CN101743289B - 脂质三肽型水凝胶形成剂和水凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供在酸性到碱性的pH值范围内能够通过极少量形成水凝胶的水凝胶形成剂，以及具有高环境适应性、生物适应性和生物降解性的水凝胶。作为本发明的解决问题的方法是，提供由式(1)所示的脂质肽或其盐形成的水凝胶形成剂和水凝胶，
Figure D2008800235052A00011
上式中，R1表示碳原子数为9～21的脂肪族基团，R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、可具有碳原子数为1或2的支链的碳原子数为1～4的烷基、苯甲基或-(CH2)n-X基，且R2、R3或R4中的至少一个表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基，或可具有1～3个氮原子的5员环、6员环或者由5员环与6员环构成的稠杂环。

Description

脂质三肽型水凝胶形成剂和水凝胶
技术领域
本发明涉及新型脂质肽型水凝胶形成剂、通过该水凝胶形成剂自组装而形成的纤维、以及由该水凝胶形成剂或纤维、与水溶液或醇水溶液构成的水凝胶。 
本发明的水凝胶形成剂特别适合在制造以化妆品、琼脂等凝胶状食品、药品制剂等为代表的各种凝胶状基质时使用。另外，由该水凝胶形成剂得到的水凝胶还适合在化妆品、(软性)隐形眼镜、纸尿布、芳香剂等日用品用途，旱地农业用途，色谱等分析化学用途，医疗、药学用途，蛋白质的载体、细胞培养相关基质、生物反应器等生物化学领域用途等中作为各种功能性材料。 
背景技术
由于水凝胶以水为介质，因而作为生物适应性高的凝胶是有用的，被用于以纸尿布、化妆品、芳香剂等日用品类用途为代表的广泛领域。 
作为现有的水凝胶，可以列举琼脂糖等天然高分子凝胶、丙烯酰胺凝胶等将高分子链之间通过化学共价键交联而成的合成高分子凝胶。 
近年来，对水凝胶赋予物质保持性能、外部刺激应答性能、以及考虑到环境的生物降解性能等各种功能而得的功能性凝胶受到关注，并且人们尝试了通过使用共聚反应在上述天然或者合成高分子凝胶中组装功能性分子，从而实现各种功能。 
这样为了赋予水凝胶新的功能，必须对凝胶的纳米结构、其表面结构进行详细研究，但在上述使用共聚反应来组装功能性分子的方法中，存在功能性基团的导入率有限、难以进行精密分子设计等问题，进而还存在未反应的残留物质的安全性问题，以及凝胶制备非常繁琐等各种问题。 
相对于这种现有的“自顶向下(Top-down)型”功能性材料的开发，通过使作为物质的最小单元的原子、分子集合，从而发现作为其集合体的超分子的新功能的“自底向上(Bottom up)型”功能性材料的创制研究受到关注。 
在凝胶领域中，也在开发由低分子化合物自组装形成的非共价结合性凝胶纤维(所谓的“超分子聚合物”)所形成的新的凝胶。该“自组装”，是指在处于原始随机状态的物质(分子)组中，分子在适当的外部条件下通过分子间的非共价结合性相互作用等自发地会合，从而成长为大的功能性集合体。 
上述新的凝胶在下述方面受到关注，即其理论上可以通过单体的分子设计来控制分子间相互作用、分子集合体的弱非共价结合，从而控制巨型凝胶的结构、功能。 
但是，对于如何控制低分子化合物之间的分子间相互作用、非共价结合，尚未发现明确的方法论，另外，对于非共价结合性凝胶的研究，由于比较容易形成凝胶，因而针对在有机溶剂中利用氢键形成的自组装体率先进行了研究，对于水溶液中的自组装化合物(即，水凝胶形成剂等)仅停留在偶然发现的范围。 
目前已报告的形成非共价结合性凝胶的水凝胶形成剂大体上分为以下3类。 
[1.具有两亲性低分子作为骨架的水凝胶形成剂] 
是以人工脂质膜为模型的水凝胶形成剂，可列举以季铵盐部分为亲水部分、以烷基长链为疏水部分的表面活性剂型凝胶形成剂，两个表面活性剂型分子的亲水部分连接而成的双表面活性剂型凝胶形成剂等。 
作为这样的凝胶形成剂所形成的水凝胶的一例，有人提出了涉及分子组装性水凝胶的方案，该分子组装性水凝胶是通过在疏水部分具有支链型烷基的阳离子性两亲性化合物的分散水溶液中，添加分子量为90以上的阴离子，从而形成的(专利文献1)。 
[2.具有以生物体内成分为基序(motif)的骨架的水凝胶形成剂] 
可以列举利用了由肽二级结构骨架(α-螺旋结构、β-折叠片结构等)形成 的分子集合体之间的会合的水凝胶形成剂。 
例如有人提出了涉及具有α-螺旋结构的水凝胶形成剂(非专利文献1)、具有β-折叠片型结构的水凝胶形成剂(非专利文献2)的方案。 
[3.具有半人工型低分子作为骨架的水凝胶形成剂] 
可以说是由DNA碱基、肽链、糖链等生物体内成分(亲水部分)和烷基链(疏水部分)等组合形成的、组合有上述列举的2种凝胶形成剂的特征的凝胶形成剂。其中，DNA碱基、肽链和糖链不仅提高了亲水性、而且还起到了提供氢键等分子间相互作用的功能。 
有人提出了例如：由具有糖结构部位的糖苷氨基酸衍生物形成的水凝胶形成剂，该糖结构部位具有经N-乙酰基化的单糖类或二糖类的糖苷结构(专利文献2)；由通式“RCO(NHCH2CO)mOH”所示的肽脂质与过渡金属自组装性地形成的微细中空纤维(专利文献3)等。 
