют процесс окисления молекул, тем самым повышая стабильность композиции. Антиоксиданты, которые можно применять, включают, например, аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, бутилгидроксианизол, цистеина гидрохлорид, дитионит натрия, гентизиновую кислоту, глутамата мононатрий, глутатион, формальдегид сульфоксилат натрия, метионин, монотиоглицерин, пропилгаллат, сульфиты, тиогликолят натрия, α-тиоглицерин, токоферол α, α-токоферол гидросукцинат и тиогликолят натрия.
В дополнение к активному глюкокортикоиду и антиоксиданту в фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, могут быть включены дополнительные компоненты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены с использованием фармацевтически приемлемого носителя, состоящего из материалов, которые считаются безопасными и эффективными. Термин фармацевтически приемлемый относится к молекулярным объектам и композициям, которые обычно считаются безопасными, например, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают аллергической или подобной нежелательной реакции, такой как расстройство желудка и т.п., при введении человеку. В некоторых вариантах осуществления этот
- 14 043659 термин относится к молекулярным объектам и композициям, одобренным регулирующим органом федерального правительства США или правительства штата, в виде перечня GRAS в соответствии с разделами
204(s) и 409 Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, т.е. при условии предварительного рассмотрения и утверждения FDA или аналогичных перечней, Фармакопеи
США или другой общепризнанной фармакопеи для применения у животных и, в частности, у человека.
Термин носитель относится к разбавителям, связывающим веществами, смазывающим веществам и разрыхлителям. Специалисты в данной области техники знакомы с такими фармацевтическими носителями и способами составления фармацевтических композиций с использованием таких носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут содержать одно или несколько вспомогательных веществ, например растворители, усилители растворимости, суспендирующие средства, буферные средства, изотонические средства, антиоксиданты или противомикробные консерванты. При применении вспомогательные вещества композиций не будут отрицательно влиять на стабильность, биодоступность, безопасность и/или эффективность активных ингредиентов, т.е. глюкокортикоидов, применяемых в композиции. Таким образом, специалисту в данной области техники будет понятно, что предложены композиции, в которых отсутствует несовместимость между какими-либо компонентами лекарственной формы. Вспомогательные вещества можно выбрать из группы, состоящей из буферных средств, солюбилизирующих средств, средств, регулирующих тоничность, хелатирующих средств, антиоксидантов, противомикробных средств и консервантов.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать хелатирующее средство, которое применяется для связывания и снижения реакционной способности ионов металлов, которые могут присутствовать в композициях. Возможными хелаторами являются кальций динатрий ЭДТА 0,010,1% (ЭДТА = этилендиаминтетрауксусная кислота или эдетат), динатрий ЭДТА 0,01-0,11%, натрий ЭДТА 0,20%, кальций версетамид натрий 2,84%, кальтеридол 0,023%, DTPA 0,04-1,2% (диэтилентриаминпентауксусная кислота). В предпочтительном варианте осуществления концентрация динатрия ЭДТА (эдетата) составляет от 0 до 500 ppm.
Как отмечено в WO 2018/183927, глюкокортикоиды также можно применять в качестве прекондиционирующего средства в сочетании с адаптивными видами клеточной терапией (ACT). Глюкокортикоиды, в частности дексаметазон, в дозе от приблизительно 3 до приблизительно 26 мг/кг, однократная острая доза от приблизительно 12 до приблизительно 72 ч до введения клеточной иммунотерапии или суммарная доза от приблизительно 3 до приблизительно 26 мг/кг, вводимая от приблизительно 12 до приблизительно 72 ч после введения клеточной терапии увеличивают уровни IL-2 и IL-15 в плазме крови.
Глюкокортикоиды, в частности дексаметазон, в дозе от приблизительно 3 до приблизительно 26 мг/кг, однократная острая доза или суммарная доза от приблизительно 3 мг/кг до приблизительно 26 мг/кг, вводимая в течение приблизительно 72 ч, либо отдельно, либо в комбинации с цитотоксическим прекондиционированием пониженной интенсивности, могут быть пригодным для лечения аутоиммунных заболеваний. Для лечения аутоиммунного заболевания ACT может быть нацелена на иммунные клетки, вызывающие заболевание, в попытке уничтожить аутоиммунные распознающие клетки. Кроме того, при аутоиммунных заболеваниях ACT может представлять собой Treg, нацеленную на CAR или TCR, или экспрессируемое антитело к антигену, специфически или селективно экспрессируемому областью или органом в организме, в которых продолжается аутоиммунная атака. Treg могут не исключительно относиться к CD4+Treg, CD4+CD45RA+Treg, CD4+CD25+CD45RA+Treg, FoxP3+Treg, CD4+CD25+FoxP3+CD152+Treg, CD4+CD25+CD152+Treg, CD8+Treg, CD8+CD28-Treg, CD4+CD25int/high, CD1271ow,CTLA4+, GITR+, FoxP3+, CD1271ow, CD4+CD25-индуцированным Treg, или Treg I типа.
Естественные регуляторные Т-клетки, первоначально распознаваемые по их конститутивной экспрессии CD4 и CD25, можно дополнительно определить по экспрессии фактора транскрипции foxP3 и поверхностного CD152. Их генерация и некоторая их супрессорная активность зависят от TGF-бета, и было продемонстрировано, что они могут индуцировать IDO в соответствующих DC посредством CD152опосредованного лигирования CD80/86. Анергические CD4+ Т-клетки, генерируемые стимуляцией антигеном в отсутствие костимуляции, по-видимому, характеризуются внутренним повышением своего порога для стимуляции антигена, что может поддерживаться экспрессией ЕЗ-убиквитинлигаз, таких как GRAIL, c-cbl и Itch. Анергические клетки могут выступать в качестве регуляторных Т-клеток, конкурируя в местах презентации антигена и адсорбируя стимулирующие цитокины, такие как IL-2. Trl клетки представляют собой индуцированную субпопуляцию CD4 Т-клеток-хэлперов, дифференцировка которых и некоторые из их регуляторных свойств зависят от IL-10. Они не экспрессируют foxP3, но могут экспрессировать маркеры, ассоциированные с клетками Th2 и репрессором GATA (ROG). Как и природные Treg, они экспрессируют высокие уровни поверхностного CD152 и могут вызывать катаболизм IDO и трипофана в соответствующих DC. CD8+CD28- супрессорные Т (Ts) клетки были впервые охарактеризованы у человека, но недавно были продемонстрированы и у грызунов. Как и Trl клетки, они индуцируются в присутствии IL-10, и IL-10 может участвовать в подавлении костимуляции дендритных клеток и повышении активности ILT-3 и ILT-4 (в DC человека), которые, по-видимому, играют важную роль в презентации антигена для придания толерантности дополнительным когортам Т-клеток.
Регуляторные Т-клетки (Treg) играют важную роль в поддержании иммунного гомеостаза. Treg по- 15 043659 давляют функцию других Т-клеток, ограничивая иммунный ответ.
Изменения количества и функции Treg вызывают несколько аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз, активный ревматоидный артрит и сахарный диабет 1 типа. Высокие уровни Treg были обнаружены при многих злокачественных нарушениях, включая различные виды рака легких, поджелудочной железы и молочной железы. Treg могут также предупреждать противоопухолевые иммунные ответы, что приводит к увеличению смертности.
К настоящему времени идентифицированы два основных класса Treg: CD4 и CD8 Treg. Treg CD4 состоят из двух типов: естественные Treg (nTreg), которые конститутивно экспрессируют CD25 и FoxP3, и так называемые адаптивные или индуцибельные Treg (iTreg).
Природные Treg (nTreg) происходят из тимуса в виде CD4+ клеток, экспрессирующих высокие уровни CD25 вместе с фактором транскрипции (и маркером линии) FoxP3. nTreg составляют примерно 5-10% от общей популяции CD4+ Т-клеток и могут быть впервые обнаружены на единичной положительной стадии развития Т-лимфоцитов. Они представляют собой положительно отобранные тимоциты с относительно высокой авидностью к аутоантигенам. (Fehervari Z., Sakaguchi S. Development and function of CD25+CD4+ regulatory T cells. Curr Opin Immunol. 2004; 16:203-208.)
Считается, что сигнал для развития в Treg клетки исходит от взаимодействий между Т-клеточным рецептором и комплексом МНС II с собственным пептидом, экспрессируемым на строме тимуса. nTreg практически не зависят от цитокинов.
Адаптивные или индуцибельные Treg происходят из тимуса в виде единичных положительных CD4 клеток. Они дифференцируются в CD25 и FoxP3, экспрессирующие Treg (iTreg) после соответствующей антигенной стимуляции в присутствии когнатного антигена и специализированных иммунорегуляторных цитокинов, таких как TGF-β, IL-10 и IL-4. (Chatenoud L., Bach J.F. Adaptive human regulatory T cells: myth or reality? J. Clin. Invest. 2006; 116:2325-2327.)
FoxP3 в настоящее время является наиболее распространенным маркером Treg, хотя были сообщения о небольших популяциях FoxP3 Treg. Обнаружение фактора транскрипции FoxP3 в качестве маркера Treg позволило ученым лучше определить популяции Treg, что привело к обнаружению дополнительных маркеров Treg, включая CD127.
Глюкокортикоиды, в частности дексаметазон, в дозе от приблизительно 3 до приблизительно 26 мг/кг, однократная острая доза или суммарная доза от приблизительно 3 до приблизительно 26 мг/кг, вводимая в течение приблизительно 72 ч, либо отдельно, либо в комбинации с химиотерапией или облучением пониженной интенсивности, могут быть пригодными для лечения связанные с HIV остаточных явлений заболевания и для лечения лимфом зародышевых центров, таких как лимфома Беркитта.
Фолликулярные CD4 Т-клетки-хэлперы, Tfh, находящиеся в В-клеточных фолликулах во вторичных лимфоидных тканях, легко инфицируются вирусами при СПИДе и являются основным источником устойчивого вируса, несмотря на относительный контроль вирусной репликации. Такая устойчивость, по меньшей мере частично, связана с относительным исключением эффективных противовирусных CD8 Т-клеток из В-клеточных фолликулов. Сохранение вируса при СПИДе, у индивидуумов, получающих эффективную лекарственную терапию, или у тех, кто спонтанно контролирует виремию, остается препятствием для окончательного лечения. Инфицированные фолликулярные CD4 Т-клетки-хэлперы, TFH, присутствующие внутри В-клеточных фолликулов, представляют собой основной источник этого остаточного вируса. Хотя эффективные ответы CD8 Т-клеток могут контролировать репликацию вируса в сочетании с лекарственной терапией или в редких случаях спонтанно, большинство противовирусных CD8 Т-клеток не проникают в В-клеточные фолликулы, а те, которые проникают, не могут надежно контролировать репликацию вируса в популяции TFH. Таким образом, эти очаги являются убежищем и резервуаром для репликации вирусов при СПИДе. Лимфодеплеция и уменьшение зародышевых центров и маргинальных зон в селезенке заставит передвигаться остаточные HIV-инфицированные клетки в кровоток, где они могут быть уничтожены с помощью существующих видов терапии. Латентно инфицированные покоящиеся CD4 Т-клетки были обнаружены в периферической крови, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и лимфатических узлах HIV-1-инфицированных индивидуумов, а также, вероятно, существуют в других органах, содержащих лимфоидную ткань.
Высокоактивная антиретровирусная терапия (HAART) позволяет на длительное время подавлять нагрузку HIV-1 в плазме крови у инфицированных людей, но вирус сохраняется при низком уровне и восстанавливается после прекращения терапии. Во время HAART этот вирус находится в латентно инфицированных клетках, таких как покоящиеся CD4 Т-клетки, и в других типах клеток, которые могут поддерживать остаточную репликацию вируса. Для терапевтической эрадикации потребуется уничтожение вируса из всех резервуаров.
Лимфома Беркитта представляет собой лимфому зародышевого центра, возникающую и растущую во вторичной лимфатической системе, всегда ассоциированную с хромосомной транслокацией, активирующей с-Мус. Это один из самых быстрорастущих видов рака, который может увеличиваться вдвое каждые 14-18 ч. BL представляет собой агрессивную В-клеточную лимфому, обнаруживаемую в зародышевых центрах селезенки и вторичных лимфатических сосудах. BL названа в честь врача Дениса Парсонса Беркитта, хирурга, который впервые описал болезнь в 1958 году, работая в экваториальной Африке (Burket,
- 16 043659
D., 1958). BL чаще всего встречается у детей, живущих в Африке к югу от Сахары, при этом самые высокие показатели заболеваемости и смертности имеют место в Восточной Африке (Orem, J., et al.). Мальчики более восприимчивы к BL, чем девочки. За пределами Африки BL чаще всего встречается у людей с ослабленной иммунной системой.
Среди В-клеточных злокачественных новообразований CLL является наиболее чувствительной к ибрутинибу, и поэтому, к сожалению, ибрутиниб вряд ли принесет значительную пользу людям, страдающим лимфомой Беркитта и другими лимфомами зародышевого центра. Однако тот же результат по перераспределению В-клеточных видов опухолей в кровоток, где они более восприимчивы к химиотерапии и менее пролиферативны, может быть достигнут для лимфом зародышевых центров, таких как лимфома Беркитта, при применении средств, которые вызывают абляцию вторичных лимфатических зародышевых центров. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение увеличивает восприимчивость лимфомы к химиотерапии и/или предлагает комбинированную терапию, включающую цитотоксическую химиотерапию пониженной интенсивности в дополнение к глюкокортикоидам, например дексаметазону. В настоящем документе раскрыты различные подходящие виды химиотерапии.
Клинические наблюдения способности ингибитора тирозинкиназы Брутона ибрутиниба лечить хронический лимфолейкоз продемонстрировали, что перераспределение клеток CLL из лимфатических сосудов в кровоток является механизмом, способствующим его положительному воздействию при CLL. Циркулирующие клетки CLL не являются пролиферативными, при этом пролиферация клона ограничена лимфатическим микроокружением. Следовательно, перераспределение в кровоток снижает пролиферацию рака. Аналогичным образом, перераспределение ALL из костного мозга в кровоток, как сообщается, повышает чувствительность к стандартной химиотерапии (Chang B.Y., Blood, 2013, 122:2412-24).
