JP2020164544A - 脂質ペプチド型化合物を含有する経皮吸収組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
近年、親/疎水性が異なる有効成分や経皮吸収促進剤を同時に配合可能とし、有効成分の溶解性や活性を向上させることが期待できるという観点から、マイクロエマルション技術を応用したゲル化物の経皮吸収製剤への応用が注目されている。例えばレシチンを用いたw/oマイクロエマルションゲル[非特許文献1、2]や、カルボキシポリマーやキサンタンガムなどの増粘剤を用いたo/wマイクロエマルションゲル[非特許文献3]が提案されている。
従来型のヒドロゲルとしては、高分子鎖が架橋されて3次元網目構造を形成し、これが水などの媒体間と非共有結合を形成して膨潤することにより形成される高分子ゲルが挙げられる。また近年、比較的低分子量の有機化合物の自己集合化からなるヒドロゲルが見出され、種々検討されている。これまでにも疎水部である長鎖アルキル基と親水性部を組み合わせた両親媒性化合物である低分子ゲル化剤に関する多くの提案がある。例えば、親水性部がアミノ酸のもの[非特許文献4]、ペプチドのもの[特許文献1、2]、単多糖類[非特許文献5、6]又はポリオール[非特許文献7]であるものが挙げられる。また、バリンにより構成されたペプチドがβ−シート構造を容易に取ることを利用した低分子ゲル化剤[非特許文献8]も提案されている。
また上記マイクロエマルションゲルを使用した経皮吸収製剤を皮膚に適用するにあたっては、有効成分の経皮吸収性も問題となる。
[1]
下記式(1)乃至式(3)で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
1,2−アルカンジオール又はグリセリン、
少なくとも一種の脂肪酸、
ヒアルロン酸及びインスリンからなる群から選択される有効成分、並びに
水を含有する経皮吸収組成物。
[2]
前記脂質ペプチド型化合物が、前記式(1)で表される化合物であり、式中、R1が炭素原子数15の直鎖状脂肪族基であり、R2が水素原子であり、R3が4−イミダゾールメチル基である化合物である、[1]に記載の経皮吸収組成物。
[3]
スティック状基材である、[1]又は[2]に記載の経皮吸収組成物。
[4]
少なくとも一種の油性基材を更に含む、[1]乃至[3]のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
[5]
少なくとも一種の有機酸を更に含む、[1]乃至[4]のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
[6]
前記界面活性剤としてエチレングリコールアルキルエーテル、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される1種類以上の化合物を含む、[1]乃至[5]のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
[7]
更に界面活性剤としてポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(CAS登録番号9005−64−5)を含む、[1]乃至[6]のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
[8]
前記脂肪酸がステアリン酸である、[1]乃至[7]のうち何れか一項に記載の経皮吸収
組成物。
[9]
前記有機酸がシュウ酸、クエン酸、及びアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、[5]乃至[8]のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
[10]
化粧品又は医薬用である、[1]乃至[9]のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
また本発明は、経皮吸収基材である経皮吸収組成物に関する。すなわち、本発明には、以下の第1観点乃至第11観点の態様が包含される。
第1観点として、下記式(1)乃至式(3)で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
1,2−アルカンジオール又はグリセリン、
少なくとも一種の脂肪酸、並びに
水を含有する経皮吸収基材に関する。
第2観点として、前記脂質ペプチド型化合物が、前記式(1)で表される化合物であり、式中、R1が炭素原子数15の直鎖状脂肪族基であり、R2が水素原子であり、R3が4−イミダゾールメチル基である化合物である、第1観点に記載の経皮吸収基材に関する。
第3観点として、スティック状である、第1観点又は第2観点に記載の経皮吸収基材に関する。
第4観点として、少なくとも一種の油性基材を更に含む、第1観点乃至第3観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第5観点として、少なくとも一種の有機酸を更に含む、第1観点乃至第4観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第6観点として、前記界面活性剤としてエチレングリコールアルキルエーテル、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される1種類以上の化合物を含む、第1観点乃至第5観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第7観点として、更に界面活性剤としてポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(CAS登録番号9005−64−5)を含む、第1観点乃至第6観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第8観点として、前記脂肪酸がステアリン酸である、第1観点乃至第7観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第9観点として、前記有機酸がシュウ酸、クエン酸、及びアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、第5観点乃至第8観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第10観点として、化粧品又は医薬用である、第1観点乃至第9観点のうち何れか一項に記載の経皮吸収基材に関する。
第11観点として、下記式(1)乃至式(3)で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
1,2−アルカンジオール又はグリセリン、及び
少なくとも一種の脂肪酸
を含有する経皮吸収基材のためのプレミックスに関する。
すなわち本発明の経皮吸収組成物は、有効成分であるヒアルロン酸及びインスリンの経皮吸収性に優れる組成物として有用である。
さらに本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物において添加剤として含まれる各種成分は食品や化粧品、医薬品の添加剤として汎用の添加剤である。
すなわち、本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物は生体安全性が高く、特に、医用材料、或いは化粧品用材料等において要求される高い安全性の観点からみて、上記用途において非常に有用である。
その上、本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物は、ヒトの肌等に適用した場合に清涼感がよく、また折れたり変形したりせず、伸びがよい基材となることが期待されるため、化粧品用基材や医薬用基材として、特にスティック状の経皮吸収基材として非常に有用である。
そして本発明は上記プレミックスを用いることにより、特に、アスコルビン酸のような有機酸を多量に配合した場合においても、スティック状基材として好適なゲル状の経皮吸収基材を提供できる。
のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール、脂肪酸、ヒアルロン酸又はインスリン、及び水を含み、所望に応じて油性基材、有機酸、その他添加剤を含む経皮吸収組成物に関する。
本発明は、下記式(1)乃至式(3)で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール、脂肪酸及び水を含み、所望に応じて油性基材、有機酸、その他添加剤を含む経皮吸収基材に関する。
また本発明は、前記脂質ペプチド型化合物、界面活性剤、特定の多価アルコール及び脂肪酸を含む、経皮吸収基材のためのプレミックスも対象とする。
本発明の経皮吸収基材及び経皮吸収組成物は化粧品又は医薬品向けに好適であり、特にスティック状の経皮吸収基材(以下スティック状基材とも称する)として好適に使用できる。なお本発明においてスティック状基材とは、棒状の形状を維持し且つ皮膚等に適用可能となる強度を有する棒状の基材を言及する。
以下、各構成成分について説明する。なお下記の経皮吸収基材の各構成成分及びその配合量、並びに経皮吸収基材の製造方法は、経皮吸収組成物においてもそれぞれ適用される。
本発明の経皮吸収基材及びそのためのプレミックスにおいて用いる脂質ペプチド型化合物としては、下記式(1)乃至式(3)で表される化合物(脂質ペプチド)又はその薬学的に使用可能な塩(疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物)を用いることができる。
R1は及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部(アシル基)の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
上記炭素原子数1若しくは2の分岐鎖を有し得る炭素原子数1乃至4のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が1乃至4であり、かつ炭素原子数1若しくは2の分岐鎖を有し得る
アルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基又はtert−ブチル基などが挙げられる。
上記R2は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数1の分岐鎖を有し得る炭素原子数1乃至3のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
