WO2016121867A1 - 脂質ペプチド型化合物を含有する経皮吸収基材 - Google Patents

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伸英 宮地
武久 岩間
鷹行 井本
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日産化学工業株式会社
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    • A61K2800/10—General cosmetic use

Definitions

  • the present invention is useful as a base material for a percutaneous absorption preparation, a percutaneous absorption base material containing a lipid peptide type compound, preferably a stick-shaped percutaneous absorption base, and a premix for the percutaneous absorption base About.
  • transdermal absorption preparations a technique of blending a transdermal absorption enhancer with a transdermal absorption base material is generally employed to promote absorption of active ingredients.
  • active ingredients and transdermal absorption accelerators having different hydrophilicity / hydrophobicity can be blended at the same time, and it can be expected to improve the solubility and activity of the active ingredients.
  • the application to skin absorption preparations is attracting attention.
  • Non-patent Documents 1 and 2 For example, w / o microemulsion gels using lecithin [Non-patent Documents 1 and 2] and o / w microemulsion gels using thickeners such as carboxy polymer and xanthan gum [Non-Patent Document 3] have been proposed. .
  • hydrogels are useful as gels with high biocompatibility because they use water as a medium, and are used in a wide range of fields including paper diapers, cosmetics, and fragrances for daily necessities.
  • the conventional hydrogel includes a polymer gel formed by crosslinking a polymer chain to form a three-dimensional network structure, which forms a non-covalent bond with a medium such as water and swells.
  • hydrogels composed of self-assembly of relatively low molecular weight organic compounds have been found and variously studied.
  • low molecular gelling agents that are amphiphilic compounds in which a long-chain alkyl group that is a hydrophobic portion and a hydrophilic portion are combined.
  • the hydrophilic part is an amino acid [Non-Patent Document 4], a peptide [Patent Documents 1 and 2], a monosaccharide [Non-Patent Documents 5 and 6] or a polyol [Non-Patent Document 7].
  • a low-molecular gelling agent [Non-patent Document 8] utilizing the fact that a peptide composed of valine easily takes a ⁇ -sheet structure has also been proposed.
  • An object of the present invention is to provide a novel percutaneous absorption base material that uses a low molecular gelling agent to improve not only the feeling of use but also the percutaneous absorbability.
  • lipid peptide type compound comprising a low-molecular lipid peptide or a pharmaceutically usable salt thereof as a gelling agent, and a surfactant
  • a lipid peptide type compound comprising a low-molecular lipid peptide or a pharmaceutically usable salt thereof as a gelling agent, and a surfactant
  • the present invention provides, as a first aspect, a lipid peptide type compound comprising at least one of the compounds represented by the following formulas (1) to (3) or a pharmaceutically usable salt thereof, Surfactant, 1,2-alkanediol or glycerin,
  • the present invention relates to a percutaneous absorption base material containing at least one fatty acid and water.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms
  • R 3 represents a — (CH 2 ) n —X group, n represents a number of 1 to 4, and X has an amino group, a guanidino group, a —CONH 2 group, or 1 to 3 nitrogen atoms.
  • R 4 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 5 to R 7 each independently represents a hydrogen atom, or a carbon atom number that can have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 8 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 9 to R 12 each independently represents a hydrogen atom, or the number of carbon atoms that may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms.
  • the lipid peptide type compound is a compound represented by the formula (1), wherein R 1 is a linear aliphatic group having 15 carbon atoms, and R 2 is a hydrogen atom.
  • R 3 is a compound having a 4-imidazolemethyl group.
  • R 3 is a compound having a 4-imidazolemethyl group.
  • it is related with the percutaneous absorption base material as described in the 1st viewpoint or the 2nd viewpoint which is stick shape.
  • R 4th viewpoint it is related with the percutaneous absorption base material as described in any one of the 1st viewpoint thru
  • the present invention relates to the transdermally absorbable substrate according to any one of the first aspect to the fourth aspect, further comprising at least one organic acid.
  • any one of the first aspect to the fifth aspect wherein the surfactant includes one or more compounds selected from the group consisting of ethylene glycol alkyl ether, phospholipid, and polyglycerin fatty acid ester.
  • the percutaneous absorption base material as described in 2. above.
  • the warp according to any one of the first to sixth aspects further comprising polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (CAS registration number 9005-64-5) as a surfactant.
  • the present invention relates to a skin-absorbing substrate.
  • the present invention relates to the transdermally absorbable substrate according to any one of the first aspect to the seventh aspect, wherein the fatty acid is stearic acid.
  • the transdermally absorbable group according to any one of the fifth to eighth aspects, wherein the organic acid is at least one selected from the group consisting of oxalic acid, citric acid, and ascorbic acid.
  • the present invention relates to the percutaneous absorption base material according to any one of the first aspect to the ninth aspect, which is for cosmetics or medicine.
  • a lipid peptide type compound comprising at least one of the compounds represented by the following formulas (1) to (3) or a pharmaceutically usable salt thereof, Surfactant,
  • the present invention relates to a premix for a transdermally absorbable substrate containing 1,2-alkanediol or glycerin and at least one fatty acid.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms
  • R 3 represents a — (CH 2 ) n —X group, n represents a number of 1 to 4, and X has an amino group, a guanidino group, a —CONH 2 group, or 1 to 3 nitrogen atoms.
  • R 4 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 5 to R 7 each independently represents a hydrogen atom, or a carbon atom number that can have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 8 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 9 to R 12 each independently represents a hydrogen atom, or the number of carbon atoms that may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms.
  • the percutaneous absorption base material of the present invention employs a composition of an aqueous gel containing a gelling agent (lipid peptide type compound), a surfactant, a specific polyhydric alcohol and a fatty acid, thereby enabling an active ingredient such as hyaluronic acid.
  • a gelling agent lipid peptide type compound
  • surfactant lipid peptide type compound
  • a specific polyhydric alcohol e.g., a specific polyhydric alcohol
  • a fatty acid e.g., a specific polyhydric alcohol
  • the lipid peptide compound contained in the transdermally absorbable substrate of the present invention is a very safe artificial low molecular weight compound composed only of lipid and peptide.
  • the compound can form an aqueous gel without using a crosslinking agent or the like required for forming a synthetic polymer gel that has been conventionally proposed, it is not yet used in the obtained transdermally absorbable substrate. The problem of remaining unreacted substances such as a crosslinking agent in the reaction does not occur.
  • various components contained as additives in the percutaneous absorption base material of the present invention are general-purpose additives as additives for foods, cosmetics, and pharmaceuticals.
  • the percutaneous absorption base material of the present invention has high biological safety, and is particularly useful in the above applications from the viewpoint of high safety required for medical materials or cosmetic materials.
  • the transdermally absorbable substrate of the present invention has a refreshing feeling when applied to human skin and the like, and is expected to be a substrate with good elongation without being folded or deformed. It is very useful as a base material for cosmetics and a base material for medicine, especially as a stick-like percutaneous absorption base material.
  • this invention can provide the premix raw material suitable for the said transdermal absorption base material. And this invention can provide the gel-like percutaneous absorption base material suitable as a stick-like base material, especially when a lot of organic acids like ascorbic acid are blended by using the above-mentioned premix.
  • FIG. 1 shows the fluorescent labeling of the skin extract after the skin permeability test (Example 5) carried out using the percutaneous absorption base material (gel) prepared in Examples 2 to 4 and Comparative Example 1. It is a figure which shows the amount of hyaluronic acid
  • FIG. 2 is a conceptual diagram of an apparatus used in the skin permeability test of Example 5.
  • FIG. 3 shows the fluorescent labeling of the skin extract after the skin permeability test (Example 8) carried out using the percutaneous absorption substrate (gel) prepared in Examples 6 to 7 and Comparative Example 2. It is a figure which shows the amount of insulin (fluorescence intensity microgram / cm ⁇ 2 >).
  • FIG. 1 shows the fluorescent labeling of the skin extract after the skin permeability test (Example 5) carried out using the percutaneous absorption base material (gel) prepared in Examples 2 to 4 and Comparative Example 1. It is a figure which shows the amount of hyaluronic acid
  • FIG. 2 is a conceptual diagram of an apparatus used in the skin permeability
  • FIG. 4 shows a tape extract by tape stripping after a skin permeability test (Example 9) performed using the percutaneous absorption base material (gel) prepared in Examples 6 to 7 and Comparative Example 2. It is a figure which shows the amount of fluorescence labeled insulin of (fluorescence intensity microgram / cm ⁇ 2 >).
  • FIG. 5 shows the fluorescent labeling of the skin extract after the skin permeability test (Example 12) carried out using the transdermal absorption base material (gel) prepared in Examples 10 to 11 and Comparative Example 3. It is a figure which shows the amount of insulin (fluorescence intensity microgram / cm ⁇ 2 >).
  • FIG. 6 shows the fluorescence of the skin extract after the skin permeability test (Example 14) performed using the percutaneous absorption substrate (gel) and polyoxylauryl ether prepared in Example 13 and Comparative Example 4. It is a figure which shows labeled insulin amount (fluorescence intensity microgram / cm ⁇ 2 >).
  • FIG. 7 shows the fluorescent labeling of the skin extract after the skin permeability test (Example 18) carried out using the percutaneous absorption substrate (gel) prepared in Examples 16 to 17 and Comparative Example 5. It is a figure which shows the amount of insulin (fluorescence intensity microgram / cm ⁇ 2 >).
  • FIG. 8 is a confocal photomicrograph showing skin permeability in mouse ears carried out using the transdermally absorbable substrate (gel) prepared in Example 6.
  • FIG. 9 is a confocal photomicrograph showing skin permeability in mouse ears, performed using the transdermal absorption substrate (gel) prepared in Example 16.
  • FIG. 10 is a fluorescence micrograph showing skin permeability in YMP skin, which was carried out using the percutaneous absorption substrate (gel) prepared in Example 16.
  • the present invention relates to a lipid peptide compound comprising at least one of the compounds represented by the following formulas (1) to (3) or a pharmaceutically usable salt thereof, a surfactant, a specific polyhydric alcohol,
  • the present invention relates to a percutaneous absorption base material containing a fatty acid and water and optionally containing an oily base material, an organic acid, and other additives.
  • the present invention is also directed to a premix for a percutaneous absorption base material comprising the lipid peptide type compound, a surfactant, a specific polyhydric alcohol and a fatty acid.
  • the percutaneous absorption base material of the present invention is suitable for cosmetics or pharmaceuticals, and can be particularly suitably used as a stick-like percutaneous absorption base material (hereinafter also referred to as a stick-like base material).
  • the stick-shaped substrate refers to a rod-shaped substrate having a strength that can be applied to the skin and the like while maintaining the rod-shaped shape.
  • each component will be described.
  • the lipid peptide type compound used in the transdermally absorbable substrate and the premix for the same of the present invention is a compound (lipid peptide) represented by the following formulas (1) to (3) or a pharmaceutically usable salt thereof.
  • lipid peptide represented by the following formulas (1) to (3) or a pharmaceutically usable salt thereof.
  • a low molecular compound having a lipid part which is a hydrophobic part and a peptide part which is a hydrophilic part can be used.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, and preferably R 1 is a straight chain having 11 to 23 carbon atoms which may have 0 to 2 unsaturated bonds.
  • An aliphatic group is desirable.
  • Specific examples of the lipid moiety (acyl group) composed of R 1 and an adjacent carbonyl group include lauroyl group, dodecylcarbonyl group, myristoyl group, tetradecylcarbonyl group, palmitoyl group, margaroyl group, oleoyl group, and eridoyl.
  • R 2 contained in the peptide part represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms that may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms is a branched chain having 1 to 4 carbon atoms in the main chain and 1 or 2 carbon atoms.
  • Means an alkyl group which may have, and specific examples thereof include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group or tert-butyl group Etc.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a branched chain having 1 carbon atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which can have a branched chain having 1 carbon atom is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the main chain and having a branched chain having 1 carbon atom.
  • a methyl group an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an i-butyl group, or a sec-butyl group, preferably a methyl group, an i-propyl group, An i-butyl group or a sec-butyl group.
  • R 3 represents a — (CH 2 ) n—X group.
  • n represents a number of 1 to 4
  • X is an amino group, a guanidino group, a —CONH 2 group, or a 5-membered cyclic group that may have 1 to 3 nitrogen atoms.
  • it represents a 6-membered ring group or a condensed heterocyclic group composed of a 5-membered ring and a 6-membered ring.
  • X is preferably an amino group, guanidino group, carbamoyl group (—CONH 2 group), pyrrole group, imidazole group, pyrazole group or indole group, and more Preferably it is an imidazole group.
  • n is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • the — (CH 2 ) n—X group is preferably an aminomethyl group, 2-aminoethyl group, 3-aminopropyl group, 4-aminobutyl group, carbamoylmethyl group, 2-carbamoylethyl group, 3- It represents a carbamoylbutyl group, 2-guanidinoethyl group, 3-guanidinobutyl group, pyrrolemethyl group, 4-imidazolemethyl group, pyrazolemethyl group, or 3-indolemethyl group, more preferably 4-aminobutyl group, carbamoylmethyl.
  • a lipid peptide particularly suitable as a lipid peptide type compound is a compound formed from the following lipid part and peptide part (amino acid assembly part).
  • amino acids alanine (Ala), asparagine (Asn), glutamine (Gln), glycine (Gly), histidine (His), isorosine (Ile), leucine (Leu), lysine (Lys), tryptophan (Trp) ), Valine (Val).
  • Lauroyl-Gly-His Lauroyl-Gly-Gln, Lauroyl-Gly-Asn, Lauroyl-Gly-Trp, Lauroyl-Gly-Lys, Lauroyl-Ala-His, Lauroyl-Ala-Gln, Lauroyl-Ala-Asn, Lauroyl -Ala-Trp, Lauroyl-Ala-Lys; Myristoyl-Gly-His, Myristoyl-Gly-Gln, Myristoyl-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Trp, Myristoyl-Gly-Lys, Myristoyl-Ala-His, Myristoyl-Ala -Gln, Myristoyl-Ala-Asn, Myristoyl-Ala-Trp, Myristoyl-Ala-Lys; Palmitoyl-Gly-His, Palmitoyl-Gly-Gln, Palmi
  • lauroyl-Gly-His lauroyl-Ala-His
  • myristoyl-Gly-His myristoyl-Ala-His
  • palmitoyl-Gly-His palmitoyl-Ala-His
  • stearoyl-Gly-His stearoyl-Ala -His.
  • R 4 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, and preferred specific examples include the same groups as defined for R 1 above.
  • R 5 to R 7 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms, or — ( CH 2 ) n—X group, preferably at least one of R 5 to R 7 represents a — (CH 2 ) n—X group.
  • n a number from 1 to 4
  • X represents an amino group, a guanidino group, a —CONH 2 group, or a 5-membered or 6-membered ring group that may have 1 to 3 nitrogen atoms, or a 5-membered ring and a 6-membered ring group.
  • a condensed heterocyclic group composed of a member ring is represented.
  • preferred specific examples of R 5 to R 7 include the same groups as defined for R 2 and R 3 above.
  • a preferable lipid peptide is a compound formed from the following lipid part and peptide part (amino acid assembly part).
  • Myristoyl-Gly-Gly-His Myristoyl-Gly-Gly-Gln, Myristoyl-Gly-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Gly-Trp, Myristoyl-Gly-Gly-Lys, Myristoyl-Gly-Ala-His, Myristoyl- Gly-Ala-Gln, Myristoyl-Gly-Ala-Asn, Myristoyl-Gly-Ala-Trp, Myristoyl-Gly-Ala-Lys, Myristoyl-Ala-Gly-His, Myristoyl-Ala-Gly-Gln, Myristoyl-Ala- Gly-Asn, Myristoyl-Ala-Gly-Trp, Myristoyl-Ala-Gly-His
  • lauroyl-Gly-Gly-His myristoyl-Gly-Gly-His, palmitoyl-Gly-Gly-His, palmitoyl-Gly-His-Gly, palmitoyl-His-Gly-Gly, stearoyl -Gly-Gly-His.
  • R 8 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, and preferred specific examples include the same groups as defined for R 1 above.
  • R 9 to R 12 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain having 1 or 2 carbon atoms, or — ( CH 2 ) n—X group, and preferably at least one of R 9 to R 12 represents a — (CH 2 ) n—X group.
  • n a number from 1 to 4
  • X represents an amino group, a guanidino group, a —CONH 2 group, or a 5-membered or 6-membered ring group that may have 1 to 3 nitrogen atoms, or a 5-membered ring and a 6-membered ring group.
  • a condensed heterocyclic group composed of a member ring is represented.
  • preferred specific examples of R 9 to R 12 include the same groups as defined for R 2 and R 3 above.
  • particularly preferred lipid peptides include lauroyl-Gly-Gly-Gly-His, myristoyl-Gly-Gly-Gly-His, palmitoyl. -Gly-Gly-Gly-His, Palmitoyl-Gly-Gly-His-Gly, Palmitoyl-Gly-His-Gly-Gly, Palmitoyl-His-Gly-Gly-Gly, Stearoyl-Gly-Gly-Gly-His, etc. Can be mentioned.
  • lipid peptide type compounds in particular, a compound represented by the above formula (1), wherein R 1 is a linear aliphatic group having 15 carbon atoms, and R 2 is a hydrogen atom.
  • R 3 is a 4-imidazolemethyl group, that is, a palmitoyl-GLy-His compound is preferable.
  • the amount of the lipid peptide type compound is, for example, 0.01 to 30% by mass, preferably 0.05 to 10% by mass, more preferably, based on the total mass of the obtained transdermally absorbable substrate. 0.1 to 10% by mass.
  • the compounding quantity of a lipid peptide type compound is 5-20 mass% with respect to the total mass of the premix obtained, Preferably it is 10-20 mass%.
  • the lipid peptide type compound used in the present invention comprises at least one of the compounds represented by the above formulas (1) to (3) (lipid peptide) or a pharmaceutically usable salt thereof, and is hydrogelated. These compounds can be used alone or in combination of two or more as an agent.
  • a surfactant used in the transdermally absorbable substrate of the present invention or a premix for the same a compound having a hydrophilic part and a hydrophobic part in the molecule and having a betaine structure in the hydrophilic part (hereinafter also referred to as a betaine compound) ), Ethylene glycol alkyl ether, or polyglycerin fatty acid ester can be suitably used.
  • betaine compounds as described above include N-alkyl-N, N-dimethylamino acid betaines such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine (lauryl betaine); fatty acid amide alkyl-N such as cocamidopropyl betaine and lauramidopropyl betaine.
  • N-dimethylamino acid betaine N-dimethylamino acid betaine; imidazoline-type betaines such as sodium cocoamphoacetate and sodium lauroamphoacetate; alkylsulfobetaines such as laurylhydroxysulfobetaine and alkyldimethyltaurine; sulfate-type betaines such as alkyldimethylaminoethanol sulfate; alkyldimethylaminoethanol Known betaine compounds such as phosphate-type betaines such as phosphate esters can be used as amphoteric surfactants.
  • betaine compounds include phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, diphosphatidylglycerol (cardiolipin), phosphatidic acid and other glycerophospholipids; lysophosphatidylcholine (lysolecithin), lysophosphatidylethanolamine, Examples thereof include lysoglycerophospholipids such as serine, lysophosphatidylinositol, lysophosphatidylglycerol, and lysophosphatidic acid; sphingophospholipids such as sphingomyelin; and hydrogenated products thereof.
  • phospholipids may be derived from animals and plants such as soybeans and egg yolks, or may be synthesized by a chemical or enzymatic method.
  • betaine compounds preferably lauryldimethylaminoacetic acid betaine, lauric acid amidopropyl betaine, lauryl hydroxysulfobetaine, stearyl betaine, lysophosphatidylcholine (lysolecithin), lysophosphatidylethanolamine, lysophosphatidylserine, lysophosphatidylinositol, lyso Examples thereof include phosphatidylglycerol and lysophosphatidic acid, and more preferably lysophosphatidylcholine (lysolecithin).
  • ethylene glycol alkyl ether examples include polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene palmitoyl ether, polyoxyethylene stearyl ether and the like. Polyoxyethylene lauryl ether and polyoxyethylene stearyl ether are preferable.
  • polyglycerin fatty acid ester examples include glyceryl stearate, glyceryl isostearate, glyceryl palmitate, glyceryl myristate, glyceryl oleate, glyceryl coconut oil fatty acid, mono-cotton oil fatty acid glycerin, glyceryl monosulcate, glyceryl sesquioleate, ⁇ , ⁇ '-Glycerin fatty acid partial esters such as glyceryl oleate, glyceryl monostearate, and malic monostearate; polyglyceryl stearate-2, 3, 4, 5, 6, 6, 8, 10 polyglyceryl distearate 6, same 10, polyglyceryl tristearate-2, polyglyceryl 10 decastearate, polyglyceryl-2 isostearate 3, 3, 4, 5, 6, 8, 8, 10 Liglyceryl-2 (diglyceryl diisostearate), 3, 10, polyglyceryl triisostearate,
  • the surfactant when classified by HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) value, it is preferably 1.0 to 20.0, more preferably 2.0 to 17.0, and still more preferably 8.0 to Those in the range of 17.0 may be blended.
  • HLB Hydrophilic Balance
  • the dispersibility of the emulsion that can be constituted by the hydrophilic component and the lipophilic component can be improved during the production of the transdermal absorption substrate.
  • surfactants having an HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) value of 10 to 12 for example, sorbitan isostearate, steareth-8, beheneth-10, laureth-5, ceteth- 7, oleth-8, PEG-8 glyceryl isostearate, choles-10, PEG-10BG isostearate, PEG-30 glyceryl triisostearate, PEG-30 glyceryl trioleate, PEG-30 trimethylolpropane triisostearate, laurin Acid PEG-30 hydrogenated castor oil, PCA isostearic acid PEG-30 hydrogenated castor oil, octyldecess-10, dilauric acid PEG-12, tetraoleic acid sorbes-40, diisostearic acid polyglycol Ril-10, PEG-20 glyceryl diisostearate, PEG-8 isostearate, PEG-10
  • HLB Hydrophile Balance
  • the amount of the surfactant described above is, for example, 0.1 to 20% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass, and more preferably based on the total mass of the obtained transdermally absorbable substrate. Is 0.1 to 5% by mass.
  • the compounding quantity of the said surfactant is 1-20 mass% with respect to the total mass of the premix obtained, Preferably it is 2-10 mass%.
  • the surfactant used in the present invention is at least one of the above-mentioned surfactant group, and these surfactants can be used alone or in combination of two or more.
  • the percutaneous absorption base material or premix for the same of the present invention contains 1,2-alkanediol or glycerin.