另外，有人公开了具有“疏水部分-半胱氨酸残基(在形成网络时形成二硫键)-甘油残基(赋予柔性)-磷酸化丝氨酸残基-细胞粘着性肽”这样的结构的两亲性肽以疏水部分为核形成β-折叠片型纤维网络(非专利文献3)。 
并且，还有人报告了使用化学文库制作糖脂质型超分子水凝胶的事例(非专利文献4)。 
专利文献1：特开2002-085957号公报 
专利文献2：特开2003-327949号公报 
专利文献3：特开2004-250797号公报 
非专利文献1：W.A.Pekata等，SCIENCE，281，389(1998) 
非专利文献2：A.Aggeli等，Angew，Chem.Int.Ed.，2003，42，5603-5606 
非专利文献3：Jeffrey D.Hartgerink，Elia Beniash，Samuel I.Stupp，SCIENCE，vol 294，1684-1688(2001)) 
非专利文献4：松本真治、滨地格，ド一ジンニユ一ス，No.118，1-16页(2006) 
非专利文献5：Kjeld J.C.Van Bommel等，Angew.Chem.Int.Ed.2004， 43，1663-1667 
发明内容
发明要解决的问题 
对现有的水凝胶来说，在形成其合成高分子凝胶时，以及视情况将明胶(胶原)等天然高分子凝胶化时，必须使用具有醛基的交联剂。 
另外，天然高分子凝胶自不待言，在赋予(合成)高分子凝胶功能时，为了对高分子链进行化学修饰，或者组装功能分子，必须进行共聚反应。 
这样在现有的水凝胶中，还存在凝胶的制备麻烦、残留未反应的交联剂、共聚反应时的未反应物质等的问题。 
另外，在迄今为止所提出上述形成非共价结合性凝胶的水凝胶形成剂中，在以上述两亲性低分子为骨架(1.)的情形中，有时候由于介质的pH值而导致无法形成凝胶。即，在碱性范围形成胶束而得到乳化液，另一方面，虽然在酸性范围自组装成纤维状而得到水凝胶，但几乎没有报告过在对生物体安全的中性范围水凝胶化的例子。另外，还存在残留季铵阳离子等(例如专利文献1)等对生物体环境的安全性不稳定的问题。 
另外，对于以生物体内成分为基序的骨架(2.)来说，存在不适合大量制造等生产性问题，凝胶形成能力依赖于温度、pH值等问题。 
而且，对于具有半人工型低分子作为骨架(3.)的水凝胶形成剂来说，例如如果参考专利文献2所记载的合成构成该水凝胶形成剂的糖苷氨基酸衍生物的反应方案(图1)，则明确记载了需要使用高毒性的叠氮化钠，另外，对专利文献3所记载的中空纤维的自组装来说，存在必须添加过渡金属(离子)等在生物适应性、环境安全性方面的问题。 
这样，对目前已经报告的各种非共价结合性的水凝胶和形成该凝胶的水凝胶形成剂来说，在凝胶形成能力(凝胶结构保持能力)、对生物体环境的安全性等方面要求进一步改善。 
进而从对生物体环境的安全性的观点出发，潜在地要求能够通过更少量的添加量来形成凝胶的水凝胶形成剂。 
本发明是基于上述事实而做出的，其要解决的问题是，提供一种水凝胶形成剂，具有在酸性到碱性这样的宽pH值范围、特别是在中性范围，能够通过极少量形成水凝胶的高水凝胶化能力。 
另外，本发明提供一种水凝胶，该水凝胶在酸性至碱性这样的宽pH值范围内保持稳定的凝胶结构，并且具有高环境适应性、生物适应性和生物降解性。 
用于解决问题的方法 
本发明者为解决上述问题而进行了积极研究，结果完成了本发明。 
即，作为第1观点，是一种水凝胶形成剂，其特征在于，是由式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐构成的， 
Figure G2008800235052D00051
上式中，R1表示碳原子数为9～21的脂肪族基团， 
R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、可具有碳原子数为1或2的支链的碳原子数为1～4的烷基、苯甲基或-(CH2)n-X基，且R2、R3或R4中的至少一个表示-(CH2)n-X基， 
n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基，或可具有1～3个氮原子的5员环、6员环或者由5员环与6员环构成的稠杂环。 
作为第2观点，是如第1观点所述的水凝胶形成剂，其特征在于，所述R1是可具有1个或2个不饱合键的碳原子数为11～17的直链状脂肪族基团。 
作为第3观点，是如第1观点或第2观点所述的水凝胶形成剂，其特征在于，所述R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯甲基或-(CH2)n-X基，且R2、R3或R4中的一个或两个表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。 