炭素原子数1の分岐鎖を有し得る炭素原子数1乃至3のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が1乃至3であり、かつ炭素原子数1の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、i−ブチル基又はsec−ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、i−プロピル基、i−ブチル基又はsec−ブチル基である。
上記R3を表す−(CH2)n−X基において、Xは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基(−CONH2基)、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基であり、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記−(CH2)n−X基において、nは好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
従って、上記−(CH2)n−X基は、好ましくはアミノメチル基、2−アミノエチル基、3−アミノプロピル基、4−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2−カルバモイルエチル基、3−カルバモイルブチル基、2−グアニジノエチル基、3−グアニジノブチル基、ピロールメチル基、4−イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は3−インドールメチル基を表し、より好ましくは4−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2−カルバモイルエチル基、3−グアニジノブチル基、4−イミダゾールメチル基又は3−インドールメチル基を表し、さらに好ましくは4−イミダゾールメチル基である。
y−His、パルミトイル−Ala−His;ステアロイル−Gly−His、ステアロイル−Ala−Hisが挙げられる。
上記式(2)において、R5乃至R7は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数1若しくは2の分枝鎖を有し得る炭素原子数1乃至4のアルキル基、又は−(CH2)n−X基を表し、好ましくはR5乃至R7のうち少なくとも一つ以上が−(CH2)n−X基を表す。nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、−CONH2基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環基若しくは6員環基、又は5員環と6員環から構成される縮合複素環基を表す。ここでR5乃至R7の好ましい具体例としては、前出のR2及びR3で定義したものと同じ基が挙げられる。
上記式(3)において、R9乃至R12は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数1若しくは2の分枝鎖を有し得る炭素原子数1乃至4のアルキル基、又は−(CH2)n−X基を表し、好ましくはR9乃至R12のうち少なくとも一つ以上が−(CH2)n−X基を表す。nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、−CONH2基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環基若しくは6員環基、又は5員環と6員環から構成される縮合複素環基を表す。ここでR9乃至R12の好ましい具体例としては、前出のR2及びR3で定義したものと同じ基が挙げられる。
本発明において、脂質ペプチド型化合物の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば5乃至20質量%、好ましくは、10乃至20質量%である。
なお本発明において用いられる脂質ペプチド型化合物は、上記式(1)乃至式(3)で表される化合物(脂質ペプチド)又はその薬学的な使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなり、ヒドロゲル化剤としてこれら化合物を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスにおいて使用する界面活性剤として、分子内に親水部と疎水部を有し、かつ該親水部がベタイン構造を有する化合物(以下、ベタイン系化合物とも称する)、エチレングリコールアルキルエーテル、或いは、ポリグリセリン脂肪酸エステルを好適に用いることができる。
プロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドアルキル−N,N−ジメチルアミノ酸ベタイン;ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム等のイミダゾリン型ベタイン;ラウリルヒドロキシスルホベタイン、アルキルジメチルタウリン等のアルキルスルホベタイン;アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル等の硫酸型ベタイン;アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル等のリン酸型ベタイン等、両性界面活性剤として既知のベタイン系化合物を使用出来る。
また、上記ベタイン系化合物として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール(カルジオリピン)、ホスファチジン酸などのグリセロリン脂質;リゾホスファチジルコリン(リゾレシチン)、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などのリゾグリセロリン脂質;スフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質;およびこれらの水素添加物などが挙げられる。これらのリン脂質は、大豆、卵黄などの動植物由来のものでもよく、化学的もしくは酵素的方法により合成されたものでもよい。
上記ベタイン系化合物の中でも、好ましくは、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリン酸アミドプロピルベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン、ステアリルベタイン、リゾホスファチジルコリン(リゾレシチン)、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などが挙げられ、さらに好ましくは、リゾホスファチジルコリン(リゾレシチン)が挙げられる。
このようなHLB範囲にある界面活性剤の具体例としては、ソルビタンモノラウレート〔和光純薬工業(株)製「Span20」(登録商標)HLB=8.6〕などのソルビタ
ンモノ脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート〔和光純薬工業(株)製「Tween20」(登録商標)、HLB=16.7〕、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート(HLB=9.6)、ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート(HLB=10.0)、ポリオキシエチレン(4)ソルビタントリステアレート(HLB=10.5)、ポリオキシエチレン(4)ソルビタントリオレエート(HLB=11.0)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート(HLB=14.9)などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
本発明において、上記界面活性剤の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば1乃至20質量%、好ましくは、2乃至10質量%である。
なお本発明において用いられる界面活性剤は、上述の界面活性剤群の少なくとも一種であり、これら界面活性剤を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスは、1,2−アルカンジオール又はグリセリンを含む。
1,2−アルカンジオールは前記脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させる働きをもち、その具体例としては、1,2−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール、1,2−オクタンジオール及び1,2−デカンジオールなどが挙げられる。好ましくは、1,2−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール、1,2−オクタンジオールが挙げられる。さらに好ましくは、1,2−ペンタンジオール又は1,2−ヘキサンジオールである。本発明で使用する1,2−アルカンジオールは上述の1,2−アルカンジオール群の少なくとも一種であり、これら1,2−アルカンジオールを単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
また本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスでは、上記1,2−アルカンジ
オールに加えて、グリセリンも、前記脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させる働きを有するものとして好適に使用され得る。なお前述の界面活性剤には、市販品においてグリセリンを溶剤として含む製品もあり、この市販品を使用した場合に成分として含まれるグリセリンも同様に脂質ペプチド型化合物の溶解性を促進させるように作用する。
本発明において、1,2−アルカンジオール又はグリセリンの配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば0.1乃至20質量%、好ましくは、0.1乃至10質量%、より好ましくは0.1乃至5質量%である。
本発明において、1,2−アルカンジオール又はグリセリンの配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば2乃至20質量%、好ましくは、2乃至10質量%である。
