CN1081030C - 含有曲尼司特的外用制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种含有曲尼司特的外用制剂，因其在所含有的有效成分的释放方面的优异表现，实现了高度的透皮吸收，完全确保了皮肤组织中的有效药物浓度，且对皮肤的刺激作用非常小。该制剂具有含有曲尼司特、它的盐或其混合物作为有效成分的水性基质。该水性基质含有曲尼司特溶解剂、分散剂、吸收助剂、粘合剂和/或形状保持剂、和水。有效成分被上述溶解剂溶解，并被上述分散剂分散在水性基质中。

Description

含有曲尼司特的外用制剂及其制备方法
发明领域
本发明涉及一种含有曲尼司特作为有效成分的外用制剂，更具体涉及一种局部用药制剂，该制剂由于基质的改进使制剂中有效成分具有良好的透皮吸收性，并能够在用药后充分确保皮肤组织中的有效药物浓度，该制剂对皮肤的刺激作用非常小，用于治疗瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、牛皮癣、掌趾脓疱病、包括固定性(perstans)荨麻疹在内的结节性痒疹、过敏性皮炎(例如特应性皮炎、接触性皮炎、皮肤瘙痒症、昆虫叮咬单纯急性痒疹等)、以及其他包括进行性掌趾角化病和单纯慢性苔藓在内的湿疹和皮肤炎症。
背景技术
抗过敏药曲尼司特作为过敏性疾病治疗剂已有市售。据报道曲尼司特对瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕表现出优异的药效(市川洁等《应用药理》43(5)401(1992)、须泽东夫等《日药理志》99，231(1992))。曲尼司特用其口服剂型，如胶囊剂、片剂、干糖浆剂、微颗粒剂等。
不过，在口服药物从消化道通过门静脉被吸收到肝脏中后，药物被代谢，即所谓的首过效应。于是只有一部分药物被运送至局部部位，其生物利用度被降低了。因此需要服用相对大量的药物以维持血中的有效药物浓度，这便提高了副作用的发生。而且人们认为，外用制剂、特别是贴剂，直接应用于皮肤局部，对瘢痕、肥厚性瘢痕和过敏性皮炎的治疗是有利的，因此充分维持皮肤中的有效药物剂量是必要的。
贴剂作为一种局部用药制剂，也是一种将全身作用的药物作为透皮释放系统(TDS)用药的新途径，这一点已引起人们的注意。换句话说，在TDS中，药物从其制剂中通过表皮被吸收，经由皮下毛细血管进入血流，而其中一部分药物没有进入血流，直接被运送至局部皮肤组织。为了达到这样一种局部用药效果，人们已研制出大量利用非甾体抗炎药物系统(NSAIDS)的贴剂并已有市售。
而且，贴剂的皮下用药也是一种有效的药物缓释方法，该方法能够延长药物的作用，能够控制血中药物的浓度。因此可能减少副作用的发生。
不过，抵御异物从体外侵入体内是皮肤固有的性质。为了提高药物的透皮吸收，有时使用角质溶解剂、如月桂氮酮(Azone)作为基质，但角质溶解剂的皮肤刺激性较大，可能在皮肤上引起副作用的产生，如药疹。透皮吸收度取决于分子的特性，这就极大地限制了能实现有效透皮吸收的药物的制备。
曲尼司特在水中极难溶。在有机溶剂中，它难溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯，而溶于二甲基甲酰胺、吡啶、二噁烷、和丙酮，不过这些溶剂不适用作外用制剂的基质。药物在一定程度上可溶于某种脂肪酸及其酯、动物及植物油脂、萜烯化合物、和醇，但其溶解度不够高，药物也不能很好地分散在制剂中。这一点影响到曲尼司特的透皮吸收度，药物溶解度之低也难以将药物制成贴剂。
作为含有曲尼司特的外用制剂，人们已研制出含有曲尼司特的贴剂，该贴剂含有一种脂肪酸和醇作为吸收助剂，以提高皮肤吸收度(特开平4-99719)。不过，该贴剂需要使用大量的吸收助剂、如脂肪酸酯或醇，它们可能会对皮肤产生刺激作用。
人们也研制了一种含有曲尼司特的软膏，该软膏含有一种碱性水溶液作为吸收助剂(特开平6-128153)。由于含有碱性水溶液作为吸收助剂，该外用制剂的pH呈碱性。该碱性物质本身可能会对皮肤产生刺激作用。因此所存在的问题在于难以将这些制剂应用到实际中。
发明概述