  • 1,2-alkanediol has a function of promoting the solubility of the lipid peptide type compound. Specific examples thereof include 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol and 1 , 2-decanediol and the like. Preferred are 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, and 1,2-octanediol.
  • 1,2-pentanediol or 1,2-hexanediol More preferred is 1,2-pentanediol or 1,2-hexanediol.
  • the 1,2-alkanediol used in the present invention is at least one of the aforementioned 1,2-alkanediol group, and these 1,2-alkanediols can be used alone or in combination of two or more.
  • glycerin is also preferably used in addition to the 1,2-alkanediol as having a function of promoting the solubility of the lipid peptide type compound. obtain.
  • the above-mentioned surfactants include products that contain glycerin as a solvent in commercially available products, and when this commercially available product is used, glycerin contained as a component also acts to promote the solubility of lipid peptide type compounds.
  • the amount of 1,2-alkanediol or glycerin is, for example, 0.1 to 20% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass, based on the total mass of the obtained transdermally absorbable substrate. More preferably, the content is 0.1 to 5% by mass.
  • the blending amount of 1,2-alkanediol or glycerin is, for example, 2 to 20% by mass, preferably 2 to 10% by mass, based on the total mass of the resulting premix.
  • the fatty acid contained in the percutaneous absorption substrate of the present invention or the premix for the same is preferably at least one selected from the group consisting of saturated fatty acids having 10 to 20 carbon atoms and unsaturated fatty acids and salts of these fatty acids.
  • examples of fatty acids include capric acid, undecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, margaric acid, and stearic acid. More preferably, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid are mentioned, and stearic acid is particularly preferable.
  • the amount of fatty acid used is, for example, 0.01 to 2.0% by mass, preferably 0.02 to 1.0% by mass, based on the total mass of the obtained transdermally absorbable substrate. is there.
  • the compounding quantity of a fatty acid is 0.5-5 mass% with respect to the total mass of the premix obtained, Preferably, it is 0.5-3 mass%.
  • the fatty acid used in this invention is at least 1 sort (s) selected from the said fatty acid group, These fatty acids can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • the transdermally absorbable substrate of the present invention may further contain an oily substrate.
  • the premix of the present invention can also contain an oily substrate.
  • the oily base used in the present invention include cetanol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, lauryl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, aralkyl alcohol, behenyl alcohol, jojoba alcohol, chimyl alcohol, seraalkyl alcohol, batyl alcohol, Higher (polyhydric) alcohols such as hexyldecanol, isostearyl alcohol, 2-octyldodecanol, dimer diol; aralkyl alcohols such as benzyl alcohol and derivatives thereof; isostearic acid, behenic acid, undecylenic acid, 12-hydroxystearic acid, palmi Tooleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, erucic acid, docosahe
  • Polyhydric alcohol fatty acid esters dimer dilinoleate diisopropyl, dimer dilinoleate diisostearyl, dimer dilinoleate di (isostearyl / phytosteryl), dimer dilinoleate (phytosteryl / behenyl), dimer dilinoleate (phytosteryl / Isostearyl / cetyl / stearyl / behenyl), dimer dilinoleic acid dimer dilinoleyl, diisostearic acid dimer dilinoleyl, dimer dilinoleyl hydrogenated rosin condensate, dimer dili Dimer acid or dimer diol derivatives such as oleic acid hydrogenated castor oil, hydroxyalkyl dimer linoleyl ether; coconut oil fatty acid monoethanolamide (cocamide MEA), coconut oil fatty acid diethanolamide (cocamide ME
  • the blending amount of the oily substrate is, for example, 1 to 50% by mass, preferably 5 to 50% by mass, more preferably 10 to 50% by mass, based on the total mass of the obtained transdermally absorbable substrate. It is.
  • the compounding quantity is 50-1 mass% with respect to the total mass of a premix, for example, Preferably, it is 30-1 mass%.
  • the said oily base used in this invention is at least 1 type of the above-mentioned oily base group, These oily bases can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • the transdermally absorbable substrate of the present invention may further contain an organic acid.
  • the premix of the present invention can also contain an organic acid.
  • the organic acid include oxalic acid, ascorbic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, succinic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid and the like.
  • ascorbic acid, citric acid, and lactic acid are preferable, and oxalic acid, ascorbic acid, and citric acid are particularly preferable.
  • the compounding quantity of an organic acid is 0.5-50 mass% with respect to the total mass of the transdermal absorption base material obtained, Preferably, it is 0.5-30 mass%.
  • the compounding quantity is 1 to 20 mass% with respect to the total mass of a premix, for example, Preferably, it is 1 to 10 mass%.
  • additives that can be generally used as cosmetic additives and quasi-drug additives can be blended as necessary.
  • an additive component such as a physiologically active substance and a functional substance to be blended in a percutaneous absorption base material (solid base material for external use of skin)
  • a percutaneous absorption base material solid base material for external use of skin
  • cosmetics or quasi-drugs for example, a moisturizer, a touch improver, a surfactant, Transdermal absorption enhancer, polymer, thickening / gelling agent, solvent / propellant, antioxidant, reducing agent, oxidizing agent, preservative, antibacterial agent, bactericidal agent, chelating agent, pH adjuster, acid, alkali , Powders, inorganic salts, UV absorbers, whitening agents, vitamins and their derivatives, hair growth agents, blood circulation promoters, stimulants, hormones, anti-wrinkle agents, anti-aging agents, squeeze agents, cooling agents, Warming sensation, wound healing promoter, stimulation relieving agent, analges
  • humectants and feel improvers examples include glycerin, 1,3-butylene glycol (1,3-butanediol), propylene glycol, 3-methyl-1,3-butanediol, 1,3-propanediol, and 2-methyl.
  • Polyols such as -1,3-propanediol, trimethylolpropane, pentaerythritol, hexylene glycol, diglycerin, polyglycerin, diethylene glycol, polyethylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol / propylene glycol copolymer, and the like Its polymers: diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiglycol), ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol dibutyl ether Glycol alkyl ethers such as water-soluble esters such as (eicosandioic acid / tetradecandioic acid) polyglyceryl-10 and tetradecandioic acid polyglyceryl-10; sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol and malt
  • betaine trimethylglycine
  • proline hydroxyproline
  • arginine lysine
  • serine glycine
  • alanine phenylalanine
  • tyrosine ⁇ -alanine, threonine
  • glutamic acid glutamine
  • Amino acids such as sparagic acid, cysteine, methionine, leucine, isoleucine, valine, tryptophan, histidine, taurine and their salts
  • collagen collagen derived from fish, atelocollagen, gelatin, elastin, collagenolytic peptide, hydrolyzed collagen, hydroxypropylammonium chloride Hydrolyzed collagen, elastin degrading peptide, keratin degrading peptide, hydrolyzed keratin, conchiolin degrading peptide, hydrolyzed conchiolin, silk proteolytic peptide, hydrolyzed silk, lauroyl hydrolyzed silk sodium
  • the surfactant include an anionic surfactant, a nonionic surfactant, a cationic surfactant, an amphoteric surfactant, and a polymer surfactant.
  • preferable surfactants include fatty acid salts such as potassium laurate and potassium myristate; alkyl sulfate esters such as sodium lauryl sulfate, triethanolamine lauryl sulfate, and ammonium lauryl sulfate; Polyoxyethylene alkyl sulfates such as sodium laureth sulfate and triethanolamine laureth sulfate; cocoyl methyl taurine sodium, cocoyl methyl taurine potassium, lauroyl methyl taurine sodium, myristoyl methyl taurine sodium, lauroyl methyl alanine sodium, lauroyl sarcosine sodium, lauroyl sarcosine tri Acyl N-methyl amino acid salts such as ethanolamine and sodium methylalanine sodium, la
  • Transdermal absorption enhancers include caprylic acid, capric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, lauryl Alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, cetyl alcohol, lauric acid diethanolamide, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, cinnamic acid, methyl cinnamate, cresol, cetyl lactate, lauryl lactate, ethyl acetate, propyl acetate, Geraniol, thymol, eugenol, terpineol, L-menthol, borneol, d-limonene, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl
  • Polymers, thickeners and gelling agents include guar gum, locust bean gum, queens seed, carrageenan, galactan, arabic gum, tara gum, tamarind, far selelain, karaya gum, troarooi, cara gum, tragacanth gum, pectin, pectic acid and sodium Salt such as salt, salt such as alginic acid and sodium salt, mannan; starch such as rice, corn, potato, wheat; xanthan gum, dextran, succinoglucan, curdlan, hyaluronic acid and its salt, xanthan gum, pullulan, gellan gum, chitin , Chitosan, agar, gypsophila extract, chondroitin sulfate, casein, collagen, gelatin, albumin; methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypro Cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and salts thereof such as
  • Acrylic acid / methyl acrylate / methacrylamidopropyltrimethylammonium chloride copolymer such as polyquaternium-47, methacrylic acid choline ester polymer; cationized oligosaccharide, cationized dextran, guar hydroxypropyltri Cationic polysaccharides such as monium chloride; polyethyleneimine; cationic polymers; copolymers of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine such as polyquaternium-51 and copolymers of butyl methacrylate; acrylic resin emulsion, polyacrylic acid Polymer emulsions such as ethyl emulsion, polyacrylic alkyl ester emulsion, polyvinyl acetate resin emulsion, natural rubber latex, synthetic latex; nitrocellulose; Tans and various copolymers; Various silicones; Various silicone-based copolymers such as acrylic-silicone graft
  • Solvents and propellants include ethanol, 2-propanol (isopropyl alcohol), butanol, isobutyl alcohol and other lower alcohols; propylene glycol, 1,3-butylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, isopentyl diol and other glycols Diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiglycol), ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, triethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dibutyl ether, propylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether Glycol ethers such as ethylene glycol monoethyl ether Glycol ether esters such as diacetate, diethylene glycol monoethyl ether acetate, propylene glycol monoethyl ether acetate; glycol esters such as dieth
  • Antioxidants include tocopherol derivatives such as tocopherol (vitamin E) and tocopherol acetate; BHT, BHA; gallic acid derivatives such as propyl gallate; vitamin C (ascorbic acid) and / or derivatives thereof; erythorbic acid and derivatives thereof; Preferred are sulfites such as sodium sulfite; bisulfites such as sodium bisulfite; thiosulfates such as sodium thiosulfate; metabisulfites; thiotaurine, hypotaurine; thioglycerol, thiourea, thioglycolic acid, cysteine hydrochloride As mentioned.
  • Preferred examples of the reducing agent include thioglycolic acid, cysteine, cysteamine and the like.
  • Preferred examples of the oxidizing agent include hydrogen peroxide water, ammonium persulfate, sodium bromate, percarbonate, and the like.
  • preservatives, antibacterial agents, and bactericides include hydroxybenzoic acid such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and butylparaben, and salts or esters thereof; salicylic acid; sodium benzoate; phenoxyethanol; methylchloroisothiazolinone, methylisothiazo Isothiazolinone derivatives such as linone; imidazolinium urea; dehydroacetic acid and its salts; phenols; halogenated bisphenols such as triclosan, acid amides, quaternary ammonium salts; trichlorocarbanide, zinc pyrithione, benzalkonium chloride, chloride Benzethonium, sorbic acid, chlorhexidine, chlorhexidine gluconate, halocarban, hexachlorophene, hinokitiol; phenol, isopropylphenol, cresol, Mall
  • chelating agents include edetate (ethylenediaminetetraacetate) such as EDTA, EDTA2Na, EDTA3Na, and EDTA4Na; hydroxyethylethylenediaminetriacetate such as HEDTA3Na; pentetate (diethylenetriaminepentaacetate); phytic acid; Phosphonic acid and its sodium salt; polyamino acids such as polyaspartic acid and polyglutamic acid; sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, phosphoric acid; sodium citrate, citric acid, alanine, dihydroxyethylglycine, gluconic acid, Ascorbic acid, succinic acid and tartaric acid are preferred.
  • edetate ethylenediaminetetraacetate
  • HEDTA3Na EDTA3Na
  • EDTA4Na hydroxyethylethylenediaminetriacetate
  • pentetate diethylenetriaminepentaacetate
  • phytic acid
  • pH adjusters / acids / alkalis include citric acid, sodium citrate, lactic acid, sodium lactate, potassium lactate, glycolic acid, succinic acid, acetic acid, sodium acetate, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid , Monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, isopropanolamine, triisopropanolamine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, arginine Sodium hydroxide, potassium hydroxide, aqueous ammonia, guanidine carbonate, and ammonium carbonate are preferable.
  • powders include mica, talc, kaolin, sericite, montmorillonite, kaolinite, mica, muscovite, phlogopite, synthetic mica, saucite, biotite, permiculite, magnesium carbonate, calcium carbonate, aluminum silicate, and silicic acid.
  • Inorganic salts include sodium chloride-containing salts such as salt, common salt, rock salt, sea salt, natural salt; potassium chloride, aluminum chloride, calcium chloride, magnesium chloride, bittern, zinc chloride, ammonium chloride; sodium sulfate, aluminum sulfate, Aluminum sulfate / potassium sulfate (alum), aluminum sulfate / ammonium sulfate, barium sulfate, calcium sulfate, potassium sulfate, magnesium sulfate, zinc sulfate, iron sulfate, copper sulfate; sodium phosphates such as 1Na, 2Na and 3Na phosphates, phosphoric acid Potassium, calcium phosphates and magnesium phosphates are preferred.
  • sodium chloride-containing salts such as salt, common salt, rock salt, sea salt, natural salt
  • potassium chloride aluminum chloride, calcium chloride, magnesium chloride, bittern, zinc chloride, ammonium chlor
  • ultraviolet absorbers examples include paraaminobenzoic acid, paraaminobenzoic acid monoglycerin ester, N, N-dipropoxyparaaminobenzoic acid ethyl ester, N, N-diethoxyparaaminobenzoic acid ethyl ester, and N, N-dimethylparaaminobenzoic acid ethyl ester.
  • Benzoic acid ultraviolet absorbers such as esters, N, N-dimethylparaaminobenzoic acid butyl ester, N, N-dimethylparaaminobenzoic acid ethyl ester; Anthranilic acid ultraviolet absorbers such as homomenthyl-N-acetylanthranilate; Salicylic acid And its sodium salt amyl salicylate, menthyl salicylate, homomenthyl salicylate, octyl salicylate, phenyl salicylate, benzyl salicylate, p-isopropanol phenyl salicylate, etc.
  • Benzophenone series External line absorber 3- (4′-methylbenzylidene) -d, l-camphor, 3-benzylidene-d, l-camphor; 2-phenyl-5-methylbenzoxazole; 2,2′-hydroxy-5- 2- (2′-hydroxy-5′-t-octylphenyl) benzotriazole; 2- (2′-hydroxy-5′-methylphenylbenzotriazole; dibenzalazine; dianisoylmethane; 5- (3 , 3-dimethyl-2-norbornylidene) -3-pentan-2-one; dibenzoylmethane derivatives such as 4-t-butylmethoxydibenzoylmethane; octyl triazone; urocanic acid derivatives such as urocanic acid and ethyl urocanate; 2- (2′-hydroxy-5′-methylphenyl) benzotriazole, 1- (3 , 4-Dimethoxyphenyl
  • whitening agents include hydroquinone glycosides such as arbutin and ⁇ -arbutin and their esters; ascorbic acid phosphates such as ascorbic acid, sodium ascorbic acid phosphate and magnesium ascorbic acid phosphate, ascorbic acid Ascorbic acid fatty acid esters such as tetraisopalmitic acid ester, ascorbic acid alkyl ethers such as ascorbic acid ethyl ether, ascorbic acid glucosides such as ascorbic acid-2-glucoside and fatty acid esters thereof, ascorbic acid sulfate ester, tocopheryl ascorbyl phosphate Ascorbic acid derivatives such as kojic acid, ellagic acid, tranexamic acid and its derivatives, ferulic acid and its derivatives, placenta extract, glutathione, oryzanol, butylreso Shinoru, oil-soluble Kamomiraekisu, oil-soluble licorice extract,
  • Vitamins and their derivatives include vitamin A such as retinol, retinol acetate, retinol palmitate; thiamine hydrochloride, thiamine sulfate, riboflavin, riboflavin acetate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxine dioctanoate, pyridoxine dipalmitate, Flavin adenine dinucleotide, cyanocobalamin, folic acid, nicotinic acid such as nicotinic acid amide / benzyl nicotinate, vitamin B group such as choline; vitamin C such as ascorbic acid and its sodium salt; vitamin D; ⁇ , Vitamin E such as ⁇ , ⁇ , and ⁇ -tocopherol; other vitamins such as pantothenic acid and biotin; ascorbic acid phosphates such as ascorbic acid phosphate sodium salt and ascorbic acid phosphate magnesium salt, Ascorbic acid fatty acid esters
  • Plant extracts and tinctures such as assembly extract, red pepper tincture, ginger tincture, ginger extract, cantalis tincture; capsaicin, nonylic acid vanillylamide, gingeron, ictamol, tannic acid Borneol, cyclandrate, cinnarizine, trazoline, acetylcholine, verapamil, cephalanthin, ⁇ -oryzanol, vitamin E and derivatives such as tocopherol / nicotinic acid tocopherol, ⁇ -oryzanol, nicotinic acid, nicotinic acid amide, nicotinic acid benzyl ester, Inositol hexanicotinate, derivatives such as nicotine alcohol, allantoin, photosensitive element 301, photosensitive element 401, capronium chloride, pentadecanoic acid monoglyceride, flavonol Derivatives, stigmasterol or stigmasterol and its glycoside
  • hormones include estradiol, estrone, ethinyl estradiol, cortisone, hydrocortisone, prednisone and the like.
  • Other remedies such as anti-wrinkle agents, anti-aging agents, squeeze agents, cooling sensations, warming sensation agents, wound healing promoters, irritation relievers, analgesics, cell activators include retinols, retinoic acids, retinoin Acid tocopheryl; derivatives such as lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, fruit acid, salicylic acid and glycosides / esterified products thereof, ⁇ - or such as hydroxycapric acid, long chain ⁇ -hydroxy fatty acid, long chain ⁇ -hydroxy fatty acid cholesteryl ⁇ -hydroxy acids and derivatives thereof; ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -amino- ⁇ -hydroxybutyric acid; carnitine; carnosine; creatine; ceramides, sphingosines; caffeine, xant
  • Antioxidant / active oxygen scavengers include catechins; flavones such as quercetin; isoflavones; gallic acid and ester sugar derivatives; polyphenols such as tannin, sesamin, protoanthocyanidin, chlorogenic acid, apple polyphenol; rutin and glycosides, etc.
  • antipruritic agents examples include diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, camphor, substance-P inhibitor, and the like.
  • exfoliating / dissolving agent examples include salicylic acid, sulfur, resorcin, selenium sulfide, pyridoxine and the like.
  • antiperspirants examples include chlorohydroxyaluminum, aluminum chloride, zinc oxide, zinc paraphenol sulfonate, and the like.
  • Examples of the refreshing agent include menthol and methyl salicylate.
  • astringents include citric acid, tartaric acid, lactic acid, aluminum sulfate / potassium, and tannic acid.
  • Enzymes include superoxide dismutase, catalase, lysozyme chloride, lipase, papain, pancreatin, protease, and the like.
  • Preferred nucleic acids include ribonucleic acid and its salts, deoxyribonucleic acid and its salts, and adenosine triphosphate disodium.
  • Anti-inflammatory and anti-inflammatory agents include glycyrrhizic acid and its derivatives, glycyrrhetinic acid derivatives, salicylic acid derivatives, hinokitiol, guaiazulene, allantoin, indomethacin, ketoprofen, ibuprofen, diclofenac, loxoprofen, celecoxib, infliximab, etanercept, zinc oxide, hydroxanthone acetate Prednisone, difedramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate; plant extracts such as peach leaf extract and persimmon leaf extract are preferable.
  • Anti-asthma, anti-chronic obstructive pulmonary disease, anti-allergy, immunomodulators include aminophylline, theophylline, steroids (fluticasone, beclomethasone, etc.), leukotriene antagonists, thromboxane inhibitors, intal, ⁇ 2-stimulant (Formoterol, salmeterol, albuterol, tulobuterol, clenbuterol, epinephrine, etc.), tiotropium, ipratropium, dextromethorphan, dimemorphan, bromhexine, tranilast, ketotifen, azelastine, cetirizine, chlorpheniramine, polyquitolsine, Preferred examples include cytokine regulators, interferons, omalizumab, and protein / antibody preparations.
  • Preferred examples of the anti-infective and antifungal agents include oseltamivir, zanamivir, and itraconazole.
  • cosmetic raw material standards cosmetic ingredient-specific combination ingredient standards, Japan Cosmetic Industry Association ingredient display name list, INCI dictionary (The International Cosmetic Ingredients and Handbooks), quasi-drug ingredients standards, Japanese pharmacopoeia, pharmaceutical additive standards Ingredients listed in the Food Addendum, etc., and the international patent classification IPC described in Japan and other foreign patent gazettes and patent publications (including publications and republications) belonging to the A61K7 and A61K8 classifications It is possible to contain known cosmetic ingredients, pharmaceutical ingredients, food ingredients, etc., in known combinations, blending ratios and blending amounts.
  • the transdermally absorbable substrate of the present invention comprises a lipid peptide compound comprising at least one of the compounds represented by the formulas (1) to (3) or a pharmaceutically usable salt thereof, a surfactant, , 2-Alkanediol or glycerin, at least one fatty acid and water, and optionally oily base material, organic acid and other additives. obtain.
  • a premix for the percutaneous absorption substrate can be produced as described later.
  • the transdermal absorption base material of this invention is manufactured according to the following process as an example. a) Step of blending at least one lipid peptide compound, a surfactant, 1,2-alkanediol or glycerin, at least one fatty acid and water and preparing a solution or dispersion by heating b) the solution Alternatively, the step of adding the dispersion to water and heating at a temperature not lower than room temperature and lower than 100 ° C. Cooling with stirring until the temperature becomes lower than the temperature in the heating step, and then allowing to stand to cool.
  • the oily base material, organic acid and other additives may be added in the preparation step of the solution or dispersion in step a), or step b) May be added in advance to the water to which the solution or dispersion is added.
  • the surfactant can be blended not in the step a) but also in the subsequent step b).
  • water is 50 mass% or more and less than 95 mass% with respect to the total mass of the obtained percutaneous absorption base material.
  • water is 50 mass% or more and less than 80 mass% with respect to the total mass of the obtained solution or dispersion.
  • the heating temperature in the step a) and the step b) is preferably 50 ° C. to 90 ° C., more preferably 60 ° C. to 90 ° C., for example 80 ° C., and stirring is preferably performed while heating.
  • the time of heating and stirring in each step at this time varies depending on the type of lipid peptide compound used, the surfactant and other components, and the blending amount thereof, but can usually be dissolved and dispersed in about 5 to 50 minutes. .
  • cooling is performed with stirring until the liquid temperature is lower than the temperature in step b) (step c).
  • the cooling temperature is, for example, room temperature to 80 ° C., room temperature to 60 ° C., or room temperature to 40 ° C.
  • premix and percutaneous absorption substrate production method (2) The manufacturing method of the percutaneous absorption base material using the premix of this invention is described below. As described in detail below, the premix is produced through the a) step of the above-mentioned [Method for producing transdermal absorption substrate (1)].
