CN101022785A - S/o型外用药 - Google Patents

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CN101022785A CNA2005800275041A CN200580027504A CN101022785A CN 101022785 A CN101022785 A CN 101022785A CN A2005800275041 A CNA2005800275041 A CN A2005800275041A CN 200580027504 A CN200580027504 A CN 200580027504A CN 101022785 A CN101022785 A CN 101022785A
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Abstract

本发明提供一种外用药，其可以使NSAID等亲水性药剂的皮肤透过性提高，不经消化道或粘膜直接作用于患处。本发明的S/O型外用药，其特征在于，含有在油相中溶解或分散有含药剂复合体，且该复合体为亲水性药剂被界面活性剂覆盖的药剂，是经皮吸收性极其出色的外用药。

Description

S/O型外用药
技术领域
本发明涉及一种经皮吸收性出色的S/O(Solid-in-Oil)型外用药。
背景技术
非甾体消炎镇痛药(以下，称为“NSAID”)因其出色的消炎镇痛作用而被广泛使用。但是，众所周知该药物可引起消化道损害，特别是引起胃溃疡等胃粘膜损害或胃穿孔等。
例如，作为代表性NSAID的阿司匹林，自出现以来已经使用100年以上，但是在美国，因胃肠损害每年有5～10万人住院，2000人以上死亡。如果综合由阿司匹林以外的NSID的副作用引起的损害，推测每年有接近2万人死亡。
该NSAID的制剂以往主要是经口制剂。但是，经口制剂在服用后很快达到最大血药浓度(Cmax)，然后，血药浓度急剧下降。因此，结果是容易引起副作用且效果不持续。所以，为了一边抑制Cmax一边使效果持续，有1日分3次服用的制剂，但是存在不及时服用就很难得到所希望的药效的问题。
另一方面，NSAID的外用药可以直接作用于患处，而且具有不易引起胃肠损害的优点。但是，NSAID的皮肤透过性极低。这是因为，NSAID大多在取代基上具有羧基且亲水性高，不能透过由角质层等构成的表皮。其结果，将NSAID作为外用药不能送达患处，存在不能得到充分效果的问题。
就其他的药剂而言，因亲水性高的原因，很难用作外用药，主要作为经口制剂被开发。如上所述，如果能将该亲水性药剂制成外用药，不仅可以抑制副作用，还可以提高药效的持续性。
然而，本发明人等，将酶或生理活性肽或药剂的水溶液和界面活性剂的有机溶剂溶液混合并冻结干燥，将得到的制剂(S/O型制剂，Solid in Oil)分散在油相中，进而开发出将其分散在水相中的S/O/W型制剂(特开2004-43355号公报；S.Okazaki，N.Kamiya，K.Abe，M.Goto，F.Nakashio，Biotechnol.Bioeng.，55(2)，第455～460页(1997年)；N.Kamiya，S.Okazaki，M.Goto，Biotechnol.Tech.，11(6)，第375～378页(1997年))。例如，在特开2004-43355号公报的实施例中，制备含有胰岛素或盐酸伊立替康作为药剂的S/O/W型制剂，也记载了显示可以抑制向水相的漏出的实验数据。
除此以外，在特开平6-303973号公报中，记载了由界面活性剂、酶、水和盐类构成且即使在水不溶性有机溶剂中也具有高活性的界面活性剂覆盖酶组合物。另外，在特表2003-501404号公报中，记载了由药剂、界面活性剂和膜透过促进剂的脱水产物构成的固相粒子在输送介质中悬浮而成的制剂。该制剂是使得从颊或舌等口腔内或鼻内的粘膜吸收治疗用蛋白质或肽的制剂。进而，在特表平10-510256号公报中，记载了向由亲两性物质覆盖了亲水性物质的物质周围供给疏水性溶剂的疏水性制备物的制备方法。
发明内容