本发明目的在于解决上述现有技术中的问题，使含有曲尼司特作为有效成分的外用制剂得到实际应用，该制剂具有良好的制剂中有效成分的透皮吸收度，充分确保皮肤组织中的有效药物浓度，且皮肤刺激作用非常小。
有文献报道(早稻田丰美，《日皮会志》99(11)1159(1989))在用曲尼司特治疗瘢痕患者时，口服三日，每日300mg，分三次服，则皮肤组织中的有效浓度约为8至10μg/g。另有文献报道(后藤康雄等，《基础与临床》25(15)69(1991))在角叉菜胶诱导的大鼠肉芽组织模型中，曲尼司特连续口服给药14天，剂量分别为50、100和200mg/kg，最终给药一小时后的皮肤组织中药物浓度分别为4.2±0.4、10.3±0.9和23.17±1.7μg/g，此时观察到了剂量依赖的抑制作用。因此，在曲尼司特对皮肤用药后需要其在皮肤组织中的浓度应相当于或高于上述数值。
瘢痕、肥厚性瘢痕和过敏性皮炎是在皮肤表面上有一定形状表现的疾病，不仅外观难看，而且有时还伴有强烈的瘙痒或疼痛等自觉症状。因此优选直接应用于疾病部位的外用制剂不应引起接触刺激作用，制剂中的基质也不应对皮肤产生刺激作用。特别是贴剂，优选是弹性的，且粘附性不是过强，以便在揭去贴剂时不费什么劲。就此而言，所需为含水敷剂或软型膏药。
本发明提供了一种达到上述目的的外用制剂及其制备方法，该制剂含有一种水性基质，该基质含有曲尼司特、它的盐、或其混合物作为有效成分，其中该水性基质同时含有溶解介质、分散剂、吸收助剂、粘合剂、和/或形状保持剂和水，有效成分溶于溶解介质中，借助于分散剂的作用分散在水性基质中。本发明提供了这样一种含有曲尼司特的外用制剂，和外用贴剂，该贴剂含有载体，载体上涂有该外用制剂。
本发明进一步涉及含有曲尼司特的外用制剂的制备方法，该方法包括将选自曲尼司特、它的盐、或其混合物的有效成分溶于溶解介质中，向其中加入分散剂，将该溶液与含有吸收助剂、粘合剂、和/或形状保持剂和水的水性基质混合，还涉及外用贴剂的制备方法，该方法包括将上述外用制剂涂在载体上。
本发明外用制剂的有效成分曲尼司特是由下式代表的N-(3，4-二甲氧基肉桂酰基)氨茴酸或其盐：
Figure C9719213200051
制剂中曲尼司特的含量优选为0.05至5wt％。如果有效成分的含量太低，其药理作用不充分。如果含量太高，也没有另外的好处，从经济观点上看是不利的。
本发明外用制剂中，溶解其中的曲尼司特的溶解介质选自油性物质，包括脂肪酸及其衍生物、动物及植物油脂、萜烯化合物、醇、克罗米能(Crotamiton)、N-甲基-2-吡咯烷酮、和三乙醇胺。
能作为溶解介质使用的脂肪酸及其衍生物是具有3至30个碳原子的单羧酸或其酯。脂肪酸例如十八烷酸、油酸和亚油酸。脂肪酸酯例如甘油单癸酸酯、十四烷酸十四烷基酯、十六烷酸十六烷基酯、油酸油基酯、和肉豆蔻酸异丙酯。另外，脂肪酸碱金属盐例如脂肪酸钠盐。
动物及植物油脂例如杏仁油、橄榄油、山茶油、桃仁油、薄荷油、大豆油、芝麻油、貂油、棉籽油、玉米油、红花油、椰子油、桉树油、蓖麻油、氢化蓖麻油、大豆卵磷脂等。萜类化合物包括薄荷醇、薄荷酮、柠檬烯、蒎烯、哌啶酮、萜品烯、萜品油烯、萜品油、和香芹醇。醇为非水性醇，如苯甲醇和辛醇等。
除上述以外，能作为溶解介质使用的有机溶剂实例进一步包括克罗米能、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙醇胺等。
上述油性物质中，优选实例为油酸、亚油酸、甘油单癸酸酯、油酸油基酯、蓖麻油、氢化蓖麻油、大豆油、大豆卵磷脂、1-薄荷醇、薄荷酮、柠檬烯、苯甲醇、克罗米能、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙醇胺。特别是克罗米能和N-甲基-2-吡咯烷酮是最优选的，因为它们不仅溶解曲尼司特，还能促进其透皮吸收。溶解介质可以单独使用，也可以两种或以上结合使用。其总含量优选为2至5wt％。
按照外用制剂的制备方法，将曲尼司特溶于溶解介质所得的溶液在与含有吸收助剂、粘合剂、和/或形状保持剂和水的水性基质捏和时，曲尼司特必须均匀地分散在最终的制剂中。如上所述，由于曲尼司特在水中极难溶，在与水性基质混合时有部分是不溶的，所得分散性较差。如果药物没有充分分散在制剂中，其释放量就降低了，导致透皮吸收量降低。