  • a lipid peptide compound comprising at least one of the compounds represented by the formulas (1) to (3) or a pharmaceutically usable salt thereof, a surfactant, 1,2-alkanediol or glycerin and at least one fatty acid and water are mixed and heated to prepare a solution or dispersion.
  • a surfactant 1,2-alkanediol or glycerin and at least one fatty acid and water are mixed and heated to prepare a solution or dispersion.
  • an oily base material, organic acid and other additives can be added as desired.
  • a premix can be obtained by cooling this solution or dispersion.
  • the heating temperature is preferably 50 ° C. to 90 ° C., more preferably 60 ° C. to 90 ° C., for example 80 ° C. Further, it is preferable to perform stirring during heating.
  • the heating (stirring) time varies depending on the lipid peptide compound used, the type of surfactant and other components, and the blending amount thereof, but it is usually about 5 to 50 minutes, so that the blended components dissolve and disperse.
  • a dissolved or dispersed solution is obtained.
  • the obtained solution or dispersion is preferably cooled with stirring until the temperature is lower than the heating temperature, for example, room temperature to 80 ° C., room temperature to 60 ° C., or room temperature to 40 ° C., and then the stirring is stopped.
  • the premix thus obtained is useful as a premix for the preparation of a percutaneous absorption base material, and by adding water, other active ingredients and the like to the premix as described later, the percutaneous absorption base material Can be easily prepared.
  • a percutaneous absorption base material can be produced, for example, by the following steps 1) to 3). 1) A step of heating the premix at a temperature not lower than room temperature and lower than 100 ° C. 2) A step of adding and mixing the heated premix to an aqueous phase heated at a temperature of room temperature to less than 100 ° C., and 3) a step of cooling the resulting mixture to form a gel.
  • the aqueous phase contains water, may further contain an oily base material, and may contain an organic acid and other additives.
  • a percutaneous absorption base material blended with the organic acid can be produced, for example, by the following steps 4) to 7).
  • a step of cooling the obtained mixture to form a gel and 7) A step of adding a mixed solution of water and an organic acid to the mixture and further mixing in the middle of the cooling process.
  • the aqueous phase contains water, may further contain an oily base material, and may further contain other additives.
  • the heating temperature of the premix in the steps 1) and 4) is preferably 50 ° C. to 90 ° C., more preferably 60 ° C. to 90 ° C., for example 70 ° C. or 80 ° C.
  • This step is preferably carried out with stirring.
  • the heating (stirring) time in each step at this time is usually about 5 to 50 minutes, although it varies depending on the type of lipid peptide compound, surfactant and other components contained in the premix, and their blending amounts. By this step, the premix is uniformly dissolved.
  • the heating temperature of the aqueous phase is preferably 50 ° C. to 90 ° C., more preferably 60 ° C. to 90 ° C., for example 70 ° C.
  • the heating of the aqueous phase is preferably carried out with stirring, particularly when other components such as an oily substrate are included.
  • the aqueous phase contains an oily base material and further other additives, it is preferable to carry out heating (stirring) usually for about 5 to 50 minutes until they are uniformly dissolved and dispersed.
  • the heating temperature of the aqueous phase may be the same as the heating temperature of the premix.
  • the mixture obtained in the previous step is cooled to form a gel.
  • the mixture may be cooled with stirring.
  • the percutaneous absorption base material contains an organic acid such as ascorbic acid
  • the mixed solution of water and organic acid to be added is preferable because it can achieve uniform mixing, preferably by setting the temperature to the same level as the mixture to be added.
  • the mixed solution may contain an oily base material and other additives as desired, and may be heated (stirred) at an appropriate temperature until they are uniformly dissolved and dispersed. For example, when the liquid temperature of the mixture reaches about 60 ° C. while stirring in the step 6), a mixed solution of water and organic acid having a liquid temperature of about 60 ° C. is added to the mixture and further mixed to form a system.
  • the gel percutaneous absorption base material
  • the blending amount of water is preferably 50% by mass or more and less than 95% by mass with respect to the total mass of the percutaneous absorption base material.
  • the obtained solid was dissolved in 120 g of tetrahydrofuran and 60 g of acetonitrile, heated to 60 ° C., stirred for 1 hour, cooled, and filtered.
  • the solid obtained here was washed with 120 g of water, dried under reduced pressure after filtration, and 26.9 g (yield 65) of white crystals of N-palmitoyl-Gly-His free form (hereinafter also simply referred to as “Pal-GH”). %).
  • Example 1 Preparation of premix
  • Table 1 shows Pal-GH, 1,2-hexanediol, polyoxyethylene lauryl ether, stearic acid, and water obtained in Synthesis Example 1 in a sample tube (No. 7, manufactured by Marum Co., Ltd.). It weighed so that it might become a composition (mass%), and heated and stirred at 80 degreeC, and the Pal-GH dispersion liquid (premix) was obtained. Stirring was performed at 200 rpm using a LABORATORY HIGH MIXER manufactured by AS ONE.
  • Example 2 Preparation of percutaneous absorption base material using premix
  • the phase A (premix prepared in Example 1) was added to the sample tube No.
  • the sample was weighed to 5 and heated in a water bath (set temperature: 85 ° C.) to dissolve it uniformly.
  • Each component of Phase B was weighed in 5 and heated in a water bath (set temperature 85 ° C.).
  • the A phase was added to the B phase, mixed in a heated state and stirred for about 30 seconds, and then stirred and cooled until the liquid temperature reached about 60 ° C.
  • Example 2 and Example 3 another sample tube No.
  • phase C Each component of phase C was weighed into 5 and heated so that the liquid temperature was about 60 ° C.
  • the liquid temperature of the aforementioned A + B phase reached 60 ° C.
  • the C phase having a liquid temperature of about 60 ° C. was added, stirred for about 30 seconds, allowed to stand still, and gel (transdermal absorption group) Material) was formed.
  • Example 4 and the comparative example 1 after liquid temperature became about 60 degreeC, it left still and left to cool and formed the gel (percutaneous absorption base material).
  • Example 5 Skin permeability test of percutaneous absorption base material
  • YMP thawing Yucatan Micro Pig
  • PBS phosphate buffered saline
  • Example 4 Each gel (200 mg) prepared in Example 4 and Comparative Example 1 was placed in the donor phase of the vertical Franz diffusion cell (see FIG. 2). After 24 hours, the skin was taken out, washed with an extractant [2: 1: 1 (v / v / v) mixture of PBS, acetonitrile and methanol], and the liquid on the skin surface was wiped off with Kimwipe (registered trademark). Then cut the skin finely with a cutter knife (16 divisions), put it in a light-shielding microtube, add 0.5 ml of the extractant above, and stir for 3 hours with a vortex mixer to extract fluorescently labeled hyaluronic acid in the skin. did.
  • an extractant [2: 1: 1 (v / v / v) mixture of PBS, acetonitrile and methanol]
  • Kimwipe registered trademark
  • the extract thus obtained was filtered using a PTFE filter (0.45 ⁇ m), and the amount of fluorescent hyaluronic acid in the liquid was then quantified with a fluorescence spectrophotometer LS-55 (Perkin Elmer) (test). Number: calculated as an average of 3).
  • the fluorescence spectrophotometer was measured at an excitation wavelength: 495 nm and a measurement wavelength: 521 nm. The obtained results are shown in FIG.
  • the percutaneous absorption base material of Example 4 was superior to the percutaneous absorption base material of Comparative Example 1 by about 3 times as excellent in percutaneous absorption of hyaluronic acid.
  • the percutaneous absorption base material of the present invention was useful as a percutaneous absorption base material having excellent percutaneous absorbability when an active ingredient such as hyaluronic acid was blended.
  • the percutaneous absorbability of the percutaneously absorbable substrate or oily component (IPM: isopropyl myristate) of the present invention when insulin is added as an active ingredient will be tested.
  • the fluorescently labeled insulin used was a commercially available product manufactured by Sigma, and the following prepared insulin was used.
  • Insulin / carbonate buffer 15 mg / mL was prepared as follows. 30 mg of insulin (Sigma, Insulin, From Bovine Pancreas (lot number 016K1256)) was dissolved in 2 mL of 0.1 M carbonate buffer (pH 9) over several days. 250 ⁇ L of FITC / DMSO (20 mg / mL) was prepared (FITC: fluorescein-5-isothiocyanate manufactured by MolecularProbes). While light-shielding the insulin solution gently, 10 ⁇ L of FITC / DMSO solution was added in a total amount of 250 ⁇ L.
  • the reaction was allowed to proceed at 4-10 ° C. for about 2 nights in the dark. Purification was performed using a PD-10 column to obtain a FITC-labeled insulin aqueous solution.
  • the protein concentration was calculated using the BCA assay, the FITC concentration was calculated using the absorbance method, and the labeling rate was calculated.
  • FITC-labeled insulin aqueous solution 3.333469 mg / mL A labeling rate of 0.7333909 was obtained.
  • Example 6 to 7 and Comparative Example 2 Preparation of percutaneous absorption base material using premix
  • the phase A (premix prepared in Example 1) was sample tube No. The sample was weighed to 5 and heated in a water bath (set temperature: 85 ° C.) to dissolve it uniformly.
  • Each component of Phase B was weighed in 5 and heated in a water bath (set temperature 85 ° C.). The A phase was added to the B phase, mixed in a heated state and stirred for about 30 seconds, and then stirred and cooled until the liquid temperature reached about 60 ° C.
  • Example 6 and Example 7 another sample tube No.
  • phase C Each component of phase C was weighed into 5 and heated so that the liquid temperature was about 60 ° C.
  • the C phase having a liquid temperature of about 60 ° C. was added, stirred for about 30 seconds, allowed to stand still, and gel (transdermal absorption group) Material) was formed.
  • Each of the prepared percutaneous absorption substrates contains 0.1% by mass of fluorescently labeled insulin (FITC labeled insulin).
  • FITC labeled insulin fluorescently labeled insulin
  • Example 8 Skin permeability test of transdermal absorption substrate
  • YMP thawing Yucatan Micro Pig
  • PBS phosphate buffered saline
  • Each gel (200 mg) prepared in Examples 6 to 7 and Comparative Example 2 was placed in the donor phase of the vertical Franz diffusion cell (see FIG. 2). After 24 hours, the skin was taken out, washed with an extractant [2: 1: 1 (v / v / v) mixture of PBS, acetonitrile and methanol], and the liquid on the skin surface was wiped off with Kimwipe (registered trademark). Thereafter, the skin is finely cut with a cutter knife (16 divisions), put into a light-shielding microtube, 0.5 ml of the extractant is added, and the mixture is stirred for 3 hours with a vortex mixer to extract fluorescently labeled insulin in the skin. .
  • the percutaneous absorption base materials of Examples 6 and 7 were superior to the percutaneous absorption base material of Comparative Example 2 in that the percutaneous absorption of insulin was superior. Further, no difference was observed in the concentration of fluorescently labeled insulin in the receiver solution (about 0.1 ⁇ g / cm 2 ). As described above, the percutaneous absorption base material of the present invention was useful as a percutaneous absorption base material having excellent percutaneous absorbability when an active ingredient such as insulin was blended.
  • Example 9 Skin permeability test of percutaneous absorption base material
  • YMP thawing Yucatan Micro Pig
  • PBS phosphate buffered saline
  • Each gel (200 mg) prepared in Examples 6 to 7 and Comparative Example 2 was placed in the donor phase of the vertical Franz diffusion cell (see FIG. 2). After 24 hours, the skin was taken out, washed with an extractant [2: 1: 1 (v / v / v) mixture of PBS, acetonitrile and methanol], and the liquid on the skin surface was wiped off with Kimwipe (registered trademark). Next, tape stripping of YMP skin was performed (1-10 times, 11-20 times), then the stripped tape was put into a light-shielded microtube, 1 ml of the above extractant was added, and the mixture was stirred with a vortex mixer for 3 hours. Fluorescently labeled insulin was extracted.
  • the percutaneous absorption base materials of Examples 6 and 7 were superior to the percutaneous absorption base material of Comparative Example 2 in that they were superior in percutaneous absorption of insulin. Moreover, since the amount of insulin in 1 to 10 strips was high, it was suggested that insulin penetrated into the upper layer of the stratum corneum. As described above, the percutaneous absorption base material of the present invention was useful as a percutaneous absorption base material having excellent percutaneous absorbability when an active ingredient such as insulin was blended.
  • Example 10 to 11 and Comparative Example 3 Preparation of percutaneous absorption base material using premix
  • the phase A (premix prepared in Example 1) was added to the sample tube No.
  • the sample was weighed to 5 and heated in a water bath (set temperature: 85 ° C.) to dissolve it uniformly.
  • Each component of Phase B was weighed in 5 and heated in a water bath (set temperature 85 ° C.).
  • the A phase was added to the B phase, mixed in a heated state and stirred for about 30 seconds, and then stirred and cooled until the liquid temperature reached about 60 ° C.
  • Example 10 and Example 11 another sample tube No.
  • phase C Each component of phase C was weighed into 5 and heated so that the liquid temperature was about 60 ° C.
  • the C phase having a liquid temperature of about 60 ° C. was added, stirred for about 30 seconds, allowed to stand still, and gel (transdermal absorption group) Material) was formed.
  • the comparative example 3 after liquid temperature became about 60 degreeC, it left still and left and cooled and formed the gel (percutaneous absorption base material).
  • Each of the prepared percutaneous absorption substrates contains 0.1% by mass of fluorescently labeled insulin (FITC labeled insulin).
  • Example 12 Skin permeability test of transdermal absorption substrate
  • YMP thawing Yucatan Micro Pig
  • PBS phosphate buffered saline
  • Each gel (200 mg) prepared in Examples 10 to 11 and Comparative Example 3 was placed in the donor phase of the vertical Franz diffusion cell (see FIG. 2). After 24 hours, the skin was taken out, washed with an extractant [2: 1: 1 (v / v / v) mixture of PBS, acetonitrile and methanol], and the liquid on the skin surface was wiped off with Kimwipe (registered trademark). Thereafter, the skin is finely cut with a cutter knife (16 divisions), put into a light-shielding microtube, 0.5 ml of the extractant is added, and the mixture is stirred for 3 hours with a vortex mixer to extract fluorescently labeled insulin in the skin. .
  • the extract thus obtained was filtered using a PTFE filter (0.45 ⁇ m), and then the amount of fluorescently labeled insulin in the solution was quantified with a fluorescence spectrophotometer LS-55 (Perkin Elmer) (test). Number: calculated as an average of 3).
  • the fluorescence spectrophotometer was measured at an excitation wavelength: 495 nm and a measurement wavelength: 521 nm. The obtained results are shown in FIG.
  • the percutaneous absorption base materials of Example 10 and Example 11 were superior to the percutaneous absorption base material of Comparative Example 3 in that the percutaneous absorption of insulin was superior.
  • the percutaneous absorption base material of the present invention was useful as a percutaneous absorption base material having excellent percutaneous absorbability when an active ingredient such as insulin was blended.
  • Example 13 and Example 14 were conducted (Example 13 and Example 14).
  • the phase A premix prepared in Example 1 was added to the sample tube No.
  • the sample was weighed to 5 and heated in a water bath (set temperature: 85 ° C.) to dissolve it uniformly.
  • Each component of Phase B was weighed in 5 and heated in a water bath (set temperature 85 ° C.).
  • the A phase was added to the B phase, mixed in a heated state and stirred for about 30 seconds, and then stirred and cooled until the liquid temperature reached about 60 ° C.
  • Another sample tube No. Each component of phase C was weighed into 5 and heated so that the liquid temperature was about 60 ° C. When the liquid temperature of the aforementioned A + B phase reached 60 ° C., the C phase having a liquid temperature of about 60 ° C. was added, stirred for about 30 seconds, allowed to stand still, and gel (transdermal absorption group) Material) was formed.
  • another Marum sample tube No. 1 with a stirrer tip was inserted.
  • Each component of Phase B was weighed in 5 and heated in a water bath (set temperature 85 ° C.).
  • Each of the prepared percutaneous absorption substrates contains 0.1% by mass of fluorescently labeled insulin (FITC labeled insulin).
  • Example 14 Skin permeability test of percutaneous absorption base material
  • YMP thawing Yucatan Micro Pig
  • PBS phosphate buffered saline
  • Example 13 Each gel (200 mg) prepared in Example 13 and Comparative Example 4 was placed in the donor phase of the vertical Franz diffusion cell (see FIG. 2). After 24 hours, the skin was taken out, washed with an extractant [2: 1: 1 (v / v / v) mixture of PBS, acetonitrile and methanol], and the liquid on the skin surface was wiped off with Kimwipe (registered trademark). Thereafter, the skin is finely cut with a cutter knife (16 divisions), put into a light-shielding microtube, 0.5 ml of the extractant is added, and the mixture is stirred for 3 hours with a vortex mixer to extract fluorescently labeled insulin in the skin. .
  • the extract thus obtained was filtered using a PTFE filter (0.45 ⁇ m), and then the amount of fluorescently labeled insulin in the solution was quantified with a fluorescence spectrophotometer LS-55 (Perkin Elmer) (test). Number: calculated as an average of 3).
  • the fluorescence spectrophotometer was measured at an excitation wavelength: 495 nm and a measurement wavelength: 521 nm. The obtained result is shown in FIG.
  • Example 15 Preparation of premix In a sample tube (No. 7, manufactured by Marum Co., Ltd.), the composition (mass%) shown in Table 6 shows the composition of Pal-GH, 1,2-hexanediol, stearic acid and water obtained in Synthesis Example 1 above. The mixture was weighed and charged, and stirred at 80 ° C. to obtain a Pal-GH dispersion (premix). Stirring was performed at 200 rpm using a LABORATORY HIGH MIXER manufactured by AS ONE. This premix does not contain a surfactant, but the surfactant is added during the preparation of the transdermal absorption substrate later.
  • Examples 16 to 17 and Comparative Example 5 Preparation of percutaneous absorption base material using premix
  • the phase A premix prepared in Example 15
  • the sample was weighed to 5 and heated in a water bath (set temperature: 85 ° C.) to dissolve it uniformly.
  • Each component of Phase B was weighed in 5 and heated in a water bath (set temperature 85 ° C.).
  • the A phase was added to the B phase, mixed in a heated state and stirred for about 30 seconds, and then stirred and cooled until the liquid temperature reached about 60 ° C. After the liquid temperature reached about 60 ° C., it was allowed to stand and cool to form a gel (percutaneous absorption base material).
  • Each of the prepared percutaneous absorption substrates contains 0.1% by mass of fluorescently labeled insulin (FITC labeled insulin).
  • Example 18 Skin permeability test of transdermal absorption substrate
  • YMP thawing Yucatan Micro Pig
  • PBS phosphate buffered saline
  • Each gel (200 mg) prepared in Examples 16 to 17 and Comparative Example 5 was placed in the donor phase of the vertical Franz diffusion cell (see FIG. 2). After 24 hours, the skin was taken out, washed with an extractant [2: 1: 1 (v / v / v) mixture of PBS, acetonitrile and methanol], and the liquid on the skin surface was wiped off with Kimwipe (registered trademark). Thereafter, the skin is finely cut with a cutter knife (16 divisions), put into a light-shielding microtube, 0.5 ml of the extractant is added, and the mixture is stirred for 3 hours with a vortex mixer to extract fluorescently labeled insulin in the skin. .
  • the percutaneous absorption base materials of Examples 16 and 17 were superior to the percutaneous absorption base material of Comparative Example 5 in that the percutaneous absorption of insulin was superior. In addition, no difference was observed in the concentration of fluorescently labeled insulin in the receiver solution (about 0.2 ⁇ g / cm 2 ). As described above, the percutaneous absorption base material of the present invention was useful as a percutaneous absorption base material having excellent percutaneous absorbability when an active ingredient such as insulin was blended.
  • Example 19 Observation of penetration of fluorescently labeled insulin in mouse ear
  • Example 6 containing a Pal-GH gel premix after thawing an ear of a mouse (Kudo Co., Ltd.) stored at ⁇ 80 ° C. after thawing at room temperature (about 25 ° C.) and cutting it into a sample of about 5 mm square. 50 mg of the gel prepared in (1) was added. After 4 hours, the sample from which the gel was removed was placed on a slide glass, a few drops of isopropyl myristate (IPM) were dropped, a cover glass was placed over the slide, and a preparation was prepared. And observed.
  • IPM isopropyl myristate
  • FIG. 8 shows that insulin was permeated through the intercellular pathway by using the percutaneous absorption base material prepared in Example 6.
  • Example 20 Observation of penetration of fluorescently labeled insulin in mouse ear
  • the mouse (Kudo Co., Ltd.) ears stored at ⁇ 80 ° C. were thawed at room temperature (approximately 25 ° C.), cut into a size of about 5 mm square and used as a sample, and 50 mg of the gel prepared in Example 16 was added. .
  • the sample from which the gel was removed was placed on a slide glass, a few drops of isopropyl myristate (IPM) were dropped, a cover glass was placed over the slide, and a preparation was prepared. And observed.
  • IPM isopropyl myristate
  • FIG. 9 shows that insulin was permeated through the intercellular pathway by using the percutaneous absorption base material prepared in Example 16.
  • Example 21 Observation of fluorescence-labeled insulin penetration in YMP skin
  • YMP thawing Yucatan Micro Pig
  • PBS phosphate buffered saline
  • the temperature of the skin surface of PBS 32.5 ° C.
  • the air in the vertical Franz diffusion cell was evacuated, 1 ml of PBS was added, and then the gel (200 mg) prepared in Example 16 was added. After 24 hours, the gel was removed, and the YMP skin was infiltrated into a 4% paraformaldehyde fixing solution (manufactured by Muto Chemical Co., Ltd.) for 5 hours for fixation. After that, the skin is placed on a plastic base mold.
  • C. T. T. et al. A compound (manufactured by Sakura Finetech Japan Co., Ltd.) was added, frozen with liquid nitrogen and held in a deep freezer ( ⁇ 80 ° C.).
  • the frozen skin was then fitted with a round chuck, cut into 12 ⁇ m-thick frozen sections with a cryostat microtome, and adsorbed on a preparation. A few drops of PBS solution is dropped on this preparation. C. T. T. et al. The compound was removed. Next, the PBS solution was again dropped several times, and a cover glass was set so that air did not enter while it was wet, and observed with a fluorescence microscope.
  • an aqueous insulin solution (containing 0.3% by weight of FITC-labeled insulin aqueous solution 34% by weight and 66% by weight water) (200 mg) instead of the above-mentioned percutaneous absorption base material and phosphate buffered saline as a control
  • PBS percutaneous absorption base material
  • phosphate buffered saline phosphate buffered saline
  • FIG. 10 shows that the fluorescence of YMP skin coated with the gel prepared in Example 16 is the strongest. This suggested that insulin penetrated into the stratum corneum.