Сообщалось, что глюкокортикоиды оказывают множественное и противоречивое действие на лимфоциты, в зависимости от дозы, продолжительности приема и исследуемых видов. Глюкокортикоиды исследовали в качестве средств, индуцирующих лимфоцитоз, средств, которые увеличивают количество циркулирующих лимфоцитов, с 1943 года (для обзора см. Burger et al., 2013), как правило, с применением преднизона от 0,5 до 1 мг/кг, что эквивалентно дозе дексаметазона 0,1-0,2 мг/кг. В отличие от этого, высокие дозы метилпреднизона (HDMP), применяемые при рефрактерном CLL, не вызывают лимфоцитоза при дозе метилпреднизона, эквивалентной дозе 0,5-1,0 мг/кг, в которой действовал преднизон. Считается, что лимфотоксические высокие дозы стероидов обычно составляют примерно 100 мг суточного эквивалента преднизона, что будет составлять эквивалентную дозу дексаметазона 16 мг, которая составляет примерно от 0,23 до 0,32 мг/кг и которая, как было продемонстрировано, не является эффективной дозой для прекондиционирования. Дексаметазон не уменьшает зародышевые центры у мышей до тех пор, пока не будет введена доза приблизительно 3 мг/кг или более HED. Преднизон не оказывает значительного влияния на массу селезенки или зародышевые центры до тех пор, пока он не будет применяться в дозах у мышей более 2,5 мг/кг п/о ежедневно в течение 13 недель (Yan et al., 2015), что составляет дозу для человека, которая будет иметь неприемлемую минералокортикоидную активность в дозе 30 мг в день (~0,48-0,72 мг/кг) считается высокой дозой для пациентов с волчанкой.
Для лечения лимфомы Беркитта (BL) с помощью стандартных режимов химиотерапии, таких как COPADM, преднизон включается в различные циклы, обычно в дозе 60 мг/м2, что преобразуется в 1,62 мг/кг преднизона и эквивалентную дозу дексаметазона 0,3 мг/кг, что не является эффективной дозой для прекондиционирования. Дексаметазон также применяют в клинической практике для лечения В-клеточных видов рака, обычно при пероральном приеме 40 мг в день в течение 4-5 дней или 6 мг/м2 в течение 5 дней. При некоторых показаниях, таких как ALL, дексаметазон назначают ежедневно в течение нескольких недель, что может быть ассоциировано с остеонекрозом, особенно у мальчиков-подростков. Риск остеонекроза может быть существенно устранен путем приема дексаметазона через неделю, и он может особенно присутствовать при ALL вследствие режима введения аспарагиназы, который является частью лечения ALL (Chang B.Y., Blood, 2013, 122:2412-24).
Инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна-Барра (EBV), обнаруживается почти у всех африканских пациентов с BL и считается, что хроническая малярия снижает устойчивость к EBV, позволяя ей закрепляться. Заболевание обычно поражает челюсть или другую лицевую кость, дистальный отдел подвздошной кишки, слепую кишку, яичники, почки или молочную железу. Кроме того, BL поражает людей с ослабленным иммунитетом, таких как людей с HIV.
BL подразделяется на три основных клинических варианта: эндемический, спорадический и варианты, ассоциированные с иммунодефицитом, причем эндемический вариант (также называемый африканский вариант) чаще всего встречается у детей, живущих в эндемичных по малярии регионах мира.
Одним из эффектов настоящего изобретения может быть абляция зародышевых центров и/или маргинальных зон для избирательного вытеснения BL и других раковых клеток зародышевых центров или раковых клеток маргинальной зоны из зародышевых центров или маргинальных зон в кровоток, где их легче уничтожить с помощью химиотерапии или других средств. Это могло бы значительно, безопасно и экономично улучшить результаты лечения BL.
Астма представляет собой хроническое воспаление, характеризующееся повышенным количеством CD8+ Т-лимфоцитов 1 типа и макрофагов в ткани легких и нейтрофилов в просвете дыхательных путей.
- 17 043659
Лимфоциты, которые заметно различаются при двух воспалительных состояниях, играют решающую роль в патогенезе астмы и COPD. В настоящее время имеется неопровержимое количество доказательств, подтверждающих важную роль Т-клеток при астме, в частности участие Т-клеток-хэлперов 2 типа (Th2) в атопической аллергической астме, а также отличной от атопической и профессиональной астме. Также может быть незначительный вклад Т-цитотоксических CD8+ Т-клеток 2 типа. Некоторые цитокины Th2 могут модулировать воспаление дыхательных путей, в частности, интерлейкин-13, который вызывает гиперчувствительность дыхательных путей независимо от IgE и эозинофилии в моделях на животных. Астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) представляют собой два различных воспалительных заболевания легких, которые имеют общую функциональную аномалию, т.е. ограничение воздушного потока (Baraldo et al., 2007).
При астме ограничение воздушного потока в значительной степени обратимо либо спонтанно, либо после лечения, и в большинстве случаев не прогрессирует. С другой стороны, ограничение воздушного потока при COPD обычно прогрессирует и малообратимо. При астме хроническое воспаление вызывает ассоциированное повышение чувствительности дыхательных путей к различным раздражителям, что приводит к повторяющимся эпизодам свистящего дыхания, одышки, стеснения в груди и кашля, особенно ночью и ранним утром. Многие клетки участвуют в воспалительной реакции при астме, и считается, что среди них решающую роль играют CD4+ лимфоциты 2 типа, тучные клетки и эозинофилы. При COPD малообратимое ограничение воздушного потока ассоциировано с аномальным воспалительным ответом легких на вредные частицы или газы. Это хроническое воспаление характеризуется повышенным количеством CD8+ Т-лимфоцитов 1 типа и макрофагов в ткани легких и нейтрофилов в просвете дыхательных путей. Лимфоциты, которые заметно различаются при этих двух воспалительных состояниях, играют решающую роль в патогенезе астмы и COPD (Baraldo et al., 2007).
Определения
Представлены определения, используемые для описания вариантов осуществления изобретения.
Биологический механизм лимфодеплеции означает индукцию запрограммированной гибели клеток посредством апоптоза, некроптоза, пироптоза, аутофагии или онкоза. Различные раздражители могут вызывать отличную от апоптозной форму гибели клеток, называемую некроптозом, которая возникает, когда ингибируются каспазы, необходимые для апоптоза. Пироптоз представляет собой каспазозависимую форму запрограммированной гибели клеток, которая во многих отношениях отличается от апоптоза. В отличие от апоптоза, он зависит от активации каспазы-1 или каспазы-11 (каспазы-5 у человека). Аутофагия представляет собой лизосомозависимый процесс.
Апоптоз представляет собой форму гибели клеток, при которой запрограммированная последовательность событий приводит к уничтожению клеток без выброса вредных веществ в окружающее пространство. Апоптоз играет решающую роль в развитии и поддержании здоровья организма, устраняя старые клетки, ненужные клетки и патологические клетки.
В контексте настоящего документа термин и/или следует рассматривать как конкретное описание каждого из двух указанных признаков или компонентов с другим или без него. Таким образом, термин и/или, используемый в такой фразе, как А и/или В, предназначен для включения А и В, А или В; А (отдельно) и В (отдельно). Аналогично, термин и/или, используемый в такой фразе, как А, В и/или С, предназначен для охвата каждого из следующих аспектов: А, В и С; А, В или С; А или С; А или В; В или С; А и С; А и В; В и С; А (отдельно); В (отдельно) и С (отдельно).
Термин приблизительно, относящийся к измеряемой величине, такой как количество или временная продолжительность и т.п., относится к вариациям ±20% или ±10%.
Термин введение относится к физическому введению средства субъекту с использованием любого из различных способов и систем доставки, известных специалистам в данной области техники. Примеры путей введения составов, раскрываемых в настоящем документе, включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутрибрюшинный, спинномозговой или другие парентеральные пути введения, например, путем инъекции или инфузии. В контексте настоящего документа фраза парентеральное введение означает режимы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно посредством инъекции, и включают, но не ограничиваясь ими, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрилимфатическую, внутриочаговую, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, интрадермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и интрастернальную инъекцию и инфузию, а также электропорацию in vivo. В некоторых вариантах осуществления состав вводят непарентеральным путем, например перорально. Другие непарентеральные пути включают местный, эпидермальный путь или путь введения через слизистые оболочки, например интраназально, вагинально, ректально, сублингвально или местно.
Фармакологическая доза представляет собой дозу, намного превышающую нормальные уровни в организме.
В контексте настоящего документа термин противоопухолевый эффект относится к биологическому эффекту, который может проявляться в виде уменьшения объема опухоли, уменьшения количества опухолевых клеток, уменьшения пролиферации опухолевых клеток, уменьшения количества метастазов,
- 18 043659 увеличения общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования, увеличения продолжительности жизни или улучшения различных физиологических симптомов, ассоциированных с опухолью. Противоопухолевый эффект также может относиться к предупреждению возникновения опухоли, например вакцине.
Терапевтическое средство представляет собой средство, которое увеличивает эффективность клеточных видов иммунотерапии по сравнению с клеточной иммунотерапией без указанного терапевтического средства.
Термин аутологический относится к любому материалу, полученному от того же индивидуума, которому он впоследствии будет вводиться, независимо от того, является ли этот индивидуум человеком или другим животным.
Термин аллогенный относится к любому материалу, полученному от одного индивидуума, который затем вводят другому индивидууму того же вида, независимо от того, является ли этот индивидуум человеком или другим животным.
Термин дексаметазон (также называемый Dex) не исключительно относится к любому составу, вне зависимости от того, представляет ли он собой жидкий раствор, жидкую суспензию, пероральный раствор, таблетированную форму, таблетированную форму, растворенную в жидкости, содержащей активный ингредиент дексаметазона, инъекционную форму, гелевый состав, пластырный состав или любой состав, содержащий активный ингредиент дексаметазон.
Термин средства, модулирующие глюкокортикоидные рецепторы, не исключительно относится к агонистам глюкокортикоидных рецепторов или модуляторам глюкокортикоидных рецепторов, включая, но не ограничиваясь ими: соединение A [CpdA; (2-((4-ацетофенил)-2-хлор-К-метил)этиламмонийхлорид)] и N-(4-метил-1-оксо-1H-2,3-бензоксазин-6-ил)-4-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-2-(трифторметил)-4-метилпентанамид (ZK216348), AL-438, мапракорат, LGD-5552, RU-24858, фосдагрокорат, PF-802, соединение 10, MK5932, С108297, LGD5552 и ORG 214007-0.
Иммунотоксины представляют собой белки, которые содержат токсин вместе с антителом или фактором роста, которые специфически связываются с целевыми клетками. Иммунотоксины создаются путем химического связывания антитела с токсином цельного белка, лишенного своего природного связывающего домена. Иммунологические белки, которые меньше, чем моноклональные антитела (MoAb), такие как факторы роста и цитокины, также были химически конъюгированы и генетически слиты с белковыми токсинами. Токсины, используемые в иммунотоксиновых конструкциях, происходят из бактерий, грибов и растений, и большинство их функций заключается в ингибировании синтеза белка. Бактериальные токсины, обычно используемые в иммунотоксинах, включают дифтерийный токсин (DT) и токсин из экзотоксина синегнойной палочки (РЕ). Токсины растений, используемые в иммунотоксинах, включают А-цепь рицина (RTA) и белки, инактивирующие рибосомы (RIP), гелонин, противовирусный белок из лаконоса и додекандрон. Представляя собой фермент, одна молекула токсина может воздействовать на множество молекул субстрата, оказывая разрушительное воздействие на клетку. Токсины, такие как дифтерийный токсин (DT) и экзотоксин синегнойной палочки (РЕ), предупреждают синтез белка, воздействуя на фактор элонгации 2 (EF-2).
В контексте настоящего документа термин системная инъекция не исключительно относится к способу введения, который быстро, в течение секунд или нескольких часов, приводит к циркулирующим уровням клеточных видов иммунотерапии, и не исключительно относится к внутривенному, внутрибрюшинному, подкожному введению, введению через подслизистую оболочку носа, лингвальному введению, введению с помощью бронхоскопии, внутривенному, внутриартериальному, внутримышечному, внутриглазному, внутристриальному, подкожному, внутрикожному введению, введению с помощью дермального пластыря, с помощью кожного пластыря, с помощью пластыря, введению в спинномозговую жидкость, в воротную вену, в головной мозг, в лимфатическую систему, внутриплевральному, ретроорбитальному, внутрикожному введению, введению в селезенку, внутрилимфатическому введению и др.
В контексте настоящего документа термин место инъекции не исключительно относится к введению внутри опухоли или внутри органа, такого как почка, печень или поджелудочная железа, или сердце, или легкое, или головной мозг, или селезенка, или глаз, внутримышечному, внутриглазному, внутристриальному, внутридермальному введению, введению с помощью дермального с помощью кожного пластыря, с помощью пластыря, введения в спинномозговую жидкость, в головной мозг и др.
В контексте настоящего документа термин лимфодеплеция не исключительно относится к уменьшению количества лимфоцитов в периферической крови, не вызывая перераспределения лимфоцитов в другой орган, такой как костный мозг, тимус, лимфатические узлы, легкое, или селезенка, или другой орган.
В контексте настоящего документа термин лимфоабляция не исключительно относится к снижению количества лимфоцитов в периферической крови до менее 200 на 1 мкл, предпочтительно до менее 100 на 1 мкл, без перераспределения лимфоцитов в другой орган, такой как костный мозг, тимус, лимфатические узлы, легкое, селезенка или другой орган.
В контексте настоящего документа термин цитотоксическая лимфодеплеция относится к снижению количества лимфоцитов в периферической крови за счет механизма ADCC, клеточно-опосредованной ци- 19 043659 тотоксичности или прямого лизиса или цитотоксического уничтожения лимфоцитов, химиотерапии или облучения.
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC), также называемая антителозависимой клеточной цитотоксичностью, представляет собой механизм клеточной иммунной защиты, посредством которого эффекторная клетка иммунной системы активно лизирует целевую клетку, мембранные поверхностные антигены которой были связаны специфическими антителами.
В контексте настоящего документа термины клеточная иммунотерапия, адаптивная клеточная иммунотерапия, адаптивная клеточная терапия (ACT) или клеточная иммунотерапия или клеточная терапия не исключительно относятся к видам лечения, которые включают клетку, используемую для облегчения борьбы иммунной системы с заболеваниями или клетку иммунного происхождения, которая напрямую борется с такими заболеваниями, как рак, аутоиммунные заболевания и инфекции, вызываемые определенными вирусами. Клеточная иммунотерапия может происходить из аутологического или аллогенного источника. В предпочтительных вариантах осуществления адаптивная иммунотерапия, применяемая в способах, раскрываемых в настоящем документе, может представлять собой адаптивную Т-клеточную иммунотерапию, т.е. Т-клеточную терапию.
Термин прекондиционирование относится к подготовке пациента с помощью цитотоксического лимфодеплецирующего средства или нетоксичного лимфодеплецирующего средства к ACT.