按照本发明，通过将曲尼司特溶于溶解介质，向其中加入分散介质，所得溶液充分混合，使分散介质中至少保留一部分、优选为基本上全部的曲尼司特，再将其与水性基质捏和，可制得具有良好分散性的制剂。所使用的分散介质为药学上可接受的固体粉末，特别是无机固体粉末，它能够保留溶于溶解介质中的曲尼司特。优选的分散介质实例为硅的二氧化物、如二氧化硅水合物或软硅酸酐，和硅酸盐、如硅酸镁水合物或硅酸铝水合物，最优选为二氧化硅水合物(白碳)。
也就是说，通过将曲尼司特溶于溶解介质，向溶液中加入白碳，彻底混合，使曲尼司特被吸附，再将所得分散系与水性基质混合，可制得具有良好分散性的制剂。
分散介质的量与曲尼司特及溶解介质的总量之比为1/3至1/5。
促进曲尼司特从制剂吸收进入皮肤组织的吸收助剂选自用作外用制剂基质的脂肪酸及其衍生物、动物及植物油脂、萜类化合物、醇、克罗米能、和N-甲基-2-吡咯烷酮。优选例如包括油酸、1-薄荷醇、乙醇、丙二醇、丁二醇、1，2，6-己三醇、苯甲醇、克罗米能、和N-甲基-2-吡咯烷酮。它们可以单独使用，也可以两种或以上结合使用。最优选使用丙二醇、丁二醇、或N-甲基-2-吡咯烷酮。这些化合物向制剂中的加入量为0.5至10wt％，优选为2至5wt％，以确保用药后皮肤组织中有足够的药物浓度，而不引起皮肤刺激作用。
pH是另一个促进曲尼司特吸收进入皮肤组织的因素。曲尼司特充分吸收进入皮肤的pH范围为中性区域至弱酸性区域。考虑到制剂的皮肤刺激作用和形状保持能力，优选的pH范围为3.5至7.5。柠檬酸和酒石酸可用于调节制剂的pH。
因为外用贴剂直接应用于皮肤表面上的疾病部位，所以需要其在疾病部位既不引起接触刺激作用、又能保持制剂的形状、并充分保留粘附性。作为满足上述要求的贴剂，优选使用含水型，不过也能使用不含水的软型膏药。
能作为黏合剂和/或形状保持剂使用的水溶性高分子化合物包括聚丙烯酸及其衍生物、丙烯酸共聚物及其乳剂、纤维素衍生物及其衍生物、阿拉伯胶、明胶、酪蛋白、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物及其乳剂、和天然多糖。这些化合物可以单独使用，也可以两种或以上结合使用。加入到制剂中的总量范围为5至15wt％。优选使用丙烯酸及其衍生物、和丙烯酸共聚物及其乳剂。在使用聚丙烯酸钠的情况下，可能使用一种能发生交联反应的铝化合物，如活化氧化铝、合成硅酸铝、氢氧化铝等。
能作为粘合剂和/或形状保持剂使用的脂溶性高分子化合物例如包括天然橡胶、异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚硅氧烷、松香、聚丁烯、羊毛脂、凡士林、聚乙烯-矿物油复合物、蜂蜡、和固体石蜡。
能作为粘合剂和/或形状保持剂使用的多元醇例如包括甘油、聚乙二醇、乙二醇、和D-山梨糖醇。这些可以单独使用，也可以两种或以上结合使用。所加入的总量优选为5至40wt％。
使用了上述黏合剂和/或形状保持剂，就可能制得能长期保持粘附性、形状和柔软性且皮肤刺激作用非常小的含有曲尼司特的外用贴剂。
如果需要的话，可能进一步使用所需量的非离子型表面活性剂或离子型表面活性剂、其他药物添加剂，例如聚丙烯酸金属盐、膨润土、氧化钛等。
按照本发明，将如此制得的含有曲尼司特的外用制剂铺展在布基载体上，如法兰绒、无纺布等，再在与布基载体相对的露出制剂的一面上贴上剥离膜，如聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。所得产品可作为外用制剂上市。
也可能将本发明外用制剂制成直接应用于疾病部位的软膏剂或霜剂，就不用在载体上进行铺展了。
在按照本发明含有曲尼司特的外用制剂中，使本来在水中仅少量可溶的曲尼司特溶于溶解介质、并分散在水性基质中，且为分散介质所保留。于是曲尼司特均匀地分散在水性基质中。有鉴于此，有效成分易于释放，从而提供了较高的皮肤吸收度，充分维持了用药后皮肤组织中的有效浓度，同时对皮肤的刺激作用非常小。
优选实施方式的说明
附图的简要说明
图1为用于本发明制剂中的药物的皮肤透过速度试验的透过/扩散元件。
