JP2019069912A - 非水系皮膚外用組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化してなる非水系皮膚外用組成物の提供。【解決手段】強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が粒子径２ｎｍ〜２００ｎｍの粒子として油相中に溶解又は分散してなる非水系皮膚外用組成物。水相に強親水性両親媒性固体有効成分を添加して水相混合物を得、油相に界面活性剤を添加して油相混合物を得、得られた水相混合物と油相混合物とを混合して油中水型エマルションを得、得られた油中水型エマルションを凍結乾燥して強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を得、得られた強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油剤に溶解又は分散させて、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を粒子径２ｎｍ〜２００ｎｍの粒子として油相中に溶解又は分散させて、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化する、非水系皮膚外用組成物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、非水系皮膚外用組成物およびその製造方法に関する。

水溶性または親水性の固体有効成分は、物理化学的には、水への高い溶解度を持ち、水系製剤や、エマルションのような水／油から成る系では水相への分配が大きい化合物である。水溶性または親水性の固体有効成分は、このように処方上取り扱い易い化合物ではあるが、その一方で、その親水的な特性により角層を介した経皮からの吸収性が低く、機能が発揮される部位への送達には好ましくない性質を持つことが知られている。
一般に、外用の基材設計に当たっては、基材−皮膚（角層）間の分配係数、基材中における成分の活量係数、および角層中の成分の拡散性を考慮する必要がある。すなわち、成分の経皮吸収を改善するためには、基材の処方設計の工夫や、化合物にアルキル鎖を修飾し親油性を付与する化学的修飾（プロドラッグ化）、さらには吸収促進剤の併用などが行われている。
しかし、その有効性と相反して、化合物へのアルキル鎖の導入は、医薬品、医薬部外品および化粧品などの皮膚外用組成物の品質保証の点では好ましくない結晶化や融点の上昇をもたらすことが知られている。また、アルキル鎖で修飾した化合物は、その両親媒性的な性質から、界面活性能および自己組織能等を有するため、意図しない形態をとる場合があり、基材設計の点では好ましくない性質を有することが知られている。さらに、その水系処方への配合では、化学的修飾部の加水分解により有効成分自体の安定性が低下することも知られている。
一方、水溶性または親水性の固体有効成分を界面活性剤の分子膜で被覆することにより油相中に微細な粒子として分散させるＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ化技術（以下「Ｓ／Ｏ」という。）を利用した製剤が知られている（例えば、特許第４３４９６３９号公報（特許文献１）および特許第４８４３４９４号公報（特許文献２））。
しかし、従来のＳ／Ｏ型製剤では、水溶性または親水性の固体有効成分が、界面活性剤の分子膜の内部（コア部）に存在するため、有効成分の内包量に応じて粒子径は界面活性剤単独のミセルと比較して大きくなる傾向にある。また、界面活性剤の量を増やすと粒子径は小さくなるが、界面活性剤由来のべたつき等の為使用感が悪くなり、他方、界面活性剤の量を減らすと使用感は向上するが、粒子径が大きくなる、または安定性が悪くなるというトレードオフの関係になることが知られている。

特許第４３４９６３９号公報 特許第４８４３４９４号公報

常温常圧において単独では水には溶けるが油には溶けない両親媒性（以下「強親水性両親媒性」という。）を有する固体有効成分を油相中に可溶化、すなわち溶解または分散させる方法はこれまでに知られていなかった。このような状況の下、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化してなる非水系皮膚外用組成物の提供が求められている。

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤とを複合化することで油相中に安定に溶解または分散させることができることを見出した。本発明者らは、さらに検討を進めたところ、強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤とを複合化してなるミセルが、従来のＳ／Ｏ型製剤では達成できないような非常に微細な粒子径を有する粒子を実現できることを見出した。理論に束縛されるものではないが、本発明においては、従来のＳ／Ｏ型製剤のように強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤の分子膜で被覆されたコア−シェル型の粒子を形成するのではなく、強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤の分子膜のパリセード層に分布したパリセード型のミセルを形成して、あるいは強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と共に分子膜を形成する混合ミセル型のミセルを形成して、あるいは強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤が共にベシクル等の粒子を形成して、油相中に溶解または分散していると考えられる。本発明においては、このように強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と共に自己組織体などの複合体を形成することで油相中に安定に溶解または分散させることができると考えられる。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。