Термин иммунотерапия, также называемый биологической терапией, в контексте настоящего документа не исключительно относится к типу лечения рака, аутоиммунного заболевания или лечения инфекции, предназначенного для усиления естественной защиты организма для борьбы с раком, аутоиммунным заболеванием или инфекцией. Она использует вещества, произведенные организмом или в лаборатории, для улучшения или восстановления функции иммунной системы. Термин иммунотерапия относится к лечению субъекта, страдающего заболеванием или подверженного риску его возникновения или страдающего рецидивом заболевания, с помощью способа, включающего индукцию, усиление, подавление или иное изменение иммунного ответа. Примеры иммунотерапии включают, но не ограничиваются ею, Т-клеточные виды терапии. Т-клеточная терапия может включать адаптивную Т-клеточную терапию, иммунотерапию инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL), аутологическую клеточную терапию, модифицированную аутологическую клеточную терапию (еАСТ) и аллогенную Т-клеточную трансплантацию. Однако специалисту в данной области техники будет понятно, что способы кондиционирования, раскрываемые в настоящем документе, могут повышать эффективность любой терапии трансплантированными Т-клетками. Примеры Т-клеточных видов терапии описаны в публикациях патентов США № 2014/0154228 и 2002/0006409, патенте США № 5728388 и в международной публикации WO 2008/081035.
В контексте настоящего документа термин иммунная модуляция не исключительно относится при раке, аутоиммунном заболевании или инфекции к диапазону видов лечения, направленных на использование иммунной системы пациента для достижения опухолевого, аутоиммунного клеточного или вирусного контроля, стабилизации и потенциального устранения заболевания.
В контексте настоящего документа термин иммуномодулятор не исключительно относится к химическому средству (например, дексаметазону) или биологическому средству (например, Хумира® и ритуксимаба), который изменяет иммунный ответ или функционирование иммунной системы (например, путем стимуляции образования антител или ингибирования активности лейкоцитов). Традиционные иммуномодулирующие лекарственные средства, которые являются иммуносупрессорами, не исключительно относятся к глюкокортикоидам, ингибиторам кальциневрина, антиметаболитам и алкилирующим средствам. Антиметаболиты не исключительно относятся к пуриновым аналогам (например, азатиоприну и микофенолята мофетилу) и антагонистам фолиевой кислоты (например, метотрексату и дапсону).
Иммуноспрессоры (также называемые иммунодепрессантами) могут представлять собой химические или биологические средства, которые могут подавлять или предупреждать иммунный ответ. Например, антагонисты CD26 и дексаметазон являются иммуносупрессорами. NTLA, применяемые в настоящем изобретении, могут представлять собой иммунодепрессоры NTLA.
Термины кондиционирование и предкондиционирование используются в настоящем документе взаимозаменяемо и указывают на подготовку пациента или животного, нуждающегося в Т-клеточной терапии, к подходящему состоянию. В контексте настоящего документа кондиционирование включает, но не ограничивается этим, уменьшение количества зародышевых центров и маргинальных зон, уменьшение количества эндогенных лимфоцитов, устранение цитокиновой утечки, повышение уровня одного или нескольких гомеостатических цитокинов или провоспалительных факторов в сыворотке крови, усиление эффекторной функции Т-клеток, вводимых после кондиционирования, усиление активации и/или доступности антигенпрезентирующих клеток, или любую их комбинацию перед Т-клеточной терапией.
В контексте настоящего документа термин адаптивная иммунотерапия или адаптивная клеточная иммунотерапия не исключительно относится к иммунным клеткам, которые получены от пациента (аутологические или аутогенные) или донора (аллогенные), родственного или неродственного, и выращенных в лаборатории. Это увеличивает количество иммунных клеток, которые способны уничтожать раковые клетки, клетки, вызывающие аутоиммунные заболевания, или бороться с инфекциями. Эти иммунные
- 20 043659 клетки возвращаются пациенту, чтобы облегчить борьбу иммунной системы с заболеванием. Это также называется клеточной адаптивной иммунотерапией. Иммунная клетка может представлять собой Т-клетку и/или другую клетку иммунной системы, не исключительно относящуюся к макрофагам, моноцитам, дендритным клеткам, нейтрофилам, гранулоцитам, фагоцитам, тучным клеткам, базофилам, тимоцитам или врожденным лимфоидным клеткам, или любой их комбинации.
В контексте настоящего документе термин агонист не исключительно относится к любому объекту, который активирует конкретный рецептор или нижерасположенный сигнальный путь, необходимый для опосредования эффекта (эффектов) рецептора. Агонисты могут не исключительно относиться, но не ограничиваться ими, к антителам, фрагментам антител, растворимым лигандам, малым молекулам, циклическим пептидам, сшивающим средствам.
В контексте настоящего документа термин антагонист не исключительно относится к любому объекту, который нарушает связывание контррецепторной (контррецепторных) структуры (структур) или активации конкретного рецептора или нижерасположенного сигнального пути, необходимого для опосредования эффекта (эффектов) рецептора. Антагонисты могут не исключительно относиться, но не ограничиваться ими, к антителам, фрагментам антител, растворимым лигандам, рецепторам Fc-слияний, химерным рецепторам, малым молекулам, циклическим пептидам, пептидам.
В контексте настоящего документа термин ингибитор не исключительно относится к любому объекту, который снижает целевой эффект конкретного рецептора. Ингибиторы могут представлять собой малые молекулы, антисмысловые средства, нуклеиновые кислоты, включая siRNA и microRNA.
В контексте настоящего документа термин лимфоцит включает естественные клетки-киллеры (NK), Т-клетки или В-клетки. NK-клетки представляют собой тип цитотоксических (токсичных для клеток) лимфоцитов, которые представляют собой основной компонент врожденной иммунной системы. NK-клетки отторгают опухоли и клетки, инфицированные вирусами. Это функционирует посредством процесса апоптоза или запрограммированной гибели клеток. Их назвали естественными убийцами, поскольку они не требуют активации для уничтожения клеток. Т-клетки играют важную роль в клеточноопосредованном иммунитете (без участия антител). Их Т-клеточные рецепторы (TCR) дифференцируются самостоятельно из других типов лимфоцитов. Тимус, специализированный орган иммунной системы, отвечает главным образом за созревание Т-клеток. Существует шесть типов Т-клеток, а именно: Т-хелперы (например, CD4+ клетки), цитотоксические Т-клетки (также известные как ТС, цитотоксические Т-лимфоциты, CTL, Т-киллерные клетки, цитолитические Т-клетки, CDS+ Т-клетки или Т-киллеры), Т-клетки памяти ((i) стволовые Т scM клетки памяти, как и наивные клетки, представляют собой CD45RO-, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L-селектин), CD27+, CD28+ и IL-7Ra+, но они также экспрессируют значительные количества CD95, IL-2R~, CXCR3 и LFA-1 и демонстрируют многочисленные функциональные свойства, характерные для клеток памяти); (ii) TcM клетки центральной памяти экспрессируют L-селектин и CCR7, они секретируют IL-2, но не IFNy или IL-4, и (iii) эффекторные Т ЕМ клетки памяти, однако они не экспрессируют L-селектин или CCR7, но продуцируют эффекторные цитокины, такие как IFNy и IL-4, регуляторные Т-клетки (Treg, супрессорные Т-клетки или CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки), естественные Т-клетки-киллеры (NKT) и Т-клетки гамма-дельта. В-клетки, с другой стороны, играют основную роль в гуморальном иммунитете (с участием антител). Они вырабатывают антитела и антигены, выполняют роль антигенпрезентирующих клеток (АРС) и превращаются в В-клетки памяти после активации в результате взаимодействия с антигенами. У человека незрелые В-клетки образуются в костном мозге, откуда и произошло их название.
Термин рак относится к заболеванию, которое характеризуется неконтролируемым ростом аберрантных клеток. Раковые клетки могут распространяться локально или через кровоток и лимфатическую систему в другие части тела. Примеры различных видов рака описаны в настоящем документе и включают, но не ограничиваются ими, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак кожи, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак почек, рак печени, рак головного мозга, лимфому, лейкоз, рак легких и т.п. Термины опухоль и рак используются в настоящем документе взаимозаменяемо, например, оба термина охватывают солидные опухоли и опухоли жидких тканей, например, диффузные или циркулирующие опухоли. В контексте настоящего документа термин рак или опухоль включает предзлокачественные, а также злокачественные виды рака и опухоли.
Конкретный рак может реагировать на химио- или лучевую терапию или рак может быть рефрактерным. Рефрактерный рак относится к раку, который не поддается хирургическому вмешательству, и рак либо изначально не отвечает на химио- или лучевую терапию, либо перестает отвечать на них со временем.
В контексте настоящего документа термин противоопухолевый эффект относится к биологическому эффекту, который может проявляться в виде уменьшения объема опухоли, уменьшения количества опухолевых клеток, уменьшения пролиферации опухолевых клеток, уменьшения количества метастазов, увеличения общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования, увеличения продолжительности жизни или улучшения различных физиологических симптомов, ассоциированных с опухолью. Противоопухолевый эффект также может относиться к предупреждению возникновения опухоли, например
- 21 043659 вакцине.
В контексте настоящего документа термин выживаемость без прогрессирования, который может быть сокращен как PFS, относится ко времени от даты лечения до даты прогрессирования заболевания в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы или смерти по любой причине.
Прогрессирование заболевания оценивается путем измерения злокачественных новообразований на рентгенограммах или другими способами, которые не должны регистрироваться как нежелательные явления. Смерть вследствие прогрессирования заболевания при отсутствии признаков и симптомов должна указываться как первичный тип опухоли (например, DLBCL).
В контексте настоящего документа термин продолжительность ответа, который может быть сокращен как DOR, относится к периоду времени между первым объективным ответом субъекта и датой подтвержденного прогрессирования заболевания в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы или смерти.
Термин общая выживаемость, который может быть сокращен как OS, определяется как время от даты лечения до даты смерти.
Термины снижение и уменьшение используются в настоящем документе взаимозаменяемо и указывают на любое изменение, которое меньше исходного. Термины снижение и уменьшение представляют собой относительные термины, требующие сравнения между измерениями до и после измерения. Термины снижение и уменьшение включают полную деплецию.
Термин лечение или осуществление лечения субъекта относится к любому типу вмешательства или процесса, выполняемых в отношении субъекта, или к введению активного средства субъекту с целью обращения, облегчения, нормализации, ингибирования, замедления или предупреждения начала, прогрессирования, развития, тяжести или рецидива симптома, осложнения или состояния или биохимических показателей, ассоциированных с заболеванием. В одном варианте осуществления термин лечение или осуществление лечения включает частичную ремиссию. В другом варианте осуществления термин лечение или осуществление лечения включает полную ремиссию.
Использование альтернативы (например, или) следует понимать как означающее один из вариантов, оба варианта или любую их комбинацию альтернатив. В контексте настоящего документа употребление формы единственного числа следует понимать как относящееся к одному или нескольким из любого из упомянутых или перечисленных компонентов.
Термины приблизительно или состоящий по сути из относятся к значению или составу, которые находятся в пределах допустимого диапазона ошибки для конкретного значения или состава, как определено специалистом в данной области техники, что будет частично зависеть от того, как значение или состав измеряется, или определяется, т.е. ограничений системы измерения. Например, термины приблизительно или состоящий по сути из могут означать в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения в соответствии с практикой в данной области техники. В качестве альтернативы, термины приблизительно или состоящий по сути из могут означать диапазон до 20% (т.е. ±20%). Например, приблизительно 3 мг может включать любое количество от 2,3 до 3,6 мг (в качестве 20%). Кроме того, особенно в отношении биологических систем или процессов, эти термины могут означать в пределах порядка величины или в пределах 5-кратного значения. Если в документе и формуле изобретения представлены конкретные значения или составы, если не указано иное, следует предполагать, что значение приблизительно или состоящий по сути из находится в пределах допустимого диапазона ошибок для этого конкретного значения или состава.
В контексте настоящего документа любой диапазон концентраций, процентный диапазон, диапазон соотношений или целочисленный диапазон следует понимать как включающий значение любого целого числа в указанном диапазоне и, при необходимости, части целого числа (например, одной десятой и одной сотой части целого числа), если не указано иное.
Диапазоны: различные аспекты настоящего изобретения представлены в формате диапазонов. Описание в формате диапазонов предоставляется для удобства и краткости, и его не следует воспринимать как негибкое ограничение объема настоящего изобретения. Соответственно, следует считать, что описание диапазона конкретно раскрывает все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в этом диапазоне. Например, диапазон от от 3 до 12 включает в себя 3,1, 3,2, 3,3 и т.д.