本発明の経皮吸収基材又はそのためのプレミックスに含まれる脂肪酸は、好ましくは炭素原子数10乃至20の飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸並びにそれら脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも1種であり、例えば脂肪酸としてはカプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸が挙げられる。さらに好ましくは、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が挙げられ、なかでもステアリン酸が好ましい。
本発明において、使用される脂肪酸の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば0.01乃至2.0質量%、好ましくは0.02乃至1.0質量%である。
本発明において、脂肪酸の配合量は、得られるプレミックスの総質量に対して、例えば0.5乃至5質量%、好ましくは、0.5乃至3質量%である。
なお本発明において用いられる脂肪酸は、上記脂肪酸群から選択される少なくとも1種であり、これら脂肪酸を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明の経皮吸収基材はさらに油性基材を含んでいてもよい。また本発明のプレミックスにおいても油性基材を含み得る。
本発明において使用される油性基剤としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ダイマージオール等の高級(多価)アルコール類;ベンジルアルコール等のアラルキルアルコール及びその誘導体;イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、12−ヒドロキシステアリン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、水素添加ダイマー酸等;流動パラフィン(ミネラルオイル)、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、固形パラフィン等の炭化水素類;キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、エチレン・プロピレンコポリマー等のワックス類;ヤシ油、パーム油、パーム核油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、アボカド油、ゴマ油、茶油、月見草油、小麦胚芽油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、ククイナッツ油、ローズヒップ油、メドウフォーム油、パーシック油、ティートリー油、ハッカ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、アマニ油、綿実油、大豆油、落花生油、コメヌカ油、カカオ脂、シア脂、水素添加ヤシ油、水素添加ヒマシ油、ホホバ油、水素添加ホホバ油等の植物油脂類;牛脂、乳脂、馬脂、卵黄油、ミンク油、タートル油等の動物性油脂類;
鯨ロウ、ラノリン、オレンジラッフィー油等の動物性ロウ類;液状ラノリン、還元ラノリン、吸着精製ラノリン、酢酸ラノリン、酢酸液状ラノリン、ヒドロキシラノリン、ポリオキシエチレンラノリン、ラノリン脂肪酸、硬質ラノリン脂肪酸、ラノリンアルコール、酢酸ラノリンアルコール、酢酸(セチル・ラノリル)エステル等のラノリン類;コレステロール、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸等のステロール類;サポゲニン類;サポニン類;酢酸コレステリル、ノナン酸コレステリル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/ベヘニル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/ベヘニル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/オクチルドデシル)、N−ラウロイルサルコシンイソプロピル等のアシルサルコシンアルキルエステル、12−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリル、イソステアリン酸フィトステリル、軟質ラノリン脂肪酸コレステリル、硬質ラノリン脂肪酸コレステリル、長鎖分岐脂肪酸コレステリル、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸コレステリル等のステロールエステル類;リン脂質・コレステロール複合体、リン脂質・フィトステロール複合体等の脂質複合体;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、ミリスチン酸テトラデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル、クエン酸トリエチル等のモノアルコールカルボン酸エステル類;乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油等のオキシ酸エステル類;トリオクタン酸グリセリル(トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル)、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸/ミリスチン酸/ステアリン酸)グリセリル、水添ロジントリグリセリド(水素添加エステルガム)、ロジントリグリセリド(エステルガム)、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸2−ブチル−2−エチル−1,3−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、(イソステアリン酸/セバシン酸)ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、(ヒドロキシステアリン酸/ステアリン酸/ロジン酸)ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−10、デカ(エルカ酸/イソステアリン酸/リシノレイン酸)ポリグリセリル−8、(ヘキシルデカン酸/セバシン酸)ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール(ジステアリン酸エチレングリコール)、ジネオペンタン酸3−メチル−1,5−ペンタンジオール、ジネオペンタン酸2,4−ジエチル−1,5−ペンタンジオール等の多価アルコール脂肪酸エステル類;ダイマージリノール酸ジイソプロピル、ダイマージリノール酸ジイソステアリル、ダイマージリノール酸ジ(イソステアリル/フィトステリル)、ダイマージリノール酸(フィ
トステリル/ベヘニル)、ダイマージリノール酸(フィトステリル/イソステアリル/セチル/ステアリル/ベヘニル)、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイル、ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物、ダイマージリノール酸硬化ヒマシ油、ヒドロキシアルキルダイマージリノレイルエーテル等のダイマー酸若しくはダイマージオールの誘導体;ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド(コカミドMEA)、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド(コカミドDEA)、ラウリン酸モノエタノールアミド(ラウラミドMEA)、ラウリン酸ジエタノールアミド(ラウラミドDEA)、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド(ラウラミドMIPA)、パルミチン酸モノエタノールアミド(パルタミドMEA)、パルミチン酸ジエタノールアミド(パルタミドDEA)、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド(コカミドメチルMEA)等の脂肪酸アルカノールアミド類;ジメチコン(ジメチルポリシロキサン)、高重合ジメチコン(高重合ジメチルポリシロキサン)、シクロメチコン(環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン(単にシクロペンタシロキサンとも))、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、(アミノエチルアミノプロピルメチコン/ジメチコン)コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性及びポリエーテル変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等のシリコーン類;パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、パーフルオロポリエーテル等のフッ素系油剤類が、好ましいものとして挙げられる。
本発明において、プレミックスが油性基材を含む場合、その配合量は、例えばプレミックスの総質量に対して50乃至1質量%、好ましくは、30乃至1質量%である。
なお本発明において用いられる上記油性基剤は上述の油性基剤群の少なくとも一種であり、これら油性基剤を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明の経皮吸収基材はさらに有機酸を含んでいてもよい。また本発明のプレミックスにおいても有機酸を含み得る。
上記有機酸としては、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、コハク酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸等が挙げられる。中でも好ましくはアスコルビン酸、クエン酸、乳酸が挙げられ、特にシュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸が挙げられる。
本発明において、有機酸の配合量は、得られる経皮吸収基材の総質量に対して、例えば0.5乃至50質量%、好ましくは、0.5乃至30質量%である。