Abstract

【課題】低分子ゲル化剤を用い、使用感のみならず経皮吸収性の向上を図った新規な経皮吸収基材を提供すること。 【解決手段】下記式（１）で表される化合物及びその類似化合物又はそれらの薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール、脂肪酸及び水を含む経皮吸収基材。（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）

Description

脂質ペプチド型化合物を含有する経皮吸収基材
　本発明は経皮吸収製剤の基材として有用である、脂質ペプチド型化合物を含有する経皮吸収基材、好ましくはスティック状の経皮吸収基材、並びに該経皮吸収基材向けのプレミックスに関する。
　経皮吸収による有効成分の投与は、非侵襲であり投与量の調節が可能であるなどの利点から、経口投与や注射投与とともに広く採用されている手法である。そして経皮吸収製剤においては、有効成分の吸収を促進するために、経皮吸収基材に経皮吸収促進剤を配合する手法が一般に採用されている。
　近年、親／疎水性が異なる有効成分や経皮吸収促進剤を同時に配合可能とし、有効成分の溶解性や活性を向上させることが期待できるという観点から、マイクロエマルション技術を応用したゲル化物の経皮吸収製剤への応用が注目されている。例えばレシチンを用いたｗ／ｏマイクロエマルションゲル［非特許文献１、２］や、カルボキシポリマーやキサンタンガムなどの増粘剤を用いたｏ／ｗマイクロエマルションゲル［非特許文献３］が提案されている。
　一方、ヒドロゲルは水を媒質とするため生体適合性の高いゲルとして有用であり、紙おむつや化粧品、芳香剤の日用品向け用途をはじめとして、幅広い分野で使用されている。
　従来型のヒドロゲルとしては、高分子鎖が架橋されて３次元網目構造を形成し、これが水などの媒体間と非共有結合を形成して膨潤することにより形成される高分子ゲルが挙げられる。また近年、比較的低分子量の有機化合物の自己集合化からなるヒドロゲルが見出され、種々検討されている。これまでにも疎水部である長鎖アルキル基と親水性部を組み合わせた両親媒性化合物である低分子ゲル化剤に関する多くの提案がある。例えば、親水性部がアミノ酸のもの［非特許文献４］、ペプチドのもの［特許文献１、２］、単多糖類［非特許文献５、６］又はポリオール［非特許文献７］であるものが挙げられる。また、バリンにより構成されたペプチドがβ－シート構造を容易に取ることを利用した低分子ゲル化剤［非特許文献８］も提案されている。
国際公開第２００９／００５１５１号パンフレット 国際公開第２００９／００５１５２号パンフレット
S. Murdan, Expart Opin. Drug Deliv. 2(3) 489-505(2005) S. Kantaria, G. D.Rees, M. J. lawrence, J.Controlled Release 60344-365(1999) H. Chen, X. Chang, D. Du, L. Li, H. Xu, X.Yang, International J. Pharm., 315, 52-58(2006) Suzuki,Masahiro.Yumoto,Mariko.Kimura,Mutsumi.Shirai.Hirofusa,Hanabusa,Kenji.ChemistryLetters,33(11),1496-1497． JongHwaJung,GeoregJohn,MitsutosishMausda,KanameYoshida,SeijiShinnkai,andToshimiShimizuLangumir2001,17,7229-7232 I.Hamachi,S.Kiyonaka,S.Shinkai,TetrahedronLett.,2001,42,6141．I.Hamachi,S.Kiyonaka,S,Shinaki,Chem.Commun.,2000,1281. MasahiroSuzuki,SanaeOwa,HirofusaShiraiandKenjiHanabusa,Tetrahedron2007637302-7308. Yoko Matsuzawa、Katsuyuki Ueki, Masaru Yoshida,Nobuyuki Tamaoki, Tohru Nakamura,Hideki Sakai, andMasahiko Abe，Adv. Funct.Mater．2007，17,1507-1514
　これまで提案されたｗ／ｏ或いはｏ／ｗマイクロエマルションゲルは、ゲル化剤として高分子化合物を用いてなるものが多く、皮膚に対して適用すると時間経過後にベタつきやよれ（高分子化合物の残渣）が生じるなどの虞がある点が指摘されている。
　また上記マイクロエマルションゲルを使用した経皮吸収製剤を皮膚に適用するにあたっては、有効成分の経皮吸収性も問題となる。
　本発明は、低分子ゲル化剤を用い、使用感のみならず経皮吸収性の向上を図った新規な経皮吸収基材を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を行なった結果、ゲル化剤として低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型化合物、そして界面活性剤、特定の多価アルコール及び脂肪酸を配合し得られる水性ゲルを経皮吸収基材として採用することにより、有効成分の肌への浸透量の増大が期待される経皮吸収基材として有用な基材なることを見出し、本発明の完成に至った。
　すなわち、本発明は、第１観点として、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
１，２－アルカンジオール又はグリセリン、
少なくとも一種の脂肪酸、並びに
水を含有する経皮吸収基材に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007












（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008












（式中、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ５乃至Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009












（式中、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ９乃至Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
　第２観点として、前記脂質ペプチド型化合物が、前記式（１）で表される化合物であり、式中、Ｒ１が炭素原子数１５の直鎖状脂肪族基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が４－イミダゾールメチル基である化合物である、第１観点に記載の経皮吸収基材に関する。
　第３観点として、スティック状である、第１観点又は第２観点に記載の経皮吸収基材に関する。
　第４観点として、少なくとも一種の油性基材を更に含む、第１観点乃至第３観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
　第５観点として、少なくとも一種の有機酸を更に含む、第１観点乃至第４観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
　第６観点として、前記界面活性剤としてエチレングリコールアルキルエーテル、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される１種類以上の化合物を含む、第１観点乃至第５観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
　第７観点として、更に界面活性剤としてポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＣＡＳ登録番号９００５－６４－５）を含む、第１観点乃至第６観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
　第８観点として、前記脂肪酸がステアリン酸である、第１観点乃至第７観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
　第９観点として、前記有機酸がシュウ酸、クエン酸、及びアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、第５観点乃至第８観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
　第１０観点として、化粧品又は医薬用である、第１観点乃至第９観点のうち何れか一項
に記載の経皮吸収基材に関する。
　第１１観点として、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
１，２－アルカンジオール又はグリセリン、及び
少なくとも一種の脂肪酸
を含有する経皮吸収基材のためのプレミックスに関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010












（式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011












（式中、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ５乃至Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012












（式中、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ９乃至Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
　本発明の経皮吸収基材は、ゲル化剤（脂質ペプチド型化合物）、界面活性剤、特定の多価アルコール及び脂肪酸を含有する水性ゲルの構成を採用することにより、ヒアルロン酸等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用である。
　また本発明の経皮吸収基材に含まれる脂質ペプチド化合物は、脂質とペプチドのみから構成される非常に安全性の高い人工低分子化合物である。また該化合物は、例えば従来提案されている合成高分子型のゲルの形成時に必要とされた架橋剤等を用いることなく水性ゲルを形成することができるため、得られる経皮吸収基材において未反応の架橋剤などの未反応物質の残存といった問題が起こらない。
　さらに本発明の経皮吸収基材において添加剤として含まれる各種成分は食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の添加剤である。
　すなわち、本発明の経皮吸収基材は生体安全性が高く、特に、医用材料、或いは化粧品用材料等において要求される高い安全性の観点からみて、上記用途において非常に有用である。
　その上、本発明の経皮吸収基材は、ヒトの肌等に適用した場合に清涼感がよく、また折れたり変形したりせず、伸びがよい基材となることが期待されるため、化粧品用基材や医薬用基材として、特にスティック状の経皮吸収基材として非常に有用である。
　さらに本発明は、上記経皮吸収基材向けに好適なプレミックス原料を提供することができる。
　そして本発明は上記プレミックスを用いることにより、特に、アスコルビン酸のような有機酸を多量に配合した場合においても、スティック状基材として好適なゲル状の経皮吸収基材を提供できる。
図１は、実施例２乃至実施例４及び比較例１で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例５）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識ヒアルロン酸量を示す図である 図２は、実施例５の皮膚浸透性試験に用いた装置の概念図である。 図３は、実施例６乃至実施例７及び比較例２で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例８）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。 図４は、実施例６乃至実施例７及び比較例２で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例９）後の、テープストリッピングによるテープの抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。 図５は、実施例１０乃至実施例１１及び比較例３で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例１２）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。 図６は、実施例１３及び比較例４で調製した経皮吸収基材（ゲル）およびポリオキシラウリルエーテルを用いて実施した皮膚透過性試験（実施例１４）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。 図７は、実施例１６乃至実施例１７及び比較例５で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した皮膚透過性試験（実施例１８）後の、皮膚の抽出液の蛍光標識インスリン量（蛍光強度μｇ／ｃｍ２）を示す図である。 図８は、実施例６で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した、マウス耳における皮膚透過性を示す共焦点顕微鏡写真である。 図９は、実施例１６で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した、マウス耳における皮膚透過性を示す共焦点顕微鏡写真である。 図１０は、実施例１６で調製した経皮吸収基材（ゲル）を用いて実施した、ＹＭＰ皮膚における皮膚透過性を示す蛍光顕微鏡写真である。
　本発明は、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール、脂肪酸及び水を含み、所望に応じて油性基材、有機酸、その他添加剤を含む経皮吸収基材に関する。
　また本発明は、前記脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール及び脂肪酸を含む、経皮吸収基材のためのプレミックスも対象とする。
　本発明の経皮吸収基材は化粧品又は医薬品向けに好適であり、特にスティック状の経皮吸収基材（以下スティック状基材とも称する）として好適に使用できる。なお本発明においてスティック状基材とは、棒状の形状を維持し且つ皮膚等に適用可能となる強度を有する棒状の基材を言及する。
　以下、各構成成分について説明する。
［脂質ペプチド型化合物］
　本発明の経皮吸収基材及びそのためのプレミックスにおいて用いる脂質ペプチド型化合物としては、下記式（１）乃至式（３）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013