作为第4观点，是如第3观点所述的水凝胶形成剂，其特征在于，所述R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯甲基、2-氨基乙基、4-氨基丁基、4-氨基吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基，且R2、R3或R4中的一个或两个表示2-氨基乙基、4-氨基丁基、4-氨基吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基。 
作为第5观点，是如第4观点所述的水凝胶形成剂，其特征在于，所述R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯甲基、4-氨基丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基，且R2、R3或R4中的一个或两个表示4-氨基丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基。 
作为第6观点，是如第5观点所述的水凝胶形成剂，其特征在于，所述R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、4-氨基丁基或咪唑甲基，且R2、R3或R4中的一个或两个表示4-氨基丁基或咪唑甲基。 
作为第7观点，是通过第1观点～第6观点的任一项所述的水凝胶形成剂自组装而形成的纤维。 
作为第8观点，是由第1观点～第6观点的任一项所述的水凝胶形成剂或第7观点所述的纤维与水溶液或醇水溶液形成的水凝胶。 
发明的效果 
本发明的水凝胶形成剂，可以在不使用现有的水凝胶形成时所需的交联剂等的状态下，使水溶液或者醇水溶液凝胶化而形成水凝胶，并不残留未反应的交联剂。另外，由于本发明的脂质肽是由低分子化合物形成的，因而能够在不含有如现有的水凝胶形成剂那样为了表现功能而组装的功能性分子的未反应物的条件下形成水凝胶。 
另外，本发明的水凝胶形成剂能够在酸性范围到碱性范围的宽pH值范围内形成水凝胶。特别是从细胞培养基质、医用材料等领域所要求的高安全性的观点出发，在中性范围也具有凝胶形成能力的本发明的水凝胶形成剂，在上述用途中是有用的。 
另外，本发明的水凝胶形成剂可以以仅0.01质量％的添加量形成水凝胶，在环境、生物体内被吸收时负荷小。 
进而，本发明的水凝胶形成剂即使在分散介质中含有高达50体积％左右的乙醇等醇性溶剂时也能够形成水凝胶，因此适合用于要求杀菌性的水凝胶用途。 
另外，本发明的水凝胶形成剂是不使用近年来由于BSE感染等而造成问题的动物来源材料(胶原、明胶、Matrigel等)，而仅由脂质和肽构成的人工低分子化合物所形成的凝胶形成剂，因此在得到的水凝胶中不会产生感染等所导致的问题。并且，可以不使用叠氮化钠等反应性高的毒性试剂，仅通过脂质与肽的酰胺化反应来制造水凝胶形成剂，因而是安全性高的凝胶形成剂。 
此外，构成本发明的水凝胶形成剂的脂质肽还可以作为对脱发症处置有用的新型肽、光损伤皮肤的处置用途(促进胶原合成)、化妆品中的UGT诱导因子、螯合剂、医用材料(含磷酸钙的骨填充用途)、口红用组合物(改善色彩等)、其他化妆品用途使用。 
另外，本发明的纤维在上述水凝胶形成剂自组装时，由于肽部分(氨基酸)位于其最外侧(即，纤维表面)，因而在被吸收到生物体内时，不易与生物体细胞发生排斥反应，细胞粘着性优异。因此，适合在医疗用缓释性载体、吸附剂、再生医疗用支架等中使用。 
除了上述用途之外，在食品工业、农林业、化妆品领域、纤维工业中，作为稳定剂、分散剂、湿润剂是有用的，在电子、信息领域中，作为掺杂有金属、导电性物质的纳米部件，以及作为滤波器用材料、导电性材料是有用的。 
并且，本发明的水凝胶能够在酸性范围到碱性范围的宽pH值范围，特别是在中性条件下保持稳定的凝胶结构，因此适合细胞培养等生物化学用材料、医用材料用途。 
另外，由于本发明的水凝胶如上所述能够通过添加少于现有的量的水凝胶形成剂来获得，因而在生物体方面、环境方面的任一方面，都可以说是高安全性的水凝胶。 
进而由于本发明的水凝胶即使在分散介质中含有高达50体积％左右 的乙醇等醇性溶剂时也能够保持稳定的凝胶结构，因而适合用于要求杀菌性的用途。 
进而如上所述，由脂质肽型低分子化合物水凝胶形成剂获得的水凝胶在外部环境中、例如在土壤中使用时，容易被土壤细菌等分解，另外在生物体内使用时，容易被代谢酶分解，因此对环境、生物体的负荷小。 
附图说明
图1是显示水凝胶形成剂的自组装及其后续凝胶化的概念图。 
具体实施方式
[水凝胶形成剂] 
本发明的水凝胶形成剂具有下述式(1)所示结构，是由具有高脂溶性长链的脂质部分(烷基羰基)与肽部分(三肽)构成的。 
Figure G2008800235052D00081
在上述式(1)中，脂质部分所含的R1表示碳原子数为9～21的脂肪族基团，优选R1是可具有1个或2个不饱合键的碳原子数为11～17的直链状脂肪族基团。 
作为由R1与相邻的羰基构成的脂质部分的特别优选结构的具体例，可以列举月桂酰基、十二烷基羰基、肉豆蔻酰基、十四烷基羰基、棕榈酰基、十七碳酰基、油酰基、反油酰基、亚油酰基、硬脂酰基、十八碳烯酰基等，更优选为月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、十七碳酰基、反油酰基、硬脂酰基。 