Аутоиммунные нарушения и другие заболевания, которые опосредуются лимфоцитами и которые требуют лечения, более простого и менее дорогостоящего, чем HSCT, связаны, но не ограничиваются, со следующим перечнем: аллергии, астма, остаточный HIV, лимфомы зародышевых центров, такие как лимфома Беркитта и диффузная крупноклеточная лимфома, лимфома маргинальной зоны, реакция трансплантат против хозяина (GvHD), стероид-резистентная GvHD, ахалазия, болезнь Аддисона, болезнь Стилла взрослых, агаммаглобулинемия, очаговая алопеция, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, нефрит с образованием антител к GBM/антител к ТВМ, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный ангионевротический отек, аутоиммунная дизавтономия, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный орхит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунная ретинопатия, аутоиммунная крапив
- 22 043659 ница, аксональная и нейрональная нейропатия (AMAN), болезнь Бало, болезнь Бехчета, доброкачественный пемфигоид слизистой оболочки, буллезный пемфигоид, болезнь Кастлемана (CD), целиакия, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (CIDP), хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO), синдром Чарджа-Штрауса (CSS) или эозинофильный гранулематоз (EGPA), рубцовый пемфигоид, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, врожденная блокада сердца, миокардит Коксаки, CREST-синдром, болезнь Крона, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (оптический нейромиелит), дискоидная волчанка, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит (ЕоЕ), эозинофильный фасциит, узловатая эритема, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, синдром Эванса, фибромиалгия, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (височный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, пурпура Геноха-Шонлейна (HSP), гестационный герпес или пемфигоид беременных (PG), гнойный гидраденит (HS) (инверсное акне), гипогаммаглобулинемия, IgA-нефропатия, IgG4связанная склерозирующая болезнь, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ITP), миозит с тельцами включения (IBM), интерстициальный цистит (IC), ювенильный артрит, ювенильный диабет (сахарный диабет 1 типа), ювенильный миозит (JM), болезнь Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, линейная IgA дерматоз (LAD), волчанка, хроническая болезнь Лайма, болезнь Меньера, микроскопический полиангиит (МРА), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), язва Мурена, болезнь МухиГабермана, мультифокальная моторная нейропатия (MMN) или MMNCB, рассеянный склероз, миастения гравис, миозит, нарколепсия, неонатальная волчанка, нейромиелит зрительного нерва, нейтропения, глазной рубцовый пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм (PR), PANDAS, паранеопластическая дегенерация мозжечка (PCD), пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), синдром Парри-Ромберга, парспланит (периферический увеит), синдром Персонейджа-Тернера, пузырчатка, периферическая нейропатия, перивенозный энцефаломиелит, пернициозная анемия (РА), синдром POEMS, узелковый полиартериит, полигландулярные синдромы I, II, III типа, ревматическая полимиалгия, полимиозит, постинфарктный перикардит, постмиокардиотомический синдром, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, прогестероновый дерматит, псориаз, псориатический артрит, истинная эритроцитарная аплазия (PRCA), гангренозная пиодермия, феномен Рейно, реактивный артрит, рефлекторная симпатическая дистрофия, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног (RLS), ретроперитонеальный фиброз, ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермия, синдром Шегрена, аутоиммунитет сперматозоидов и яичек, синдром скованного человека (SPS), подострый бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическая офтальмия (SO), артериит Такаясу, височный артериит/гигантоклеточный артериит, тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), синдром Толоса-Ханта (THS), поперечный миелит, сахарный диабет 1 типа, язвенный колит (UC), недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), увеит, васкулит, витилиго, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения может потребоваться исключить заболевания, такие как аллергии, астма, остаточный HIV, лимфомы зародышевых центров, такие как лимфома Беркитта и диффузная крупноклеточная лимфома, лимфома маргинальной зоны, реакция трансплантат против хозяина (GvHD), стероид-резистентная GvHD, ахалазия, болезнь Аддисона, болезнь Стилла взрослых, агаммаглобулинемия, очаговая алопеция, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, нефрит с образованием антител к GBM/антител к ТВМ, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный ангионевротический отек, аутоиммунная дизавтономия, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный орхит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунная ретинопатия, аутоиммунная крапивница, аксональная и нейрональная нейропатия (AMAN), болезнь Бало, болезнь Бехчета, доброкачественный пемфигоид слизистой оболочки, буллезный пемфигоид, болезнь Кастлемана (CD), целиакия, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (CIDP), хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO), синдром Чарджа-Штрауса (CSS) или эозинофильный гранулематоз (EGPA), рубцовый пемфигоид, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, врожденная блокада сердца, миокардит Коксаки, CREST-синдром, болезнь Крона, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (оптический нейромиелит), дискоидная волчанка, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит (ЕоЕ), эозинофильный фасциит, узловатая эритема, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, синдром Эванса, фибромиалгия, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (височный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, пурпура Геноха-Шонлейна (HSP), гестационный герпес или пемфигоид беременных (PG), гнойный гидраденит (HS) (инверсное акне), гипо-гамма-глобулинемия, IgA-нефропатия, IgG4связанная склерозирующая болезнь, иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ITP), миозит с тельцами включения (IBM), интерстициальный цистит (IC), ювенильный артрит, ювенильный диабет (сахарный диабет 1 типа), ювенильный миозит (JM), болезнь Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокласти
- 23 043659 ческий васкулит, красный плоский лишай, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, линейная IgA дерматоз (LAD), волчанка, хроническая болезнь Лайма, болезнь Меньера, микроскопический полиангиит (МРА), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), язва Мурена, болезнь МухиГабермана, мультифокальная моторная нейропатия (MMN) или MMNCB, рассеянный склероз, миастения гравис, миозит, нарколепсия, неонатальная волчанка, нейромиелит зрительного нерва, нейтропения, глазной рубцовый пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм (PR), PANDAS, паранеопластическая дегенерация мозжечка (PCD), пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), синдром Парри-Ромберга, парспланит (периферический увеит), синдром Персонейджа-Тернера, пузырчатка, периферическая нейропатия, перивенозный энцефаломиелит, пернициозная анемия (РА), синдром POEMS, узелковый полиартериит, полигландулярные синдромы I, II, III типа, ревматическая полимиалгия, полимиозит, постинфарктный перикардит, постмиокардиотомический синдром, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, прогестероновый дерматит, псориаз, псориатический артрит, истинная эритроцитарная аплазия (PRCA), гангренозная пиодермия, феномен Рейно, реактивный артрит, рефлекторная симпатическая дистрофия, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног (RLS), ретроперитонеальный фиброз, ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермия, синдром Шегрена, аутоиммунитет сперматозоидов и яичек, синдром скованного человека (SPS), подострый бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическая офтальмия (SO), артериит Такаясу, височный артериит/гигантоклеточный артериит, тромбоцитопеническая пурпура (ТТР), синдром Толоса-Ханта (THS), поперечный миелит, сахарный диабет 1 типа, язвенный колит (UC), недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), увеит, васкулит, витилиго, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.
Дополнительное обсуждение иммунных условий по настоящему изобретению.
Селезенка содержит как белую, так и красную пульпу. Красная пульпа селезенки содержит макрофаги, которые обычно фильтруют и удаляют стареющие или дефектные эритроциты (RBC) и бактерии, покрытые антителами, или эритроциты из кровотока. Белая пульпа селезенки содержит лимфоидные компартменты и имеет решающее значение для иммунного надзора и ответа: она синтезирует антитела против вторгающихся патогенов и высвобождает тромбоциты и нейтрофилы в ответ на кровотечение или инфекцию. Считается, что во время развития селезенка выполняет несколько функций, в том числе является первым очагом кроветворения (на шестой неделе беременности). Доклинические и клинические испытания продемонстрировали, что без цитотоксического химиотерапевтического прекондиционирования клеточные виды иммунотерапии выводятся из кровотока в основном в течение одного часа после введения и накапливаются в селезенке. Цитотоксическое химиотерапевтическое прекондиционирование должно происходить сразу же после введения клеточных видов иммунотерапии для поддержания клеточных видов иммунотерапии в кровотоке, обычно за 48 ч до введения клеточных видов иммунотерапии. Если цитотоксическое химиотерапевтическое прекондиционирование проводят за 4 недели до или во время прекондиционирования, что позволяет восстановить костный мозг, поддерживать клеточные виды иммунотерапии в кровотоке является неэффективным. Ritchie D.S et al. Mol. Ther. Nov; 21(11):2122-9 (2013).
Периартериальные лимфоидные муфты (PALS) белой пульпы селезенки заселены в основном Т-клетками, в то время как лимфоидные части заселены преимущественно В-клетками. Зародышевые центры (GC) представляют собой участки в лимфатических узлах или лимфатических узелках в периферических лимфатических тканях и в белой пульпе селезенки, где насыщенные зрелые В-лимфоциты, также известные как центроциты, быстро пролиферируют, дифференцируются, мутируют посредством соматической гипермутации и переключения классов во время ответов антител. Зародышевые центры являются важной частью В-клеточного гуморального иммунного ответа. Они динамично развиваются после активации В-клеток Т-зависимым антигеном. Гистологически GC описывают микроскопически различимые части лимфоидной ткани. Активированные В-клетки мигрируют из первичного очага в фолликулярную систему первичных фолликулов и начинают моноклональную экспансию в среде фолликулярных дендритных клеток (FDC).
После нескольких дней размножения В-клетки мутируют свою ДНК, кодирующую антитела, и таким образом генерируют множество клонов в зародышевом центре. Это включает случайные замены, делеции и вставки вследствие соматической гипермутации. После некоторого неидентифицированного раздражителя со стороны FDC созревающие В-клетки (центробласты) мигрируют из темной зоны в светлую зону и начинают экспонировать свое антитело на свою поверхность и на этой стадии называются центроцитами. Центроциты находятся в состоянии активированного апоптоза и конкурируют за сигналы выживания от FDC, которые презентируют антиген. Считается, что этот процесс восстановления зависит от аффинности антитела к антигену. Затем функциональные В-клетки должны взаимодействовать с Т-хелперами для получения окончательных сигналов дифференцировки. Это также включает переключение изотипа, например, с IgM на IgG. Считается, что взаимодействие с Т-клетками предупреждает образование аутореактивных антител. В-клетки становятся либо плазматической клеткой, распространяющей антитела, либо В-клеткой памяти, которая активируются при последующих контактах с тем же антигеном. Они также могут перезапускать весь процесс пролиферации, мутации и отбора в соответствии с гипотезой рециклинга.
В-клетки, содержащиеся в области белой пульпы селезенки, могут быть далее разделены на опреде
- 24 043659 ленные области, идентифицируемые с помощью окрашивания определенными молекулярными маркерами. Маргинальная зона селезенки содержит нециркулирующие зрелые В-клетки, которые граничат с белой пульпой, создавая разделение между белой и красной пульпой, и экспрессируют высокие уровни CD21 и IgM, CD24 и CD79a, а также измеримые уровни CD9 и CD22. Зона мантии окружает нормальные фолликулы зародышевого центра и экспрессирует CD21, CD23 и CD38. Фолликулярная зона находится внутри зародышевых центров и экспрессирует высокие уровни IgD и CD23, промежуточные уровни CD21 и CD24 и также может быть идентифицирована с помощью окрашиванием PNA. Зародышевый центр лучше всего различается по связыванию с PNA и экспрессирует более высокие уровни CD54, чем фолликулярная зона. Зародышевые центры имеют особую популяцию Т-клеток-хелперов, которые, по-видимому, равномерно распределяются во всех зародышевых центрах. Зародышевые центры традиционно ассоциированы с иммунными ответами, которые требуют Т-клеток-хелперов, хотя это не является абсолютным. В зародышевых центрах происходит мутация гипервариабельных генов и образуются В-клетки, продуцирующие высокоаффинный IgG. Активные зародышевые центры имеют поддающиеся оценке макрофаги и дендритные клетки, экспрессирующие CD21. Фолликулярные центры также можно идентифицировать по экспрессии CD45R (В220) (Cytotoxicologic Pathology, 35:366-375, 2007). Фолликулярные центры CD45R обнаруживаются вокруг зародышевых центров, экспрессирующих Bcl6 и Bcl2. BioEssays, 29:166-177, 2007; Cytotoxicol. Pathol. 34(5):648-655 (2006)].
Ответ на патогены или раковые клетки регулируется сложными взаимодействиями и активностью большого числа различных типов клеток, участвующих в иммунном ответе. Врожденный иммунный ответ является первой линией защиты и возникает вскоре после воздействия патогена. Он осуществляется фагоцитарными клетками, такими как нейтрофилы и макрофаги, цитоцитотоксическими естественными клетками-киллерами (NK) и гранулоцитами. Последующий адаптивный иммунный ответ вызывает антигенспецифические защитные механизмы, и для его развития может потребоваться несколько дней. Типами клеток, играющих важную роль в адаптивном иммунитете, являются антигенпрезентирующие клетки, включая макрофаги и дендритные клетки. Антигензависимая стимуляция всех различных типов клеток, включая субпопуляции Т-клеток, В-клетки и макрофаги, играет решающую роль в защите хозяина. Иммунные клетки не исключительно относятся к В-клеткам, дендритным клеткам, гранулоцитам, врожденным лимфоидным клеткам (ILC), мегакариоцитам, моноцитам/макрофагам, клеткам-супрессорам миелоидного происхождения (MDSC), естественным клеткам-киллерам (NK), тромбоцитам, эритроцитам (RBC), Т-клеткам, тимоцитам.
Zwang et al., (2014) продемонстрировали, что после лимфодеплеции лимфоциты повторно заселяют иммунное пространство за счет усиления тимопоэза и пролиферации остаточных недеплецированных периферических лимфоцитов. Термин гомеостатическая пролиферация (альтернативно гомеостатическая экспансия или пролиферация, индуцированная лимфопенией) относится к последнему процессу. Гомеостатическая пролиферация особенно важна для восстановления компартмента лимфоцитов после иммунодеплеционной терапии при трансплантации. Репопуляция лимфоцитов может смещаться в сторону типа эффекторной памяти, способной вызывать отторжение трансплантата, аутоиммунитет или, в случае аллогенной трансплантации костного мозга, реакцию трансплантат против хозяина.
Два иммунодеплецирующих средства, алемтузумаб и кроличье антитело к тимоцитарному глобулину, хорошо охарактеризованы по своей способности индуцировать фенотип эффекторной памяти в повторно заселяющихся лимфоцитах.
Ранние исследования гомеостатической пролиферации продемонстрировали, что Т-клетки, выживающие при лимфодеплеции, делятся, развивают фенотип и функцию памяти, а затем действуют доминирующим образом, придавая животным устойчивость к толерантности сердечного или почечного аллотрансплантата посредством костимуляторной блокады. [1, 2] В соответствии с этими результатами последние исследования продемонстрировали, что самой лимфопении достаточно для нарушения стабильной периферической толерантности, основанной на костимулирующей блокаде. [3] В модели трансплантации сердца у мыши при несоответствии МНС, лимфопения (достигаемая либо облучением, либо моноклональными антителами к CD4+/CD8+) индуцировала острое отторжение, опосредованное Т- и В-клетками, сопровождающееся сдвигом Т-клеток в сторону фенотипа эффекторной памяти (ЕМ) CD44hi и появлением донор-специфических антител. Процесс гомеостатической пролиферации можно разделить на медленную (одно деление клетки за 24-36 ч) или быструю (одно деление за 6-8 ч) кинетику. В то время как медленная пролиферация происходит в ответ на ощущение пустого пространства, быстрая пролиферация представляет собой прежде всего процесс, управляемый антигеном кишечника. [4] Медленная гомеостатическая пролиферация преобладает в гомеостатической пролиферации после лимфодеплеции в моделях у мышей. Кроме того, как Т-, так и В-клетки могут подвергаться гомеостатической пролиферации.
Алемтузумаб (антитело к CD52) представляет собой сильнодействующее средство, вызывающее деплецию лимфоцитов, которое применяли в качестве индукционной терапии при трансплантации и для лечения рассеянного склероза. CD4+ клетки и в меньшей степени наивные CD8+ клетки являются наиболее восприимчивыми к лимфодеплеции, индуцированной алемтузумабом. [5-8] Однако более крупная популяция наивных Т-клеток может оставаться недеплецированной, поскольку периферические лимфатические узлы могут быть резервуаром для этих клеток после индукции алемтузумабом. [9] Терапия алемтузумабом
- 25 043659 приводит к смещению в сторону фенотипов памяти CD4+ и CD8+ у реципиентов почечного трансплантата; реципиенты с признаками отторжения (по результатам биопсии, новым или донорским антителам) после терапии алемтузумабом имеют повышенную долю CD8+ эффекторных клеток памяти (CD45RO-CD62L-) [10]. Эти же самые пациентов дополнительно имеют сниженную частоту регуляторных Т-клеток (Treg) среди CD4+ клеток. В то же время в другой работе, наоборот, предполагали повышенную частоту появления Foxp3+ клеток после индукции алемтузумабом. [11] Возможно, что в этом случае экспрессия Foxp3 может быть только временным маркером активации Т-клеток. [12-14] Среди пациентов с рассеянным склерозом гомеостатическая пролиферация после терапии алемтузумабом приводит к восстановлению высокоактивированной, пролиферативной, олигоклональной и подобной фенотипу памяти популяции CD4+ и CD8+ клеток. [15] В частности, в пуле CD8 доминирует терминально дифференцированная эффекторная популяция CD28-CD57+CD8 памяти, экспрессирующая перфорин и гранзим В. Известно, что такая популяция ассоциирована с аутоиммунитетом, и, действительно, в этом исследовании с участием 87 пациентов у двух третей развился (в основном, тиреоидный) аутоиммунитет.