　上記式（１）において、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ１は不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数１１乃至２３の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
　Ｒ１は及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
　上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ２は、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
　上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。
　上記Ｒ２は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基である。
　上記式（１）において、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表す。上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。
　上記Ｒ３を表す－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２基）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基であり、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
　従って、上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基は、好ましくはアミノメチル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノブチル基、ピロールメチル基、４－イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３－インドールメチル基を表し、より好ましくは４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノブチル基、４－イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表し、さらに好ましくは４－イミダゾールメチル基である。
　上記式（１）で表される化合物において、脂質ペプチド型化合物として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称としては、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、バリン（Ｖａｌ）を表す。：ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ラウロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ；ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ。
　最も好ましいものとして、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ラウロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ；ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ；パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ；ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014











　上記式（２）において、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましい具体例としては、前出のＲ１で定義したものと同じ基が挙げられる。
　上記式（２）において、Ｒ５乃至Ｒ７は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、好ましくはＲ５乃至Ｒ７のうち少なくとも一つ以上が－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表す。ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。ここでＲ５乃至Ｒ７の好ましい具体例としては、前出のＲ２及びＲ３で定義したものと同じ基が挙げられる。
　上記式（２）で表される化合物において、好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ、ミリストイル－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ。
　これらのうち、最も好ましいものとして、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015