すなわち、本発明は、以下に示す非水系皮膚外用組成物およびその製造方法にかかるものである。
［１］強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が粒子径２ｎｍ〜２００ｎｍの粒子として油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物。
［２］強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体において、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比が５〜５０倍である、［１］に記載の組成物。
［３］強親水性両親媒性固体有効成分が、パルミトイル−Ｌ−カルニチン、パルミチン酸ヒドロキシクエン酸、パルミチン酸アスコルビルリン酸、（アスコルビル／トコフェリル）リン酸、環状リゾフォスファチジン酸、およびそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上である、［１］または［２］に記載の組成物。
［４］界面活性剤のＨＬＢ値が１０以下である、［１］から［３］のいずれか一項に記載の組成物。
［５］界面活性剤が、ノニオン性界面活性剤である、［１］から［４］のいずれか一項に記載の組成物。
［６］界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油からなる群より選ばれる１種以上である、［１］から［５］のいずれか一項に記載の組成物。
［７］［１］から［６］のいずれか一項に記載の非水系皮膚外用組成物の製造方法であって、
（ａ）水相に強親水性両親媒性固体有効成分を添加して水相混合物を得る工程と、
（ｂ）油相に界面活性剤を添加して油相混合物を得る工程と、
（ｃ）工程（ａ）で得られた水相混合物と、工程（ｂ）で得られた油相混合物とを混合し、油中水型エマルションを得る工程と、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた油中水型エマルションを凍結乾燥し、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を得る工程と、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油剤に溶解または分散させる工程と
を含む、製造方法。
［８］化粧料である、［１］から［６］のいずれか一項に記載の組成物。

本発明によれば、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に安定に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物を提供することができる。

以下、本発明の非水系皮膚外用組成物およびその製造方法について詳細に説明する。

１．非水系皮膚外用組成物
本発明の非水系皮膚外用組成物は、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が粒子径２ｎｍ〜２００ｎｍの粒子として油相中に溶解または分散してなることを特徴としている。
本発明においては、強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と複合体を形成することで、油相中に強親水性両親媒性固体有効成分を可溶化することができる。
ここで「強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体」とは、強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤が一体となっているものであれば特に制限されない。

本発明の好ましい態様によれば、本発明の非水系皮膚外用組成物において、強親水性両親媒性固体有効成分は、従来のＳ／Ｏ型製剤のように界面活性剤の分子膜で被覆されたコア−シェル型の粒子を形成するのではなく、強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤の分子膜のパリセード層に分布したパリセード型のミセルを形成して、または強親水性両親媒性固体有効成分が界面活性剤と共に分子膜を形成する混合ミセル型のミセルを形成して、または強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤が共にベシクル等の粒子を形成して油相中に溶解または分散している。

本発明の好ましい態様によれば、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体は、界面活性剤が単独で形成するミセルと同等の粒子径を有する粒子（ミセル）として油相中に溶解または分散することができる。強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径は、より好ましくは１００ｎｍ以下、さらに好ましくは５０ｎｍ以下である。ここで、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径は、動的光散乱法を用いて測定した数値である。強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子が真球状でない場合は、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径は、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径の平均値を意味する。