また本発明において、プレミックスが有機酸を含む場合、その配合量は、例えばプレミックスの総質量に対して1乃至20質量%、好ましくは、1乃至10質量%である。
本発明の経皮吸収基材には、必要に応じて一般的に化粧品用添加剤及び医薬部外品用添加剤として使用可能な添加剤を配合することができる。化粧品又は医薬部外品等の経皮吸収基材(皮膚外用固形基材)に配合される生理活性物質及び機能性物質等の添加成分とし
ては、例えば保湿剤、感触向上剤、界面活性剤、経皮吸収促進剤、高分子、増粘・ゲル化剤、溶剤・噴射剤、酸化防止剤、還元剤、酸化剤、防腐剤、抗菌剤、殺菌剤、キレート剤、pH調整剤、酸、アルカリ、粉体、無機塩、紫外線吸収剤、美白剤、ビタミン類及びその誘導体類、育毛用薬剤、血行促進剤、刺激剤、ホルモン類、抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、植物・動物・微生物エキス、鎮痒剤、角質剥離・溶解剤、制汗剤、清涼剤、収れん剤、酵素、核酸、香料、色素、着色剤、染料、顔料、消炎剤、抗炎症剤、抗喘息、抗慢性閉塞性肺疾患、抗アレルギー、免疫調整剤、抗感染症剤及び抗真菌剤等が挙げられる。
なお、本発明の経皮吸収基材は、有効成分として、ヒアルロン酸及びインスリンからなる群から選択される一種を含有する。
エキス等の動物・植物抽出成分、天然型セラミド(タイプ1、2、3、4、5、6)、ヒドロキシセラミド、疑似セラミド、スフィンゴ糖脂質、セラミド及び糖セラミド含有エキス等のセラミド類が好ましいものとして挙げられる。
2−デシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンモノブチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン水添ラノリン、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリセリンエーテル等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール;PPG−9ジグリセリル等の(ポリ)グリセリンポリオキシプロピレングリコール;ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸グリセリル、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、α,α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸部分エステル類;ステアリン酸ポリグリセリル−2、同3、同4、同5、同6、同8、同10、ジステアリン酸ポリグリセリル−6、同10、トリステアリン酸ポリグリセリル−2、デカステアリン酸ポリグリセリル−10、イソステアリン酸ポリグリセリル−2、同3、同4、同5、同6、同8、同10、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−2(ジイソステアリン酸ジグリセリル)、同3、同10、トリイソステアリン酸ポリグリセリル−2、テトライソステアリン酸ポリグリセリル−2、デカイソステアリン酸ポリグリセリル−10、オレイン酸ポリグリセリル−2、同3、同4、同5、同6、同8、同10、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、トリオレイン酸ポリグリセリル−2、デカオレイン酸ポリグリセリル−10等のポリグリセリン脂肪酸エステル;モノステアリン酸エチレングリコール等のエチレングリコールモノ脂肪酸エステル;モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル;ペンタエリスリトール部分脂肪酸エステル;ソルビトール部分脂肪酸エステル;マルチトール部分脂肪酸エステル;マルチトールエーテル;ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル;ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、ウンデシレン酸トレハロース等の糖誘導体部分エステル;カプリリルグルコシド等のアルキルグルコシド;アルキルポリグリコシド;ラノリンアルコール;還元ラノリン;ポリオキシエチレンジステアレート、ポリチレングリコールジイソステアレート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジオレエート等のポリオキシエチレン脂肪酸モノ及びジエステル;ポリオキシエチレン・プロピレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリントリイソステアレート等のポリオキシエチレンモノオレエート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビトールモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ等のポリオキシエチレン動植物油脂類;イソステアリルグリセリルエーテル、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等のアルキルグリセリルエーテル類;多価アルコールアルキルエーテル;ポリオキシエチレンアルキルアミン;テトラポリオキシエチレン・テトラポリオキシプロピレン−エチレンジアミン縮合物類;サポニン、ソホロリピッド等の天然系界面活性剤;ポリオキシエチレン脂肪酸アミド;ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド(コカミドMEA)、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド(コカミドDEA)、ラウリン酸モノエタノールアミド(ラウラミドMEA)、ラウリン酸ジエタノールアミド(ラウラミドDEA)、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド(ラウラミドMIPA)、パルミチン酸
モノエタノールアミド(パルタミドMEA)、パルミチン酸ジエタノールアミド(パルタミドDEA)、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド(コカミドメチルMEA)等の脂肪酸アルカノールアミド類;ラウラミンオキシド、コカミンオキシド、ステアラミンオキシド、ベヘナミンオキシド等のアルキルジメチルアミンオキシド;アルキルエトキシジメチルアミンオキシド;ポリオキシエチレンアルキルメルカプタン;ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン等のシリコーン系非イオン性界面活性剤等;陽イオン性界面活性剤としては、ベヘントリモニウムクロリド、ステアルトリモニウムクロリド、セトリモニウムクロリド、ラウリルトリモニウムクロリド等のアルキルトリメチルアンモニウムクロリド;ステアリルトリモニウムブロミド等のアルキルトリメチルアンモニウムブロミド;ジステアリルジモニウムクロリド、ジココジモニウムクロリド等のジアルキルジメチルアンモニウムクロリド;ステアラミドプロピルジメチルアミン、ステアラミドエチルジエチルアミン等の脂肪酸アミドアミン及びその塩;ステアロキシプロピルジメチルアミン等のアルキルエーテルアミン及びその塩又は四級塩;エチル硫酸長鎖分岐脂肪酸(12〜31)アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム、エチル硫酸ラノリン脂肪酸アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム等の脂肪酸アミド型四級アンモニウム塩;ポリオキシエチレンアルキルアミン及びその塩又は四級塩;アルキルアミン塩;脂肪酸アミドグアニジウム塩;アルキルエーテルアミンモニウム塩;アルキルトリアルキレングリコールアンモニウム塩;ベンザルコニウム塩;ベンゼトニウム塩;塩化セチルピリジニウム等のピリジニウム塩;イミダゾリニウム塩;アルキルイソキノリニウム塩;ジアルキルモリホニウム塩;ポリアミン脂肪酸誘導体;アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン等のシリコーン系陽イオン性界面活性剤等;両性界面活性剤としては、ラウリルベタイン(ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン)等のN−アルキル−N,N−ジメチルアミノ酸ベタイン;コカミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドアルキル−N,N−ジメチルアミノ酸ベタイン;ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム等のイミダゾリン型ベタイン;アルキルジメチルタウリン等のアルキルスルホベタイン;アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル等の硫酸型ベタイン;アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル等のリン酸型ベタイン;ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、リゾレシチン、水素添加大豆リン脂質、部分水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、部分水素添加卵黄リン脂質、水酸化レシチン等のリン脂質類;シリコーン系両性界面活性剤等;高分子界面活性剤としては、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、トラガントガム、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体;シリコーン系各種界面活性剤が好ましいものとして挙げられる。
レイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ホホバオイル、スクワラン、オリーブ油、シリコン油、流動パラフィン、n−メチル−2−ピロリドン、dl−カンフル、ハッカ油などが挙げられる。
マグネシウム、金属石鹸、ジアルキルリン酸金属塩、ベントナイト、ヘクトライト、有機変性粘土鉱物、ショ糖脂肪酸エステル、フラクトオリゴ糖脂肪酸エステルが好ましいものとして挙げられる。前記例示の中でも、セルロース及びその誘導体、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸及びその塩、又はコラーゲンが好ましい。