В недавнем исследовании кинетики деплеции лимфоцитов после введения rATG в качестве индукционной терапии при трансплантации почек обнаружили, что rATG вызывает длительную деплецию компартмента Т-клеток до уровня ниже 250 CD3+ клеток/мкл через шесть месяцев по сравнению с минимальной деплецией Т-клеток после применения базиликсимаба или без индукционной терапии. [19] В отличие от предыдущих исследований, в этом недавнем исследовании не обнаружили увеличения тимопоэза (т.е. CD31+ клеток среди CD4+ или CD8+ клеток) через месяц после индукции rATG. Скорее всего периферическая опосредованная цитокинами передача сигналов с участием IL-7 и IL-15 посредством Stat5 увеличивалась в первый месяц после терапии rATG, особенно среди субпопуляций Т-клеток памяти. Эти исследования указывают на то, что восстановление Т-клеток после ATG происходит скорее за счет периферических пулов Т-клеток, чем за счет повышенного тимопоэза.
У человека, в отличие от мышей, большая часть пролиферирующих Т-клеток происходит из периферии, а не из тимуса [20]. Следовательно, передача сигналов с участием периферических цитокинов важна для поддержания состояния лимфодеплеции и повторного заселения компартмента Т-клеток при лимфопении. IL-7 представляет собой основной цитокин, ответственный за гомеостатическую пролиферацию Тклеток. У молодых людей, подвергшихся тимэктомии, и пожилых людей уровни циркулирующего IL-7 выше, чем у здоровых контролей. [21] IL-7 у этих пациентов с низкой функцией тимуса или с ее отсутствием, по-видимому, стимулирует пролиферацию Т-клеток посредством передачи сигналов с участием STAT5. Сам IL-7 был описан в качестве пускового устройства для поддержания компартмента Т-клеток [22]. При лимфопении избыток IL-7 стимулирует пролиферацию Т-клеток. Пролиферирующие Т-клетки потребляют IL-7 и его уровни падают до исходного состояния по мере повторного заселения компартмента Т-клеток. Этот механизм предупреждает избыточную пролиферацию и сохраняет гомеостаз Т-клеток. В недавнем исследовании обнаружили, что индуцированная IL-7 пролиферация требует прерывистой (а не непрерывной) передачи сигналов и что участие TCR обеспечивает это прерывание. [23] Т-клетки с недостаточным аффинностью к периферическим (собственным) лигандам TCR погибают после продолжительной передачи сигналов с участием IL-7; этот механизм поддерживает популяцию Т-клеток с соответствующей аффинностью к собственным лигандам. В дополнение к IL-7, передача сигналов с участием IL-15 важна для выживания и пролиферации CD8+ Т-клеток. [24-26] В то время как IL-15 усиливает гомеостатическую пролиферацию CD8+ клеток памяти, одного IL-15 недостаточно для гомеостатической пролиферации наивных CD8 Т-клеток. [27] В наивных CD8+ клетках участие МНС I также необходимо для гомеостатической пролиферации. [28] Новые данные демонстрируют, что CD4+ клетки памяти также могут отвечать на IL-15. [29-31] Наконец, TGB-P может ослаблять передачу сигналов с участием IL-15 и выступать в качестве препятствия гомеостатического аутоиммунитета, обусловленного пролиферацией [32-37].
Продукт гена протеинтирозинфосфатазы PTPN2, который ослабляет передачу сигналов с участием TCR в CD4+ и CD8+ клетках, вовлечен в аутоиммунитет человека. [38, 39] Нокаут PTPN2 в Т-клетках на модели у мыши приводил к более быстрой индуцированной лимфопенией пролиферации CD8+ по сравнению с контрольными животными. Адаптивный перенос CD8+ клеток с делецией PTPN2 конгенным хозяевам приводил к дифференцировке по типу эффектора/памяти и аутоиммунитету по сравнению с адаптивным переносом контрольных CD8+ клеток. [40] Этот ответ не зависел от IL-7. miRNA-181a усиливает передачу сигналов с участием TCR, частично за счет подавления экспрессии другими протеинфосфатазами. [41] Таким образом, miRNA-181 или другая miRNA может ингибировать экспрессию PTPN2 и тем самым подавлять индуцированную лимфопенией пролиферацию. Было высказано предположение, что факторы транскрипции могут регулировать способность гемопоэтических стволовых клеток повторно заселять компартмент лимфоцитов. Например, передача сигналов с участием Hoxb4 может способствовать фенотипу центральной памяти CD4+ (CD44hiCD62L+) гемопоэтических стволовых клеток в ответ на лимфопению. [42] В экспериментах по конкурентному адаптивному переносу клетки центральной памяти со сверхэкспрессией Hoxb4 вносили меньший вклад, чем клетки центральной памяти дикого типа в восстановление лимфоидных органов. Наконец, интегрин CD18 (антиген-1, ассоциированный с функцией лимфоцитов, или LFA-1) участвует в перемещении наивных Т-клеток между кишечником и вторичными лимфоидными органами [43, 44] и участвует в аутоиммунитете кишечника.45 Адаптивный перенос CD4+CD18-- клеток к
- 26 043659
Rag-/- хозяевам продемонстрировал потребность в CD18 как для быстрой, так и для медленной пролиферации, индуцированной лимфопенией. [46] Вышеупомянутые исследования продемонстрировали важность отличных от цитокиновых регуляторов гомеостатической пролиферации, которые вызывают смещение к фенотипу эффекторной памяти при гомеостатической пролиферации.
Другой потенциальный подход к преодолению гомеостатической пролиферации в качестве барьера для трансплантации заключается в удалении потенциально патологических CD8+ клеток, особенно у реципиентов трансплантата. Yamada et al. применили этот подход с использованием mAb к CD8 во время лимфодеплеции в модели смешанного химеризма трансплантации почек при несоответствии МНС у отличных от человека приматов; [54] их результаты о снижении ответов Tmem у деплецированных по CD8 животным являются перспективными. Та же группа впоследствии изучала алефасепт, гибридный белок внеклеточной CD2-связывающей части молекулы адгезии человеческого лейкоцитарного функционального антигена-3 (LFA-3). [55] Считается, что это средство прерывает пролиферацию цитотоксических эффекторных Т-клеток памяти, блокируя взаимодействие между CD2+ клетками эффекторной памяти и LFA-3. Терапия алефасептом при псориазе преимущественно вызывала деплецию CD4+CD45RO+ эффекторных клеток памяти, что коррелировало с клиническим улучшением кожных поражений. [56] Алефацепт преимущественно и обратимо вызывал деплецию CD8+ эффекторных (CD28-CD95+) клеток памяти в модели трансплантации у отличных от человека приматов [57]; CD28- клетками в этой модели выступали CD2hi, что помогает объяснить способность алефасепта преимущественно вызывать деплецию CD8+ клеток.
Посттрансплантационное введение циклофосфамида является перспективным подходом к предупреждению GVHD за счет деплеции аллореактивных CD8+ клеток, которые в противном случае могли бы выжить при индукционной терапии. [58, 59] Недавние данные указывают на то, что посттрансплантационное введение циклофосфамида в первую очередь нацелено на быстро делящиеся аллоспецифические клетки, сравнительно сохраняющиеся наивные клетки, необходимые для поддержания иммунокомпетентности после HSCT. [60] CD4+Foxp3+Treg, по-видимому, являются устойчивыми к циклофосфамиду и быстро восстанавливаются после индукции циклофосфамидом при аллогенной трансплантации костного мозга. [61] Сохранение Treg может частично лежать в основе механизма, с помощью которого циклофосфамид предупреждает GVHD.
Thangavelu et al., (2005) продемонстрировали длительную выраженную CD4+ Т-лимфопению у пациентов с ревматоидным артритом (RA) после терапии на основе деплеции лимфоцитов. Слабое восстановление могло быть результатом либо снижения продуцировия de novo Т-клеток тимусом, либо недостаточной периферической экспансии остаточных Т-клеток. Интерлейкин-7 (IL-7), как известно, стимулирует тимус продуцировать новые Т-клетки и способствует экспансии циркулирующих зрелых Т-клеток, тем самым играя критическую роль в Т-клеточном гомеостазе. В настоящем исследовании мы продемонстрировали снижение уровней циркулирующего IL-7 в кросс-секционном исследовании пациентов с RA. Продуцирование IL-7 культурами стромальных клеток костного мозга также была нарушена при RA. Для исследования того, может ли такая недостаточность IL-7 объяснять пролонгированную лимфопению, наблюдаемую при RA после терапевтической лимфодеплеции, сравнили пациентов с RA и пациентов с солидными видами рака, получавших высокодозную химиотерапию и трансплантацию аутологических клетокпредшественников. Химиотерапия вызвала у всех пациентов одинаковую лимфопению, однако она сохранялась у пациентов с RA через 12 месяцев по сравнению с восстановлением, которое происходило у пациентов, больных раком, через 3-4 месяца. Обе группы продуцировали наивные Т-клетки, содержащие Т-рецепторные эксцизионные кольца. Основной отличительной характеристикой между группами была неспособность вызывать экспансию периферических Т-клеток при RA, в частности, клеток памяти, в течение первых 3 месяцев после лечения. Наиболее важным является то, что отсутствовало повышение уровней IL-7 в сыворотке крови при RA по сравнению с четырехкратным повышением у контрольных лиц без RA во время лимфопении. Таким образом, наши данные предполагают, что пациенты с RA имеют относительную недостаточность IL-7 и что эта недостаточность, вероятно, является важным фактором, способствующим слабому восстановлению Т-лимфоцитов при RA после терапевтической лимфодеплеции. Кроме того, у пациентов с RA со стабильным, хорошо контролируемым заболеванием уровни IL-7 положительно коррелировали с содержанием Т-рецепторных эксцизионных колец Т-клеточных CD4+, демонстрируя прямое влияние IL-7 на активность тимуса в этой когорте.
Примеры
Следующие примеры демонстрируют, что агонисты глюкокортикоидных рецепторов в высоких дозах могут вызывать почти полную лимфодеплецию лимфоцитов периферической крови, а также уменьшать количество зародышевых центров в лимфоидных органах и вызывать деплецию лимфоцитов тимуса. Эти эффекты достигаются без существенного влияния на количество нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и стволовых клеток (как HSC, так и MSC).
Эти примеры также демонстрируют, что этот профиль лимфодеплеции агонистов глюкокортикоидов в высоких дозах аналогичен профилю стандартных режимов химиотерапии (на основе циклофосфамида (Су) и флударабина (Flu)), но не вызывает ассоциированной потери массы тела (общий показатель токсичности таких химиотерапевтических режимов).
Таким образом, высокие дозы агонистов глюкокортикоидов представляют собой отличный от миело- 27 043659 аблативного режим, который может приводить к иммунологической перезагрузке с эффективностью, сопоставимой с химиотерапией, но без ассоциированной токсичности. Соответственно, агонисты глюкокортикоидных рецепторов в высоких дозах представляют собой перспективную терапию для применения в лечении заболеваний, опосредованных иммунными клетками, такими как лимфоциты.
Пример 1. Иммуносупрессорное уменьшение вторичных и первичных лимфатических областей.
Дексаметазон в острых высоких дозах может также называться в настоящем документе Dex, AugmenStem™, PlenaStem™ или AVM0703.
В случае мышей самцам мышей внутрибрюшинно вводили дексаметазона фосфат натрия в дозе 114,6 мг/кг основания дексаметазона (9,32 мг/кг HED) в 0-й день и умерщвляли через 96 ч после инъекции дексаметазона. Мышей умерщвляли обескровливанием и затем вымывали остаточные клетки крови с помощью 5U гепарина/мл PBS ретроградным промыванием в грудную яремную вену. Селезенки удаляли, взвешивали во влажном состоянии и затем фиксировали в 10% растворе формалина. Впоследствии селезенки разделяли запатентованными способами и затем инкубировали с FITC-PNA при 4°С в течение 24 ч, промывали, помещали на предметные стекла и получали иммунофлуоресцентные изображения. Программное обеспечение Metamorph использовали для количественной оценки иммунофлуоресцентного сигнала. Изображения образцов и результаты, нормализованные по отношению к площади селезенки, изображены на фиг. 1.
Контрольные мыши имели значительную иммунофлуоресценцию FITC-PNA, в то время как мыши, которым вводили дексаметазона фосфат натрия, почти не имели иммунофлуоресцентного сигнала. FITC-PNA маркирует зародышевые центры, которые не исключительно связаны с селезенкой и лимфатическими узлами. Этот пример демонстрирует способность дексаметазона в высоких дозах уменьшать количество зародышевых центров (GC) в лимфоидных органах, что может устранять аутореактивную иммунологическую память. Уменьшение количества зародышевых центров в лимфоидных органах также может заставить передвигаться раковые клетки (например, лимфомы зародышевых центров) или остаточные HIV-инфицированные Т-клетки, которые связываются с нишами в этих центрах, в кровоток, где они могут быть устранены иммунной системой или стандартными видами терапии.
На фиг. 2 изображена доза-ответ дексаметазона в острых высоких дозах (в HED) в отношении количества зародышевых центров в селезенке мышей. Уменьшение зародышевых центров заметно при 6 мг/кг HED, но не снижается значимо до доз 9 и 12 мг/кг HED.
Крысам HED дексаметазона вводили от 3,23, 6,45 до 12,9 мг/кг (дозы для крыс 20, 40 и 80 мг/кг) (в/в или п/о) для определения ингибирования GC и маргинальной зоны через 48 ч. У крыс доза 12,9 мг/кг HED Dex максимально ингибировала как GC, так и количество и площадь маргинальных зон, как изображено на фиг. 3 и 4. Фиксированные формалином селезенки разрезали на 5 частей, обрезали и заливали парафином, разделяли и окрашивали гематоксилином и эозином (Н&Е). Измерения диаметра периартериолярной лимфоидной муфты (PAL) и ширины маргинальной зоны (MZ) в областях белой пульпы, которые имели PAL с наибольшим диаметром, проводили с помощью окулярного микрометра. Иммуногистохимическое окрашивание с помощью BCL-6 в селезенке крыс оценивали для определения площади GC с использованием способов автоматического анализа изображений.
Дексаметазон в острых высоких дозах также снижал массу и объем тимуса (фиг. 5). В случае мышей самцам мышей перорально вводили носитель или дексаметазона фосфат натрия в дозе 3, 6, 9 и 12 мг/кг HED основания дексаметазона в исходный 0-й день и умерщвляли через 48 ч после обработки дексаметазоном. Мышей умерщвляли обескровливанием и затем вымывали остаточные клетки крови с помощью 5U гепарина/мл PBS ретроградным промыванием в грудную яремную вену. Тимус у каждой мыши удаляли, взвешивали во влажном состоянии, отображали в виде массы тимуса/масса тела.
Пример 2. Иммуносупрессорная лимфодеплеция у мышей и крыс через 24-48 ч после острого введения дексаметазона, обладающего свойствами сохранения нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и стволовых клеток.