下列实施例将对本发明作更为详细的说明，但不被认为是对本发明范围的限制。实施例1
逐渐加热至60至70℃，使3g曲尼司特溶于20g克罗米能与10g乙醇的混合溶液中。向其中加入7g白碳后，混合物充分混合，减压除去乙醇。然后向其中加入5g 1-薄荷醇和2.5g氧化钛，混合物混合制得曲尼司特溶液。另将25g酒石酸溶于552ml水，并加入50g聚丙烯酸钠、60g聚丙烯酸淀粉、和250g甘油。所得混合物充分混合制得水性基质混合物。
将曲尼司特溶液、水性基质混合物、0.5g干燥氢氧化铝凝胶、和25g丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基已基酯共聚物树脂乳剂进行均匀地捏和，得到含有0.3％曲尼司特的外用制剂。制剂的pH为5.2。实施例2
将3g曲尼司特溶于20g克罗米能与25gN-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶液中。向其中加入7g白碳后，混合物充分混合，减压除去乙醇。然后向其中加入5g 1-薄荷醇和2.5g氧化钛，混合制得曲尼司特溶液。另将溶于527ml水的25g酒石酸与50g聚丙烯酸钠、60g丙烯酸淀粉、和250g甘油充分混合，制得水性基质混合物。
将曲尼司特溶液、水性基质混合物、0.5g干燥氢氧化铝凝胶、和25g丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己基酯共聚物树脂乳剂进行均匀地捏和，得到含有0.3％曲尼司特的外用制剂。制剂的pH为5.2。实施例3
在如实施例1所述的相同的含有曲尼司特与基质的外用组合物中，向水性基质混合物中加入50g丁二醇，并将甘油的用量由250g变为200g，得到含有5％丁二醇的曲尼司特外用制剂。实施例4
在如实施例3所述的相同的含有曲尼司特与基质的外用组合物中，用丙二醇代替丁二醇，得到含有5％丙二醇的曲尼司特外用制剂。例5
在如例1所述的相同的含有基质的外用组合物中，使用10g曲尼司特、如下表所示各种用量的酒石酸、和如下表所示的各种聚丙烯酸钠(50g)，得到1％曲尼司特外用制剂，每种所具有的pH为4.3、5.4、6.3、和7.4。
酒石酸(g) 聚丙烯酸钠(昭和电工株式会社) pH
实施例5-1实施例5-2实施例5-3实施例5-4 5020100  Viscomate NP-700Viscomate NP-700Viscomate NP-600Viscomate F480SS 4.35.46.37.4
〔性能评价试验〕试验例1
使用实施例5-1至5-4的制剂，进行了pH对药物皮肤透过性的影响的体外评价试验，以透过速度为指标。
本试验中，使用如图1所示的透过/扩散元件。
将大鼠腹部皮肤夹在固定装置1中，将载体上铺有供试制剂的贴剂贴在固定装置2上，使该外用制剂与大鼠腹部皮肤在固定装置2上接触。为了防止空气进入容器3，向其中加入5.18ml的Tyrode溶液。将透过/扩散元件置于37℃恒温箱中，Tyrode溶液5用搅拌转子4搅拌，在1至7小时内的各时间点取0.5ml的Tyrode溶液作为样本。测量样本溶液中的药物浓度，计算供试外用制剂中药物进入大鼠腹部皮肤的透过速度。用HPLC测量药物浓度。结果如表1所示。HPLC条件
柱：CAPCELLPAKC18(SG120)，4.6mm×150mm
移动相：50mM乙酸铵缓冲液(pH6.0)/乙腈
        ＝750/250(0至10.5min)
        →375/625(10.5至15min)
        →750/250(15至20min)
柱温：40℃
流速：1.0ml/min
检测波长：曲尼司特：320nm
         内标物(对羟基苯甲酸乙酯)：254nm
保留时间：曲尼司特：5min
          内标物：10min表1：pH对外用制剂透皮吸收的影响
基质pH 透过量(μg/cm2)n＝31hr    3hr    5hr    7hr    24hr 透过速度*1(5至24hr)