強親水性両親媒性固体有効成分としては、化学構造的に親水基と親油基の両方を有し、両親媒的な性質を示し、常温常圧において水には溶けるが油には溶けない生理的活性を有する成分であれば特に制限なく用いることができる。
これらの中でも、本発明においては、親油基の炭素数が８以上である強親水性両親媒性固体有効成分を用いることが好ましく、より好ましくは親油基の炭素数が１２以上、さらに好ましくは炭素数が１６以上である強親水性両親媒性固体有効成分を用いる。本発明の一実施態様において、親油基は、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分岐状、環状またはそれらの組み合わせからなる炭素数が８以上、１２以上、さらには１６以上の炭化水素基を含むことが好ましい。ここで、炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルジエニル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキルシクロアルキル基などが挙げられる。
さらに、本発明においては、ＩＯＢ値が１以上である強親水性両親媒性固体有効成分を用いることが好ましく、より好ましくはＩＯＢ値が１〜５、さらに好ましくはＩＯＢ値が１．２〜３、特に好ましくはＩＯＢ値が１．２〜１．５である親水性両親媒性固体有効成分を用いる。親油基の炭素数が８以上でＩＯＢ値が１以上である強親水性両親媒性固体有効成分を用いることにより、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油相中により安定に溶解または分散させることができる。なお、「ＩＯＢ値」とは、化合物の官能基の無機性値(Inorganic Value:IV)と有機性値(Organic Value:OV)を用い、IV/OVの式から算出されるもので、無機性と有機性のバランスの指標とされる値である。
強親水性両親媒性固体有効成分の具体例としては、パルミトイル−Ｌ−カルニチン、パルミチン酸ヒドロキシクエン酸、パルミチン酸アスコルビルリン酸、（アスコルビル／トコフェリル）リン酸、環状リゾフォスファチジン酸、およびそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上が好ましく挙げられるが、これらに制限されない。
中でも、強親水性両親媒性固体有効成分としては、パルミトイル−Ｌ−カルニチンクロリド、パルミチン酸ヒドロキシクエン酸、パルミチン酸アスコルビルリン酸３Ｎａ、（アスコルビル／トコフェリル）リン酸Ｋおよび環状リゾフォスファチジン酸などが好ましい。
強親水性両親媒性固体有効成分は、１種で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

界面活性剤としては、皮膚外用剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることができる。例えば、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、胆汁酸塩などが挙げられる。

これらの中でも、本発明においては、ＨＬＢ値が１０以下である界面活性剤を用いることが好ましく、より好ましくはＨＬＢ値が８以下、さらに好ましくはＨＬＢ値が６以下である界面活性剤を用いる。ＨＬＢ値が１０以下である界面活性剤を用いることにより、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油相中により安定に溶解または分散させることができる。なお、「ＨＬＢ値」とは親水性と疎水性のバランスを示す値(Hydrophile-Lipophile Balance)である。

本発明の一実施態様において、界面活性剤としてはノニオン性界面活性剤を用いることが好ましい。ノニオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリンエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルおよびショ糖混合脂肪酸エステル）などを挙げることができる。
これらの中でも、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油が好ましい。特に、エルカ酸またはオレイン酸などの不飽和脂肪酸を原料として用いるエステル化合物が好ましく、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、またはこれらを含むショ糖混合脂肪酸エステルがより好ましい。

なお、界面活性剤は、１種で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体に含まれる強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤の質量比は特に制限されないが、本発明においては、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比が５〜５０倍であることが好ましく、より好ましくは、３０倍以下、さらに好ましくは１０倍以下である。本発明の好ましい態様によれば、界面活性剤の使用量を低減できるため、べたつきなどの界面活性剤に伴う好まれない使用感を軽減することができる。なお、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比は、強親水性両親媒性固体有効成分の種類等に応じて適宜決定すればよい。
本発明の非水系皮膚外用組成物において、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の含有量は特に制限されないが、組成物の全質量に対して、概ね０．０３〜６０質量％が好ましく、より好ましくは０．０６質量％以上、さらに好ましくは０．３質量％以上であり、より好ましくは３０質量％以下、さらに好ましくは１８質量％以下である。さらには、０．０６〜３０質量％が好ましく、０．３〜１８質量％がより好ましい。強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の含有量は、目的や用途に応じて適宜決定すればよい。

油相に用いられる油剤としては、強親水性両親媒性固体有効成分が溶解しない油剤であれば特に制限されない。２種以上の油剤を組み合わせて用いる場合は、それらの２種以上の油剤を混合しても、強親水性両親媒性固体有効成分が溶解しないものが好ましく用いられる。

油剤としては、例えば、天然油、炭化水素油、エステル油、高級アルコール、脂肪酸、シリコーン油などが挙げられる。

天然油としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、ホホバ種子油、コメ胚芽油、メドウフォーム油、ヤシ油、パーム油、パーム核油、脂肪酸であるリノール酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、イソステアリン酸、水添ヤシ脂肪酸、（カプリル／カプリン酸）ヤシアルキル等が挙げられる。

炭化水素油としては、例えば、アルカンであるパラフィン（ウンデカン、トリデカン、軽質パラフィン、流動パラフィン）、イソパラフィン（イソデカン、イソドデカン、イソヘキサデカン、軽質イソパラフィン、水添ポリイソブテン）、水添ポリデセン、スクワラン、プリスタン、スクワレン、シクロパラフィン、ヤシアルカン等が挙げられる。