在上述式(1)中，肽部分中所含的R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、 可具有碳原子数为1或2的支链的碳原子数为1～4的烷基、苯甲基或-(CH2)n-X基，R2、R3或R4中的至少一个、更优选为一个或两个表示-(CH2)n-X基。 
在上述-(CH2)n-基中，n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可具有1～3个氮原子的5员环、6员环或者由5员环与6员环构成的稠杂环。 
上述可具有碳原子数为1或2的支链的碳原子数为1～4的烷基优选表示甲基、乙基、异丙基、异丁基或仲丁基等，更优选表示甲基、异丙基、异丁基或仲丁基，特别优选表示甲基。 
在上述-(CH2)n-X基中，X优选表示氨基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。 
因此，上述-(CH2)n-X基优选表示2-氨基乙基、4-氨基丁基、4-氨基吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基，更优选表示4-氨基丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基，特别优选表示4-氨基丁基或咪唑甲基。 
在上述式(1)所示的化合物中，作为特别优选的化合物，是以下由脂质部分与肽部分(氨基酸集合部分)形成的化合物。其中作为氨基酸的简称，表示组氨酸(His)、甘氨酸(Gly)、苯丙氨酸(Phe)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Lue)、赖氨酸(Lys)、色氨酸(Trp)。所述化合物：N-月桂酰-Gly-Gly-His、N-月桂酰-Gly-His-Gly、N-月桂酰-His-Gly-Gly，N-月桂酰-Gly-Gly-Lys、N-月桂酰-Gly-Gly-Trp、N-月桂酰-Gly-Ala-His、N-月桂酰-Gly-Val-His、N-月桂酰-Gly-Lue-His、N-月桂酰-Gly-Ile-His、N-月桂酰-Gly-Phe-His、N-月桂酰-Ala-Gly-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Gly-His、N-肉豆蔻酰-Gly-His-Gly、N-肉豆蔻酰-His-Gly-Gly，N-肉豆蔻酰-Gly-Gly-Lys、N-肉豆蔻酰-Gly-Gly-Trp、N-肉豆蔻酰-Gly-Ala-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Val-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Lue-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Ile-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Phe-His、N-肉豆蔻酰-Ala-Gly-His、N-棕榈酰-Gly-Gly-His、N-棕榈酰-Gly-His-Gly、N-棕榈酰-His-Gly-Gly，N-棕榈酰-Gly-Gly-Lys、N-棕榈酰-Gly-Gly-Trp、N-棕榈酰-Gly-Ala-His、N-棕榈酰 -Gly-Val-His、N-棕榈酰-Gly-Lue-His、N-棕榈酰-Gly-Ile-His、N-棕榈酰-Gly-Phe-His、N-棕榈酰-Ala-Gly-His、N-十七碳酰-Gly-Gly-His、N-十七碳酰-Gly-His-Gly、N-十七碳酰-His-Gly-Gly，N-十七碳酰-Gly-Gly-Lys、N-十七碳酰-Gly-Gly-Trp、N-十七碳酰-Gly-Ala-His、N-十七碳酰-Gly-Val-His、N-十七碳酰-Gly-Lue-His、N-十七碳酰-Gly-Ile-His、N-十七碳酰-Gly-Phe-His、N-十七碳酰-Ala-Gly-His、N-硬脂酰-Gly-Gly-His、N-硬脂酰-Gly-His-Gly、N-硬脂酰-His-Gly-Gly，N-硬脂酰-Gly-Gly-Lys、N-硬脂酰-Gly-Gly-Trp、N-硬脂酰-Gly-Ala-His、N-硬脂酰-Gly-Val-His、N-硬脂酰-Gly-Lue-His、N-硬脂酰-Gly-Ile-His、N-硬脂酰-Gly-Phe-His、N-硬脂酰-Ala-Gly-His、N-反油酰-Gly-Gly-His、N-反油酰-Gly-His-Gly、N-反油酰-His-Gly-Gly，N-反油酰-Gly-Gly-Lys、N-反油酰-Gly-Gly-Trp、N-反油酰-Gly-Ala-His、N-反油酰-Gly-Val-His、N-反油酰-Gly-Lue-His、N-反油酰-Gly-Ile-His、N-反油酰-Gly-Phe-His、N-反油酰-Ala-Gly-His、N-花生四烯酰-Gly-Gly-His、N-花生四烯酰-Gly