リグルタミン酸等のポリアミノ酸類;ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸;クエン酸ナトリウム、クエン酸、アラニン、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸が好ましいものとして挙げられる。
ピルシンナメート、メチル−2,5−ジイソプロピルシンナメート、エチル−2,4−ジイソプロピルシンナメート、メチル−2,4−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−p−メトキシシンナメート、イソプロピル−p−メトキシシンナメート、イソアミル−p−メトキシシンナメート、2−エチルヘキシルp−メトキシシンナメート(パラメトキシケイヒ酸オクチル)、2−エトキシエチル−p−メトキシシンナメート(シノキサート)、シクロヘキシル−p−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、2−エチルヘキシルα−シアノ−β−フェニルシンナメート(オクトクリン)、グリセリルモノ−2−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート、フェルラ酸及びその誘導体等の桂皮酸系紫外線吸収剤;2,4−ジヒドロキシベンゾフェノン、2,2’−ジヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、2,2’−ジヒドロキシ−4,4’−ジメトキシベンゾフェノン、2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン(オキシベンゾン−3)、2−ヒドロキシ−4−メトキシ−4’−メチルベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸塩、4−フェニルベンゾフェノン、2−エチルヘキシル−4’−フェニル−ベンゾフェノン−2−カルボキシレート、2−ヒドロキシ−4−n−オクトキシベンゾフェノン、4−ヒドロキシ−3−カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤;3−(4’−メチルベンジリデン)−d,l−カンフル、3−ベンジリデン−d,l−カンフル;2−フェニル−5−メチルベンゾキサゾール;2,2’−ヒドロキシ−5−メチルフェニルベンゾトリアゾール;2−(2’−ヒドロキシ−5’−t−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール;2−(2’−ヒドロキシ−5’−メチルフェニルベンゾトリアゾール;ジベンザラジン;ジアニソイルメタン;5−(3,3−ジメチル−2−ノルボルニリデン)−3−ペンタン−2−オン;4−t−ブチルメトキシジベンゾイルメタン等のジベンゾイルメタン誘導体;オクチルトリアゾン;ウロカニン酸及びウロカニン酸エチル等のウロカニン酸誘導体;2−(2'−ヒドロキシ−5'−メチルフェニル)ベンゾトリアゾール、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−1,3−ペンタンジオン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸2−エチルヘキシル等のヒダントイン誘導体、フェニルベンズイミダソゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、アントラニル酸メチル、ルチン及びその誘導体、オリザノール及びその誘導体が好ましいものとして挙げられる。
コルビン酸リン酸エステル塩、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル・ステアリン酸アスコルビル・パルミチン酸アスコルビル・ジパルミチン酸アスコルビル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸−2−グルコシド等のアスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸誘導体;ニコチン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、フェルラ酸トコフェロール、トコフェロールリン酸エステル等のトコフェロール誘導体等のビタミン誘導体、トコトリエノール、その他各種ビタミン誘導体類が好ましいものとして挙げられる。
ス、キナエキス、キューカンバーエキス、キリ葉エキス、グアノシン、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、クリエキス、グレープフルーツエキス、クレマティスエキス、黒米エキス、黒砂糖抽出物、黒酢、クロレラエキス、クワエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、酵母エキス、コウボクエキス、コーヒーエキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コンフリーエキス、コラーゲン、コケモモエキス、サイシンエキス、サイコエキス、サイタイ抽出液、サフランエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、ジャトバエキス、シャクヤクエキス、ショウキュウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、白キクラゲエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、西河柳エキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、地衣類エキス、茶エキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、ティートリー油、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、蜂蜜、ハマメリスエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、ヒノキエキス、ビフィズス菌エキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、プロポリス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マイカイカエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、卵殻膜エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
Brown、Arianor Madder Red、Arianor Steel Blue、Arianor Straw Yellow等の塩基染料;HC Yellow 2、HC Yellow 5、HC Red 3,4−hydoxypropylamino−3−nitrophenol、N,N’−bis(2−hydroxyethyl)−2−nitro−p−phenylenediamine、HC Blue 2、Basic Blue 26等のニトロ染料;分散染料;二酸化チタン、酸化亜鉛等の
無機白色顔料;酸化鉄(ベンガラ)、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料;γ−酸化鉄等の無機褐色系顔料;黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料;黒酸化鉄、低次酸化チタン等の無機黒色系顔料;マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料;酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料;群青、紺青等の無機青色系顔料;酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール顔料;アルミニウムパウダー、カッパーパウダー、金等の金属粉末顔料;表面処理無機及び金属粉末顔料;ジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料;表面処理有機顔料;アスタキサンチン、アリザリン等のアントラキノン類、アントシアニジン、β−カロチン、カテナール、カプサンチン、カルコン、カルサミン、クエルセチン、クロシン、クロロフィル、クルクミン、コチニール、シコニン等のナフトキノン類、ビキシン、フラボン類、ベタシアニジン、ヘナ、ヘモグロビン、リコピン、リボフラビン、ルチン等の天然色素・染料;p−フェニレンジアミン、トルエン−2,5−ジアミン、o−,m−,若しくはp−アミノフェノール、m−フェニレンジアミン、5−アミノ−2−メチルフェノール、レゾルシン、1−ナフトール、2,6−ジアミノピリジン等及びその塩等の酸化染料中間体及びカップラー;インドリン等の自動酸化型染料;ジヒドロキシアセトンが好ましいものとして挙げられる。
本発明の経皮吸収基材は、前記式(1)乃至式(3)で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド化合物、界面活性剤、1,2−アルカンジオール又はグリセリン、少なくとも一種の脂肪酸及び水、さらに所望により油性基材、有機酸及びその他添加剤(有効成分等)を用いて、加熱しながら混合、撹拌
した後、静置放冷することによって製造され得る。またこの製造工程において、後述するように前記経皮吸収基材のためのプレミックスが製造され得る。
a)上記脂質ペプチド化合物と、界面活性剤と、1,2−アルカンジオール又はグリセリンと、少なくとも一種の脂肪酸と水を配合し、加熱して溶解液又は分散液を調製する工程b)上記溶解液又は分散液を水に添加し、室温以上100℃未満の温度で加熱する工程
c)前記加熱工程における温度よりも低い温度になるまで撹拌しながら冷却し、その後静置放冷し、ゲル状の固形物(経皮吸収基材)を形成する工程
なお、油性基材、有機酸及びその他添加剤(有効成分等)は、a)工程において溶解液又は分散液の調製工程において添加してもよいし、b)工程において溶解液又は分散液を添加する水に予め添加していてもよい。さらに、界面活性剤はa)工程ではなく、後の工程b)においても配合することができる。
また得られた経皮吸収基材の総質量に対して、水は50質量%以上95質量%未満であることが好ましい。
また得られた溶解液又は分散液の総質量に対して、水は50質量%以上80質量%未満であることが好ましい。