如上所述，以往，如果能够将主要作为经口药被开发的药剂作为外用药，认为其利用价值非常高。但是，亲水性药剂的皮肤透过性极低，所以作为外用药时，其药效不能被充分发挥。尽管如此，有将亲水性药剂调配成外用药的例子。但是该药剂是在制剂中添加异丙醇等有机溶剂以提高亲水性药剂的皮肤透过性，由此会产生以该有机溶剂为原因的斑疹等。
另外，以往，已知有含有亲水性药剂的固相分散在油相中的S/O型制剂。但是，该制剂还是倾向经口给药或粘膜给药。
在该情况下，本发明要解决的课题是提供一种安全的外用药，即，提高NSAID等亲水性药剂的皮肤透过性、不经消化管或粘膜也可以维持其血药浓度或可以直接作用于患处的外用药。
本发明人等为了解决上述课题，对外用药的构成成分进行了潜心研究，结果发现，本发明人等已经开发的S/O型制剂令人吃惊地提高了亲水性药剂的皮肤透过性，以至完成本发明。
本发明的S/O型外用药，其特征在于，是含有经皮吸收性出色的药剂的复合体溶解或分散于油相中的制剂，且该复合体是亲水性药剂被界面活性剂覆盖的固体状的药剂。
另外，与本发明相关的提高亲水性药剂的经皮吸收性的方法，其特征在于，
由界面活性剂覆盖亲水性药剂制成固体状的含药剂复合体，
将使该复合体溶解或分散于油相中而成的药剂外用药化。
附图说明
图1是表示在将本发明的双氯芬酸钠-S/O型混悬液涂敷在兔子的耳朵上时和经口服用双氯芬酸钠悬浮液时，血浆中的双氯芬酸钠浓度的随时间变化的图。
图2是表示在将本发明的双氯芬酸钠-S/O型混悬液涂敷在狗的耳朵上时和涂敷以往的双氯芬酸钠外用药时，血浆中的双氯芬酸钠浓度的随时间变化的图。
图3是涂敷了本发明的双氯芬酸钠-S/O型混悬液的兔子耳朵的照片(A)和涂敷了以往的双氯芬酸钠外用药的兔子耳朵的照片(B)。如该图所示，可知在涂敷以往的外用药时产生疮痂或发红，而涂敷本发明制剂时没有产生任何的异常。
具体实施方式
本发明的S/O型外用药，其特征在于，是含有经皮吸收性出色的药剂的复合体溶解或分散在油相中而成的制剂，且该复合体是亲水性药剂被界面活性剂覆盖的固体状的药剂。
首先，对构成本发明的S/O型外用药的含药剂复合体进行说明。
含药剂复合体以亲水性药剂和界面活性剂为主要构成成分。此外，采取界面活性剂的亲水性部分在药剂上缔合而覆盖其周围的构成。该复合体可以只由亲水性药剂和界面活性剂构成以防止粒子过大，另外，还可以含有在医药用制剂中被容许的制剂成分。
在本发明中使用亲水性的药剂作为药剂，其目的在于提高与疏水性药剂相比经皮吸收性极低的亲水性药剂的经皮吸收性。对这样的亲水性药剂没有特别限制，可以举例为双氯芬酸钠或吲哚美辛等NSAID；血管紧张素转换酶抑制剂、β阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂等的高血压治疗药；5-HT3拮抗剂等止吐剂；抗焦虑药；抗癫痫药；兴奋剂；抗帕金森药；精神神经用药；局部麻醉药；骨骼肌松弛药；自律神经药；镇痉剂；强心剂；心律失常用药；利尿剂；降压药；血管扩张药；高脂血症用药；镇咳药；去痰药；支气管扩张药；止泻药；消化性溃疡药；促蛋白质合成甾体药；肾上腺激素药、男性激素药、卵泡激素药、黄体激素药等激素药；泌尿器官用药；子宫收缩剂；肝脏疾病用药；解毒药；痛风治疗药；酶制剂；糖尿病用药；代谢拮抗剂；抗组胺药；抗麻风病药；合成抗菌药；抗病毒药；抗原虫药；磺胺类药；偏头痛药；抗生素；止血药；抗血液凝固药等。另外，以往，认为蛋白质不能透过皮肤组织，但是通过本发明存在将其作为外用药的可能性。作为被考虑的蛋白质，可以举出成纤维细胞增殖因子(FGF)或肝细胞增殖因子(HGF)等细胞增殖因子；作为HGF的拮抗剂的NK4等细胞增殖因子的拮抗剂。此外，还考虑肽疫苗或核酸疫苗等疫苗，另外，核酸等通过本发明可以制成外用药。但是，分子量越低的药剂，皮肤透过性越高，所以在本发明中亲水性药剂的分子量优选为10000以下，更优选为5000以下，进而优选为1000以下。
作为亲水性药剂，可以特别举出双氯芬酸钠。双氯芬酸钠作为外用药被商品化，但其皮肤透过性还不充分，且产生由异丙醇等有机溶剂引起的斑疹。但是，通过本发明可以提高皮肤透过性在后述的实施例中被实证。
界面活性剂只要是在医药用制剂中被容许的制剂，就可以没有特别限制地使用。可以举例为非离子界面活性剂、阴离子界面活性剂、阳离子界面活性剂、两性界面活性剂、胆汁酸盐。