　上記式（３）において、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましい具体例としては、前出のＲ１で定義したものと同じ基が挙げられる。
　上記式（３）において、Ｒ９乃至Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、好ましくはＲ９乃至Ｒ１２のうち少なくとも一つ以上が－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表す。ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。ここでＲ９乃至Ｒ１２の好ましい具体例としては、前出のＲ２及びＲ３で定義したものと同じ基が挙げられる。
　したがって上記式（３）で表される化合物において、好適な脂質ペプチド型化合物として、特に好適な脂質ペプチドとしては、ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、パルミトイル－Ｈｉｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ等が挙げられる。
　これら脂質ペプチド型化合物の中でも、特に上記式（１）で表される化合物であって、その式中、Ｒ１が炭素原子数１５の直鎖状脂肪族基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が４－イミダゾールメチル基である化合物、すなわちパルミトイル－ＧＬｙ－Ｈｉｓ化合物が好ましい。
　本発明において、脂質ペプチド型化合物の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．０１乃至３０質量％、好ましくは、０．０５乃至１０質量％、より好ましくは０．１乃至１０質量％である。
　本発明において、脂質ペプチド型化合物の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば５乃至２０質量％、好ましくは、１０乃至２０質量％である。
　なお本発明において用いられる脂質ペプチド型化合物は、上記式（１）乃至式（３）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的な使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなり、ヒドロゲル化剤としてこれら化合物を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
［界面活性剤］
　本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスにおいて使用する界面活性剤として、分子内に親水部と疎水部を有し、かつ該親水部がベタイン構造を有する化合物（以下、ベタイン系化合物とも称する）、エチレングリコールアルキルエーテル、或いは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを好適に用いることができる。
　上述のようなベタイン系化合物としては、例えばラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン（ラウリルベタイン）等のＮ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ酸ベタイン；コカミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドアルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ酸ベタイン；ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム等のイミダゾリン型ベタイン；ラウリルヒドロキシスルホベタイン、アルキルジメチルタウリン等のアルキルスルホベタイン；アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル等の硫酸型ベタイン；アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル等のリン酸型ベタイン等、両性界面活性剤として既知のベタイン系化合物を使用出来る。
　また、上記ベタイン系化合物として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジン酸などのグリセロリン脂質；リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などのリゾグリセロリン脂質；スフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質；およびこれらの水素添加物などが挙げられる。これらのリン脂質は、大豆、卵黄などの動植物由来のものでもよく、化学的もしくは酵素的方法により合成されたものでもよい。
　上記ベタイン系化合物の中でも、好ましくは、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリン酸アミドプロピルベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン、ステアリルベタイン、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などが挙げられ、さらに好ましくは、リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）が挙げられる。
　上記エチレングリコールアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンパルミトイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等が挙げられる。好ましくは、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルである。
　上記ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸グリセリル、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、α，α’－オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸部分エステル類；ステアリン酸ポリグリセリル－２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジステアリン酸ポリグリセリル－６、同１０、トリステアリン酸ポリグリセリル－２、デカステアリン酸ポリグリセリル－１０、イソステアリン酸ポリグリセリル－２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル－２（ジイソステアリン酸ジグリセリル）、同３、同１０、トリイソステアリン酸ポリグリセリル－２、テトライソステアリン酸ポリグリセリル－２、デカイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、オレイン酸ポリグリセリル－２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジオレイン酸ポリグリセリル－６、トリオレイン酸ポリグリセリル－２、デカオレイン酸ポリグリセリル－１０等が挙げられる。
　また本発明において、界面活性剤をＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ－Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ　Ｂａｌａｎｃｅ）値で分類した場合、好ましくは１．０～２０．０、より好ましくは２．０～１７．０、さらに好ましくは８．０～１７．０の範囲にあるものを配合し得る。界面活性剤のＨＬＢが上記範囲内にあることによって、経皮吸収基材の作製時に、親水性成分と親油性成分によって構成され得るエマルションの分散性を良好にすることができる。
　このようなＨＬＢ範囲にある界面活性剤の具体例としては、ソルビタンモノラウレート〔和光純薬工業（株）製「Ｓｐａｎ２０」（登録商標）ＨＬＢ＝８．６〕などのソルビタンモノ脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート〔和光純薬工業（株）製「Ｔｗｅｅｎ２０」（登録商標）、ＨＬＢ＝１６．７〕、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ＝９．６）、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート（ＨＬＢ＝１０．０）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタントリステアレート（ＨＬＢ＝１０．５）、ポリオキシエチレン（４）ソルビタントリオレエート（ＨＬＢ＝１１．０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ＝１４．９）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　なお、前述した化合物と一部重複するが、ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ－Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ　Ｂａｌａｎｃｅ）値が１０乃至１２である界面活性剤として、例えばイソステアリン酸ソルビタン、ステアレス－８、ベヘネス－１０、ラウレス－５、セテス－７、オレス－８、イソステアリン酸ＰＥＧ－８グリセリル、コレス－１０、イソステアリン酸ＰＥＧ－１０ＢＧ、トリイソステアリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、トリオレイン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、トリイソステアリン酸ＰＥＧ－３０トリメチロールプロパン、ラウリン酸ＰＥＧ－３０水添ヒマシ油、ＰＣＡイソステアリン酸ＰＥＧ－３０水添ヒマシ油、オクチルドデセス－１０、ジラウリン酸ＰＥＧ－１２、テトラオレイン酸ソルベス－４０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、ジイソステアリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、イソステアリン酸ＰＥＧ－８、イソステアリン酸ＰＥＧ－１０グリセリル、トリイソステアリン酸ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ＰＰＧ－２－デセス－７、オレス－１０、水添ダイマージリノレス－２０、ヤシ脂肪酸ソルビタン、イソステアレス－１０、ステアレス－１１、トリミリスチン酸ＰＥＧ－３０トリメチロールプロパン、イソステアリン酸ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ＰＣＡイソステアリン酸ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ラウレス－７、イソセテス－１０、セテス－１０、イソステアリン酸ＰＥＧ－１０、ステアリン酸ＰＥＧ－１０、オレイン酸ＰＥＧ－１０、ステアリン酸ＰＥＧ－１０グリセリル、オレス－１２、デシルテトラデセス－１５、コレス－１５、ジラウリン酸ＰＥＧ－１６、ＰＥＧ－３０水添ヒマシ油、トリイソステアリン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、トリオレイン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、トリイソステアリン酸ＰＥＧ－４０トリメチロールプロパン、ラウリン酸ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油等も好適に使用可能である。
　本発明において、上記の界面活性剤の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．１乃至２０質量％、好ましくは、０．１乃至１０質量％、より好ましくは０．１乃至５質量％である。
　本発明において、上記界面活性剤の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば１乃至２０質量％、好ましくは、２乃至１０質量％である。
　なお本発明において用いられる界面活性剤は、上述の界面活性剤群の少なくとも一種であり、これら界面活性剤を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
［１，２－アルカンジオールまたはグリセリン］
　本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスは、１，２－アルカンジオール又はグリセリンを含む。
　１，２－アルカンジオールは前記脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させる働きをもち、その具体例としては、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，２－オクタンジオール及び１，２－デカンジオールなどが挙げられる。好ましくは、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，２－オクタンジオールが挙げられる。さらに好ましくは、１，２－ペンタンジオール又は１，２－ヘキサンジオールである。本発明で使用する１，２－アルカンジオールは上述の１，２－アルカンジオール群の少なくとも一種であり、これら１，２－アルカンジオールを単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
　また本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスでは、上記１，２－アルカンジオールに加えて、グリセリンも、前記脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させる働きを有するものとして好適に使用され得る。なお前述の界面活性剤には、市販品においてグリセリンを溶剤として含む製品もあり、この市販品を使用した場合に成分として含まれるグリセリンも同様に脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させるように作用する。
　本発明において、１，２－アルカンジオール又はグリセリンの配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．１乃至２０質量％、好ましくは、０．１乃至１０質量％、より好ましくは０．１乃至５質量％である。
　本発明において、１，２－アルカンジオール又はグリセリンの配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば２乃至２０質量％、好ましくは、２乃至１０質量％である。
［脂肪酸］
　本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスに含まれる脂肪酸は、好ましくは炭素原子数１０乃至２０の飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸並びにそれら脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種であり、例えば脂肪酸としてはカプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸が挙げられる。さらに好ましくは、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が挙げられ、なかでもステアリン酸が好ましい。
　本発明において、使用される脂肪酸の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．０１乃至２．０質量％、好ましくは０．０２乃至１．０質量％である。
　本発明において、脂肪酸の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば０．５乃至５質量％、好ましくは、０．５乃至３質量％である。
　なお本発明において用いられる脂肪酸は、上記脂肪酸群から選択される少なくとも１種であり、これら脂肪酸を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
［油性基剤］
　本発明の経皮吸収基材はさらに油性基材を含んでいてもよい。また本発明のプレミックスにおいても油性基材を含み得る。
　本発明において使用される油性基剤としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ダイマージオール等の高級（多価）アルコール類；ベンジルアルコール等のアラルキルアルコール及びその誘導体；イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、水素添加ダイマー酸等；流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、固形パラフィン等の炭化水素類；キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、エチレン・プロピレンコポリマー等のワックス類；ヤシ油、パーム油、パーム核油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、アボカド油、ゴマ油、茶油、月見草油、小麦胚芽油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、ククイナッツ油、ローズヒップ油、メドウフォーム油、パーシック油、ティートリー油、ハッカ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、アマニ油、綿実油、大豆油、落花生油、コメヌカ油、カカオ脂、シア脂、水素添加ヤシ油、水素添加ヒマシ油、ホホバ油、水素添加ホホバ油等の植物油脂類；牛脂、乳脂、馬脂、卵黄油、ミンク油、タートル油等の動物性油脂類；鯨ロウ、ラノリン、オレンジラッフィー油等の動物性ロウ類；液状ラノリン、還元ラノリン、吸着精製ラノリン、酢酸ラノリン、酢酸液状ラノリン、ヒドロキシラノリン、ポリオキシエチレンラノリン、ラノリン脂肪酸、硬質ラノリン脂肪酸、ラノリンアルコール、酢酸ラノリンアルコール、酢酸（セチル・ラノリル）エステル等のラノリン類；コレステロール、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸等のステロール類；サポゲニン類；サポニン類；酢酸コレステリル、ノナン酸コレステリル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸ジ（コレステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸ジ（コレステリル／オクチルドデシル）、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸ジ（フィトステリル／ベヘニル／オクチルドデシル）、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、Ｎ－ラウロイルサルコシンイソプロピル等のアシルサルコシンアルキルエステル、１２－ヒドロキシステアリン酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリル、イソステアリン酸フィトステリル、軟質ラノリン脂肪酸コレステリル、硬質ラノリン脂肪酸コレステリル、長鎖分岐脂肪酸コレステリル、長鎖α－ヒドロキシ脂肪酸コレステリル等のステロールエステル類；リン脂質・コレステロール複合体、リン脂質・フィトステロール複合体等の脂質複合体；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、ミリスチン酸テトラデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル、クエン酸トリエチル等のモノアルコールカルボン酸エステル類；乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油等のオキシ酸エステル類；トリオクタン酸グリセリル（トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル）、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２－ブチル－２－エチル－１，３－プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル－８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３－メチル－１，５－ペンタンジオール、ジネオペンタン酸２，４－ジエチル－１，５－ペンタンジオール等の多価アルコール脂肪酸エステル類；ダイマージリノール酸ジイソプロピル、ダイマージリノール酸ジイソステアリル、ダイマージリノール酸ジ（イソステアリル／フィトステリル）、ダイマージリノール酸（フィトステリル／ベヘニル）、ダイマージリノール酸（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイル、ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物、ダイマージリノール酸硬化ヒマシ油、ヒドロキシアルキルダイマージリノレイルエーテル等のダイマー酸若しくはダイマージオールの誘導体；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド（コカミドＭＥＡ）、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（コカミドＤＥＡ）、ラウリン酸モノエタノールアミド（ラウラミドＭＥＡ）、ラウリン酸ジエタノールアミド（ラウラミドＤＥＡ）、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド（ラウラミドＭＩＰＡ）、パルミチン酸モノエタノールアミド（パルタミドＭＥＡ）、パルミチン酸ジエタノールアミド（パルタミドＤＥＡ）、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド（コカミドメチルＭＥＡ）等の脂肪酸アルカノールアミド類；ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン（単にシクロペンタシロキサンとも））、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性及びポリエーテル変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等のシリコーン類；パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、パーフルオロポリエーテル等のフッ素系油剤類が、好ましいものとして挙げられる。
　本発明において、油性基材の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば１乃至５０質量％、好ましくは、５乃至５０質量％、より好ましくは１０乃至５０質量％である。
　本発明において、プレミックスが油性基材を含む場合、その配合量は、例えばプレミックスの総質量に対して５０乃至１質量％、好ましくは、３０乃至１質量％である。
　なお本発明において用いられる上記油性基剤は上述の油性基剤群の少なくとも一種であり、これら油性基剤を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
［有機酸］
　本発明の経皮吸収基材はさらに有機酸を含んでいてもよい。また本発明のプレミックスにおいても有機酸を含み得る。
　上記有機酸としては、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、コハク酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸等が挙げられる。中でも好ましくはアスコルビン酸、クエン酸、乳酸が挙げられ、特にシュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸が挙げられる。
　本発明において、有機酸の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば０．５乃至５０質量％、好ましくは、０．５乃至３０質量％である。
　また本発明において、プレミックスが有機酸を含む場合、その配合量は、例えばプレミックスの総質量に対して１乃至２０質量％、好ましくは、１乃至１０質量％である。
［その他添加剤］
　本発明の経皮吸収基材には、必要に応じて一般的に化粧品用添加剤及び医薬部外品用添加剤として使用可能な添加剤を配合することができる。化粧品又は医薬部外品等の経皮吸収基材（皮膚外用固形基材）に配合される生理活性物質及び機能性物質等の添加成分としては、例えば保湿剤、感触向上剤、界面活性剤、経皮吸収促進剤、高分子、増粘・ゲル化剤、溶剤・噴射剤、酸化防止剤、還元剤、酸化剤、防腐剤、抗菌剤、殺菌剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、酸、アルカリ、粉体、無機塩、紫外線吸収剤、美白剤、ビタミン類及びその誘導体類、育毛用薬剤、血行促進剤、刺激剤、ホルモン類、抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、植物・動物・微生物エキス、鎮痒剤、角質剥離・溶解剤、制汗剤、清涼剤、収れん剤、酵素、核酸、香料、色素、着色剤、染料、顔料、消炎剤、抗炎症剤、抗喘息、抗慢性閉塞性肺疾患、抗アレルギー、免疫調整剤、抗感染症剤及び抗真菌剤等が挙げられる。
　保湿剤・感触向上剤としては、グリセリン、１，３－ブチレングリコール（１，３－ブタンジオール）、プロピレングリコール、３－メチル－１，３－ブタンジオール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキシレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール・プロピレングリコール共重合体等のポリオール類及びその重合体；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル等のグリコールアルキルエーテル類；（エイコサン二酸／テトラデカン二酸）ポリグリセリル－１０、テトラデカン二酸ポリグリセリル－１０等の水溶性エステル類；ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、マルチトール等の糖アルコール類；グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、トレオース、キシロース、アラビノース、フコース、リボース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、ラクトース、ラフィノース、グルコン酸、グルクロン酸、シクロデキストリン類（α－、β－、γ－シクロデキストリン、及び、マルトシル化、ヒドロキシアルキル化等の修飾シクロデキストリン）、β－グルカン、キチン、キトサン、ヘパリン及び誘導体、ペクチン、アラビノガラクタン、デキストリン、デキストラン、グリコーゲン、エチルグルコシド、メタクリル酸グルコシルエチル重合物若しくは共重合物等の糖類及びその誘導体類；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム；コンドロイチン硫酸ナトリウム；ムコイチン硫酸、カロニン硫酸、ケラト硫酸、デルマタン硫酸；シロキクラゲ抽出物、シロキクラゲ多糖体；フコイダン；チューベロース多糖体又は天然由来多糖体；クエン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸及びその塩；尿素及びその誘導体；２－ピロリドン－５－カルボン酸及びそのナトリウム等の塩；ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、β－アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、トリプトファン、ヒスチジン、タウリン等のアミノ酸類及びその塩；コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド等の蛋白ペプチド類及びその誘導体；パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等のアシル化ペプチド類；シリル化ペプチド類；乳酸菌培養液、酵母抽出液、卵殻膜タンパク、牛顎下腺ムチン、ヒポタウリン、ゴマリグナン配糖体、グルタチオン、アルブミン、乳清；塩化コリン、ホスホリルコリン；胎盤抽出液、エアラスチン、コラーゲン、アロエ抽出物、ハマメリス水、ヘチマ水、カモミラエキス、カンゾウエキス、コンフリーエキス、シルクエキス、イザヨイバラエキス、セイヨウノコギリソウエキス、ユーカリエキス、メリロートエキス等の動物・植物抽出成分、天然型セラミド（タイプ１、２、３、４、５、６）、ヒドロキシセラミド、疑似セラミド、スフィンゴ糖脂質、セラミド及び糖セラミド含有エキス等のセラミド類が好ましいものとして挙げられる。
　界面活性剤としては、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、高分子界面活性剤等が好ましいものとして挙げられる。界面活性剤として好ましいものを例示すると、陰イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム等の脂肪酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸アンモニウム等のアルキル硫酸エステル塩；ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸トリエタノールアミン等のポリオキシエチレンアルキル硫酸塩；ココイルメチルタウリンナトリウム、ココイルメチルタウリンカリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム、ミリストイルメチルタウリンナトリウム、ラウロイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン、ラウロイルグルタミン酸メチルアラニンナトリウム等のアシルＮ－メチルアミノ酸塩；ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸トリエタノールアミン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ミリストイルグルタミン酸ナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、ココイルアラニントリエタノールアミン等のアシルアミノ酸塩；ラウレス酢酸ナトリウム等のポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム等のコハク酸エステル塩；脂肪酸アルカノールアミドエーテルカルボン酸塩；アシル乳酸塩；ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩；脂肪酸アルカノールアミド硫酸塩；硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の脂肪酸グリセリド硫酸塩；アルキルベンゼンポリオキシエチレン硫酸塩；α－オレフィンスルホン酸ナトリウム等のオレフィンスルホン酸塩；スルホコハク酸ラウリル２ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム等のアルキルスルホコハク酸塩；スルホコハク酸ラウレス２ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のアルキルエーテルスルホコハク酸塩；テトラデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、テトラデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩；アルキルナフタレンスルホン酸塩；アルカンスルホン酸塩；α－スルホ脂肪酸メチルエステル塩；アシルイセチオン酸塩；アルキルグリシジルエーテルスルホン酸塩；アルキルスルホ酢酸塩；ラウレスリン酸ナトリウム、ジラウレスリン酸ナトリウム、トリラウレスリン酸ナトリウム、モノオレスリン酸ナトリウム等のアルキルエーテルリン酸エステル塩；ラウリルリン酸カリウム等のアルキルリン酸エステル塩；カゼインナトリウム；アルキルアリールエーテルリン酸塩；脂肪酸アミドエーテルリン酸塩；ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸等のリン脂質類；カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン等のシリコーン系陰イオン性界面活性剤等；非イオン性界面活性剤としては、ラウレス（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）類、セテス（ポリオキシエチレンセチルエーテル）類、ステアレス（ポリオキシエチレンステアリルエーテル）類、ベヘネス類（ポリオキシエチレンベヘニルエーテル）、イソステアレス（ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル）類、オクチルドデセス（ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル）類等の種々のポリオキシエチレン付加数のポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸等のヒマシ油及び硬化ヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンフィトステロール；ポリオキシエチレンコレステロール；ポリオキシエチレンコレスタノール；ポリオキシエチレンラノリン；ポリオキシエチレン還元ラノリン；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン２－デシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンモノブチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン水添ラノリン、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリセリンエーテル等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール；ＰＰＧ－９ジグリセリル等の（ポリ）グリセリンポリオキシプロピレングリコール；ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸グリセリル、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、α，α’－オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸部分エステル類；ステアリン酸ポリグリセリル－２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジステアリン酸ポリグリセリル－６、同１０、トリステアリン酸ポリグリセリル－２、デカステアリン酸ポリグリセリル－１０、イソステアリン酸ポリグリセリル－２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル－２（ジイソステアリン酸ジグリセリル）、同３、同１０、トリイソステアリン酸ポリグリセリル－２、テトライソステアリン酸ポリグリセリル－２、デカイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、オレイン酸ポリグリセリル－２、同３、同４、同５、同６、同８、同１０、ジオレイン酸ポリグリセリル－６、トリオレイン酸ポリグリセリル－２、デカオレイン酸ポリグリセリル－１０等のポリグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸エチレングリコール等のエチレングリコールモノ脂肪酸エステル；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル；ペンタエリスリトール部分脂肪酸エステル；ソルビトール部分脂肪酸エステル；マルチトール部分脂肪酸エステル；マルチトールエーテル；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、ウンデシレン酸トレハロース等の糖誘導体部分エステル；カプリリルグルコシド等のアルキルグルコシド；アルキルポリグリコシド；ラノリンアルコール；還元ラノリン；ポリオキシエチレンジステアレート、ポリチレングリコールジイソステアレート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジオレエート等のポリオキシエチレン脂肪酸モノ及びジエステル；ポリオキシエチレン・プロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリントリイソステアレート等のポリオキシエチレンモノオレエート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビトールモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ等のポリオキシエチレン動植物油脂類；イソステアリルグリセリルエーテル、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等のアルキルグリセリルエーテル類；多価アルコールアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアミン；テトラポリオキシエチレン・テトラポリオキシプロピレン－エチレンジアミン縮合物類；サポニン、ソホロリピッド等の天然系界面活性剤；ポリオキシエチレン脂肪酸アミド；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド（コカミドＭＥＡ）、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（コカミドＤＥＡ）、ラウリン酸モノエタノールアミド（ラウラミドＭＥＡ）、ラウリン酸ジエタノールアミド（ラウラミドＤＥＡ）、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド（ラウラミドＭＩＰＡ）、パルミチン酸モノエタノールアミド（パルタミドＭＥＡ）、パルミチン酸ジエタノールアミド（パルタミドＤＥＡ）、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド（コカミドメチルＭＥＡ）等の脂肪酸アルカノールアミド類；ラウラミンオキシド、コカミンオキシド、ステアラミンオキシド、ベヘナミンオキシド等のアルキルジメチルアミンオキシド；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；ポリオキシエチレンアルキルメルカプタン；ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン等のシリコーン系非イオン性界面活性剤等；陽イオン性界面活性剤としては、ベヘントリモニウムクロリド、ステアルトリモニウムクロリド、セトリモニウムクロリド、ラウリルトリモニウムクロリド等のアルキルトリメチルアンモニウムクロリド；ステアリルトリモニウムブロミド等のアルキルトリメチルアンモニウムブロミド；ジステアリルジモニウムクロリド、ジココジモニウムクロリド等のジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；ステアラミドプロピルジメチルアミン、ステアラミドエチルジエチルアミン等の脂肪酸アミドアミン及びその塩；ステアロキシプロピルジメチルアミン等のアルキルエーテルアミン及びその塩又は四級塩；エチル硫酸長鎖分岐脂肪酸（１２～３１）アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム、エチル硫酸ラノリン脂肪酸アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム等の脂肪酸アミド型四級アンモニウム塩；ポリオキシエチレンアルキルアミン及びその塩又は四級塩；アルキルアミン塩；脂肪酸アミドグアニジウム塩；アルキルエーテルアミンモニウム塩；アルキルトリアルキレングリコールアンモニウム塩；ベンザルコニウム塩；ベンゼトニウム塩；塩化セチルピリジニウム等のピリジニウム塩；イミダゾリニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；ポリアミン脂肪酸誘導体；アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン等のシリコーン系陽イオン性界面活性剤等；両性界面活性剤としては、ラウリルベタイン（ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン）等のＮ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ酸ベタイン；コカミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドアルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ酸ベタイン；ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム等のイミダゾリン型ベタイン；アルキルジメチルタウリン等のアルキルスルホベタイン；アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル等の硫酸型ベタイン；アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル等のリン酸型ベタイン；ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、リゾレシチン、水素添加大豆リン脂質、部分水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン
脂質、部分水素添加卵黄リン脂質、水酸化レシチン等のリン脂質類；シリコーン系両性界面活性剤等；高分子界面活性剤としては、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、トラガントガム、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体；シリコーン系各種界面活性剤が好ましいものとして挙げられる。
　経皮吸収促進剤としては、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、Ｌ－メントール、ボルネオロール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ホホバオイル、スクワラン、オリーブ油、シリコン油、流動パラフィン、ｎ－メチル－２－ピロリドン、ｄｌ－カンフル、ハッカ油などが挙げられる。