-His-Gly、N-花生四烯酰-His-Gly-Gly，N-花生四烯酰-Gly-Gly-Lys、N-花生四烯酰-Gly-Gly-Trp、N-花生四烯酰-Gly-Ala-His、N-花生四烯酰-Gly-Val-His、N-花生四烯酰-Gly-Lue-His、N-花生四烯酰-Gly-Ile-His、N-花生四烯酰-Gly-Phe-His、N-花生四烯酰-Ala-Gly-His、N-二十二碳酰-Gly-Gly-His、N-二十二碳酰-Gly-His-Gly、N-二十二碳酰-His-Gly-Gly，N-二十二碳酰-Gly-Gly-Lys、N-二十二碳酰-Gly-Gly-Trp、N-二十二碳酰-Gly-Ala-His、N-二十二碳酰-Gly-Val-His、N-二十二碳酰-Gly-Lue-His、N-二十二碳酰-Gly-Ile-His、N-二十二碳酰-Gly-Phe-His、N-二十二碳酰-Ala-Gly-His。 
在上述化合物中，作为更优选的脂质肽化合物，可以列举N-月桂酰-Gly-Gly-His、N-月桂酰-Gly-His-Gly、N-月桂酰-His-Gly-Gly，N-月桂酰-Gly-Gly-Lys、N-月桂酰-Gly-Gly-Trp、N-月桂酰-Gly-Ala-His、N-月桂酰-Gly-Val-His、N-月桂酰-Gly-Lue-His、N-月桂酰-Gly-Ile-His、N-月桂酰-Gly-Phe-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Gly-His、N-肉豆蔻酰-Gly-His-Gly、N-肉豆蔻酰-His-Gly-Gly，N-肉豆蔻酰-Gly-Gly-Lys、N-肉豆蔻酰-Gly-Gly-Trp、 N-肉豆蔻酰-Gly-Ala-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Val-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Lue-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Ile-His、N-肉豆蔻酰-Gly-Phe-His、N-棕榈酰-Gly-Gly-His、N-棕榈酰-Gly-His-Gly、N-棕榈酰-His-Gly-Gly，N-棕榈酰-Gly-Gly-Lys、N-棕榈酰-Gly-Gly-Trp、N-棕榈酰-Gly-Ala-His、N-棕榈酰-Gly-Val-His、N-棕榈酰-Gly-Lue-His、N-棕榈酰-Gly-Ile-His、N-棕榈酰-Gly-Phe-His、N-棕榈酰-Ala-Gly-His、N-十七碳酰-Gly-Gly-His、N-十七碳酰-Gly-His-Gly、N-十七碳酰-His-Gly-Gly，N-十七碳酰-Gly-Gly-Lys、N-十七碳酰-Gly-Gly-Trp、N-十七碳酰-Gly-Ala-His、N-十七碳酰-Gly-Val-His、N-十七碳酰-Gly-Lue-His、N-十七碳酰-Gly-Ile-His、N-十七碳酰-Gly-Phe-His、N-硬脂酰-Gly-Gly-His、N-硬脂酰-Gly-His-Gly、N-硬脂酰-His-Gly-Gly，N-硬脂酰-Gly-Gly-Lys、N-硬脂酰-Gly-Gly-Trp、N-硬脂酰-Gly-Ala-His、N-硬脂酰-Gly-Val-His、N-硬脂酰-Gly-Lue-His、N-硬脂酰-Gly-Ile-His、N-硬脂酰-Gly-Phe-His、N-反油酰-Gly-Gly-His、N-反油酰-Gly-His-Gly、N-反油酰-His-Gly-Gly，N-反油酰-Gly-Gly-Lys、N-反油酰-Gly-Gly-Trp、N-反油酰-Gly-Ala-His、N-反油酰-Gly-Val-His、N-反油酰-Gly-Lue-His、N-反油酰-Gly-Ile-His、N-反油酰-Gly-Phe-His、N-花生四烯酰-Gly-Gly-His、N-花生四烯酰-Gly-His-Gly、N-花生四烯酰-His-Gly-Gly，N-花生四烯酰-Gly-Gly-Lys、N-花生四烯酰-Gly-Gly-Trp、N-花生四烯酰-Gly-Ala-His、N-花生四烯酰-Gly-Val-His、N-花生四烯酰-Gly-Lue-His、N-花生四烯酰-Gly-Ile-His、N-花生四烯酰-Gly-Phe-His、N-二十二碳酰-Gly-Gly-His、N-二十二碳酰-Gly-His-Gly、N-二十二碳酰-His-Gly-Gly，N-二十二碳酰-Gly-Gly-Lys、N-二十二碳酰-Gly-Gly-Trp、N-二十二碳酰-Gly-Ala-His、N-二十二碳酰-Gly-Val-His、N-二十二碳酰-Gly-Lue-His、N-二十二碳酰-Gly-Ile-His、N-二十二碳酰-Gly-Phe-His，作为最优选的化合物，可以列举N-棕榈酰-Gly-Gly-His、N-棕榈酰-Gly-His-Gly、N-棕榈酰-His-Gly-Gly、N-棕榈酰-Gly-Gly-Lys、N-棕榈酰-Gly-Gly-Phe、N-月桂酰-Gly-Gly-His。 