Предварительные исследования с повышением дозы, проведенные на экспериментальных моделях мышей и крыс, продемонстрировали, что введение дексаметазона в высоких дозах приводило к полной лимфодеплеции (фиг. 11, справа). Высокие дозы дексаметазона были способны индуцировать ~98% снижение популяции CD4+, CD8+, Treg и В-клеток, измеряемое через 48 ч после введения, поддерживая быструю абляцию аутоиммунных патофизиологических субстратов. Проверка на ранней стадии продемонстрировала, что дексаметазон в острых высоких дозах имеет период полураспада 2-3 часа, в соответствии с фармакокинетическими и фармакодинамическими данными период полувыведения составляет 4-5 дней, что исключает длительное подавление иммунитета. Кроме того, пероральное введение дексаметазона в острых высоких дозах имеет эффекты, сопоставимые с в/в введением, что поддерживает применение дексаметазона в острых высоких дозах в качестве единственного перорального лечения.
Как продемонстрировано на фиг. 6, в/в или п/о введение дексаметазона в дозе 20 мг/кг (3,2 HED), 40 мг/кг (6,5 HED) или 80 мг/кг (12,9 HED) самцам крыс Lewis с массой тела 250-300 г значимо снижает количество лимфоцитов при всех дозах по сравнению с плацебо через 48 ч после введения. В отличие от этого, как изображено на фиг. 7, количество нейтрофилов не уменьшалось при введении дексаметазона в острых высоких дозах. Фактически количество нейтрофилов увеличивается при введении всех доз декса- 28 043659 метазона, вероятно, за счет демаргинационного эффекта. Обработка дексаметазоном не влияла на эритроциты, тромбоциты, Hct, HgB.
Острое пероральное введение дексаметазона самцам мышей С57В1 в дозе 3 мг/кг HED (n=4), 6 мг/кг HED (n=6), 9 мг/кг (n=4), 12 мг/кг (n=4), 15 мг/кг (n=4) или 17,5 мг/кг (n=4) по сравнению с плацебо (n=7) снижало количество CD3+ Т-лимфоцитов на 65% и CD4+ Т-лимфоцитов на 75% (фиг. 8), снижало количество CD8+ Т-лимфоцитов на 56% и Treg на 78% (фиг. 9), снижало количество естественных клетоккиллеров (NK) на 87% и В-лимфоцитов на 83% (фиг. 10), снижало абсолютное количество лимфоцитов на 84%, но способствовало сохранению нейтрофилов (фиг. 11), эритроцитов (фиг. 12) и тромбоцитов (фиг. 13). Кровь брали для проведения полного биохимического анализа крови (СВС) и проточной цитометрии через 24-48 ч после введения дексаметазона через желудочный зонд. В дозах более 12 мг/кг HED у нормальных мышей наблюдали почти полную лимфоабляцию. У опухоленесущих мышей доза, близкая к полной лимфоабляционной дозе, будет составлять более 6 мг/кг HED.
Дексаметазон в острых высоких дозах активирует апоптоз, опосредованный рецепторами, посредством каспазного пути и приводит к лимфодеплеции или лимфоабляции всех лимфоцитов в зависимости от применяемой дозы. Как и ожидалось вследствие его рецептор-опосредованного действия, дексаметазон индуцирует лимфодеплецию с сохранением нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов (RBC) благодаря отсутствию или благодаря различным глюкокортикоидным рецепторам на этих клетках. При применении высоких доз дексаметазона наблюдали тенденцию к увеличению количества нейтрофилов по сравнению с плацебо как в периферической крови, так и в костном мозге, что поддерживает возможную защиту от инфекций во время лимфодеплеционных видов лечения.
Примечательно, что высокие дозы дексаметазона значимо не изменяли количество гемопоэтических стволовых клеток у мышей (фиг. 13). Таким образом, отличный от миелоаблативного режим, представленный дексаметазоном в острых высоких дозах, может устранять необходимость переливаний стволовых клеток для восстановления кроветворения после иммунологической перезагрузки.
Пример 3. Иммуносупрессорная лимфодеплеция у человека через 36-48 ч после острого введения дексаметазона, обладающего свойствами сохранения нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и стволовых клеток.
Проводили острое пероральное введение 3 мг/кг эквивалента основания дексаметазона (все введенные дозы в этих примерах представляли собой эквивалент основания дексаметазона) четырем пациентам, трем с остеоартритом коленного сустава и одному с аневризмой аорты. Кровь брали до лечения препаратом и через 48 ч после лечения для анализа СВС и проточной цитометрии для определения лимфоцитов и других популяций клеток крови. Сыворотку крови анализировали в отношении уровня цитокинов. У одного пациента СВС до лечения не получали, и, таким образом, нормализованные данные проточной цитометрии изображены только для 3 пациентов. Исходя из ненормализованных данных проточной цитометрии только 2 из 4 пациентов отвечали на дексаметазон лимфодеплецией (фиг. 14-16), в то время как 2 из 4 пациентов продемонстрировали ответ в виде лимфоцитоза в CD3 и CD4 лимфоцитах и 1 из 4 пациентов продемонстрировал ответ в виде лимфоцита в CD8, В-лимфоцитах и NK-клетках на эту дозу дексаметазона. У 3 из 4 пациентов наблюдали повышенные уровни IL-2, а у 4 из 4 - повышенные уровни IL-15 через 48 ч после острого перорального введения основания дексаметазона (3 мг/кг) (фиг. 17). Уровень IL-6, цитокина, который, как известно, является основным фактором синдрома высвобождения потенциально фатальных цитокинов (CRS), не был повышен ни у одного пациента. На основании ответа в виде лимфоцитоза, наблюдаемого у 2 из 4 пациентов, не больных раком, при дозе 3 мг/кг, предпочтительные лимфодеплецирующие дозы будут составлять 3 мг/кг или выше, исходя из повышенной чувствительности опухоленесущих мышей к дексаметазону, где самая низкая летальная доза составляла 43 мг/кг HED у опухоленесущих мышей по сравнению с 114 мг/кг HED у здоровых мышей (Scorza Barcellona, 1984).
Костный мозг отбирали через 48 ч после введения дексаметазона, и количество мезенхимальных стволовых клеток (MSC) определяли с помощью анализа колониеобразующей активности фибробластов (CFU-F). Пероральное введение основания дексаметазона в дозе 3 мг/кг повышало количество MSC костного мозга (ВМ) гребня подвздошной кости почти в два раза (фиг. 18). Способность к трехлинейной дифференцировке MSC BM также определяли в исследовании у лошадей. Доза 6 мг/кг HED приводила к удвоению количества стволовых клеток MSC BM грудины через 48 ч после введения в/в инфузии лошадям в течение одного часа, но не изменяло способность MSC к трехлинейной дифференцировке в направлении остеоцитов, хондроцитов или адипоцитов.
Пример 4. Сравнение острой дозы 12 и 17,5 мг/кг HED основания дексаметазона со стандартным режимом химиотерапии Су (циклофосфамидом) и Flu (флударабином).
Основание дексаметазона вводили через желудочный зонд взрослым самцам мышей в дозе 12 или 17,5 мг/кг HED во -2-й день. Другой группе мышей Су вводили в/б в дозе 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) в -5- и -4-й дни и флударабин в дозе 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-, -4-, -3-, -2-й дни. Третьей группе мышей Су вводили в/б в дозе 166 мг/кг (500 мг/м2 HED) в -5-й день и флударабин в дозе 10 мг/кг (30 мг/м2 HED) в -5-й день, затем вводили 12 или 17,5 мг/кг HED основания дексаметазона перорально во -2-й день. Результаты СВС и проточной цитометрии изображены на фиг. 19-24, а массы тела изображены на фиг. 25.
Доза 12 или 17,5 мг/кг HED основания дексаметазона, вводимая за 12-72 ч до забора крови, приводи- 29 043659 ла к сопоставимому профилю лимфодеплеции по сравнению со стандартным 2-дневным введением Су с 4-дневным введением Flu, как и комбинация однократного введения Су в -5-й день и однократного введения Flu в -5-й день с 12 мг/кг HED дексаметазона во 2-й день (фиг. 23). Однократную дозу Су и однократную доза Flu можно вводить в -6-, -4- или -3-й дни с одинаковым эффектом. Профиль лимфодеплеции одного дексаметазона может быть предпочтительным, потому что абсолютное количество лимфоцитов не подвергаются деплеции так значительно, как при введении CyFlu, и степень лимфодеплеции может быть связана с нейроэдемой, когда адаптивную клеточную терапию вводят после CyFlu.
Стандартный повторный режим CyFlu значительно снижал массу тела в качестве общего показателя токсичности, в то время как доза 12 мг/кг или 17,5 мг/кг HED основания дексаметазона не влияла на массу тела. Комбинация однократной дозы Су и однократной дозы Flu в -5-й день с 12 мг/кг HED дексаметазона влияла на массу тела значимо меньше, чем стандартный режим CyFlu, в то время как комбинация однократной дозы Су и однократной дозы Flu в -5-й день с 17,5 мг/кг HED дексаметазона не влияла на массу тела (фиг. 25). Это демонстрирует, что дексаметазон в острых высоких дозах имеет профиль лимфодеплеции, эквивалентный стандартной химиотерапии на основе циклофосфамида (Су) и флударабина (Flu), но без ассоциированной с этим потери массы тела, что подтверждает безопасность состава дексаметазона по сравнению с химиотерапией.
Кроме того, в двойном слепом контролируемом испытании у лошадей с введением дексаметазона в острых высоких дозах в течение 70 дней не наблюдали никаких побочных эффектов.
Данные, собранные к настоящему времени, предполагают, что дексаметазон в острых высоких дозах имеет профиль безопасности, соответствующий профилю безопасности одобренных препаратов DSP. Предлагаемые дозы дексаметазона в острых высоких дозах (3-18 мг/кг HED) эквивалентны или меньше кумулятивных доз DSP, которые безопасно и эффективно применяют для пульс-терапии ежедневно в течение 5 дней для различных состояний, и DSP хорошо переносился при клиническом применении в пульстерапии по инициативе врача (Han et al., 2014; Annane et al., 2004; Ayache et al., 2014). Предварительное исследование, проведенное на небольшом количестве пациентов-людей с остеоартритом, продемонстрировало, что дексаметазон в острых высоких дозах повышает уровни цитокинов IL-2 и IL-15 в плазме крови, не влияя на концентрацию провоспалительных цитокинов (например, IL-6), как заметно после режимов химиотерапии (US9855298B2). Полный анализ клинических биохимических показателей у мышей, обработанных дексаметазоном в острых высоких дозах в возрастающих дозах HED (6-12 мг/кг), продемонстрировал, что острые пероральные дозы безопасны и не повышают уровни клинических биохимических показателей за пределы нормального диапазона, включая холестерин и общий белок. Более того, несмотря на то, что было продемонстрировано, что хронические низкие дозы DSP вызывают нежелательные побочные явления, включая прибавку массы тела и повышение уровня глюкозы (Ferris & Kahn, 2012), уровень глюкозы после введения дексаметазона в острых высоких дозах, как было обнаружено, не превышал нормальный диапазон. В целом, лимфодеплецирующая активность дексаметазона в острых высоких дозах и его безопасный профиль значительно поддерживают его применение в качестве лечения для иммунологической перезагрузки аутоиммунных заболеваний с эффективностью, сравнимой с химиотерапией.
Другие стандартные химиотерапевтические схемы, которые можно вводить в виде однократной (однократных) дозы (доз) в -1-, или -2-, или -3-, или -4-, или -5-й день и комбинировать с дексаметазоном от приблизительно 3 до приблизительно 12 мг/кг во -2-й день, включают Су 120 мг/кг и Flu 75 мг/м2; 30 мг/м2 Flu и 50 мг/кг Су и 200 cGy TBI; Су 1500 мг/м2 и бендамустин 120 мг/м2; Су от приблизительно 300 до приблизительно 2300 мг/м2; Flu от приблизительно 10 до приблизительно 900 мг/м2; Су 600 мг/м2 и Flu 30 мг/м2; бусульфан, мелфалан и Flu; бусульфан (доза корректируется в зависимости от массы тела), тиотепа (10 мг/кг) и флударабин (160 мг/м2); Flu 30 мг/м2, Су 300 мг/м2 и менса 300 мг/м2; Flu 30 мг/м2, Су 60 мг/м2 и алемтузумаб 0,2 мг/кг.
Пример 5. Лечение пациентов с аутоиммунными заболеваниями.
Пациента с аутоиммунным заболеванием, таким как, но не ограничиваясь ими, SLE, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, синдром Шегрена, склеродермия, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, целиакия, болезнь Аддисона, миастения гравис, аутоиммунный гепатит, антифосфолипидный синдром, билиарный холангит, можно лечить глюкокортикоидным иммуносупрессором или дозой дексаметазона. Дозы дексаметазона в острых высоких дозах (в виде основания) находятся в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 24 мг/кг, при этом предпочтительные дозы составляют от приблизительно 9 до приблизительно 18 мг/кг.
Количества В-лимфоцитов снижаются более чем на 90% при введении доз дексаметазона в острых высоких дозах, а поскольку В-клетки памяти составляют примерно 50% компартмента В-клеток у людей старше 20 лет, популяции В-клеток памяти также сокращаются на более чем 90%. Аутоиммунные атакующие В-клетки пациента подвергались апоптозу, и у пациента прекращаются активные атаки на собственный иммунитет. Физические симптомы пациента улучшаются или исчезают. Ремиссия аутоиммунного заболевания длится неопределенно долго у большинства пациентов, однако в случае рецидива можно вводить повторную дозу глюкокортикоидного иммуносупрессора, дозы дексаметазона или антагонист CD26. При необходимости повторные виды лечения можно проводить не реже одного раза в месяц, но предпочтительно не чаще одного раза в год и наиболее предпочтительно не чаще одного раза в 5 лет.
- 30 043659
Пример 6. Лечение остаточного HIV.
Пациента с остаточным HIV лечили глюкокортикоидным иммуносупрессором или дексаметазоном. Дозы дексаметазона в острых высоких дозах (в виде основания) находятся в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 24 мг/кг, при этом предпочтительные дозы составляют от приблизительно 9 до приблизительно 18 мг/кг. Лечение устраняет ниши в селезенке, где находится HIV и отправляет инфицированные Т-клетки в кровоток, где они могут быть уничтожены стандартными видами терапии HIV, которые включают антиретровирусные препараты, включая, помимо прочего, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NTRI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы протеазы (PI), ингибиторы слияния и проникновения, фармакокинетические усилители и ингибиторы переноса цепи интегразы (INSTI).
Пример 7. Лечение лимфомы зародышевого центра, например лимфомы Беркитта.