　高分子・増粘剤・ゲル化剤としては、グアーガム、ローカストビーンガム、クィーンスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、タラガム、タマリンド、ファーセレラン、カラヤガム、トロロアオイ、キャラガム、トラガントガム、ペクチン、ペクチン酸及びナトリウム塩等の塩、アルギン酸及びナトリウム塩等の塩、マンナン；コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ等のデンプン；キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、カードラン、ヒアルロン酸及びその塩、ザンサンガム、プルラン、ジェランガム、キチン、キトサン、寒天、カッソウエキス、コンドロイチン硫酸塩、カゼイン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム等の塩、メチルヒドロキシプロピルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース及びその誘導体；可溶性デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン、メチルデンプン等のデンプン系高分子、塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムデンプン、オクテニルコハク酸トウモロコシデンプンアルミニウム等のデンプン誘導体；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等アルギン酸誘導体；ポリビニルピドリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピドリドン・ビニルアルコール共重合体、ポリビニルメチルエーテル；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体；（メタクリロイルオキシエチルカルボキシベタイン／メタクリル酸アルキル）コポリマー、（アクリレーツ／アクリル酸ステアリル／メタクリル酸エチルアミンオキシド）コポリマー等の両性メタクリル酸エステル共重合体；（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー、（アクリル酸アルキル／ジアセトンアクリルアミド）コポリマー、（アクリル酸アルキル／ジアセトンアクリルアミド）コポリマーＡＭＰ；ポリ酢酸ビニル部分けん化物、マレイン酸共重合体；ビニルピロリドン・メタクリル酸ジアルキルアミノアルキル共重合体；アクリル樹脂アルカノールアミン；ポリエステル、水分散性ポリエステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸エチル等のポリアクリル酸エステル共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸及びそのナトリウム塩等の塩、アクリル酸・メタアクリル酸エステル共重合体；アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体；ポリクオタニウム－１０等のカチオン化セルロース、ポリクオタニウム－７等のジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、ポリクオタニウム－２２等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリド共重合体、ポリクオタニウム－３９等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸エステル共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸アミド共重合体、ポリクオタニウム－４７等のアクリル酸・アクリル酸メチル・塩化メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム共重合体、塩化メタクリル酸コリンエステル重合体；カチオン化オリゴ糖、カチオン化デキストラン、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド等のカチオン化多糖類；ポリエチレンイミン；カチオンポリマー；ポリクオタニウム－５１等の２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの重合体及びメタクリル酸ブチル共重合体等との共重合体；アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、天然ゴムラテックス、合成ラテックス等の高分子エマルジョン；ニトロセルロース；ポリウレタン類及び各種共重合体；各種シリコーン類；アクリル－シリコーングラフト共重合体等のシリコーン系各種共重合体；各種フッ素系高分子；１２－ヒドロキシステアリン酸及びその塩；パルミチン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン等のデキストリン脂肪酸エステル；無水ケイ酸、煙霧状シリカ（超微粒子無水ケイ酸）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムマグネシウム、金属石鹸、ジアルキルリン酸金属塩、ベントナイト、ヘクトライト、有機変性粘土鉱物、ショ糖脂肪酸エステル、フラクトオリゴ糖脂肪酸エステルが好ましいものとして挙げられる。前記例示の中でも、セルロース及びその誘導体、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸及びその塩、又はコラーゲンが好ましい。
　溶剤・噴射剤類としては、エタノール、２－プロパノール（イソプロピルアルコール）、ブタノール、イソブチルアルコール等の低級アルコール類；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、イソペンチルジオール等のグリコール類；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル等のグリコールエーテル類；エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート等のグリコールエーテルエステル類；コハク酸ジエトキシエチル、エチレングリコールジサクシネート等のグリコールエステル類；ベンジルアルコール、ベンジルオキシエタノール、炭酸プロピレン、炭酸ジアルキル、アセトン、酢酸エチル、Ｎ－メチルピロリドン；トルエン；フルオロカーボン、次世代フロン；ＬＰＧ、ジメチルエーテル、炭酸ガス等の溶剤・噴射剤が好ましいものとして挙げられる。
　酸化防止剤としては、トコフェロール（ビタミンＥ）、酢酸トコフェロール等のトコフェロール誘導体；ＢＨＴ、ＢＨＡ；没食子酸プロピル等の没食子酸誘導体；ビタミンＣ（アスコルビン酸）及び／又はその誘導体；エリソルビン酸及びその誘導体；亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸水素塩；チオ硫酸ナトリウム等のチオ硫酸塩；メタ亜硫酸水素塩；チオタウリン、ヒポタウリン；チオグリセロール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩が好ましいものとして挙げられる。
　還元剤としては、チオグリコール酸、システイン、システアミン等が好ましいものとして挙げられる。
　酸化剤としては、過酸化水素水、過硫酸アンモニウム、臭素酸ナトリウム、過炭酸等が好ましいものとして挙げられる。
　防腐剤・抗菌剤・殺菌剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のヒドロキシ安息香酸及びその塩若しくはそのエステル；サリチル酸；安息香酸ナトリウム；フェノキシエタノール；メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン等のイソチアゾリンオン誘導体；イミダゾリニウムウレア；デヒドロ酢酸及びその塩；フェノール類；トリクロサン等のハロゲン化ビスフェノール類、酸アミド類、四級アンモニウム塩類；トリクロロカルバニド、ジンクピリチオン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ハロカルバン、ヘキサクロロフェン、ヒノキチオール；フェノール、イソプロピルフェノール、クレゾール、チモール、パラクロロフェノール、フェニルフェノール、フェニルフェノールナトリウム等のその他フェノール類；フェニルエチルアルコール、感光素類、抗菌性ゼオライト、銀イオンが好ましいものとして挙げられる。
　キレート剤としては、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ２Ｎａ、ＥＤＴＡ３Ｎａ、ＥＤＴＡ４Ｎａ等のエデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）；ＨＥＤＴＡ３Ｎａ等のヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸塩；ペンテト酸塩（ジエチレントリアミン五酢酸塩）；フィチン酸；エチドロン酸等のホスホン酸及びそのナトリウム塩等の塩類；ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸等のポリアミノ酸類；ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸；クエン酸ナトリウム、クエン酸、アラニン、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸が好ましいものとして挙げられる。
　ｐＨ調整剤・酸・アルカリとしては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、グリコール酸、コハク酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硫酸、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸アンモニウムが好ましいものとして挙げられる。
　粉体としては、マイカ、タルク、カオリン、セリサイト、モンモリロナイト、カオリナイト、雲母、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、パーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、ベントナイト、スメクタイト、粘土、泥、金属石鹸（例えば、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、炭酸カルシウム、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、群青、紺青、カーボンブラック、酸化チタン、微粒子及び超微粒子酸化チタン、酸化亜鉛、微粒子及び超微粒子酸化亜鉛、アルミナ、シリカ、煙霧状シリカ（超微粒子無水ケイ酸）、雲母チタン、魚鱗箔、窒化ホウ素、ホトクロミック顔料、合成フッ素金雲母、微粒子複合粉体、金、アルミニウム等の各種の大きさ・形状の無機粉体、及び、これらをハイドロジェンシリコーン、環状ハイドロジェンシリコーン等のシリコーン若しくはその他のシラン若しくはチタンカップリング剤等の各種表面処理剤で処理を行って疎水化若しくは親水化した粉体等の無機粉体；デンプン、セルロース、ナイロンパウダー、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル末、ポリスチレン末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ポリエステル末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリエチレンテレフタレート・ポリメチルメタクリレート積層末、ポリエチレンテレフタレート・アルミニウム・エポキシ積層末等、ウレタン粉末、シリコーン粉末、テフロン（登録商標）粉末等の各種の大きさ・形状の有機系粉体及び表面処理粉体、有機無機複合粉体が好ましいものとして挙げられる。
　無機塩類としては、食塩、並塩、岩塩、海塩、天然塩等の塩化ナトリウム含有塩類；塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、にがり、塩化亜鉛、塩化アンモニウム；硫酸ナトリウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウム・カリウム（ミョウバン）、硫酸アルミニウム・アンモニウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸鉄、硫酸銅；リン酸１Ｎａ・２Ｎａ・３Ｎａ等のリン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類、リン酸カルシウム類、リン酸マグネシウム類が好ましいものとして挙げられる。
　紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸モノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ－ジプロポキシパラアミノ安息香酸エチルエステル、Ｎ，Ｎ－ジエトキシパラアミノ安息香酸エチルエステル、Ｎ，Ｎ－ジメチルパラアミノ安息香酸エチルエステル、Ｎ，Ｎ－ジメチルパラアミノ安息香酸ブチルエステル、Ｎ，Ｎ－ジメチルパラアミノ安息香酸エチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤；ホモメンチル－Ｎ－アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸及びそのナトリウム塩アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ－イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤；オクチルシンナメート、エチル－４－イソプロピルシンナメート、メチル－２，５－ジイソプロピルシンナメート、エチル－２，４－ジイソプロピルシンナメート、メチル－２，４－ジイソプロピルシンナメート、プロピル－ｐ－メトキシシンナメート、イソプロピル－ｐ－メトキシシンナメート、イソアミル－ｐ－メトキシシンナメート、２－エチルヘキシルｐ－メトキシシンナメート（パラメトキシケイヒ酸オクチル）、２－エトキシエチル－ｐ－メトキシシンナメート（シノキサート）、シクロヘキシル－ｐ－メトキシシンナメート、エチル－α－シアノ－β－フェニルシンナメート、２－エチルヘキシルα－シアノ－β－フェニルシンナメート（オクトクリン）、グリセリルモノ－２－エチルヘキサノイル－ジパラメトキシシンナメート、フェルラ酸及びその誘導体等の桂皮酸系紫外線吸収剤；２，４－ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’－ジヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン、２，２’－ジヒドロキシ－４，４’－ジメトキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’－テトラヒドロキシベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン（オキシベンゾン－３）、２－ヒドロキシ－４－メトキシ－４’－メチルベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン－５－スルホン酸塩、４－フェニルベンゾフェノン、２－エチルヘキシル－４’－フェニル－ベンゾフェノン－２－カルボキシレート、２－ヒドロキシ－４－ｎ－オクトキシベンゾフェノン、４－ヒドロキシ－３－カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；３－（４’－メチルベンジリデン）－ｄ，ｌ－カンフル、３－ベンジリデン－ｄ，ｌ－カンフル；２－フェニル－５－メチルベンゾキサゾール；２，２’－ヒドロキシ－５－メチルフェニルベンゾトリアゾール；２－（２’－ヒドロキシ－５’－ｔ－オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール；２－（２’－ヒドロキシ－５’－メチルフェニルベンゾトリアゾール；ジベンザラジン；ジアニソイルメタン；５－（３，３－ジメチル－２－ノルボルニリデン）－３－ペンタン－２－オン；４－ｔ－ブチルメトキシジベンゾイルメタン等のジベンゾイルメタン誘導体；オクチルトリアゾン；ウロカニン酸及びウロカニン酸エチル等のウロカニン酸誘導体；２－（２'－ヒドロキシ－５'－メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、１－（３，４－ジメトキシフェニル）－４，４－ジメチル－１，３－ペンタンジオン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル等のヒダントイン誘導体、フェニルベンズイミダソゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、アントラニル酸メチル、ルチン及びその誘導体、オリザノール及びその誘導体が好ましいものとして挙げられる。
　美白剤としては、アルブチン、α－アルブチン等のヒドロキノン配糖体及びそのエステル類；アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン酸リン酸エステル塩、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸－２－グルコシド等のアスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸エステル類、アスコルビン酸硫酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸誘導体；コウジ酸、エラグ酸、トラネキサム酸及びその誘導体、フェルラ酸及びその誘導体、プラセンタエキス、グルタチオン、オリザノール、ブチルレゾルシノール、油溶性カモミラエキス、油溶性カンゾウエキス、西河柳エキス、ユキノシタエキス等植物エキスが好ましいものとして挙げられる。
　ビタミン類及びその誘導体類としては、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類；チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート、ピリドキシンジパルミテート、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミド・ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等のビタミンＢ群類；アスコルビン酸及びそのナトリウム等の塩等のビタミンＣ類；ビタミンＤ；α、β、γ、δ－トコフェロール等のビタミンＥ類；パントテン酸、ビオチン等のその他ビタミン類；アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン酸リン酸エステル塩、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル・ステアリン酸アスコルビル・パルミチン酸アスコルビル・ジパルミチン酸アスコルビル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸－２－グルコシド等のアスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸誘導体；ニコチン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、フェルラ酸トコフェロール、トコフェロールリン酸エステル等のトコフェロール誘導体等のビタミン誘導体、トコトリエノール、その他各種ビタミン誘導体類が好ましいものとして挙げられる。
　育毛用薬剤・血行促進剤・刺激剤としては、センブリエキス、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、ショウキョウエキス、カンタリスチンキ等の植物エキス・チンキ類；カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド、ジンゲロン、イクタモール、タンニン酸、ボルネオール、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ－オリザノール、ビタミンＥ及びニコチン酸トコフェロール・酢酸トコフェロール等の誘導体、γ－オリザノール、ニコチン酸及びニコチン酸アミド・ニコチン酸ベンジルエステル・イノシトールヘキサニコチネート、ニコチンアルコール等の誘導体、アラントイン、感光素３０１、感光素４０１、塩化カプロニウム、ペンタデカン酸モノグリセリド、フラバノノール誘導体、スチグマステロール又はスチグマスタノール及びその配糖体、ミノキシジルが好ましいものとして挙げられる。
　ホルモン類としては、エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン等が好ましいものとして挙げられる。抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤等のその他の薬効剤としては、レチノール類、レチノイン酸類、レチノイン酸トコフェリル；乳酸、グリコール酸、グルコン酸、フルーツ酸、サリチル酸及びその配糖体・エステル化物等の誘導体、ヒドロキシカプリン酸、長鎖α－ヒドロキシ脂肪酸、長鎖α－ヒドロキシ脂肪酸コレステリル等のα－又はβ－ヒドロキシ酸類及びその誘導体類；γ－アミノ酪酸、γ－アミノ－β－ヒドロキシ酪酸；カルニチン；カルノシン；クレアチン；セラミド類、スフィンゴシン類；カフェイン、キサンチン等及びその誘導体；コエンザイムＱ１０、カロチン、リコピン、アスタキサンチン、ルテイン、α－リポ酸、白金ナノコロイド、フラーレン類等の抗酸化・活性酸素消去剤；カテキン類；ケルセチン等のフラボン類；イソフラボン類；没食子酸及びエステル糖誘導体；タンニン、セサミン、プロトアントシアニジン、クロロゲン酸、リンゴポリフェノール等のポリフェノール類；ルチン及び配糖体等の誘導体；ヘスペリジン及び配糖体等の誘導体；リグナン配糖体；グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン等のカンゾウエキス関連物質；ラクトフェリン；ショウガオール、ジンゲロール；メントール、セドロール等の香料物質及びその誘導体；カプサイシン、バニリン等及び誘導体；ジエチルトルアミド等の昆虫忌避剤；生理活性物質とシクロデキストリン類との複合体が好ましいものとして挙げられる。
　植物・動物・微生物エキス類としては、アイリスエキス、アシタバエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボガドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アンズエキス、アンズ核エキス、イチョウエキス、インチンコウエキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、ウワウルシエキス、エイジツエキス、エチナシ葉エキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オオムギエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オノニスエキス、オランダカラシエキス、オレンジエキス、海水乾燥物、海藻エキス、カキ葉エキス、カキョクエキス、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、加水分解シルク、カッコンエキス、カモミラエキス、油溶性カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、カラスムギエキス、カルカデエキス、カンゾウエキス、油溶性カンゾウエキス、キウイエキス、キオウエキス、キクラゲエキス、キナエキス、キューカンバーエキス、キリ葉エキス、グアノシン、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、クリエキス、グレープフルーツエキス、クレマティスエキス、黒米エキス、黒砂糖抽出物、黒酢、クロレラエキス、クワエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、酵母エキス、コウボクエキス、コーヒーエキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コンフリーエキス、コラーゲン、コケモモエキス、サイシンエキス、サイコエキス、サイタイ抽出液、サフランエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、ジャトバエキス、シャクヤクエキス、ショウキュウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、白キクラゲエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、西河柳エキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、地衣類エキス、茶エキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、ティートリー油、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、蜂蜜、ハマメリスエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、ヒノキエキス、ビフィズス菌エキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、プロポリス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マイカイカエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、卵殻膜エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
　鎮痒剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、カンフル、サブスタンス－Ｐ阻害剤等が挙げられる。
　角質剥離・溶解剤としては、サリチル酸、イオウ、レゾルシン、硫化セレン、ピリドキシン等が挙げられる。
　制汗剤としては、クロルヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、酸化亜鉛、パラフェノールスルホン酸亜鉛等が挙げられる。
　清涼剤としては、メントール、サリチル酸メチル等が挙げられる。
　収れん剤としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、硫酸アルミニウム・カリウム、タンニン酸等が挙げられる。
　酵素類としては、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、塩化リゾチーム、リパーゼ、パパイン、パンクレアチン、プロテアーゼ等が挙げられる。
　核酸類としては、リボ核酸及びその塩、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸二ナトリウムが好ましいものとして挙げられる。
　香料としては、アセチルセドレン、アミルシンナムアルデヒド、アリルアミルグリコレート、β－イオノン、イソイースーパー、イソブチルキノリン、イリス油、イロン、インドール、イランイラン油、ウンデカナール、ウンデセナール、γ－ウンデカラクトン、エストラゴール、オイゲノール、オークモス、オポポナックスレジノイド、オレンジ油、オイゲノール、オーランチオール、ガラクソリッド、カルバクロール、Ｌ－カルボン、カンフル、キャノン、キャロットシード油、クローブ油、ケイヒ酸メチル、ゲラニオール、ゲラニルニトリル、酢酸イソボルニル、酢酸ゲラニル、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、酢酸スチラリル、酢酸セドリル、酢酸テレピネル、酢酸ｐ－ｔ－ブチルシクロヘキシル、酢酸ベチベリル、酢酸ベンジル、酢酸リナリル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、サンダルウッド油、サンタロール、シクラメンアルデヒド、シクロペンタデカノリド、ジヒドロジャスモン酸メチル、ジヒドロミルセノール、ジャスミンアブソリュート、ジャスミンラクトン、ｃｉｓ－ジャスモン、シトラール、シトロネノール、シトロネラール、シナモンバーク油、１，８－シネオール、シンナムアルデヒド、スチラックスレジノイド、セダーウッド油、セドレン、セドロール、セロリシード油、タイム油、ダマスコン、ダマセノン、チモール、チュベローズアブソリュート、デカナール、デカラクトン、テルピネオール、γ－テルピネン、トリプラール、ネロール、ノナナール、２，６－ノナジエノール、ノナラクトン、パチョリアルコール、バニラアブソリュート、バニリン、バジル油、パチョリ油、ヒドロキシシトロネラール、α－ピネン、ピペリトン、フェネチルアルコール、フェニルアセトアルデヒド、プチグレン油、ヘキシルシンナムアルデヒド、ｃｉｓ－３－ヘキセノール、ペルーバルサム、ベチバー油、ベチベロール、ペパーミント油、ペパー油、ヘリオトロピン、ベルガモット油、ベンジルベンゾエート、ボルネオール、ミルレジノイド、ムスクケトン、メチルノニルアセトアルデヒド、γ－メチルヨノン、メントール、Ｌ－メントール、Ｌ－メントン、ユーカリ油、β－ヨノン、ライム油、ラベンダー油、Ｄ－リモネン、リナロール、リラール、リリアール、レモン油、ローズアブソリュート、ローズオキシド、ローズ油、ローズマリー油、各種精油等の合成香料及び天然香料並びに各種調合香料が好ましいものとして挙げられる。
　色素・着色剤・染料・顔料としては、褐色２０１号、黒色４０１号、紫色２０１号、紫色４０１号、青色１号、青色２号、青色２０１号、青色２０２号、青色２０３号、青色２０４号、青色２０５号、青色４０３号、青色４０４号、緑色２０１号、緑色２０２号、緑色２０４号、緑色２０５号、緑色３号、緑色４０１号、緑色４０２号、赤色１０２号、赤色１０４－１号、赤色１０５－１号、赤色１０６号、赤色２号、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０３号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２０６号、赤色２０７号、赤色２０８号、赤色２１３号、赤色２１４号、赤色２１５号、赤色２１８号、赤色２１９号、赤色２２０号、赤色２２１号、赤色２２３号、赤色２２５号、赤色２２６号、赤色２２７号、赤色２２８号、赤色２３０－１号、赤色２３０－２号、赤色２３１号、赤色２３２号、赤色３号、赤色４０１号、赤色４０４号、赤色４０５号、赤色５０１号、赤色５０２号、赤色５０３号、赤色５０４号、赤色５０５号、赤色５０６号、橙色２０１号、橙色２０３号、橙色２０４号、橙色２０５号、橙色２０６号、橙色２０７号、橙色４０１号、橙色４０２号、橙色４０３号、黄色２０１号、黄色２０２－１号、黄色２０２－２号、黄色２０３号、黄色２０４号、黄色２０５号、黄色４号、黄色４０１号、黄色４０２号、黄色４０３－１号、黄色４０４号、黄色４０５号、黄色４０６号、黄色４０７号、黄色５号等の法定色素；Ａｃｉｄ　Ｒｅｄ　１４等のその他酸性染料；Ａｒｉａｎｏｒ　Ｓｉｅｎｎａ　Ｂｒｏｗｎ、Ａｒｉａｎｏｒ　Ｍａｄｄｅｒ　Ｒｅｄ、Ａｒｉａｎｏｒ　Ｓｔｅｅｌ　Ｂｌｕｅ、Ａｒｉａｎｏｒ　Ｓｔｒａｗ　Ｙｅｌｌｏｗ等の塩基染料；ＨＣ　Ｙｅｌｌｏｗ　２、ＨＣ　Ｙｅｌｌｏｗ　５、ＨＣ　Ｒｅｄ　３，４－ｈｙｄｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ－３－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ、Ｎ，Ｎ’－ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ｎｉｔｒｏ－ｐ－ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ、ＨＣ　Ｂｌｕｅ　２、Ｂａｓｉｃ　Ｂｌｕｅ　２６等のニトロ染料；分散染料；二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料；酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料；γ－酸化鉄等の無機褐色系顔料；黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料；黒酸化鉄、低次酸化チタン等の無機黒色系顔料；マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料；酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料；群青、紺青等の無機青色系顔料；酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール顔料；アルミニウムパウダー、カッパーパウダー、金等の金属粉末顔料；表面処理無機及び金属粉末顔料；ジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料；表面処理有機顔料；アスタキサンチン、アリザリン等のアントラキノン類、アントシアニジン、β－カロチン、カテナール、カプサンチン、カルコン、カルサミン、クエルセチン、クロシン、クロロフィル、クルクミン、コチニール、シコニン等のナフトキノン類、ビキシン、フラボン類、ベタシアニジン、ヘナ、ヘモグロビン、リコピン、リボフラビン、ルチン等の天然色素・染料；ｐ－フェニレンジアミン、トルエン－２，５－ジアミン、ｏ－，ｍ－，若しくはｐ－アミノフェノール、ｍ－フェニレンジアミン、５－アミノ－２－メチルフェノール、レゾルシン、１－ナフトール、２，６－ジアミノピリジン等及びその塩等の酸化染料中間体及びカップラー；インドリン等の自動酸化型染料；ジヒドロキシアセトンが好ましいものとして挙げられる。
　消炎剤・抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、グアイアズレン、アラントイン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、セレコシキブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、酸化亜鉛、酢酸ヒドロコーチゾン、プレドニゾン、塩酸ジフェドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン；桃葉エキス、蓬葉エキス等の植物エキスが好ましいものとして挙げられる。
　抗喘息、抗慢性閉塞性肺疾患、抗アレルギー、免疫調整剤としては、アミノフィリン、テオフィリン類、ステロイド類（フルチカゾン、ベクロメタゾンなど）、ロイコトリエン拮抗薬類、トロンボキサン阻害薬類、インタール、β２刺激薬類（フォルモテロール、サルメテロール、アルブテロール、ツロブテロール、クレンブテロール、エピネフリンなど）、チオトロピウム、イプラトロピウム、デキストロメトルファン、ジメモルファン、ブロムヘキシン、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、メキタジン、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、メトトレキサート、サイトカイン調整剤類、インターフェロン、オマリズマブ、タンパク／抗体製剤が好ましいものとして挙げられる。
　抗感染症剤、抗真菌剤としては、オセルタミビルとザナミビル、イトラコナゾールが好ましいものとして挙げられる。これらの他、化粧品原料基準、化粧品種別配合成分規格、日本化粧品工業連合会成分表示名称リスト、ＩＮＣＩ辞書（Ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙａｎｄ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ）、医薬部外品原料規格、日本薬局方、医薬品添加物規格、食品添加物公定書等に記載されている成分、及び、国際特許分類ＩＰＣがＡ６１Ｋ７及びＡ６１Ｋ８の分類に属する日本国及び諸外国特許公報及び特許公開公報（公表公報・再公表を含む）に記載されている成分等、公知の化粧料成分、医薬品成分、食品成分などを、公知の組み合わせ及び配合比・配合量で含有させることが可能である。
［経皮吸収基材の製造方法（１）］
　本発明の経皮吸収基材は、前記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド化合物、界面活性剤、１，２－アルカンジオール又はグリセリン、少なくとも一種の脂肪酸及び水、さらに所望により油性基材、有機酸及びその他添加剤を用いて、加熱しながら混合、撹拌した後、静置放冷することによって製造され得る。またこの製造工程において、後述するように前記経皮吸収基材のためのプレミックスが製造され得る。
　例えば本発明の経皮吸収基材は、一例として、下記工程により製造される。
ａ）上記脂質ペプチド化合物と、界面活性剤と、１，２－アルカンジオール又はグリセリンと、少なくとも一種の脂肪酸と水を配合し、加熱して溶解液又は分散液を調製する工程
ｂ）上記溶解液又は分散液を水に添加し、室温以上１００℃未満の温度で加熱する工程
ｃ）前記加熱工程における温度よりも低い温度になるまで撹拌しながら冷却し、その後静置放冷し、ゲル状の固形物（経皮吸収基材）を形成する工程
　なお、油性基材、有機酸及びその他添加剤は、ａ）工程において溶解液又は分散液の調製工程において添加してもよいし、ｂ）工程において溶解液又は分散液を添加する水に予め添加していてもよい。さらに、界面活性剤はａ）工程ではなく、後の工程ｂ）においても配合することができる。
　また得られた経皮吸収基材の総質量に対して、水は５０質量％以上９５質量％未満であることが好ましい。
　また得られた溶解液又は分散液の総質量に対して、水は５０質量％以上８０質量％未満であることが好ましい。
　前記ａ）工程及びｂ）工程における加熱温度は好ましくは５０℃乃至９０℃、より好ましくは６０℃乃至９０℃、例えば８０℃であり、加熱しながら撹拌を行うことが好ましい。この時の夫々の工程における加熱撹拌の時間は、用いる脂質ペプチド化合物や、界面活性剤ほかその他成分の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常５分から５０分程度で溶解・分散可能である。
　ａ）、ｂ）工程につづいて、液温がｂ）工程における温度よりも低い温度になるまで撹拌しながら冷却を行う（ｃ）工程）。ここで冷却温度は例えば室温ないし８０℃、室温ないし６０℃、或いは室温ないし４０℃程度である。
［プレミックス及び経皮吸収基材の製造方法（２）］
　本発明のプレミックスを用いた経皮吸収基材の製造方法を以下に述べる。
　プレミックスは以下に詳述するように、前述の［経皮吸収基材の製造方法（１）］のａ）工程を経て製造される。
＜プレミックスの製造方法＞
　プレミックスを製造するには、まず、前記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド化合物と、界面活性剤と、１，２－アルカンジオール又はグリセリンと、少なくとも一種の脂肪酸と水を混合し、加熱して溶解液又は分散液を調製する。上記溶解液又は分散液の調製中に、所望により油性基材、有機酸及びその他添加剤を添加することもできる。
　そして、この溶解液又は分散液を冷却することにより、プレミックスを得ることができる。
　上記加熱温度は、好ましくは５０℃乃至９０℃、より好ましくは６０℃乃至９０℃、例えば８０℃である。また加熱時には撹拌を行うことが好ましい。加熱（撹拌）の時間は、用いる脂質ペプチド化合物や、界面活性剤ほかその他成分の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常５分から５０分程度であり、それにより配合した成分が溶解・分散した溶解液又は分散液が得られる。
　得られた溶解液又は分散液は、好ましくは前記加熱温度より低い温度、例えば室温ないし８０℃、室温ないし６０℃、或いは室温ないし４０℃程度になるまで撹拌しながら冷却し、その後撹拌を停止して、静置することがより好ましい。
　また得られたプレミックスの総質量に対して、水は５０質量％以上８０質量％未満であることが好ましい。
　こうして得られたプレミックスは、経皮吸収基材の調製のためのプレミックスとして有用であり、後述するように該プレミックスに水やその他有効成分等を配合することにより、経皮吸収基材を容易に調製することが可能である。
＜プレミックスを用いる経皮吸収基材の製造方法＞
　こうして得られた本発明のプレミックスを用いて、例えば下記の工程１）～３）により、経皮吸収基材を製造できる。
１）プレミックスを室温以上１００℃未満の温度で加熱する工程、
２）室温以上１００℃未満の温度で加熱した水相に、上記加熱したプレミックスを添加し、混合する工程、及び
３）得られた混合物を冷却し、ゲルを形成させる工程。
　上記水相は水を含み、さらに油性基材を含み得、また有機酸及びその他添加剤を含んでいてもよい。
　また、経皮吸収基材に有機酸を配合する場合、例えば下記の工程４）～７）により、有機酸配合の経皮吸収基材を製造できる。
４）プレミックスを室温以上１００℃未満の温度で加熱する工程、
５）室温以上１００℃未満の温度で加熱した水相に、上記加熱したプレミックスを添加し、混合する工程、
６）得られた混合物を冷却し、ゲルを形成させる工程、及び
７）前記冷却過程の中途において、前記混合物に水と有機酸の混合液を添加し、さらに混合する工程。
　上記水相は水を含み、さらに油性基材を含み得、さらにその他添加剤を含んでいてもよい。
　前記１）工程並びに４）工程における、プレミックスの加熱温度は好ましくは５０℃乃至９０℃、より好ましくは６０℃乃至９０℃、例えば７０℃、或いは８０℃である。本工程は好ましくは撹拌しながら実施することが好ましい。この時の各工程における加熱（撹拌）の時間は、プレミックスに含まれる脂質ペプチド化合物や界面活性剤ほかその他成分の種類、そしてそれらの配合量によって異なるが、通常５分から５０分程度である。本工程によりプレミックスを均一に溶解させた状態とする。
　前記２）工程並びに５）工程における、水相の加熱温度は好ましくは５０℃乃至９０℃、より好ましくは６０℃乃至９０℃、例えば７０℃、或いは８０℃である。水相の加熱は、特に油性基材などその他成分を含む場合には撹拌しながら行うことが好ましい。また水相に油性基材、さらにはその他添加剤を含んでいる場合、それらが均一に溶解・分散するまで、通常５分から５０分程度、加熱（撹拌）を実施することが好ましい。なお、水相の加熱温度は、上記プレミックスの加熱温度と同じ温度としてもよい。
　続いて、前記３）工程及び６）工程において、前工程で得られた混合物を冷却し、ゲルを形成させるが、このとき、撹拌しながら冷却してもよい。撹拌しながら冷却する場合、例えば冷却温度が室温ないし８０℃、室温ないし６０℃、例えば６０℃程度となるまで撹拌を実施した後、その後撹拌を停止して静置し冷却することが好ましい。特に５０℃以下では撹拌を停止し、静置して冷却することが好ましい。
　また、経皮吸収基材にアスコルビン酸等の有機酸を含む場合には、前記６）工程（冷却過程）の中途において、混合物に水と有機酸の混合液を添加し、さらに混合する工程を含む。
　本工程において、添加する水と有機酸の混合溶液は、好ましくは添加する混合物と同程度の温度とすることにより、均一な混合を達成できるため好ましい。また該混合溶液には、所望により油性基材やその他添加剤を含んでいてもよく、それらが均一に溶解・分散するまで適当な温度にて加熱（撹拌）を実施してもよい。
　例えば、前記６）工程において撹拌しながら混合物の液温が６０℃程度となったとき、液温を６０℃程度とした水と有機酸の混合溶液を混合物に添加し、さらに混合して系を均一とし、その後、好ましくは撹拌を停止し、静置して冷却することにより、ゲル（経皮吸収基材）を得ることができる。
　こうしてプレミックスを用いて得られた経皮吸収基材においても、水の配合量は、経皮吸収基材の総質量に対して、５０質量％以上９５質量％未満であることが好ましい。
　以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
［合成例１：脂質ペプチド（Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ）の合成］
　本実施例においてゲル化剤として用いた脂質ペプチドを以下に示す方法で合成した。
　５００ｍＬの４つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド　２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、油浴で６０℃に加熱し１時間撹拌を続けた。その後、油浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿させ、ろ取した。ここで得られた固体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定塩酸３０．５ｍｌ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中に溶解し、６０℃に加熱し、１時間撹拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓフリー体（以下、単にＰａｌ－ＧＨとも称する）の白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。
［実施例１：プレミックスの調製］
　サンプル管（Ｎｏ．７、（株）マルエム社製）に、上記合成例１で得られたＰａｌ－ＧＨ、１，２－ヘキサンジオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ステアリン酸及び水を表１に示す組成（質量％）となるように秤量して投入し、８０℃で加熱撹拌を行い、Ｐａｌ－ＧＨ分散液（プレミックス）を得た。なお撹拌はアズワン（株）製のＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ　ＨＩＧＨ　ＭＩＸＥＲを用いて、２００ｒｐｍで行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016