エステル油としては、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸エチルヘキシル、ジイソノナン酸ネオペンチルグリコール、イソノナン酸トリシクロデカンメチル、エチルヘキサン酸セチル、エチルヘキサン酸ヘキシルデシル、ジエチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリエチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソプロピル、トリエチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル（トリエチルヘキサノイン）、テトラエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、ミリスチン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジエチルヘキシル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジヘキシルデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ラウリン酸ヘキシル、リンゴ酸ジステアリル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、オレイン酸デシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソブチル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸イソステアリル、トリ(カプリル酸・カプリン酸)グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、コハク酸ジエチルヘキシル、コハク酸ビスエトキシジグリコール、ジエチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ネオペンタン酸イソステアリル等が挙げられる。

高級アルコールとしては、炭素数２２以下のものが好ましく、炭素数８〜１８のものがより好ましい。例えば、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、デシルテトラデカノール、ヘキシルデカノール等が挙げられる。
脂肪酸としては、炭素数２２以下のものが好ましく、炭素数６〜２０のものがより好ましい。例えば、オレイン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、カプリン酸、水添ヤシ脂肪酸等が挙げられる。

シリコーン油としては、例えば、鎖状ポリシロキサン（例えば、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、メチルトリメチコン、カプリリルメチコン、フェニルトリメチコン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等）；環状ポリシロキサン（例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、シクロペンタシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等）が挙げられる。

油剤は、１種で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

これらの中でも、非極性または低極性の油剤が好ましく、特に天然油、炭化水素油、エステル油、シリコーン油が好ましい。

本発明の非水系皮膚外用組成物は、所望により、本発明の目的および効果を損なわない範囲で、上記以外の成分を任意に含むことができる。例えば、医薬品、医薬部外品または化粧品等の皮膚外用組成物に配合可能な成分を含むことができる。

本発明に用いることができる任意成分としては、例えば、粉末成分、界面活性剤、コサーファクタント、保湿剤、皮膜剤、増粘剤、ゲル化剤、無機鉱物類、金属イオン封鎖剤、多価アルコール、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、植物抽出物、有機アミン、高分子エマルジョン、酸化防止剤、酸化防止助剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、血流促進剤、殺菌剤、消炎（抗炎症）剤、細胞（皮膚）賦活化剤、角質溶解剤、清涼剤、収斂剤、美白剤、紫外線吸収剤、褪色防止剤、防腐剤、緩衝剤、香料等を必要に応じて適宜配合することができる。これらの任意成分は、目的とする剤形および用途等に応じて適宜選択すればよい。

粉末成分としては、例えば、無機粉末（例えば、タルク、カオリン、雲母、絹雲母（セリサイト）、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、バーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸（例えば、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム）、窒化ホウ素等）；有機粉末（例えば、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化エチレン粉末、セルロース粉末等）；金属粉末顔料（例えば、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等）；ジルコニウム、バリウムまたはアルミニウムレーキ等の有機顔料；天然色素（例えば、クロロフィル、β−カロチン等）等が挙げられる。なお、粉末成分は、疎水化処理されていてもよい。

界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、親油型ノニオン性界面活性剤および親水型ノニオン性界面活性剤などが挙げられる。

アニオン性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン（例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）；高級アルキル硫酸エステル塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等）；アルキルエーテル硫酸エステル塩（例えば、ＰＯＥ−ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥ−ラウリル硫酸ナトリウム等）；Ｎ−アシルサルコシン酸（例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム等）；高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例えば、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム、ラウリルメチルタウリッドナトリウム等）；リン酸エステル塩（ＰＯＥ−オレイルエーテルリン酸ナトリウム、ＰＯＥ−ステアリルエーテルリン酸等）；スルホコハク酸塩（例えば、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等）；アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等）；高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩（例えば、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリル硫酸ナトリウム等）；Ｎ−アシルグルタミン酸塩（例えば、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム等）；硫酸化油（例えば、ロート油等）；ＰＯＥ−アルキルエーテルカルボン酸；ＰＯＥ−アルキルアリルエーテルカルボン酸塩；α−オレフィンスルホン酸塩；高級脂肪酸エステルスルホン酸塩；二級アルコール硫酸エステル塩；高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム；Ｎ−パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン；カゼインナトリウム等が挙げられる。

カチオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等）；アルキルピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム等）；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩；塩化ポリ（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウム）；アルキル四級アンモニウム塩；アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；ＰＯＥ−アルキルアミン；アルキルアミン塩；ポリアミン脂肪酸誘導体；アミルアルコール脂肪酸誘導体；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。

両性界面活性剤としては、例えば、イミダゾリン系両性界面活性剤（例えば、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）；ベタイン系界面活性剤（例えば、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）等が挙げられる。

親油型ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル；ステアレス−２等が挙げられる。

親水型ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥ−ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等）；ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等）；ＰＯＥ−グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等）；ＰＯＥ−脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−モノオレエート、ＰＯＥ−ジステアレート、ＰＯＥ−モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；ＰＯＥ−アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ−ラウリルエーテル、ＰＯＥ−オレイルエーテル、ＰＯＥ−ステアリルエーテル、ＰＯＥ−ベヘニルエーテル、ＰＯＥ−２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ−コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；ＰＯＥ・ＰＯＰ−アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ・ＰＯＰ−セチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−モノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰ−グリセリンエーテル等）；ステアレス−２１等が挙げられる。

増粘剤としては油溶性増粘剤を用いることができる。例えば、固形ワックス類（例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、ワセリン、オゾケライト、セレシン、ポリエチレン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、鯨ロウ、ミツロウセラックロウ）；金属石鹸類（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛）；デキストリン誘導体類（例えば、パルミチン酸デキストリン、（パルミチン酸／エチルヘキサン酸）デキストリン、（パルミチン酸／ヘキシルデカン酸）デキストリン、ミリスチン酸デキストリン、イソステアリン酸デキストリン）；イヌリン誘導体類（例えば、ステアリン酸イヌリン）；アミノ酸誘導体類（例えば、ジブチルエチルヘキサノイルグルタミド、ジブチルラウロイルグルタミド）；コレステロール誘導体類（例えば、ステアリン酸コレステリル、脂肪酸（Ｃ１０−３０）（コレステロール／ラノステロール）エステルズ）；シロキサン結合を主鎖とし、シリコーンやポリオキシエチレンでの架橋、長鎖の炭化水素を側鎖に導入したシリコーン誘導体類（例えば、（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー、（ジメチコン／フェニルビニルジメチコン）クロスポリマー、（ビニルジメチコン／ラウリルジメチコン）クロスポリマー）；2本鎖長鎖アルキルリン酸エステルのアルミニウム塩類（例えば、リン酸ジヘキサデシルのアルミニウム塩）；レシチン類；非晶質シリカ類；１２−ヒドロキシステアリン酸等を使用できる。

また、増粘剤として有機変性粘土鉱物類等の粘土鉱物を用いてもよい。

多価アルコールとしては、例えば、２価のアルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ペンチレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、２−ブテン−１，４−ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等）；３価のアルコール（例えば、グリセリン、トリメチロールプロパン等）；４価アルコール（例えば、１，２，６−ヘキサントリオール等のペンタエリスリトール等）；５価アルコール（例えば、キシリトール等）；６価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール等）；多価アルコール重合体（例えば、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール等）；２価のアルコールアルキルエーテル類（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル等）；２価アルコールアルキルエーテル類（例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル等）；２価アルコールエーテルエステル（例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート等）；グリセリンモノアルキルエーテル（例えば、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等）；糖アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等）等が挙げられる。

酸化防止剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビルなどのアスコルビン酸およびその誘導体；酢酸トコフェロール、ソルビン酸トコフェロール、その他のトコフェロールのエステルなどのトコフェロールおよびその誘導体；ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；没食子酸エステル等が挙げられる。