作为非离子界面活性剂，可以举出聚甘油缩合蓖麻醇酸酯、十甘油酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油·硬化蓖麻子油、蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖芥子酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯)等。可以从它们当中选择1种使用，或使用2种以上的混合物。
作为这些非离子界面活性剂，优选以芥子酸或油酸等不饱和脂肪酸为原料的酯化合物，更优选的可以举出蔗糖芥子酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯。或者，可以从甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油和硬化蓖麻子油构成的组中选择1种或2种以上使用。
另外，作为界面活性剂，优选使用HLB值为10以下这样的疏水性高的制剂。这是因为，可以容易地使含药剂复合体向油相溶解或分散。
在本发明的含药剂复合体中，可以添加稳定化剂。作为在本发明中使用的稳定化剂，优选使用亲水性的蛋白质或多糖类且分子量为10000以上的制剂。该稳定化剂通过与药剂一起被界面活性剂覆盖，来提高复合体的稳定性，在外用药中可以防止药剂向复合体外的漏出等。
作为稳定化剂的蛋白质，可以举例为血清白蛋白(分子量：约67000)、卵白蛋白(分子量：约45000)、酪蛋白(分子量：约19000以上)、溶菌酶(分子量：约14000以上)、脂肪酶(分子量：约45000)等，可以从这些中选择1种使用，或选择2种以上混合后使用。可以优选使用从血清白蛋白、卵白蛋白和酪蛋白构成的组中选择的1种或2种以上。
作为稳定化剂的多糖类，可以举例为LM果胶、HM果胶、羟丙甲基纤维素酞酸酯、肝素、藻酸和羧甲基纤维素等，可以从这些中选择1种使用，或选择2种以上混合后使用。可以优选使用从LM果胶、HM果胶和羟丙甲基纤维素酞酸酯构成的组中选择的1种或2种以上。
还有，上述蛋白质或多糖类的分子量，根据其起源等而变化。例如，果胶的一般的分子量为50000～150000，但是在后述的实施例中使用的果胶的分子量为20000～40000。但是，在上述例示的物质的分子量一般可以为10000以上。这里的分子量可以参照所使用的蛋白质和多糖类的目录值等，不知道的情况下可以作为数均分子量等来测定。
在含药剂复合体中，稳定化剂相对于亲水性药剂的质量比优选0.01～100的范围。如果不足0.01，其效果恐怕不能充分发挥，另外，如果超过100，在复合体中所占的药剂量减少，存在药剂本来的效果不能发挥的情况。更优选0.1～10的范围，进而优选0.5～5的范围。
另外，在调配稳定化剂时，相对于亲水性药剂和稳定化剂的总和，界面活性剂的重量比优选0.5～100的范围，更优选1～50的范围，进而优选2～25的范围内。
本发明的S/O型外用药，含有上述含药剂复合体溶解或分散在油相中的溶液或混悬液。成为溶液还是成为混悬液，取决于界面活性剂或油相的种类或量、有无超声波处理等。
在本发明中使用的油相，只要是在医药用制剂中被容许的制剂，就没有特别限制，可以举例为植物油、动物油、中性脂质(单取代、双取代或三取代的甘油酯)、合成油脂、甾醇类衍生物。
具体来说，可以举出大豆油、棉籽油、菜种油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油、向日葵油、橄榄油、菜子油、紫苏子油、茴香油、可可油、桂皮油、薄荷油、佛手油等植物油；牛脂、猪油、鱼油等动物油；中碳链脂肪酸甘油三酯、甘油三油酸酯、三亚麻脂、三软脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三花生四烯酸甘油酯(triarachidonin)等中性脂质；阿佐恩(Azone)等合成脂质；胆甾醇油酸酯、胆甾醇亚油酸酯、胆甾醇肉豆蔻酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇花生四烯酸酯等甾醇类衍生物；肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯等长链脂肪酸酯；乳酸乙酯、乳酸十六烷基酯等乳酸酯；柠檬酸三乙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等多元羧酸酯；2-乙基己酸十六烷基酯等其他羧酸的酯；凡士林、石蜡三十碳烷等烃类；硅酮类等。