[由水凝胶形成剂形成的纤维] 
如果将本发明的水凝胶形成剂投入水溶液或者醇水溶液中，则式(1)中的肽部分通过氢键形成分子间非共价结合，另一方面，式(1)中的脂质部分通过疏水组装而进行自组装，形成筒状的二维集合体，即纤维。 
作为参考，图1显示了构成本发明的水凝胶形成剂的脂质肽的自组装和凝胶化的概念图的一例。该脂质肽分子(a)以作为疏水性部位的脂质部分为中心进行组装(b)，通过自组装而形成纤维(c)。 
[水凝胶] 
如果上述纤维在水溶液或者醇水溶液中形成，则该纤维形成三维网眼结构(例如参考图1中的(d))，进而通过纤维表面的亲水性部分(肽部分)与水性溶剂之间形成非共价结合而膨润，从而水溶液或者醇水溶液整体发生凝胶化，形成水凝胶。 
尽管对于本发明的水凝胶形成时的详细机理并不十分明确，但可以认为与脂质肽分子的带电状态有关。 
本发明的水凝胶形成剂是具有C末端的羧基和来自肽部分侧链-(CH2)n-X基的氨基的两性离子性化合物。可以认为其离子状态是处于仅羧基阴离子化的状态、仅氨基的阳离子化的状态、两性离子化的状态、两个取代基均未形成离子的状态四种状态之间的平衡。 
如果考虑氨基酸残基的酸解离常数，则可以认为水凝胶形成剂分子在酸性范围内来自肽部分的-(CH2)n-X基的末端氨基带正电而阳离子化，在碱性范围内肽部分C末端的末端羧基带负电而阴离子化，在中性范围内校多存在两性离子化的状态。 
如果形成离子化的状态，则肽部分与水的亲和性被增强，通过使作为疏水部分的长链部分远离与水接触的部分的方式而进行自组装，形成纳米纤维。这时，如果更大量地存在两性离子状态，则在纳米纤维之间形成网眼结构，该网眼结构是由于阳离子与阴离子形成离子键，从而形成了交联结构。认为通过形成该网眼结构，能够吸收更多的水，从而发挥优异的水凝胶形成能力。 
如上，通过本发明的水凝胶形成剂能够形成在中性范围也稳定的水凝 胶。另外，由于是低分子化合物脂质肽型水凝胶形成剂，因而水凝胶形成剂以及由该水凝胶形成剂得到的水凝胶均可在环境、生物体内分解，从而可以得到生物适应性高的凝胶形成剂和水凝胶。 
因此，本发明的水凝胶形成剂以及由该水凝胶形成剂得到的水凝胶可以用于细胞培养基质，细胞、蛋白质等生物体分子保存材料，外用基质，医疗用材料，生物化学用材料，化妆品材料，食品用材料，隐形眼镜，纸尿布，人工致动装置，旱地农业用材料等各种领域中的材料。另外，还可以作为酶等生物反应器载体，广泛用于研究、医疗、分析、各种产业。 
并且，由于本发明的水凝胶是由低分子化合物形成的凝胶，因而通过该化合物的设计，例如可以由外部刺激应答而形成溶胶-凝胶转换的凝胶等设计，从而不必进行高分子链的修饰、共聚反应，也能够容易地附加各种功能。 
实施例 
以下，列举实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。 
[实施例中使用的省略记号] 
以下实施例中使用的省略记号的含义如下。 
Gly：甘氨酸 
His：组氨酸 
Lys：赖氨酸 
Phe：苯丙氨酸 
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(渡边化学工业(株))
HOBt：1-羟基-苯并三唑(和光纯药工业(株))
DMF：二甲基甲酰胺 
DCM：二氯甲烷 
DIEA：N，N-二异丙基乙胺(东京化成工业(株))
TFA：三氟乙酸(渡边化学工业(株)) 
TIS：三异丙基硅烷(渡边化学工业(株)) 
[脂质肽的合成] 
脂质肽是按照以下所示的Fmoc固相肽合成法的步骤合成的。树脂主要使用氨基酸-Barlos Resin。合成规模为0.3mmol。 
[实施例1：N-棕榈酰-Gly-Gly-His的合成] 
将约390mg的His-Barlos Resin(渡边化学工业(株))添加到PD-10柱中，用5ml的DCM洗涤3次，接着用5ml的DMF洗涤3次。 
接着，在上述柱中添加约270mg Fmoc-Gly-OH(渡边化学工业(株))、2.1ml缩合剂溶液1(3.05g HBTU、1.25g HOBt溶于16ml DMF得到的溶液)。 
进而添加2.1ml缩合剂溶液2(2.75ml DIEA溶于14.25ml DMF得到的溶液)。 
将它们用振动器搅拌30分钟，然后用5ml DMF洗涤5次，接着用5mlDCM洗涤3次，进一步用5ml DMF洗涤3次。。 
接着加入20％的哌啶/DMF溶液5ml并搅拌1分钟，除去该溶液，然后再加入20％的哌啶/DMF溶液5ml并搅拌45分钟，用5ml DMF洗涤5次。 
进而添加270mg Fmoc-Gly-OH、上述缩合剂溶液1和上述缩合剂溶液2各2.1ml，用振动器搅拌20分钟，然后用5ml DMF洗涤5次，接着用5ml DCM洗涤3次，进一步用5ml DMF洗涤3次。 
然后，加入20％的哌啶/DMF溶液5ml并搅拌1分钟，除去该溶液，然后再加入20％的哌啶/DMF溶液5ml并搅拌45分钟，用5ml DMF洗涤5次。 
将约230mg的棕榈酸(东京化成工业(株)制)添加到柱中，添加缩合剂溶液1和缩合剂溶液2各2.1ml，用振动器搅拌90分钟。 