本発明の組成物は、さらに有機日焼け防止剤および／または無機日焼け防止剤を含んでいてもよい。
有機日焼け防止剤としては、ブチルメトキシジベンゾイルメタンなどのジベンゾイルメタン誘導体（HOFFMANN LA ROCHEより「Parsol 1789」の名称で市販されているものなど）；メトキシケイヒ酸オクチルなどのケイヒ酸誘導体（HOFFMANN LA ROCHEより「Parsol MCX」の名称で市販されているものなど）；サリチル酸塩；パラアミノ安息香酸；β，β’−ジフェニルアクリレート誘導体；ベンゾフェノン誘導体；テレフタリリデンジカンファースルホン酸などのベンジリデンカンファー誘導体；フェニルベンジイミダゾール誘導体；トリアジン誘導体；フェニルベンゾトリアゾール誘導体；アントラニル酸誘導体などが挙げられる。これらは被覆またはカプセル化されていてもよい。
無機日焼け防止剤としては、顔料あるいは金属酸化物を任意に被覆してなるナノ顔料などが挙げられる。ナノ顔料としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ジルコニウムまたは酸化セリウムなどが挙げられる。これらの化合物はいずれもＵＶ光防御剤としてよく知られている。

防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、プロピルパラベン等）、フェノキシエタノール等が挙げられる。

その他、本発明の組成物に用いられる任意成分としては、パーソナルケア製品評議会（Personal Care Products Council）より発行されている「International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook」（第13版、2010年）に収載されているものを使用することができる。
これらの任意成分の配合量は、本発明の目的を損なわない範囲であれば特に制限されない。

２．非水系皮膚外用組成物の製造方法
本発明の非水系皮膚外用組成物は、
（ａ）水相に強親水性両親媒性固体有効成分を添加して水相混合物を得る工程と、
（ｂ）油相に界面活性剤を添加して油相混合物を得る工程と、
（ｃ）工程（ａ）で得られた水相混合物と、工程（ｂ）で得られた油相混合物とを混合し、油中水型エマルションを得る工程と、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた油中水型エマルションを凍結乾燥し、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を得る工程と、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油剤に溶解または分散させる工程と
を含む方法によって製造することができる。以下、各工程について説明する。

＜工程（ａ）＞
工程（ａ）では、水相に強親水性両親媒性固体有効成分を添加して水相混合物を得る。
水相を構成する成分としては、強親水性両親媒性固体有効成分を溶解するものであればよく、水を主成分とし、必要に応じて水溶性有機溶媒を含むことが好ましい。
水溶性有機溶媒としては、特に制限されなく、皮膚外用組成物において汎用されているものが好ましく挙げられる。例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール（好ましくは炭素数１〜５のアルコール）；エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、グリセリン、ジグリセリン等の多価アルコール等が挙げられる。これらの水溶性有機溶媒は、１種で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

強親水性両親媒性固体有効成分については、前記「１．非水系皮膚外用組成物」において説明したとおりである。

水相に強親水性両親媒性固体有効成分を添加した後、必要に応じて撹拌等することにより、強親水性両親媒性固体有効成分を水相に溶解させることが好ましい。

＜工程（ｂ）＞
工程（ｂ）では、油相に界面活性剤を添加して油相混合物を得る。
油相を構成する成分としては、天然油、炭化水素油、エステル油、高級アルコール、脂肪酸、シリコーン油などの油剤が挙げられる。これらの具体例としては、前記「１．非水系皮膚外用組成物」の油相において用いたものと同じものを挙げることができるが、工程（ｄ）において凍結乾燥することを考慮すると、揮発性を有する油剤を用いることが好ましい。
界面活性剤については、前記「１．非水系皮膚外用組成物」において説明したとおりである。

油相に界面活性剤を添加した後、必要に応じて撹拌等することにより、界面活性剤を油相に溶解させることが好ましい。

工程（ａ）で用いる強親水性両親媒性固体有効成分に対する工程（ｂ）で用いる界面活性剤の質量比は５〜５０倍であることが好ましく、より好ましくは２５倍以下、さらに好ましくは１０倍以下である。強親水性両親媒性固体有効成分と界面活性剤とをこの量比で用いることにより、後の工程（ｄ）において、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を効率よく製造することができる。

なお、工程（ａ）と工程（ｂ）は、いずれを先に行ってもよく、同時に行ってもよい。

＜工程（ｃ）＞
工程（ｃ）では、工程（ａ）で得られた水相混合物と、工程（ｂ）で得られた油相混合物とを混合し、油中水型エマルションを得る。
水相混合物と、油相混合物とを混合した後は、必要に応じてホモジナイザー等を用いて撹拌することで油中水型エマルションを得ることができる。