a)、b)工程につづいて、液温がb)工程における温度よりも低い温度になるまで撹拌しながら冷却を行う(c)工程)。ここで冷却温度は例えば室温ないし80℃、室温ないし60℃、或いは室温ないし40℃程度である。
本発明のプレミックスを用いた経皮吸収基材の製造方法を以下に述べる。
プレミックスは以下に詳述するように、前述の[経皮吸収基材の製造方法(1)]のa)工程を経て製造される。
プレミックスを製造するには、まず、前記式(1)乃至式(3)で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド化合物と、界面活性剤と、1,2−アルカンジオール又はグリセリンと、少なくとも一種の脂肪酸と水を混合し、加熱して溶解液又は分散液を調製する。上記溶解液又は分散液の調製中に、所望により油性基材、有機酸及びその他添加剤を添加することもできる。
そして、この溶解液又は分散液を冷却することにより、プレミックスを得ることができる。
得られた溶解液又は分散液は、好ましくは前記加熱温度より低い温度、例えば室温ないし80℃、室温ないし60℃、或いは室温ないし40℃程度になるまで撹拌しながら冷却し、その後撹拌を停止して、静置することがより好ましい。
また得られたプレミックスの総質量に対して、水は50質量%以上80質量%未満であ
ることが好ましい。
こうして得られたプレミックスは、経皮吸収基材の調製のためのプレミックスとして有用であり、後述するように該プレミックスに水やその他有効成分等を配合することにより、経皮吸収基材を容易に調製することが可能である。
こうして得られた本発明のプレミックスを用いて、例えば下記の工程1)〜3)により、経皮吸収基材を製造できる。
1)プレミックスを室温以上100℃未満の温度で加熱する工程、
2)室温以上100℃未満の温度で加熱した水相に、上記加熱したプレミックスを添加し、混合する工程、及び
3)得られた混合物を冷却し、ゲルを形成させる工程。
上記水相は水を含み、さらに油性基材を含み得、また有機酸及びその他添加剤(有効成分等)を含んでいてもよい。
4)プレミックスを室温以上100℃未満の温度で加熱する工程、
5)室温以上100℃未満の温度で加熱した水相に、上記加熱したプレミックスを添加し、混合する工程、
6)得られた混合物を冷却し、ゲルを形成させる工程、及び
7)前記冷却過程の中途において、前記混合物に水と有機酸の混合液を添加し、さらに混合する工程。
上記水相は水を含み、さらに油性基材を含み得、さらにその他添加剤(有効成分等)を含んでいてもよい。
前記2)工程並びに5)工程における、水相の加熱温度は好ましくは50℃乃至90℃、より好ましくは60℃乃至90℃、例えば70℃、或いは80℃である。水相の加熱は、特に油性基材などその他成分を含む場合には撹拌しながら行うことが好ましい。また水相に油性基材、さらにはその他添加剤(有効成分等)を含んでいる場合、それらが均一に溶解・分散するまで、通常5分から50分程度、加熱(撹拌)を実施することが好ましい。なお、水相の加熱温度は、上記プレミックスの加熱温度と同じ温度としてもよい。
本工程において、添加する水と有機酸の混合溶液は、好ましくは添加する混合物と同程度の温度とすることにより、均一な混合を達成できるため好ましい。また該混合溶液には
、所望により油性基材やその他添加剤(有効成分等)を含んでいてもよく、それらが均一に溶解・分散するまで適当な温度にて加熱(撹拌)を実施してもよい。
例えば、前記6)工程において撹拌しながら混合物の液温が60℃程度となったとき、液温を60℃程度とした水と有機酸の混合溶液を混合物に添加し、さらに混合して系を均一とし、その後、好ましくは撹拌を停止し、静置して冷却することにより、ゲル(経皮吸収基材)を得ることができる。
本実施例においてゲル化剤として用いた脂質ペプチドを以下に示す方法で合成した。
500mLの4つ口フラスコに、ヒスチジン14.2g(91.6mmol)、N−パルミトイル−Gly−メチル30.0g(91.6mmol)、トルエン300gを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド 28%メタノール溶液35.3g(183.2mmol)を加え、油浴で60℃に加熱し1時間撹拌を続けた。その後、油浴を外し、25℃まで放冷し、この溶液をアセトン600gで再沈殿させ、ろ取した。ここで得られた固体を、水600gとメタノール750gの混合溶液に溶解し、ここに6規定塩酸30.5ml(183.2mmol)を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン120gと水30gの混合液に60℃で溶解させ、酢酸エチル150gを加え、60℃から30℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン120gとアセトニトリル60g溶剤中に溶解し、60℃に加熱し、1時間撹拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水120gで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いN−パルミトイル−Gly−Hisフリー体(以下、単にPal−GHとも称する)の白色の結晶、26.9g(収率65%)を得た。
サンプル管(No.7、(株)マルエム社製)に、上記合成例1で得られたPal−GH、1,2−ヘキサンジオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ステアリン酸及び水を表1に示す組成(質量%)となるように秤量して投入し、80℃で加熱撹拌を行い、Pal−GH分散液(プレミックス)を得た。なお撹拌はアズワン(株)製のLABORATORY HIGH MIXERを用いて、200rpmで行った。
下記表2に従い、A相(実施例1で調製したプレミックス)をサンプル管No.5に秤量し、これを水浴(設定温度85℃)にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管No.5にB相の各成分を秤量し、これを水浴(設定温度85℃)で加熱した。A相をB相に添加し、加熱した状態で混合し約30秒程度撹拌した後、液温が60℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
実施例2及び実施例3については、別のサンプル管No.5にC相の各成分を秤量し、液温が60℃程度となるように加熱した。前述のA+B相の液温が60℃になったところで、液温が60℃程度となったC相を添加し、約30秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。
一方、実施例4及び比較例1については、液温が60℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。
−80℃で保存されているYucatan Micro Pig(YMP)皮膚(日本チャールズ・リバー(株))を室温(およそ25℃)で解凍後、脂肪除去を行い(脂肪除去後の皮膚の厚さが約2mm)、約2cm平方のYMP皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル(有効面積:0.785cm2)のレシーバー相に、5.0mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS:pH7.4℃、500rpmにて撹拌)を添加し、前記YMP皮膚(PBSの皮膚表面の温度:32.5℃)をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例4及び比較例1で調製した各ゲル(200mg)を設置した(図2参照)。
24時間後に皮膚を取り出し、抽出剤[PBS、アセトニトリル及びメタノールの2:1:1(v/v/v)混合液]で洗浄し、キムワイプ(登録商標)で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み(16分割)、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤0.5mlを加え、ボルテックスミキサーにて3時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識ヒアルロン酸を抽出した。このようにして得られた抽出液はPTFEフィルタ(0.45μm)を用いて濾過した後、液中の蛍光ヒアルロン酸量を蛍光分光光度計LS−55(パーキンエルマー社製)で定量した(試験数:3の平均値として算出)。なお蛍光分光光度計は、励起波長:495nm、測定波長:521nmにて測定した。得られた結果を図1に示す。
このように、本発明の経皮吸収基材は、ヒアルロン酸等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
なお使用する蛍光標識インスリンはシグマ社製の市販品を使用する他、以下の調製インスリンを使用した。
インスリン/炭酸バッファー(15 mg/mL)を下記の通り調製した。インスリン(シグマ社製 Insulin, From Bovine Pancreas(ロット番号 016K1256))30mgを0.1M炭酸バッファー(pH9)2mLに数日間かけ溶解させた。FITC/DMSO(20mg/mL)を250μL調製した(FITC :MolecularProbes社製fluorescein-5-isothiocyanate)。遮光下、インスリン溶液を緩やかに撹拌しながら、FITC/DMSO溶液を10μLずつ、計250μL添加した。遮光下、4乃至10℃で約2晩反応させた。PD−10カラムを用いて精製を行い、FITCラベル化インスリン水溶液を得た。BCAアッセイを用いてタンパク質濃度を算出し、吸光度法を用いてFITC濃度の算出を行い、ラベル化率を算出した。
FITCラベル化インスリン水溶液 3.334969 mg/mL ラベル化率0.733909を得た。
下記表3に従い、A相(実施例1で調製したプレミックス)をサンプル管No.5に秤量し、これを水浴(設定温度85℃)にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管No.5にB相の各成分を秤量し、これを水浴(設定温度85℃)で加熱した。A相をB相に添加し、加熱した状態で混合し約30秒程度撹拌した後、液温が60℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