反应后，用5ml DMF洗涤5次，接着用5mol DCM洗涤5次，进一步用5ml甲醇洗涤5次，然后将树脂真空干燥过夜。 
干燥后，将3.8ml TFA和0.1ml TIS添加到柱中，搅拌1小时。 
在所回收的混合溶液中添加水，使固体析出，然后进行抽滤并回收生成物。进行冻干，然后用4ml乙腈洗涤3次，得到目标化合物。 
FT-MS+m/z：C26H46N5O5[M+H]+计算值507.34207，实测值507.92。 
[实施例2：N-棕榈酰-Gly-His-Gly的合成] 
按照与实施例1相同的步骤，即，将342mg的Fmoc-Gly Resin(渡边化学工业(株))装入柱中，依次添加620mg Fmoc-His(Trt)-OH(渡边化学工业(株))、293mg Fmoc-Gly-OH，通过Fmoc法使其缩合，最后使其与321mg棕榈酸反应，从而得到53.3mg目标化合物。 
1H-NMR(500MHz DMSO-d6δppm)：8.56(1H，s，C-2His)，8.33(1H，t，3J＝5.8Hz，NH Gly)，8.14(1H，d，3J＝8.3Hz，NH His)，8.06(1H，t，3J＝5.8Hz，NH Gly)，7.19(1H，s，C-4His)，4.57(1H，m，α-CH His)，3.82-3.67(4H，m，α-CH Gly)，3.07(1H，m，β-CH2a His)，2.90(1H，m，β-CH2b His)，2.11(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Pal)，1.48-1.45(2H，m，CH2Pal)，1.23(24H，brs，CH2Pal)，0.85(3H，t，J＝6.9Hz，CH3Pal)； 
FT-MS+m/z：C26H46N5O5[M+H]+计算值508.34990，实测值508.34778 
[实施例3：N-棕榈酰-His-Gly-Gly的合成] 
按照与实施例1相同的步骤，即，将171mg的Fmoc-Gly Resin装入柱中，按照149mg Fmoc-Gly-OH、310mg Fmoc-His(Trt)-OH的顺序，通过Fmoc法使其缩合，最后使其与160mg棕榈酸反应，从而得到27.8mg目标化合物。 
1H-NMR(500MHz DMSO-d6δppm)：8.53(1H，brs，C-2His)，8.38(1H，t，3J＝5.5Hz，NH Gly)，8.26(1H，t，3J＝5.8Hz，NH Gly)，8.04(1H，d，3J＝8.0Hz，NH His)，7.20(1H，s，C-4His)，4.55(1H，m，α-CH His)，3.82-3.68(4H，m，α-CH Gly)，3.04(1H，m，β-CH2a His)，2.88(1H，m，β-CH2b His)，2.09(2H，t，J＝7.5Hz，CH2Pal)，1.44-1.39(2H，m，CH2Pal)，1.24(24H，brs，CH2Pal)，0.85(3H，t，J＝7.0Hz，CH3Pal)； 
FT-MS+m/z：C26H46N5O5[M+H]+计算值508.34990，实测值 508.34763 
[实施例4：N-棕榈酰-Gly-Gly-Lys的合成] 
按照与实施例1相同的步骤，即，将394.7mg的Lys(Boc)-Trt(2-Cl)Resin(渡边化学工业(株))装入柱中，按照270mg Fmoc-Gly-OH、进而270mgFmoc-Gly-OH的顺序，通过Fmoc法使其缩合，最后使其与230mg棕榈酸反应，从而得到目标化合物。 
FT-MS+m/z，C28H49N6O6[M+H]+计算值499.38595，实测值499.3578 
[实施例5：N-棕榈酰-Gly-Gly-Phe的合成] 
按照与实施例1相同的步骤，即，将576.9mg的Phe(Boc)-Trt(2-Cl)Resin(渡边化学工业(株))装入柱中，按照270mg Fmoc-Gly-OH、进而270mgFmoc-Gly-OH的顺序，通过Fmoc法使其缩合，最后使其与230mg棕榈酸反应，从而得到目标化合物。 
[实施例6：N-月桂酰-Gly-Gly-His的合成] 
按照与实施例1相同的步骤，即，将390mg His-Barlos Resin装入柱中，按照270mg Fmoc-Gly-OH、进而270mg Fmoc-Gly-OH的顺序，通过Fmoc法使其缩合，最后使其与180mg月桂酸反应，从而得到标化合物。 
[利用纯水进行脂质肽的水凝胶化评价] 
将实施例3所合成的脂质肽放入样品管中，添加纯水(通过日本ミリポア(株)制造的Milli-Q系统超纯水化的纯水)得到0.5质量％或者0.1质量％的脂质肽浓度的水溶液，然后加热至90℃以上溶解脂质肽，然后放置冷却。 
放置冷却后，将丧失溶液流动性、即使倒置样品管溶液也不会流落的状态判定为“凝胶化(○)”，测定室温下的pH值。 
[表1]使用纯水的脂质肽的水凝胶化评价 
Figure G2008800235052D00161
[利用缓冲液进行脂质肽的水凝胶化评价] 