［実施例２乃至実施例４及び比較例１：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
　下記表２に従い、Ａ相（実施例１で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
　一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
　実施例２及び実施例３については、別のサンプル管Ｎｏ．５にＣ相の各成分を秤量し、液温が６０℃程度となるように加熱した。前述のＡ＋Ｂ相の液温が６０℃になったところで、液温が６０℃程度となったＣ相を添加し、約３０秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
　一方、実施例４及び比較例１については、液温が６０℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017











［実施例５：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
　－８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ　Ｍｉｃｒｏ　Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
　縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例４及び比較例１で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
　２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識ヒアルロン酸を抽出した。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．４５μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光ヒアルロン酸量を蛍光分光光度計ＬＳ－５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図１に示す。
　図１に示すように、実施例４の経皮吸収基材は、比較例１の経皮吸収基材と比べ、およそ３倍もヒアルロン酸の経皮吸収に優れるとする結果を得た。
　このように、本発明の経皮吸収基材は、ヒアルロン酸等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
　さらに以下に本発明の経皮吸収基材または油性成分（ＩＰＭ：イソプロピルミリステート）を含む経皮吸収基材の、有効成分としてインスリンを配合した場合の経皮吸収性を試験する。
なお使用する蛍光標識インスリンはシグマ社製の市販品を使用する他、以下の調製インスリンを使用した。
[調製例１：蛍光標識インスリン水溶液の調製]
インスリン／炭酸バッファー（１５　ｍｇ／ｍＬ）を下記の通り調製した。インスリン（シグマ社製　Insulin,　From Bovine Pancreas（ロット番号　016K1256））３０ｍｇを０．１Ｍ炭酸バッファー（ｐＨ９）２ｍＬに数日間かけ溶解させた。ＦＩＴＣ／ＤＭＳＯ（２０ｍｇ／ｍＬ）を２５０μＬ調製した（FITC ：MolecularProbes社製fluorescein-5-isothiocyanate）。遮光下、インスリン溶液を緩やかに撹拌しながら、ＦＩＴＣ／ＤＭＳＯ溶液を１０μＬずつ、計２５０μＬ添加した。遮光下、４乃至１０℃で約２晩反応させた。ＰＤ－１０カラムを用いて精製を行い、ＦＩＴＣラベル化インスリン水溶液を得た。ＢＣＡアッセイを用いてタンパク質濃度を算出し、吸光度法を用いてFITC濃度の算出を行い、ラベル化率を算出した。
ＦＩＴＣラベル化インスリン水溶液　３．３３４９６９　ｍｇ／ｍＬ　ラベル化率０．７３３９０９を得た。
［実施例６乃至実施例７及び比較例２：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
　下記表３に従い、Ａ相（実施例１で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
　一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
　実施例６及び実施例７については、別のサンプル管Ｎｏ．５にＣ相の各成分を秤量し、液温が６０℃程度となるように加熱した。前述のＡ＋Ｂ相の液温が６０℃になったところで、液温が６０℃程度となったＣ相を添加し、約３０秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ０．１質量％の蛍光標識インスリン（ＦＩＴＣラベル化インスリン）を含む。
　一方、比較例２については、液温が６０℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018







［実施例８：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
　－８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ　Ｍｉｃｒｏ　Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
　縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例６乃至実施例７及び比較例２で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
　２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。一方フランツ型拡散セルのレシーバー液もまた遮光マイクロチューブに１ｍｌ入れた。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．２０μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ－５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図３に示す。
　図３に示すように、実施例６及び実施例７の経皮吸収基材は、比較例２の経皮吸収基材と比べ、インスリンの経皮吸収に優れるとする結果を得た。また、レシーバー液中の蛍光標識インスリン濃度に違いは見られなかった（約０．１μｇ／ｃｍ２）。
　このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
［実施例９：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
　－８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ　Ｍｉｃｒｏ　Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
　縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例６乃至実施例７及び比較例２で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
　２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。次にＹＭＰ皮膚のテープストリッピングを行い（１～１０回、１１～２０回）、次いでストリッピング後のテープを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤１ｍｌを加えボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、テープ中の蛍光標識インスリンを抽出した。２０回のテープストリッピング後のＹＭＰ皮膚をカッターナイフにて細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤１ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．４５μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ－５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図４に示す。
　図４に示すように、実施例６及び実施例７の経皮吸収基材は、比較例２の経皮吸収基材と比べ、インスリンの経皮吸収に優れるとする結果を得た。また、ストリッピング１～１０回のインスリン量が高いことから角層上層部分にインスリンが浸透していることが示唆された。このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
［実施例１０乃至実施例１１及び比較例３：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
　下記表４に従い、Ａ相（実施例１で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
　一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
　実施例１０及び実施例１１については、別のサンプル管Ｎｏ．５にＣ相の各成分を秤量し、液温が６０℃程度となるように加熱した。前述のＡ＋Ｂ相の液温が６０℃になったところで、液温が６０℃程度となったＣ相を添加し、約３０秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
　一方、比較例３については、液温が６０℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ０．１質量％の蛍光標識インスリン（ＦＩＴＣラベル化インスリン）を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019







［実施例１２：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
　－８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ　Ｍｉｃｒｏ　Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
　縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例１０乃至実施例１１及び比較例３で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
　２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．４５μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ－５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図５に示す。
　図５に示すように、実施例１０及び実施例１１の経皮吸収基材は、比較例３の経皮吸収基材と比べ、インスリンの経皮吸収に優れるとする結果を得た。
　このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
さらに、本発明のプレミックス中のポリオキシエチレンラウリルエーテルの作用を確認するため以下の試験を行った（実施例１３及び実施例１４）。
［実施例１３及び比較例４：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
　下記表５に従い、Ａ相（実施例１で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
　一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
　別のサンプル管Ｎｏ．５にＣ相の各成分を秤量し、液温が６０℃程度となるように加熱した。前述のＡ＋Ｂ相の液温が６０℃になったところで、液温が６０℃程度となったＣ相を添加し、約３０秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。
　比較例４については、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。Ｂ相を液温が６０℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ０．１質量％の蛍光標識インスリン（ＦＩＴＣラベル化インスリン）を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020







［実施例１４：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
　－８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ　Ｍｉｃｒｏ　Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
　縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例１３及び比較例４で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
　２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．４５μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ－５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図６に示す。
　図６に示すように、プレミックス含まれる０．４％ポリオキシエチレンラウリルエーテル自体のインスリンの経皮吸収促進効果は認められなかった。
［実施例１５：プレミックスの調製］
　サンプル管（Ｎｏ．７、（株）マルエム社製）に、上記合成例１で得られたＰａｌ－ＧＨ、１，２－ヘキサンジオール、ステアリン酸及び水を表６に示す組成（質量％）となるように秤量して投入し、８０℃で加熱撹拌を行い、Ｐａｌ－ＧＨ分散液（プレミックス）を得た。なお撹拌はアズワン（株）製のＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ　ＨＩＧＨ　ＭＩＸＥＲを用いて、２００ｒｐｍで行った。
このプレミックスは界面活性剤を含まないが、界面活性剤は後の経皮吸収基材の調製時に添加する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021




［実施例１６乃至実施例１７及び比較例５：プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製］
　下記表７に従い、Ａ相（実施例１５で調製したプレミックス）をサンプル管Ｎｏ．５に秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）にて加熱し、均一に溶解させた。
　一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管Ｎｏ．５にＢ相の各成分を秤量し、これを水浴（設定温度８５℃）で加熱した。Ａ相をＢ相に添加し、加熱した状態で混合し約３０秒程度撹拌した後、液温が６０℃程度となるまで撹拌冷却を行った。液温が６０℃程度となった以降はそのまま静置放冷し、ゲル（経皮吸収基材）を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ０．１質量％の蛍光標識インスリン（ＦＩＴＣラベル化インスリン）を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022







［実施例１８：経皮吸収基材の皮膚浸透性試験］
　－８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ　Ｍｉｃｒｏ　Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
　縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、５．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例１６乃至実施例１７及び比較例５で調製した各ゲル（２００ｍｇ）を設置した（図２参照）。
　２４時間後に皮膚を取り出し、抽出剤［ＰＢＳ、アセトニトリル及びメタノールの２：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合液］で洗浄し、キムワイプ（登録商標）で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み（１６分割）、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤０．５ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて３時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。一方フランツ型拡散セルのレシーバー液もまた遮光マイクロチューブに１ｍｌ入れた。このようにして得られた抽出液はＰＴＦＥフィルタ（０．２０μｍ）を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計ＬＳ－５５（パーキンエルマー社製）で定量した（試験数：３の平均値として算出）。なお蛍光分光光度計は、励起波長：４９５ｎｍ、測定波長：５２１ｎｍにて測定した。得られた結果を図７に示す。
　図７に示すように、実施例１６及び実施例１７の経皮吸収基材は、比較例５の経皮吸収基材と比べ、インスリンの経皮吸収に優れるとする結果を得た。また、レシーバー液中の蛍光標識インスリン濃度に違いは見られなかった（約０．２μｇ／ｃｍ２）。
　このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
［実施例１９：マウス耳における蛍光標識インスリン浸透の観察］
－８０℃で保存されているマウス（九動株式会社）の耳を室温（およそ２５℃）で解凍後、大きさ約５ｍｍ平方に切り出して試料とし、Ｐａｌ－ＧＨゲルプレミックスを含む実施例６で調製したゲルを５０ｍｇ添加した。４時間後ゲルを除去した試料をスライドガラスに置き、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）を数滴滴下し、カバーガラスをかぶせてプレパラートを作成して、共焦点顕微鏡（カールツアイスマクロスコピー社製ＬＳＭ７００）にて観察した。対照として、経皮吸収基材の代わりにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０μＬを添加し、同様にプレパラートを作成して上記試料と比較した。結果を図８に示す（図８中、Ｂｒｉｇｈｔ－ｆｉｅｌｄ、ＦＩＴＣ、Ｍｅｒｇｅは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である　）。図８により、実施例６で調製した経皮吸収基材を使用することによってインスリンが細胞間経路を通って浸透している様子が見られた。
［実施例２０：マウス耳における蛍光標識インスリン浸透の観察］
－８０℃で保存されているマウス（九動株式会社）の耳を室温（およそ２５℃）で解凍後、大きさ約５ｍｍ平方に切り出して試料とし、実施例１６で調製したゲルを５０ｍｇ添加した。４時間後ゲルを除去した試料をスライドガラスに置き、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）を数滴滴下し、カバーガラスをかぶせてプレパラートを作成して、共焦点顕微鏡（カールツアイスマクロスコピー社製ＬＳＭ７００）にて観察した。対照として、経皮吸収基材の代わりにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０μＬを添加し、同様にプレパラートを作成して上記試料と比較した。結果を図９に示す（図９中、Ｂｒｉｇｈｔ－ｆｉｅｌｄ、ＦＩＴＣ、Ｍｅｒｇｅは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である　）　。
図９により、実施例１６で調製した経皮吸収基材を使用することによってインスリンが細胞間経路を通って浸透している様子が見られた。
［実施例２１：ＹＭＰ皮膚における蛍光標識インスリン浸透の観察］
　－８０℃で保存されているＹｕｃａｔａｎ　Ｍｉｃｒｏ　Ｐｉｇ（ＹＭＰ）皮膚（日本チャールズ・リバー（株））を室温（およそ２５℃）で解凍後、脂肪除去を行い（脂肪除去後の皮膚の厚さが約２ｍｍ）、約２ｃｍ平方のＹＭＰ皮膚を用意した。
　縦型フランツ型拡散セル（有効面積：０．７８５ｃｍ２）のレシーバー相に、４．０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：ｐＨ７．４℃、５００ｒｐｍにて撹拌）を添加し、前記ＹＭＰ皮膚（ＰＢＳの皮膚表面の温度：３２．５℃）をセットした。その後縦型フランツ型拡散セル中の空気を抜き、ＰＢＳを１ｍｌ添加し、次いで実施例１６で調製したゲル（２００ｍｇ）を添加した。２４時間後ゲルを除去し、ＹＭＰ皮膚を４％パラホルムアルデヒド固定液（武藤化学（株）製）に５時間浸透させ固定を行った。その後プラスチック製ベースモールドに皮膚を設置し、Ｏ．Ｃ．Ｔ．コンパウンド（サクラファインテックジャパン株式会社製）を加え液体窒素で凍らせディープフリーザー(－８０℃)で保持した。凍結皮膚はその後丸形チャックを装着し、クリオスタットミクロトームで１２μｍ厚の凍結切片に切り出し、プレパラートに吸着させた。このプレパラートにＰＢＳ溶液を数滴垂らし、Ｏ．Ｃ．Ｔ．コンパウンドを除去した。次いでもう一度ＰＢＳ溶液を数的垂らし、湿っている間に空気が入らないようにカバーガラスをセットし蛍光顕微鏡で観察した。比較として、上記経皮吸収基材の代わりにインスリン水溶液（０．３重量％のＦＩＴＣラベル化インスリン水溶液３４重量％及び水６６重量％の割合で含む）（２００ｍｇ）並びに対照としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））のみで上記操作を行い、同様に蛍光顕微鏡で観察した。
観察したＹＭＰ皮膚の蛍光顕微鏡写真を図１０に示す（図１０中、Ｂｒｉｇｈｔ－ｆｉｅｌｄ、ＦＩＴＣ、Ｍｅｒｇｅは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である。）　。図１０より、実施例１６で調製したゲルを塗布したＹＭＰ皮膚の蛍光が一番強く光っていることが分かる。このことによりインスリンが角層まで浸透していることが示唆された。

Claims (11)

  1. 下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
    界面活性剤、
    １，２－アルカンジオール又はグリセリン、
    少なくとも一種の脂肪酸、並びに
    水を含有する経皮吸収基材。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001












    （式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002












    （式中、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ５乃至Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003












    （式中、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ９乃至Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
  2. 前記脂質ペプチド型化合物が、前記式（１）で表される化合物であり、式中、Ｒ１が炭素原子数１５の直鎖状脂肪族基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が４－イミダゾールメチル基である化合物である、請求項１に記載の経皮吸収基材。
  3. スティック状である、請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収基材。
  4. 少なくとも一種の油性基材を更に含む、請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材。
  5. 少なくとも一種の有機酸を更に含む、請求項１乃至請求項４のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材。
  6. 前記界面活性剤としてエチレングリコールアルキルエーテル、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される１種類以上の化合物を含む、請求項１乃至請求項５のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材。
  7. 更に界面活性剤としてポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＣＡＳ登録番号９００５－６４－５）を含む、請求項１乃至請求項６のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材。
  8. 前記脂肪酸がステアリン酸である、請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材。
  9. 前記有機酸がシュウ酸、クエン酸、及びアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項５乃至請求項８のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材。
  10. 化粧品又は医薬用である、請求項１乃至請求項９のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材。
  11. 下記式（１）乃至式（３）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
    界面活性剤、
    １，２－アルカンジオール又はグリセリン、及び
    少なくとも一種の脂肪酸
    を含有する経皮吸収基材のためのプレミックス。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004












    （式中、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005












    （式中、Ｒ４は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ５乃至Ｒ７はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006












    （式中、Ｒ８は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ９乃至Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環から構成される縮合複素環基を表す。）
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