可以从这些中选择1种使用，或选择2种以上混合后使用。可以优选使用从大豆油、芝麻油、橄榄油、红花油、向日葵油、菜子油和紫苏油构成的组中选择的1种或2种以上。特别优选使用甘油三酯或以其为主要成分的食物油，在实用性上优选大豆油，特别优选被高纯度精制的大豆油。另外，优选使用中性脂质或长链脂肪酸酯，更优选使用长链脂肪酸酯，进而优选使用肉豆蔻酸异丙酯。
就油相在本发明的S/O型外用药含有的溶液或混悬液中所占的比例而言，根据油成分的种类或其他构成成分等而不同，优选50～99.5w/v％的范围，更优选60～90w/v％的范围。
含药剂复合体的溶液或混悬液可以通过含有下述工序的方法来制造，即，所述方法包括：
(1)混合亲水性药剂和界面活性剂，根据需要还混合含有稳定化剂的有机溶剂溶液，从而制备W/O型乳剂的工序；
(2)干燥该W/O型乳剂以制备含药剂复合体的工序；
(3)使该含药剂复合体溶解或分散于油相中的工序。
(1)W/O型乳剂制备工序
在该工序中，首先，制备亲水性药剂的水溶液。根据需要，添加稳定化剂。作为在这里使用的水，可以举出纯水、净化水、蒸馏水、生理盐水、缓冲液。根据需要，可以少量添加乙醇等水混合性的有机溶剂。但是，如果过量添加乙醇，存在较难形成乳剂的情况，应予注意。
就在该水溶液中亲水性药剂和稳定化剂的浓度而言，只要能实质上将它们完全溶解，就没有特别限制，例如，可以为5～30mg/mL左右。
另外，制备界面活性剂的有机溶剂溶液。这里使用的有机溶剂，只要可以溶解界面活性剂，且在下一道工序中可以扩散除去，就没有特别限制，可以举例为正己烷等脂肪族烃；甲苯等芳香族烃等。另外，对其浓度没有特别限制，例如，可以为1～10质量％左右。
其次，混合亲水性药剂与稳定化剂的水溶液、和界面活性剂的有机溶剂溶液，依照常规方法制备W/O型乳剂。例如，使用通过匀浆器的高速搅拌，通过螺旋桨混合机或分散机等搅拌机进行搅拌，除此以外可以照射超声波等。
(2)干燥工序
在该工序中，干燥在上述工序(1)中得到的W/O型乳剂，得到含药剂复合体。对干燥方法没有特别限制，可以是冻结干燥或减压干燥，优选冻结干燥。具体的条件可以依照常规方法。另外，在该工序中，优选完全实质性地除去水分和有机溶剂。水分有可能是制剂内的药剂漏出的原因，另外，有机溶剂有可能给机体造成不良影响。具体来说，例如，通过卡尔-费希尔水份测定法来测定，含水率可以为1％以下的程度。
(3)分散工序
在该工序中，通过使在上述工序(2)中得到的含药剂复合体溶解或分散在油相中，制造S/O型溶液或混悬液。具体来说，与上述工序(1)相同，使用通过匀浆器的高速搅拌，通过螺旋桨混合机或分散机等搅拌机进行搅拌，除此以外可以照射超声波等。
在该工序中使用的油相的量，取决于界面活性剂和油相的种类和相性等，例如，相对于含药剂复合体1g可以为1～10mL左右。
得到的S/O型制剂，进而通过依照常规方法分散在水相中，可以作为S/O/W型制剂。
上述溶液或混悬液可以直接应用于患处等，但是优选添加其他的添加成分而制剂化。作为其他的添加成分，可以举例为赋形剂(例如，白糖等糖类；糊精等淀粉衍生物；羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；黄原胶等水溶性高分子等)、着色剂、润滑剂(例如，硬脂酸钙、硬脂酸镁这样的硬脂酸金属盐；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁这样的月桂基硫酸盐；在所述的赋形剂中的淀粉衍生物等)、粘合剂(例如，所述的赋形剂或聚乙烯二醇(macrogol)等)、乳化剂、增粘剂、湿润剂(例如，甘油等)、安定剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯这样的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇这样的醇类；烷基二甲基苄基氯化铵；苯酚、甲酚这样的酚类；乙基汞硫代水杨酸钠；乙酸酐；山梨酸等)、保存剂、溶剂(例如，水、乙醇、甘油等)、溶解辅助剂、悬浮化剂(例如，羧甲基纤维素钠等)、缓冲剂、pH调整剂、基质(例如，聚乙二醇、克罗米通、癸二酸二乙酯、凡士林等)等，以通常的配合量来配合它们。