＜工程（ｄ）＞
工程（ｄ）では、工程（ｃ）で得られた油中水型エマルションを凍結乾燥し、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を得る。
油中水型エマルションを凍結乾燥する方法は特に制限されない。例えば、油中水型エマルションを液体窒素に浸漬させて凍結した後、真空乾燥することにより、揮発成分を除去し、凍結乾燥物として、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を得ることができる。

＜工程（ｅ）＞
工程（ｅ）では、工程（ｄ）で得られた強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油剤に添加し、必要に応じて撹拌等することにより溶解または分散させる。
油剤については、前記「１．非水系皮膚外用組成物」において説明したとおりである。
本発明によれば、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を粒子径２ｎｍ〜２００ｎｍの粒子として、油相中に溶解または分散させることができる。強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体の粒子径は、より好ましくは１００ｎｍ以下、さらに好ましくは５０ｎｍ以下である。

本発明によれば、特別な装置を必要とすることなく、通常の撹拌操作を行うことにより、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化させることができる。また、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化させるために用いる界面活性剤の使用量を低減することができるため、界面活性剤の使用に伴うべたつきなどの好ましくない感触を軽減することができる。

このようにして得られる本発明の非水系皮膚外用組成物は、医薬品、医薬部外品または化粧品等の分野において好適に用いることができる。本発明の非水系皮膚外用組成物は、強親水性両親媒性固体有効成分を微細な状態で配合することができることから、本発明の非水系皮膚外用組成物を用いることにより、強親水性両親媒性固体有効成分の皮膚への浸透性をさらに高めることができるものと期待される。例えば、本発明の非水系皮膚外用組成物を化粧料として用いることで、スキンケアやメイクアップなどにおいて、少量の配合量であっても強親水性両親媒性固体有効成分が有する効果を最大限に引き出すことができると考えられる。

本発明の非水系皮膚外用組成物の製品形態は任意に選択することができる。例えば、洗顔料、美容液、乳液、クリーム、パック、美容オイル等のフェイシャル化粧料；ファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料；ボディー化粧料；芳香化粧料；軟膏等に用いることができる。

以下、本発明を実施例および比較例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、組成比は、質量比（質量％）に基づいている。

［実施例１］
次のようにして、表１に示す組成を有する非水系皮膚外用組成物を調製した。なお、試験実施前に、パルミトイル−Ｌ−カルニチンクロリド (昭和電工株式会社製「Ｈｉ−カルニチン」）が水に溶解し、ミリスチン酸イソプロピルに溶解しないことを確認した。
（ａ）パルミトイル−Ｌ−カルニチンクロリド (昭和電工株式会社製「Ｈｉ−カルニチン」；親油基炭素数１６、ＩＯＢ値１．３６）を含んだ水溶液２ｍＬを調製した。
（ｂ）ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ株式会社製「リョートーシュガーエステル・ＥＲ−２９０」；ＨＬＢ値２）２５ｍｇ／ｍＬをシクロヘキサンへ溶解し、４ｍＬの溶液を調製した。
（ｃ）工程（ａ）で調製した水溶液と、工程（ｂ）で調製したシクロヘキサン溶液とを混合し、ホモジナイザー（２６０００ｒｐｍ）で２分間撹拌し、油中水型エマルションを得た。
（ｄ）工程（ｃ）で得られた油中水型エマルションを２０分間液体窒素に浸漬させて凍結させた後、４２時間真空乾燥して揮発成分を蒸発させ、凍結乾燥物を得た。
（ｅ）工程（ｄ）で得られた凍結乾燥物をミリスチン酸イソプロピルに溶解または分散させ、非水系皮膚外用組成物を調製した。

［１］粒子径測定
調製直後の非水系皮膚外用組成物に含まれる粒子の粒子径を動的光散乱法により測定した。
具体的には、ナノ粒子解析システム（マルバーン社製 ゼータサイザーナノＺＳＰ型）を用いＮｕｍｂｅｒ Ｍｏｄｅにより測定した。結果を表１に示す。
なお、パルミトイル−Ｌ−カルニチンクロリドを用いないことを除いて工程（ａ）〜（ｅ）と同様の処理を行って得た、界面活性剤であるショ糖エルカ酸エステル単独の粒子を含む非水系皮膚外用組成物の粒子径は凡そ２．５ｎｍであった。