将实施例1～3所合成的脂质肽放入样品管中，添加磷酸缓冲液 (PBS)(pH＝2.0)得到0.5质量％或者0.1质量％的脂质肽浓度的水溶液，然后加热至90℃以上溶解脂质肽，然后放置冷却。 
放置冷却后，将溶液丧失流动性、即使倒置样品管溶液也不会流落的状态判定为“凝胶化(○)”，测定室温下的pH值。 
[表2]用酸性缓冲液的脂质肽的水凝胶化评价 
Figure G2008800235052D00171
[利用中性缓冲液进行脂质肽的水凝胶化评价] 
将实施例3所合成的脂质肽放入样品管中，添加磷酸缓冲液(PBS)(pH＝7.5)得到0.5质量％或者0.1质量％的脂质肽浓度的水溶液，然后加热至90℃以上溶解脂质肽，然后放置冷却。 
放置冷却后，将溶液丧失流动性、即使倒置样品管溶液也不会流落的状态判定为“凝胶化(○)”，测定室温下的pH值。 
[表3]利用中性缓冲液进行脂质肽的水凝胶化评价 
Figure G2008800235052D00172
如上所述，实施例3所合成的脂质肽(N-棕榈酰-His-Gly-Gly)在纯水、酸性缓冲液和中性缓冲液的任一条件下，以仅0.1质量％的浓度凝胶化。 
另外，实施例1所合成的脂质肽(N-棕榈酰-Gly-Gly-His)、实施例2所合成的脂质肽(N-棕榈酰-Gly-His-Gly)在酸性缓冲液中通过0.1质量％的浓度凝胶化。 
产业可利用性 
本发明的水凝胶形成剂以及由该水凝胶形成剂得到的水凝胶，在酸性 范围到碱性范围的宽pH值条件下，特别是在中性条件下也能够保持稳定的凝胶结构，生物适应性非常高，因此适合作为各种功能性材料的用途。
例如，从适合上述宽pH值范围的观点出发，适合洗涤剂(医疗用、生活用、工业用等)、溶胶、凝胶形成剂(化妆品、其他日用品用途)、色素稳定用途的凝胶形成剂、食品用添加剂(酸性食品、碱性食品、中性食品等)等用途。 
另外，在中性范围，适合用作细胞培养基质、皮肤基质等生物、生物化学用材料，在酸性范围，适合用作胃酸调整剂、肠溶性制剂、利用腹胀感的生物降解性抗代谢剂等药品制剂的基质，在制造含有果胶等的酸性乳饮料时适合用作稳定剂、添加剂，或者在碱性土壤的改良用途等中使用。 
另外，在碱性范围内，可以用作制造碱性饮料、乳饮料时的稳定剂、添加剂，可以用于使用各种碱性酶(碱性蛋白酶、碱性纤维素酶、碱性淀粉酶、碱性木聚糖酶、碱性果胶酸裂解酶等)的催化反应用途，可以在嗜碱性菌的产业利用中使用，可以用作碱性电池等中使用的凝胶形成剂，可以用于酸性土壤的改良剂用途，以及作为其他生物反应器、洗剂、肥皂、化妆品、制药、分析检查等各种产业中使用的基质、反应添加剂、促进剂使用。 

Claims (8)

1.式(1)所示的脂质肽或其可药用的盐作为水凝胶形成剂的用途，
Figure FSB0000119023560000011
上式中，R1表示碳原子数为9～21的脂肪族基团，
R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯甲基或-(CH2)n-X基，且R2、R3或R4中的至少一个表示-(CH2)n-X基，
n表示1～4的数，X表示氨基、胍基、-CONH2基，或可具有1～3个氮原子的5员环、6员环或者由5员环与6员环构成的稠杂环。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，由所述R1与相邻的羰基构成的脂质部分是月桂酰基、十二烷基羰基、肉豆蔻酰基、十四烷基羰基、棕榈酰基、十七碳酰基、油酰基、反油酰基、亚油酰基、硬脂酰基或十八碳烯酰基。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯甲基或-(CH2)n-X基，且R2、R3或R4中的一个或两个表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的数，X表示氨基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯甲基、2-氨基乙基、4-氨基丁基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基，且R2、R3或R4中的一个或两个表示2-氨基乙基、4-氨基丁基、咪唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯甲基、4-氨基丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基，且R2、R3或R4中的一个或两个表示4-氨基丁基、咪唑甲基或3-吲哚甲基。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、甲基、4-氨基丁基或咪唑甲基，且R2、R3或R4中的一个或两个表示4-氨基丁基或咪唑甲基。
7.通过权利要求1～6的任一项中所述的水凝胶形成剂自组装而形成的纤维。
8.由权利要求1～6的任一项中所述的水凝胶形成剂或权利要求7所述的纤维与水溶液或醇水溶液形成的水凝胶。
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