通过与各剂形对应的常规方法，混合上述溶液或混悬液和其他的添加成分，可以作为软膏剂、洗剂、气溶胶剂、硬膏剂、水性糊剂等，对这些没有限制。
本发明外用药的给药量，可以根据配合的药剂的种类或量、另外患者的年龄或症状等来调整。
本发明的提高亲水性药剂的经皮吸收性的方法，其特征在于，
将亲水性药剂用界面活性剂覆盖成为固体状的含药剂复合体，
使将该复合体溶解或分散在油相中而成的药剂外用剂化。本发明方法的具体的实施条件可以参照上述的说明。
根据本发明方法，可以提高以往因经皮吸收性较低而难以用作外用药、或作为外用药不能充分发挥效果的药剂的经皮吸收性。
以下显示实施例和试验例，对本发明进行更详细的说明，但是本发明的范围并不被这些实施例和试验例所限制。
实施例
制造例1  本发明的S/O型复合体混悬液的制造
向10mL的10mM磷酸缓冲液(pH8.0)溶解浓度为15mg/mL的双氯芬酸钠(以下称为“DFNa”)和浓度为10mg/mL的牛血清白蛋白(BSA，分子量：69000)。向该溶液加入蔗糖芥子酸酯(三菱化学食品公司制，ER-290，芥子酸：90重量％，HLB：2)的5重量％甲苯溶液20mL，通过匀浆器进行高速搅拌(26000rpm)，制备W/O型乳剂。通过将该乳剂冻结干燥一昼夜，制备界面活性剂-DFNa复合体。向该复合体中加入5mL的大豆油，照射超声波使其分散，得到本发明的S/O型复合体混悬液。
制造例2  DFNa-S/O型软膏剂的制造
相对于在制造例1中制造的DFNa-S/O型混悬液20质量％，加入适量聚乙烯二醇10质量％、癸二酸二乙酯5质量％、防腐剂，制造余量为凡士林的DFNa-S/O型软膏制剂。
制造例3  DFNa-S/O型洗剂的制造
A
制造例1的DFNa-S/O型混悬液  3.0质量％
B
三中碳链脂肪酸甘油酯       3.0质量％
单硬脂酸山梨糖醇酐         1.5质量％
乙酸d1-α-生育酚           0.2质量％
防腐剂                     适量
C
1，3-丁二醇                7.0质量％
黄原胶              0.1质量％
净化水              余量
将B在80℃加温溶解后，一边将A慢慢加入B中一边搅拌。加入均匀溶解的C，一边维持80℃一边通过均质混合器(5000rpm)搅拌，乳化后，一边浆式搅拌一边冷却，在40℃下停止搅拌并放置，由此制造DFNa-S/O型洗剂。
制造例4  DFNa-S/O型含水性糊剂的制造
制造例1的DFNa-S/O型混悬液  5.0质量％
聚乙二醇                   6.0质量％
聚丙烯酸钠                 6.0质量％
羧甲基纤维素钠             6.0质量％
乙酸二羟铝                 0.1质量％
酒石酸                     2.0质量％
甘油                       20.0质量％
净化水                     余量
依照常规方法，制成DFNa-S/O型含水性糊剂。即，将在制造例1中制造的DFNa-S/O型混悬液溶解在聚乙二醇中，和其他的原料炼合至均匀，直接延展成聚酯布后切成所希望的大小。
制造例5  DFNa-S/O型胶带剂
制造例1的DFNa-S/O型混悬液         5.0质量％
聚乙二醇                          5.0质量％
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物  25.0质量％
脂环族饱和烃树脂                  45.0质量％
聚丁烯                            5.0质量％
液体石蜡                          11.0质量％