［２］安定性評価
非水系皮膚外用組成物の安定性を目視により評価した。評価基準は以下のとおりとした。
Ａ：１４日後も透明性を維持していた。
Ｂ：１４日後に内容物が沈殿した。
結果を表１に示す。

表１に示されるとおり、強親水性両親媒性固体有効成分であるパルミトイル−Ｌ−カルニチンクロリドと、界面活性剤であるショ糖エルカ酸エステルとの複合体は、パルミトイル−Ｌ−カルニチンクロリドとショ糖エルカ酸エステルとの量比を調整することで、ショ糖エルカ酸エステル単独の粒子と同等の粒子径を有することがわかった（実施例１−１〜１−５）。実施例１−１〜１−５では、従来のＳ／Ｏ型製剤のようにコア−シェル型の粒子を形成するのではなく、パリセード型のミセルまたは混合ミセル型のミセルまたはベシクル等の粒子を形成していると考えられる。また、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比を従来のＳ／Ｏ型製剤よりも低減できることから、界面活性剤の使用に伴うべたつきなどの好まれない感触を軽減することができる。

［実施例２］
パルミトイル−Ｌ−カルニチンクロリドに替えて、化粧品に使用される強親水性両親媒性固体有効成分を用いて実施例１群と同様な操作を行い、得られた非水系皮膚外用組成物について粒子径および安定性を評価した。結果を表２に示す。

表２に示されるとおり、パルミトイル−Ｌ−カルニチンクロリド以外の強親水性両親媒性固体有効成分を用いた場合も、強親水性両親媒性固体有効成分とショ糖エルカ酸エステルとの量比を調整することで、強親水性両親媒性固体有効成分とショ糖エルカ酸エステルとが複合化して１００ｎｍ以下という非常に微細な粒子を形成することがわかった（実施例２−１〜２−１２）。得られた粒子は、ショ糖エルカ酸エステル単独の粒子と同等の粒子径あるいは透明性を維持していることから、実施例２−１〜２−１２においても、従来のＳ／Ｏ型製剤のようにコア−シェル型の粒子を形成するのではなく、パリセード型のミセルまたは混合ミセル型のミセルまたはベシクル等の粒子を形成していると考えられる。
また、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比を従来のＳ／Ｏ型製剤よりも低減できることから、界面活性剤の使用に伴うべたつきなどの好まれない感触を軽減することができる。

本発明によれば、強親水性両親媒性固体有効成分を油相中に可溶化してなる非水系皮膚外用組成物を提供することができる。本発明の非水系皮膚外用組成物は、医薬品、医薬部外品および化粧品等の皮膚外用組成物として好適に用いられる。

Claims (8)

1. 強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体が粒子径２ｎｍ〜２００ｎｍの粒子として油相中に溶解または分散してなる非水系皮膚外用組成物。
2. 強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体において、強親水性両親媒性固体有効成分に対する界面活性剤の質量比が５〜５０倍である、請求項１に記載の組成物。
3. 強親水性両親媒性固体有効成分が、パルミトイル−Ｌ−カルニチン、パルミチン酸ヒドロキシクエン酸、パルミチン酸アスコルビルリン酸、（アスコルビル／トコフェリル）リン酸、環状リゾフォスファチジン酸、およびそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上である、請求項１または２に記載の組成物。
4. 界面活性剤のＨＬＢ値が１０以下である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 界面活性剤が、ノニオン性界面活性剤である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油および硬化ヒマシ油からなる群より選ばれる１種以上である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の非水系皮膚外用組成物の製造方法であって、
   （ａ）水相に強親水性両親媒性固体有効成分を添加して水相混合物を得る工程と、
   （ｂ）油相に界面活性剤を添加して油相混合物を得る工程と、
   （ｃ）工程（ａ）で得られた水相混合物と、工程（ｂ）で得られた油相混合物とを混合し、油中水型エマルションを得る工程と、
   （ｄ）工程（ｃ）で得られた油中水型エマルションを凍結乾燥し、強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を得る工程と、
   （ｅ）工程（ｄ）で得られた強親水性両親媒性固体有効成分−界面活性剤複合体を油剤に溶解または分散させる工程と
   を含む、製造方法。
8. 化粧料である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。