Пациента с лимфомой зародышевого центра, такой как, но без ограничения ими, лимфома Беркитта или диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), лечат глюкокортикоидным иммуносупрессором или дексаметазоном. Дозы дексаметазона в острых высоких дозах (в виде основания) находятся в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 24 мг/кг, при этом предпочтительные дозы составляют от приблизительно 9 до приблизительно 18 мг/кг. Лечение устраняет ниши в селезенке, где лимфомы зародышевого центра связываются, и отправляет клетки в кровоток, где они могут быть устранены более полно или более низкими дозами стандартной химиотерапии, такой как R-CHOP, или антителами к CD20, такими как ритуксан, бексар или зевалин, или антителами к CD22 или CD70, такими как лимфоцид или ворсетузумаб, мафодотин, или ингибиторами Bcl-2, такими как облимерсен натрия, АВТ-737 (пероральная форма навитоклакс, АВТ-263) или фенретинид, или ингибиторами Syk, такими как фостаматиниб или таматиниб, или ингибиторами протеасом, такими как бортезомиб (велкейд) или COMPADME, CODOX-M/IVAC. Снижается частота рецидивов и увеличивается выживаемость без рецидивов.
Пример 8. Преобразование дозы дексаметазона в эквивалентную дозу другого глюкокортикоида.
Для расчета эквивалентной дозы для другого глюкокортикоида дозу дексаметазона вводят в общедоступный калькулятор преобразования глюкокортикоидов, предпочтительно по адресу http://www.medcalc.com. Затем определяют общую дозу, исходя из периода полувыведения глюкокортикоида. Например, 3-12 мг/кг дексаметазона преобразуется в 19-75 мг/кг преднизона. Поскольку биологический период полувыведения преднизона составляет приблизительно 20 ч, а биологический период полувыведения дексаметазона составляет от 36 до 54 ч, то преднизолон будет вводиться от 19 до 75 мг/кг каждые 24 ч в качестве эквивалентной биологической дозы.
Пример 9. Лечение пациентов с аутоиммунными заболеваниями преднизоном.
Пациента с аутоиммунным заболеванием, таким как, но не ограничиваясь ими: SLE, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз, синдром Шегрена, склеродермия, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, целиакия, болезнь Аддисона, миастения гравис, аутоиммунный гепатит, антифосфолипидный синдром, билиарный холангит, можно лечить преднизоном в острых высоких дозах. Дозы преднизона в острых высоких дозах находятся в диапазоне от приблизительно 19 до приблизительно 150 мг/кг, при этом предпочтительные дозы составляют от приблизительно 56 до приблизительно 112 мг/кг, с повторным (вторым) введением этой дозы через 24 ч и, необязательно, повторным (третьим) введением этой дозы через 48-72 ч после начальной дозы.
Количества В-лимфоцитов снижаются более чем на 90% при введении доз преднизона в острых высоких дозах, а поскольку В-клетки памяти составляют примерно 50% компартмента В-клеток у людей старше 20 лет, популяции В-клеток памяти также сокращаются более чем на 90%. Аутоиммунные атакующие В-клетки пациента подвергались апоптозу, и у пациента прекращаются активные атаки на собственный иммунитет. Физические симптомы пациента улучшаются или исчезают. Ремиссия аутоиммунного заболевания длится неопределенно долго у большинства пациентов, однако в случае рецидива можно вводить повторную дозу преднизона. При необходимости повторные виды лечения можно проводить не реже одного раза в месяц, но предпочтительно не чаще одного раза в год и наиболее предпочтительно не чаще одного раза в 5 лет.
Пример 10. Сравнение 15 мг/кг HED основания дексаметазона со стандартным режимом химиотерапии.
Предыдущие исследования продемонстрировали, что стандартный режим химиотерапии агрессивной неходжкинской лимфомы имеет значительные виды токсичности в модели В-клеточной лимфомы А20 у мыши (Bascus et al., 2016).
Стандартный режим химиотерапии у пациентов с агрессивной NHL, а также наиболее часто применяемый режим для вялотекущей NHL представляет собой комбинацию циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона/стероидов (CHOP), вводимых каждый 21 день в течение 6-8 циклов. Bascus et al. (2016) оценивали эффективность и токсичность CHOP в модели В-клеточной лимфомы А20 у мыши.
В исследовании Bascus et al. (2016) в экспериментах in vivo использовали самок мышей BALB/c в возрасте 8-10 недель. Животных содержали в условиях цикла свет/темнота 12:12 ч в стойках с фильтрованным воздухом, где пищу и воду предоставляли ad libitum. Клеточная линия А20 происходила из В-лимфоцитов встречающейся в природе ретикулярно-клеточной саркомы от старой мыши BALB/cAnN и
- 31 043659 ее получали из Американской коллекции типовых культур (Манассас, Вирджиния, США). В каждом цикле химиотерапии использовали следующие дозы: циклофосфамид 100 мг/кг в/б, доксорубицин 6 мг/кг в/б, винкристин 0,1 мг/кг в/б и дексаметазон 0,2 мг/кг в/б. На 25-й день после имплантации опухоли (p.t.i.) группы мышей (n=9), которым инокулировали клеточную линию А20, обрабатывали либо одним циклом химиотерапии (СНОРх1), либо двумя циклами химиотерапии (CHOPx2), либо PBS в качестве контроля и контролировали рост опухоли. Объем опухоли (мм3) измеряли каждые 2-3 дня. Для оценки токсичности in vivo измеряли массу тела до и после введения CHOP.
В настоящем исследовании мышей содержали, инокулировали и обрабатывали так же, как описано в исследовании Bascus et al. (2016). Мышей обрабатывали либо 15 мг/кг HED основания дексаметазона, либо PBS в качестве контроля и наблюдали за ростом опухоли. Введение дексаметазона проводили в дозе 15 мг/кг HED в 7-, 10-, 18-, 23-, 24-, 28-, 35- и 42-й дни после инокуляции опухолевых клеток А20 2М. Объем опухоли (мм3) измеряли каждые 2-3 дня. Для оценки токсичности in vivo измеряли массу тела до и после введения дексаметазона.
Эффективность 15 мг/кг HED основания дексаметазона по сравнению с контролем CHOP и PBS изображена на фиг. 26. Как можно заметить на фиг. 26, эффективность 15 мг/кг HED основания дексаметазона является более высокой, чем 1 цикла CHOP, но не так эффективной, как 2 циклов CHOP с точки зрения контроля объема опухоли.
Однако фиг. 27 демонстрирует, что доза 15 мг/кг HED основания дексаметазона имеет благоприятный профиль токсичности по сравнению с 2 циклами CHOP. Снижение массы тела, наблюдаемое у мышей, получавших 2 цикла CHOP (фиг. 27В), является намного более высоким, чем наблюдаемое для мышей, обработанных 15 мг/кг HED основания дексаметазона (фиг. 27А). Кроме того, 18% мышей, обработанных 2 циклами CHOP, погибали в результате обработки CHOP, тогда как ни одна мышь не погибла в результате обработки дексаметазоном. Таким образом, можно сделать вывод, что дексаметазон может быть таким же эффективным, как и традиционное химиотерапевтическое лечение, без ассоциированных с ним видов токсичности.
Результаты статистического анализа дозы 15 мг/кг HED основания дексаметазона по сравнению с контролем PBS изображены на фиг. 28А. Они демонстрируют значимую разницу объема опухоли во многих временных точках во время исследования, при этом мыши, обработанные дексаметазоном, имели значительно уменьшенный объем опухоли.
Пример 11. Сенсибилизация к химиотерапии.
Этот пример демонстрирует, что терапия глюкокортикоидами снижает дозу, необходимую для эффективной химиотерапии.
Модель В-клеточной лимфомы А20 у мыши использовали по сути, как описано в примере 10, но с самцами, а не самками мышей. Мышей инокулировали в 0-й день. Мыши, обработанные только PBS (контроль) или 15 мг/кг HED основания дексаметазона в 11- и 14-й дни (AVM0703), демонстрировали рост опухоли с высокой скоростью роста через 20 дней (см. фиг. 29). Комбинированная терапия представляла собой введение 15 мг/кг HED основания дексаметазона в 11-й день с последующим введением терапии Cy/Flu (13,5 мг/кг HED циклофосфамида и 0,8 мг/кг HED флударабина) в 14-й день с устойчивым снижением в объеме опухоли, который через 24 и 26 дней уменьшался в той же степени, что и размер опухоли у мышей, обработанных двумя введениями химиотерапии Cy/Flu (13,5 мг/кг HED циклофосфамида и 0,8 мг/кг HED флударабина) в 11- и 14-й дни (фиг. 29). У субъектов, обработанных либо комбинированной терапией, либо двойной дозой Су/Flu, через 14 дней наблюдали уменьшение объема опухоли.
Пример 12. Опухолевая селективность глюкокортикоида при лимфоме.
Этот пример демонстрирует, что введение высокой дозы дексаметазона предпочтительно влияет на раковые клетки.
Модель В-клеточной лимфомы А20 у мыши использовали по сути, как описано в примере 10, но с самцами, а не самками мышей. Мышей инокулировали в 0-й день и обрабатывали либо PBS (плацебо), либо 15 мг/кг HED дексаметазона в 28-й день.
Содержание клеток измеряли с использованием анализатора общего анализа крови (анализатор СВС), и результаты представлены в табл. 2.
- 32 043659
Таблица 2
Исследование | 1907100234 7/10/2019 | 1907100232 7/10/2019 | 1907100231 7/10/2019 | 1907100230 7/10/2019 |
Обработка | 15 мг/кг дексаметазона | Плацебо | ||
ID животного | 12 | 7 | 4 | 1 |
Лейкоциты | 860 | 1150 | 2170 | 1,7 |
Эритроциты | 9,32 | 9,76 | 8,90 | 8,87 |
HGB | 14,8 | 15,2 | 13,8 | 14,0 |
ИСТ | 44,3 | 47,6 | 42,3 | 42,4 |
MCV | 47,5 | 48,8 | 47,6 | 47,8 |
МСН | 15,9 | 15,6 | 15,5 | 15,7 |
МСНС | 33,5 | 31,9 | 32,7 | 32,9 |
Тромбоциты | 423 | 402 | 496 | 764 |
NEU% | 70 | 44 | 27 | 23 |
LYM% | 30 | 53 | 68 | 76 |
MON% | 0 | 3 | 4 | 0 |
EOS% | 0 | 0 | 1 | 1 |
BAS% | 0 | 0 | 0 | 0 |
NEUCT | 550 | 280 | 488 | 391 |
LYMCT | 134 | 683 | 1473 | 1292 |
MONCT | 10 | 35 | 23 | 0 |
EOSCT | 158 | 92 | 86 | 17 |
BASCT | 38 | 57 | 21 | 0 |
Meta% | 0 | 0 | 0 | 0 |
NRBC | 0 * | 0 * | ||
RETIC | Η. | н. | н. | н. |
Комментарии | Невозможно получить точное количество тромбоцитов в связи с агглютинацией. 50 подсчетов отдельных видов клеток. | Невозможно получить точное количество тромбоцитов в связи с агглютинацией. Присутствует полихромазия, которая находится в пределах нормы для этого вида. | Невозможно получить точное количество тромбоцитов в связи с агглютинацией. Присутствует полихромазия, которая находится в пределах нормы для этого вида. | Невозможно получить точное количество тромбоцитов в связи с агглютинацией. Присутствует полихромазия, которая находится в пределах нормы для этого вида. |
PTR | н. | н. | н. | н. |
GLU | 155 | 133 | 112 | 132 |
BUN | 29 | 28 | 31 | 24 |
CRE | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
CA | 9,9 | 10,0 | 8,6 | 9,1 |
PHOS | 10,7 | 9,2 | 7,7 | 7,7 |
TP | 5,5 | 5,4 | 4,3 | 4,4 |
ALB | 3,6 | з,з | 2,8 | з,о |
GLO | 1,9 | 2,1 | 1,5 | 1,4 |
A/G | 1,9 | 1,6 | 1,9 | 2,1 |
TBIL | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
ALP | 37 | 72 | 78 | 75 |
GGT | 0 | 0 | 0 | 0 |
ALT | 94 | 74 | 41 | 31 |
AST | 250 | 267 | 196 | 120 |
CHOL | 231 | 208 | 112 | 106 |
Данные, представленные в табл. 2, подтверждают обнаружение повышенной чувствительности к дексаметазону опухоленесущих мышей (обсуждается в настоящем документе; см., например, пример 3). У опухоленесущих мышей не наблюдается периферической лимфодеплеции, поскольку дексаметазон, повидимому, абсорбируется опухолью. В отличие от этого, у здоровых мышей наблюдается лимфодеплеция. Это указывает на то, что дексаметазон оказывает прямое действие на опухоль, повышая вероятность глубокой лимфодеплеции в опухоли и, таким образом, приводя к лучшему профилю нацеливания на опухоль
- 33 043659 для видов терапии глюкокортикоидами в высоких дозах, описанных в настоящем документе. Дексаметазон является более специфичным к лимфоцитам, инфильтрирующим опухоль (TIL), чем к периферическим лимфоцитам, при исследовании опухоленесущих мышей.
Пример 13. Опухолевый ответ на лечение возрастающими дозами глюкокортикоидов.
Целью этого исследования была оценка влияния различных доз дексаметазона на опухоли. После подтверждения опухоли у 10-недельных мышей BALB/c, мышей рандомизировали с помощью Excel на четыре группы с примерно эквивалентными средними объемами опухолей. Мышам вводили 6 мг/кг HED дексаметазона еженедельно, 15 мг/кг HED дексаметазона еженедельно или 21 мг/кг HED дексаметазона еженедельно в течение четырех циклов (по 5 мышей в каждой группе введения). Мышей считали находящимися в конечной точке и умерщвляли, когда опухоли достигли объема 1500 мм3, используя опубликованную формулу V=LxW2x0,5. Как изображено на фиг. 30, возрастающие дозы дексаметазона снижают среднее количество клеток на плотность опухоли.
Список литературных источников.
Выше цитируется ряд публикаций для более полного описания и раскрытия настоящего изобретения и уровня техники, к которому настоящее изобретение относится. Полные ссылки на эти литературные источники приведены ниже:
Aker, А. М. et al. Phenols and parabens in relation to reproductive and thyroid hormones in pregnant women. Environ. Res. 151, 30-37 (2016)
Alexander, T. et al. Hematopoietic stem cell therapy for autoimmune diseases - Clinical experience and mechanisms. J. Autoimmun. 92, 35-46 (2018)
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus.
Diabetes Care 37 Suppl 1, S81-90 (2014)
American Diabetes Association. Type 1 Diabetes. (2018)
Atkinson, M. A., Eisenbarth, G. S. & Michels, A. W. Type 1 diabetes. Lancet (London,
England) 383, 69-82 (2014) autoimmune disease. Nat Rev Immunol; 1:147-153 (2001)
Autoimmune disease: Updates from Europe and the United States. Biol Blood Marrow
Transplant; 16(1 Suppl): S48-S56. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.10.034 (2010)
Baraldo, S., Kim Lokar Oliani, Graziella Turato, Renzo Zuin and Marina Saetta, “ The Role of Lymphocytes in the Pathogenesis of Asthma and COPD”, Current Medicinal Chemistry 14: 2250. (2007)
Bascus T., Moreno M., Monaco A., Reyes L, Paolino A., Oliver P., Kramer M.G., Engler
H., Pacheco J.P., Grille S., Chabalgoity J. A novel non-Hodgkin lymphoma murine model closer to the standard clinical scenario. J TranslMed. 2016 Nov 22;14(1):323
Bone, R. N. & Evans-Molina, C. Combination Immunotherapy for Type 1 Diabetes.