4.35.46.37.4 0.00   0.02   0.15   0.40   4.210.00   0.03   0.10   0.40   3.790.00   0.00   0.12   0.35   2.930.00   0.00   0.04   0.11   0.17 0.22±0.020.20±0.030.15±0.030.06±0.02
*1：μg/cm2/hr S.E.试验例2
按照与实施例3和4相同的方法，使所制得的制剂中每种吸收助剂丙二醇和丁二醇的含量为2％、5％和10％，N-甲基-2-吡咯烷酮的含量为2.5％。将所得制剂分别铺展在载体上得到贴剂。使用所得贴剂，通过测量曲尼司特的透过速度和曲尼司特在皮肤中的累积量来评价皮肤吸收助剂、即丙二醇、丁二醇、和N-甲基-2-吡咯烷酮的皮肤吸收度。结果如表2所示。皮肤透过速度按照试验例1所述的方法进行测定。皮肤中药物浓度的测定方法如下所述。
在乙醚麻醉下用剪毛机或脱毛机除去Wistar-Imamichi系雄性大鼠(200g)的腹部体毛，将制剂涂在腹部皮肤上(3×3cm)。制剂用药八小时后，处死大鼠，用玻璃纸胶条粘在制剂用药部位中央的皮肤上充分剥离，以除去角质层。除去真皮中的脂肪、毛细血管等之后，取用一部分真皮用穿孔器穿孔(φ1.0cm)，切成细条。然后将皮肤细条与2ml乙醇、1ml对羟基苯甲酸乙酯(内标物)的乙醇溶液(10μg/ml)、和0.5ml的50mM乙酸铵缓冲液(pH6.0)混合。所得混合物按照微匀浆化法充分匀浆化，并以15000rpm离心5min。所得上清液进行HPLC分析。HPLC条件与试验例1相同。表2：皮肤吸收助剂对曲尼司特透皮吸收的作用
吸收助剂 透  过  速  度(μg/cm2/h) 皮肤中药物浓度(μg/g)
 -2％丙二醇5％丙二醇10％丙二醇2％丁二醇5％丁二醇10％丁二醇2.5％N-甲基-2-吡咯烷酮 0.22±0.100.38±0.070.33±0.180.68±0.130.50±0.100.64±0.070.83±0.070.68±0.10 26.01±1.2944.93±4.6645.92±8.7135.24±0.6936.04±5.0849.74±7.1933.08±0.9253.23±10.88

Claims (8)

1.一种含有曲尼司特的外用制剂，该制剂由含有曲尼司特、它的盐、或其混合物作为有效成分的水性基质制成，其特征在于所述水性基质含有选自克罗米能和N-甲基-2-吡咯烷酮的能溶解曲尼司特的溶解介质、选自硅的二氧化物或硅酸盐的分散剂、吸收助剂、粘合剂、和/或形状保持剂、和水，该有效成分溶解在所述溶解介质中，并借助于所述分散剂的作用分散在该水性基质中。
2.如权利要求1记载的含有曲尼司特的外用制剂，其中吸收助剂为丙二醇或丁二醇。
3.如权利要求1记载的含有曲尼司特的外用制剂，其中粘合剂和/或形状保持剂选自水溶性高分子化合物、脂溶性高分子化合物和多元醇。
4.如权利要求1至3记载的含有曲尼司特的外用制剂，其特征在于该制剂的pH值范围为3.5至7.5。
5.一种外用贴剂，是将如权利要求1至4中任一项记载的含有曲尼司特的外用制剂涂在一种载体上制成的。
6.如权利要求1至4中任一项记载的外用制剂，其中该外用制剂为软膏或霜剂。
7.一种含有曲尼司特的外用制剂的制备方法，其特征在于将选自曲尼司特、它的盐及其混合物的有效成分溶于选自克罗米能和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶解介质，然后向其中加入选自硅的二氧化物或硅酸盐的分散剂，再将该溶液与含有吸收助剂、粘合剂、和/或形状保持剂、和水的水性基质捏和。
8.一种含有曲尼司特的外用贴剂的制备方法，其特征在于将选自曲尼司特、它的盐及其混合物的有效成分溶于选自克罗米能和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶解介质，向其中加入选自硅的二氧化物或硅酸盐的分散剂，将该溶液与含有吸收助剂、粘合剂、和/或形状保持剂、和水的水性基质捏和，再将有效成分涂在载体上。
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