実施例6及び実施例7については、別のサンプル管No.5にC相の各成分を秤量し、液温が60℃程度となるように加熱した。前述のA+B相の液温が60℃になったところで、液温が60℃程度となったC相を添加し、約30秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ0.1質量%の蛍光標識インスリン(FITCラベル化インスリン)を含む。
一方、比較例2については、液温が60℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。
−80℃で保存されているYucatan Micro Pig(YMP)皮膚(日本チャールズ・リバー(株))を室温(およそ25℃)で解凍後、脂肪除去を行い(脂肪除去後の皮膚の厚さが約2mm)、約2cm平方のYMP皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル(有効面積:0.785cm2)のレシーバー相に、5.0mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS:pH7.4℃、500rpmにて撹拌)を添加し、前記YMP皮膚(PBSの皮膚表面の温度:32.5℃)をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例6乃至実施例7及び比較例2で調製した各ゲル(200mg)を設置した(図2参照)。
24時間後に皮膚を取り出し、抽出剤[PBS、アセトニトリル及びメタノールの2:1:1(v/v/v)混合液]で洗浄し、キムワイプ(登録商標)で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み(16分割)、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤0.5mlを加え、ボルテックスミキサーにて3時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。一方フランツ型拡散セルのレシーバー液もまた遮光マイクロチューブに1ml入れた。このようにして得られた抽出液はPTFEフィルタ(0.20μm)を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計LS−55(パーキンエルマー社製)で定量した(試験数:3の平均値として算出)。なお蛍光分光光度計は、励起波長:495nm、測定波長:521nmにて測定した。得られた結果を図3に示す。
標識インスリン濃度に違いは見られなかった(約0.1μg/cm2)。
このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
−80℃で保存されているYucatan Micro Pig(YMP)皮膚(日本チャールズ・リバー(株))を室温(およそ25℃)で解凍後、脂肪除去を行い(脂肪除去後の皮膚の厚さが約2mm)、約2cm平方のYMP皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル(有効面積:0.785cm2)のレシーバー相に、5.0mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS:pH7.4℃、500rpmにて撹拌)を添加し、前記YMP皮膚(PBSの皮膚表面の温度:32.5℃)をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例6乃至実施例7及び比較例2で調製した各ゲル(200mg)を設置した(図2参照)。
24時間後に皮膚を取り出し、抽出剤[PBS、アセトニトリル及びメタノールの2:1:1(v/v/v)混合液]で洗浄し、キムワイプ(登録商標)で皮膚表面の液体を拭きとった。次にYMP皮膚のテープストリッピングを行い(1〜10回、11〜20回)、次いでストリッピング後のテープを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤1mlを加えボルテックスミキサーにて3時間撹拌し、テープ中の蛍光標識インスリンを抽出した。20回のテープストリッピング後のYMP皮膚をカッターナイフにて細かく切り刻み(16分割)、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤1mlを加え、ボルテックスミキサーにて3時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はPTFEフィルタ(0.45μm)を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計LS−55(パーキンエルマー社製)で定量した(試験数:3の平均値として算出)。なお蛍光分光光度計は、励起波長:495nm、測定波長:521nmにて測定した。得られた結果を図4に示す。
下記表4に従い、A相(実施例1で調製したプレミックス)をサンプル管No.5に秤量し、これを水浴(設定温度85℃)にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管No.5にB相の各成分を秤量し、これを水浴(設定温度85℃)で加熱した。A相をB相に添加し、加熱した状態で混合し約30秒程度撹拌した後、液温が60℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
実施例10及び実施例11については、別のサンプル管No.5にC相の各成分を秤量し、液温が60℃程度となるように加熱した。前述のA+B相の液温が60℃になったところで、液温が60℃程度となったC相を添加し、約30秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。
一方、比較例3については、液温が60℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ0.1質量%の蛍光標識インスリン(FITCラベル化インスリン)を含む。
−80℃で保存されているYucatan Micro Pig(YMP)皮膚(日本チャールズ・リバー(株))を室温(およそ25℃)で解凍後、脂肪除去を行い(脂肪除去後の皮膚の厚さが約2mm)、約2cm平方のYMP皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル(有効面積:0.785cm2)のレシーバー相に、5.0mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS:pH7.4℃、500rpmにて撹拌)を添加し、前記YMP皮膚(PBSの皮膚表面の温度:32.5℃)をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例10乃至実施例11及び比較例3で調製した各ゲル(200mg)を設置した(図2参照)。
24時間後に皮膚を取り出し、抽出剤[PBS、アセトニトリル及びメタノールの2:1:1(v/v/v)混合液]で洗浄し、キムワイプ(登録商標)で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み(16分割)、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤0.5mlを加え、ボルテックスミキサーにて3時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はPTFEフィルタ(0.45μm)を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計LS−55(パーキンエルマー社製)で定量した(試験数:3の平均値として算出)。なお蛍光分光光度計は、励起波長:495nm、測定波長:521nmにて測定した。得られた結果を図5に示す。
このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経
皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
[実施例13及び比較例4:プレミックスを用いた経皮吸収基材の調製]
下記表5に従い、A相(実施例1で調製したプレミックス)をサンプル管No.5に秤量し、これを水浴(設定温度85℃)にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管No.5にB相の各成分を秤量し、これを水浴(設定温度85℃)で加熱した。A相をB相に添加し、加熱した状態で混合し約30秒程度撹拌した後、液温が60℃程度となるまで撹拌冷却を行った。
別のサンプル管No.5にC相の各成分を秤量し、液温が60℃程度となるように加熱した。前述のA+B相の液温が60℃になったところで、液温が60℃程度となったC相を添加し、約30秒程度撹拌した後、静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。
比較例4については、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管No.5にB相の各成分を秤量し、これを水浴(設定温度85℃)で加熱した。加熱した状態で混合し約30秒程度撹拌した後、液温が60℃程度となるまで撹拌冷却を行った。B相を液温が60℃程度となった以降は静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ0.1質量%の蛍光標識インスリン(FITCラベル化インスリン)を含む。
−80℃で保存されているYucatan Micro Pig(YMP)皮膚(日本チャールズ・リバー(株))を室温(およそ25℃)で解凍後、脂肪除去を行い(脂肪除去後の皮膚の厚さが約2mm)、約2cm平方のYMP皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル(有効面積:0.785cm2)のレシーバー相に、5.0mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS:pH7.4℃、500rpmにて撹拌)を添加し、前記YMP皮膚(PBSの皮膚表面の温度:32.5℃)をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例13及び比較例4で調製した各ゲル(200mg)を設置した(図2参照)。
24時間後に皮膚を取り出し、抽出剤[PBS、アセトニトリル及びメタノールの2:
1:1(v/v/v)混合液]で洗浄し、キムワイプ(登録商標)で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み(16分割)、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤0.5mlを加え、ボルテックスミキサーにて3時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。このようにして得られた抽出液はPTFEフィルタ(0.45μm)を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計LS−55(パーキンエルマー社製)で定量した(試験数:3の平均値として算出)。なお蛍光分光光度計は、励起波長:495nm、測定波長:521nmにて測定した。得られた結果を図6に示す。
サンプル管(No.7、(株)マルエム社製)に、上記合成例1で得られたPal−GH、1,2−ヘキサンジオール、ステアリン酸及び水を表6に示す組成(質量%)となるように秤量して投入し、80℃で加熱撹拌を行い、Pal−GH分散液(プレミックス)を得た。なお撹拌はアズワン(株)製のLABORATORY HIGH MIXERを用いて、200rpmで行った。
このプレミックスは界面活性剤を含まないが、界面活性剤は後の経皮吸収基材の調製時に添加する。
下記表7に従い、A相(実施例15で調製したプレミックス)をサンプル管No.5に秤量し、これを水浴(設定温度85℃)にて加熱し、均一に溶解させた。
一方、スターラーチップを入れた別のマルエムサンプル管No.5にB相の各成分を秤量し、これを水浴(設定温度85℃)で加熱した。A相をB相に添加し、加熱した状態で混合し約30秒程度撹拌した後、液温が60℃程度となるまで撹拌冷却を行った。液温が60℃程度となった以降はそのまま静置放冷し、ゲル(経皮吸収基材)を形成させた。調製された経皮吸収基材はそれぞれ0.1質量%の蛍光標識インスリン(FITCラベル化インスリン)を含む。
−80℃で保存されているYucatan Micro Pig(YMP)皮膚(日本チャールズ・リバー(株))を室温(およそ25℃)で解凍後、脂肪除去を行い(脂肪除去後の皮膚の厚さが約2mm)、約2cm平方のYMP皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル(有効面積:0.785cm2)のレシーバー相に、5.0mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS:pH7.4℃、500rpmにて撹拌)を添加し、前記YMP皮膚(PBSの皮膚表面の温度:32.5℃)をセットした。縦型フランツ型拡散セルのドナー相に、実施例16乃至実施例17及び比較例5で調製した各ゲル(200mg)を設置した(図2参照)。
24時間後に皮膚を取り出し、抽出剤[PBS、アセトニトリル及びメタノールの2:1:1(v/v/v)混合液]で洗浄し、キムワイプ(登録商標)で皮膚表面の液体を拭きとった。その後、カッターナイフにて皮膚を細かく切り刻み(16分割)、これを遮光マイクロチューブに入れ、前記抽出剤0.5mlを加え、ボルテックスミキサーにて3時間撹拌し、皮膚中の蛍光標識インスリンを抽出した。一方フランツ型拡散セルのレシーバー液もまた遮光マイクロチューブに1ml入れた。このようにして得られた抽出液はPTFEフィルタ(0.20μm)を用いて濾過した後、液中の蛍光標識インスリン量を蛍光分光光度計LS−55(パーキンエルマー社製)で定量した(試験数:3の平均値として算出)。なお蛍光分光光度計は、励起波長:495nm、測定波長:521nmにて測定した。得られた結果を図7に示す。
このように、本発明の経皮吸収基材は、インスリン等の有効成分を配合した際にその経皮吸収性に優れる経皮吸収基材として有用であるという結果となった。
−80℃で保存されているマウス(九動株式会社)の耳を室温(およそ25℃)で解凍後、大きさ約5mm平方に切り出して試料とし、Pal−GHゲルプレミックスを含む実施例6で調製したゲルを50mg添加した。4時間後ゲルを除去した試料をスライドガラスに置き、イソプロピルミリステート(IPM)を数滴滴下し、カバーガラスをかぶせてプレパラートを作成して、共焦点顕微鏡(カールツアイスマクロスコピー社製LSM700)にて観察した。対照として、経皮吸収基材の代わりにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10μLを添加し、同様にプレパラートを作成して上記試料と比較した。結果を図8に示す(図8中、Bright−field、FITC、Mergeは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である)。図8により、実施例6で調製した経皮吸収基材を使用することによってインスリンが細胞間経路を通って浸透している様子が見られた。
−80℃で保存されているマウス(九動株式会社)の耳を室温(およそ25℃)で解凍後、大きさ約5mm平方に切り出して試料とし、実施例16で調製したゲルを50mg添加した。4時間後ゲルを除去した試料をスライドガラスに置き、イソプロピルミリステート(IPM)を数滴滴下し、カバーガラスをかぶせてプレパラートを作成して、共焦点顕微鏡(カールツアイスマクロスコピー社製LSM700)にて観察した。対照として、経皮吸収基材の代わりにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10μLを添加し、同様にプレパラートを作成して上記試料と比較した。結果を図9に示す(図9中、Bright−field、FITC、Mergeは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である)。
図9により、実施例16で調製した経皮吸収基材を使用することによってインスリンが細胞間経路を通って浸透している様子が見られた。
−80℃で保存されているYucatan Micro Pig(YMP)皮膚(日本チャールズ・リバー(株))を室温(およそ25℃)で解凍後、脂肪除去を行い(脂肪除去後の皮膚の厚さが約2mm)、約2cm平方のYMP皮膚を用意した。
縦型フランツ型拡散セル(有効面積:0.785cm2)のレシーバー相に、4.0mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS:pH7.4℃、500rpmにて撹拌)を添加し、前記YMP皮膚(PBSの皮膚表面の温度:32.5℃)をセットした。その後縦型フランツ型拡散セル中の空気を抜き、PBSを1ml添加し、次いで実施例16で調製したゲル(200mg)を添加した。24時間後ゲルを除去し、YMP皮膚を4%パラホルムアルデヒド固定液(武藤化学(株)製)に5時間浸透させ固定を行った。その後プラスチック製ベースモールドに皮膚を設置し、O.C.T.コンパウンド(サクラファインテックジャパン株式会社製)を加え液体窒素で凍らせディープフリーザー(−80℃)で保持した。凍結皮膚はその後丸形チャックを装着し、クリオスタットミクロトームで12μm厚の凍結切片に切り出し、プレパラートに吸着させた。このプレパラートにPBS溶液を数滴垂らし、O.C.T.コンパウンドを除去した。次いでもう一度PBS溶液を数的垂らし、湿っている間に空気が入らないようにカバーガラスをセットし蛍光顕微鏡で観察した。
比較として、上記経皮吸収基材の代わりにインスリン水溶液(0.3重量%のFITCラベル化インスリン水溶液34重量%及び水66重量%の割合で含む)(200mg)並びに対照としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS))のみで上記操作を行い、同様に蛍光顕微鏡で観察した。
観察したYMP皮膚の蛍光顕微鏡写真を図10に示す(図10中、Bright−field、FITC、Mergeは、それぞれ明視野画像、蛍光画像ならびにその合わせ画像である。) 。図10より、実施例16で調製したゲルを塗布したYMP皮膚の蛍光が一番強く光っていることが分かる。このことによりインスリンが角層まで浸透しているこ
とが示唆された。
Claims (10)
- 下記式(1)乃至式(3)で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物、
界面活性剤、
1,2−アルカンジオール又はグリセリン、
少なくとも一種の脂肪酸、
ヒアルロン酸及びインスリンからなる群から選択される有効成分、並びに
水を含有する経皮吸収組成物。
基又は5員環と6員環から構成される縮合複素環基を表す。) - 前記脂質ペプチド型化合物が、前記式(1)で表される化合物であり、式中、R1が炭素原子数15の直鎖状脂肪族基であり、R2が水素原子であり、R3が4−イミダゾールメチル基である化合物である、請求項1に記載の経皮吸収組成物。
- スティック状基材である、請求項1又は請求項2に記載の経皮吸収組成物。
- 少なくとも一種の油性基材を更に含む、請求項1乃至請求項3のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
- 少なくとも一種の有機酸を更に含む、請求項1乃至請求項4のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
- 前記界面活性剤としてエチレングリコールアルキルエーテル、リン脂質及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される1種類以上の化合物を含む、請求項1乃至請求項5のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
- 更に界面活性剤としてポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(CAS登録番号9005−64−5)を含む、請求項1乃至請求項6のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
- 前記脂肪酸がステアリン酸である、請求項1乃至請求項7のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
- 前記有機酸がシュウ酸、クエン酸、及びアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項5乃至請求項8のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
- 化粧品又は医薬用である、請求項1乃至請求項9のうち何れか一項に記載の経皮吸収組成物。
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