按照常规方法，制成DFNa-S/O型含有水性胶带剂。即，在120℃～160℃下加热混合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、脂环族饱和烃树脂、聚丁烯、液体石蜡，接着加入将在制造例1中制造的DFNa-S/O型混悬液溶解在聚乙二醇中而成的制剂，进行混合，直接延展成聚酯布后切成所希望的大小。
制造例6  本发明的S/O型复合体混悬液的制造
在10mL的10mM磷酸缓冲液(pH8.0)中溶解浓度为15mg/mL的双氯芬酸钠(以下称为“DFNa”)。向该溶液中加入蔗糖芥子酸酯(三菱化学食品公司制，ER-290，芥子酸：90重量％，HLB：2)的5重量％甲苯溶液20mL，通过匀浆器进行高速搅拌(26000rpm)，制备W/O型乳剂。通过将该乳剂冻结干燥一昼夜，制备界面活性剂-DFNa复合体。向该复合体中加入5mL的肉豆蔻酸异丙酯，照射超声波使其分散，得到本发明的S/O型复合体混悬液。
制造例7  本发明的S/O型复合体混悬液的制造
在上述制造例6中，使用卵磷脂(日清オイリオ公司制)代替蔗糖芥子酸酯，使用大豆油代替肉豆蔻酸异丙酯，除此以外，其他条件相同，得到本发明的S/O型复合体混悬液。
比较制造例1  DFNa混悬液
使用前，将DFNa(0.75g)直接加入大豆油(50mL)中，照射超声波使其分散，制备对照药。
试验例1经皮吸收性试验
使用体重约6.0Kg的新西兰白种的雄兔的耳朵，进行经皮吸收性试验。将10mm左右宽的毛笔浸渍于在制剂例1中制备的DFNa-S/O型复合体混悬液(15mg/mL)中，在左耳的内侧涂敷大约50mm×50mm的面积，涂敷量是单位兔体重为DFNa 5mg/kg。涂敷后，在其对侧的耳朵，即，从右侧耳朵的外侧的耳静脉在第1、2、4、6、8和24小时采血约2mL，离心分离后得到血浆。在该血浆中加入磷酸和净化水，向预先用甲醇和水活化的萃取柱(日本waters公司制，OASIS MAX萃取筒)进料。首先，洗脱甲醇，清洗后，以甲酸的5％甲醇作为洗脱液进行萃取。就得到的萃取液而言，通过将0.12％乙酸∶甲醇＝3∶5为洗脱液的HPLC(使用柱：信和化工公司制，STR-ODS II型S)定量DFNa的血药浓度。
从上述实验2周后，将在上述比较制造例1中制造的DFNa的大豆油混悬液(15mg/mL)，以上述给药量的半量(每单位兔子体重DFNa2.5mg/kg)通过鼻饲经口给药。与上述相同，定量DFNa的血药浓度。
图1表示以制造例1的DFNa-S/O型混悬液为经皮吸收剂向兔的左耳内侧每kg体重涂敷5mg时，和使用相同的兔子隔着停药间隔经口服用比较制造例1的DFNa的大豆油悬浮液且给药量是每kg体重为2.5mg以进行比较对照时，DFNa的血药浓度的变化。
经皮吸收制剂的Tmax与经口制剂大致相同，为2小时，显示出吸收的快速。另外，此时的Cmax较高为经口制剂的大约一半，约为2.5ug/mL，第24小时DFNa的血药浓度较高，为198ng/mL，显示了出色的持续性。
试验例2经皮吸收性试验
在实验前3天以上，使用理发剪子将2只小猎犬的背部皮肤的宽范围剃毛，并且不弄伤皮肤，将一个5cm方形的区域作为药剂涂敷部位。将制剂例1的DFNa-S/O型混悬液一定量放进注射筒，向涂敷部位以5mg/kg的给药药物量均一地一次涂敷。给药后在4，8，12，24，36，48小时后的共计7个时间点使用放入了肝素的采血管进行采血，离心分离得到的血液，得到血浆。就得到的血浆而言，通过与试验例1相同的方法对DFNa的血药浓度进行定量。另外，没有遗漏地涂敷市售的DFNa凝胶制剂(ノバルデイスフア一マg公司制，双氯芬酸凝胶(ボルタレンゲル))，同样定量血药浓度。结果示于图2。
如图2所示，就通常的凝胶制剂而言，DFNa的血药浓度几乎在检出界限以下。另一方面，通过将本发明的S/O型混悬液涂敷于皮肤上，没有像经口制剂那样血药浓度急速上升，且可以长时间维持血药浓度。所以，本发明可以将皮肤吸收性低的药剂外用剂化，被实证是非常出色的技术。
试验例3安全性试验
与上述试验例1一样，向体重约6.0Kg的新西兰白种的雄兔的左耳的内侧，以大约50mm×50mm的面积涂敷在制剂例1中制备的DFNa-S/O型复合体混悬液(15mg/mL)中。另外，向大致相同的面积涂敷市售的DFNa凝胶制剂(ノバルデイスフア一マg公司制，双氯芬酸凝胶(ボルタレンゲル))。将涂敷24小时后的照片示于图3。