Curr. Diab. Rep. 17, 50 (2017)
Broder, M. S. et al. The Cost of Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in the United
States. Am. Heal, drug benefits 10, 366-374 (2017)
Burger, J. A. & Montserrat, E., Coming full circle: 70 years of chronic lymphocytic leukemia cell redistribution, from glucocorticoids to inhibitors of В-cell receptor signaling;
Bloodvol. 121 no. 9 1501-1509, doi: https://doi.org/10.1182/blood-2012-08-452607 (2013)
Burkitt’s Lymphoma National Treatment Guidelines. Health, IMA World. 2009
Burkit, D. A sarcoma involving the jaws in African children. The British Journal of
Surgery., Vols. 46 (197): 218-23 (1958)
Cantu-Rodriguez, O. G. et al. Long-Term Insulin Independence in Type 1 Diabetes Mellitus Using a Simplified Autologous Stem Cell Transplant. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 2141-2148 (2016)
Couri, С. E. B., Malmegrim, К. C. R. & Oliveira, M. C. New Horizons in the Treatment
- 34 043659 of Type 1 Diabetes: More Intense Immunosuppression and Beta Cell Replacement. Front. Immunol. 9, 1086 (2018)
Daikeler, T., Tichelli, A. & Passweg, J. Complications of autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with autoimmune diseases. Pediatr. Res. 71, 439-444 (2012)
Darbre, P. D. & Harvey, P. W. Parabens can enable hallmarks and characteristics of cancer in human breast epithelial cells: a review of the literature with reference to new exposure data and regulatory status. J. Appl. Toxicol. 34, 925-938 (2014)
DeFranco, A. L. Germinal centers and autoimmune disease in humans and mice. Immunol. Cell Biol. 94, 918-924 (2016)
Fauci AS. Mechanisms of corticosteroid action on lymphocyte subpopulations. II. Differential effects of in vivo hydrocortisone, prednisone and dexamethasone on in vitro expression of lymphocyte function. Clinical and Experimental Immunology; 24(1):54-62 (1976)
Flammer, J. R. & Rogatsky, I. Minireview: Glucocorticoids in autoimmunity: unexpected targets and mechanisms. Mol. Endocrinol. 25, 1075-1086 (2011)
Henig, I. & Zuckerman, T. Hematopoietic stem cell transplantation-50 years of evolution and future perspectives. Rambam Maimonides Med. J. 5, e0028 (2014)
Kim, J. H., Jin, S.-М., Kim, H. S., Kim, K.-A. & Lee, M.-S. Immunotherapeutic treatment of autoimmune diabetes. Crit. Rev. Immunol. 33, 245-281 (2013)
Loh, Y. et al. Development of a secondary autoimmune disorder after hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: role of conditioning regimen used. Blood 109, 2548-2643 (2007)
Lu, Y., Suzuki, J., Guillioli, M., Umland, 0., & Chen, Z. Induction of self-antigenspecific Foxp3+ regulatory T cells in the periphery by lymphodepletion treatment with antimouse thymocyte globulin in mice. Immunology 134, 50-59 (2011)
Magdalena, W. et al. Lack of persistent remission following initial recovery in patients with type 1 diabetes treated with autologous peripheral blood stem cell transplantation. Diabetes Res. Clin. Pract. (2018). doi: 10.1016/j.diabres.2018.07.020
Malmegrim, К. C. R. et al. Immunological Balance Is Associated with Clinical Outcome after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Type 1 Diabetes. Front. Immunol. 8, 167 (2017)
Medicines Agency, E. Benzyl alcohol and benzoic acid group used as excipients. (2017)
Menke, A. et al. The prevalence of type 1 diabetes in the United States. Epidemiology (Cambridge, Mass.) 24, 773-774 (2013)
Orem, J., et al. Burkitt’s Lymphoma in Africa, a Review of the Epidemiology and Etiology, s.l. : African Health Sciences, Vols. 7.3: 166-175 (2007)
- 35 043659
Pallera, A. M. & Schwartzberg, L. S. Managing the toxicity of hematopoietic stem cell transplant. J. Support. Oncol. 2, 223-228-247 (2004)
Pasricha, J. Current regimen of pulse therapy for pemphigus: Minor modifications, improved results. Indian J Dermatol Venereol Leprol 74;3, pp217-221 (2008)
Patt H, Bandgar T, Lila A, Shah N. Management issues with exogenous steroid therapy. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 17(Suppl 3):S612-S617. doi: 10.4103/22308210.123548 (2013)
Peng, B.-Y. et al. Addressing Stem Cell Therapeutic Approaches in Pathobiology of Diabetes and Its Complications. J. Diabetes Res. 2018, 7806435 (2018)
Ponchel et al., Interleukin-7 deficiency in rheumatoid arthritis: consequences for therapyinduced lymphopenia. Arthritis Res Ther, 7:R80-R92 (DOI 10.1186/arl452) (2005)
Savage, J. H., Matsui, E. C., Wood, R. A. & Keet, C. A. Urinary levels of triclosan and parabens are associated with aeroallergen and food sensitization. J. Allergy Clin. Immunol. 130, 453-60.e7 (2012)
Serafin, V., Capuzzo, G., Milani, G., Minuzzo, S. A., Pinazza, M., Bortolozzi, R., Bresolin, S., Porch, E., Frasson, C., Indraccolo, S., Basso, G., & Accordi, B. Glucocorticoid resistance is reverted by LCK inhibition in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood, 130(25), 2750-2761 (2017)
Shlomchik MJ, Craft JE, Mamula MJ. From T to В and back again: positive feedback in systemic
Snarski, E. et al. Immunoablation and autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of new-onset type 1 diabetes mellitus: long-term observations. Bone Marrow Transplant. 51, 398-402 (2016)
Spanier, A. J., Fausnight, T., Camacho, T. F. & Braun, J. M. The associations of triclosan and paraben exposure with allergen sensitization and wheeze in children. Allergy asthma Proc. 35, 475-481 (2014)
Sullivan, K., Muraro, P., & Tyndall, A. Hematopoietic cell transplantation for
Swart, J. F. et al. Haematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 13, 244-256 (2017)
Thomas SL, Griffiths C, Smeeth L, Rooney C, Hall AJ. Burden of Mortality Associated With Autoimmune Diseases Among Females in the United Kingdom. American Journal of Public Health. 100(11):2279-2287. doi: 10.2105/AJPH.2009.180273 (2010)
Thangavelu Gl, Parkman JC, Ewen CL, Uwiera RR, Baldwin TA, Anderson CC. Programmed death-1 is required for systemic self-tolerance in newly generated T cells during the establishment of immune homeostasis. Arthritis Res Ther.7(l):R80-92. (2005)
U.S Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Pharmacology and Toxicology July (2005)
Voltarelli, J. C. et al., Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 297, 1568-1576 (2007)
Yan, SX et al.. Prednisone treatment inhibits the differentiation of В lymphocytes into plasma cells in MRL/MpSlac-lpr mice, Acta Pharmacologica Sinica volume 36, pages 1367— 1376 (2015)
Zwang Homeostatic expansion as a barrier to lymphocyte depletion strategies Curr Opin Organ Transplant. August; 19(4): 357-362 (2014)
-
Claims (15)
- Пронумерованные абзацы.Следующие пронумерованные абзацы, описывающие аспекты предложений, являются частью настоящего описания.1. Фармацевтическая композиция, содержащая глюкокортикоид, для применения в лечении лимфоцит-опосредованного заболевания у субъекта, для которой лечение включает введение дозы фармацевтической композиции пациенту для доставки глюкокортикоида в дозе, пересчитанной приблизительно на 3-26 мг/кг эквивалентной дозы основания дексаметазона для человека (HED), при этом фармацевтическая композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, консервантов и/или хелатирующих средств.
- 2. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с абзацем 1, для которой лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
- 3. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с абзацем 1, для которой заболевание, опосредованное лимфоцитами, представляет собой связанные с HIV остаточные явления заболевания.
- 4. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с абзацем 1, для которой лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой лимфому зародышевого центра.
- 5. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с абзацем 1, для которой лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой реакцию трансплантат против хозяина.
- 6. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с абзацем 1, для которой лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой аллергическое нарушение, необязательно при этом аллергическое нарушение представляет собой астму.
- 7. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с абзацем 2, для которой аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из сахарного диабета 1 типа, рассеянного склероза, латерального амиотрофического склероза, склеродермии, пузырчатки и волчанки.
- 8. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с любым из предыдущих абзацев, при этом фармацевтическая композиция содержит консервант, при этом консервант представляет собой сульфит.
- 9. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с любым из предыдущих абзацев, при этом фармацевтическая композиция содержит хелатирующее средство, при этом хелатирующее средство представляет собой ЭДТА.
- 10. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с любым из предыдущих абзацев, в которой глюкокортикоид представляет собой дексаметазон, необязательно при этом дексаметазон выбирают из группы, состоящей из основания дексаметазона, дексаметазона фосфата натрия и дексаметазона ацетата.
- 11. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с абзацем 10, в которой дексаметазон представляет собой дексаметазона фосфат натрия.
- 12. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с любым из предыдущих абзацев, для которой доза фармацевтической композиции представляет собой однократную острую дозу или суммарную дозу, вводимую в течение приблизительно 72-часового периода.
- 13. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с любым из предыдущих абзацев, при этом фармацевтическую композицию вводят в виде внутривенной (в/в) или пероральной дозы, необязательно при этом внутривенную или пероральную дозу вводят в виде однократной в/в или пероральной дозы.
- 14. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с любым из предыдущих абзацев, при этом фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор глюкокортикоидов.
- 15. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с любым из предыдущих абзацев, при этом фармацевтическую композицию вводят в дозе, эквивалентной по меньшей мере приблизительно 4 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 5 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 6 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 7 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 8 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 9 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 10 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 11 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 12 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 15 мг/кг, по меньшей мере приблизительно 18 мг/кг или по меньшей мере приблизительно 24 мг/кг эквивалентной дозы основания дексаметазона для человека (HED).Настоящее изобретение следует толковать со ссылкой на формулу изобретения, которая приводится ниже.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение фармацевтической композиции, содержащей глюкокортикоид, для лечения лимфоцитопосредованного заболевания у субъекта, причем лечение включает введение дозы фармацевтической композиции пациенту для доставки глюкокортикоида в дозе, пересчитанной на 6-26 мг/кг эквивалентной дозы основания дексаметазона для человека (HED),- 37 043659 при этом фармацевтическая композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, консервантов и/или хелатирующих средств, и при этом лимфоцит-опосредованное заболевание выбрано из аутоиммунного заболевания, рака, связанных с HIV остаточных явлений заболевания, реакции трансплантат против хозяина и аллергического нарушения.2. Применение фармацевтической композиции по п.1, в котором лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой аллергическое нарушение, которое представляет собой астму.3. Применение фармацевтической композиции по п.1, в котором лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой рак, который представляет собой лимфому зародышевого центра.4. Применение фармацевтической композиции по п.1, в котором лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой рак, который представляет собой лейкоз, лимфому или множественную миелому.5. Применение фармацевтической композиции по п.1, в котором лимфоцит-опосредованное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из сахарного диабета 1 типа, рассеянного склероза, латерального амиотрофического склероза, склеродермии, пузырчатки и волчанки.6. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, в котором фармацевтическая композиция содержит консервант, при этом консервант представляет собой сульфит.7. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, в котором фармацевтическая композиция содержит хелатирующее средство, при этом хелатирующее средство представляет собой ЭДТА.8. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, в котором глюкокортикоид представляет собой дексаметазон, необязательно при этом дексаметазон выбран из группы, состоящей из основания дексаметазона, дексаметазона натрия фосфата и дексаметазона ацетата.9. Применение фармацевтической композиции по п.8, в котором дексаметазон представляет собой дексаметазона натрия фосфат.10. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, в котором доза фармацевтической композиции представляет собой однократную нагрузочную дозу или суммарную дозу, вводимую в течение 72-часового периода.11. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, в котором фармацевтическую композицию вводят в виде внутривенной (в/в) или пероральной дозы, необязательно при этом внутривенную или пероральную дозу вводят в виде однократной в/в или пероральной дозы.12. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, в котором фармацевтическую композицию вводят в виде однократной в/в дозы в течение 0,25-2 ч.13. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, в котором фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор глюкокортикоидов.14. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, в котором фармацевтическую композицию вводят в дозе, пересчитанной по меньшей мере на 7 мг/кг, по меньшей мере 8 мг/кг, по меньшей мере 9 мг/кг, по меньшей мере 10 мг/кг, по меньшей мере 11 мг/кг, по меньшей мере 12 мг/кг, по меньшей мере 15 мг/кг, по меньшей мере 18 мг/кг или по меньшей мере 24 мг/кг эквивалентной дозы основания дексаметазона для человека (HED).-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18198491.5 | 2018-10-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043659B1 true EA043659B1 (ru) | 2023-06-08 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11446314B2 (en) | Immunoablative therapies | |
KR102509006B1 (ko) | 세포 면역치료요법 전 세포독성 사전컨디셔닝의 대체 | |
US9585957B2 (en) | Adenosine receptor agonists and antagonists to modulate T cell responses | |
CN111683677A (zh) | 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答 | |
JP2016510766A (ja) | 1型糖尿病の処置及び/又は予防のための方法及び組成物 | |
EP3632446B3 (en) | Immunoablative therapies | |
WO2023056346A1 (en) | Engineered nk cells and uses thereof | |
EA043659B1 (ru) | Иммуноаблативные виды терапии | |
US20190290776A1 (en) | Non-adult human dosing of anti-cd30 antibody-drug conjugates | |
Saha et al. | Alloengraftment without significant toxicity or GVHD in CD45 antibody-drug conjugate–conditioned Fanconi anemia mice | |
Setoguchi et al. | Potential role of host effector memory CD8+ T cells in marrow rejection after mixed chimerism induction in cynomolgus monkeys | |
US20220323506A1 (en) | Oligodendrocyte-derived Extracellular Vesicles for Therapy of Multiple Sclerosis | |
EA043393B1 (ru) | Замена цитотоксического предварительного кондиционирования перед клеточной иммунотерапией | |
Haase | Immunology and Immunotherapy of Graft-Versus-Host Disease | |
Jasperson | Indoleamine 2, 3-dioxygenase: A potent regulator of graft versus host disease with potential therapeutic applications | |
Phase et al. | Winship Cancer Center Blood and Marrow Stem Cell Transplantation Protocol Protocol Date: Current Submission |