如图3所示，在涂敷以往的DFNa外用药时产生疮痂或发红。这是因为，含有异丙醇作为溶剂。与此相对，涂敷本发明制剂时没有产生任何的异常。因此，本发明制剂被实证安全性较高。
工业上的可利用性
本发明的S/O型外用药，可以明显改善亲水性药剂的经皮吸收性。因此，以往经皮吸收性较低且作为外用药不能充分发挥效果的药剂，不能作为外用药被利用。其结果，可以使药剂直接作用于患处，另外，可以减低副作用的风险。所以，本发明的S/O型外用药和亲水性药剂的经皮吸收性提高方法，可以扩大在经皮吸收性存在问题的亲水性药剂的利用领域，在工业上极其有用。

Claims (20)

1.一种经皮吸收性出色的S/O型外用药，其特征在于，
包含在油相中溶解或分散有含药剂复合体的制剂，且该复合体是亲水性药剂被界面活性剂覆盖的固体状的药剂。
2.根据权利要求1所述的S/O型外用药，其中，
所述复合体含有蛋白质和/或多糖类作为稳定化剂。
3.根据权利要求2所述的S/O型外用药，其中，
所述蛋白质和多糖类的分子量为10000以上。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的S/O型外用药，其中，
所述界面活性剂为非离子界面活性剂。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的S/O型外用药，其中，
所述界面活性剂是从甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油和硬化蓖麻子油构成的组中选择的1种或2种以上。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的S/O型外用药，其中，
所述界面活性剂的HLB值为10以下。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的S/O型外用药，其中，
所述油相是从大豆油、芝麻油、橄榄油、红花油、向日葵油、菜子油和紫苏子油构成的组中选择的1种或2种以上。
8.根据权利要求1～6中任意一项所述的S/O型外用药，其中，
所述油相为中性脂质或长链脂肪酸酯。
9.根据权利要求1～8中任意一项所述的S/O型外用药，其中，
所述亲水性药剂为非甾体消炎镇痛药。
10.根据权利要求1～8中任意一项所述的S/O型外用药，其中，
所述亲水性药剂为双氯芬酸钠。
11.一种提高亲水性药剂的经皮吸收性的方法，其特征在于，
用界面活性剂覆盖亲水性药剂，成为固体状的含药剂复合体，将使该复合体溶解或分散于油相中的药剂外用剂化。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，
向所述复合体添加蛋白质和/或多糖类作为稳定化剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，
所述蛋白质和多糖类的分子量为10000以上。
14.根据权利要求11～13中任意一项所述的方法，其中，
所述界面活性剂为非离子界面活性剂。
15.根据权利要求11～14中任意一项所述的方法，其中，
所述界面活性剂是从甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油和硬化蓖麻子油构成的组中选择的1种或2种以上。
16.根据权利要求11～15中任意一项所述的方法，其中，
所述界面活性剂的HLB值为10以下。
17.根据权利要求11～16中任意一项所述的方法，其中，
所述油相是从大豆油、芝麻油、橄榄油、红花油、向日葵油、菜子油和紫苏子油构成的组中选择的1种或2种以上。
18.根据权利要求11～16中任意一项所述的方法，其中，
所述油相为中性脂质或长链脂肪酸酯。
19.根据权利要求11～18中任意一项所述的方法，其中，
所述亲水性药剂为非甾体消炎镇痛药。
20.根据权利要求11～18中任意一项所述的方法，其中，
所述亲水性药剂为双氯芬酸钠。
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