JP5917274B2 - ヒドロゲル化剤 - Google Patents
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Description
本発明はスクアリン酸（３，４−ジヒドロキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン）誘導体を含む新規なヒドロゲル化剤に関する。
ヒドロゲル化剤は、古くから食品用の増粘剤として使用されているのみならず、それらが有する生体親和性や低毒性の観点から、化粧品、各種薬品製剤、芳香剤・消臭剤、創傷被覆材等の基材など、ヘルスケア・医療分野への使用が検討されている（非特許文献１参照）。
従来より提案され採用されてきたヒドロゲル化剤は高分子化合物が中心であった（非特許文献２参照）が、近年、分子構造ならびに分子量が明確である点、分子設計ならびに物性改善、生産後の品質管理の面において利点が期待される点などから、低分子化合物を使用した新規ヒドロゲル化剤の検討が行われている（非特許文献３、４参照）
従来より提案され採用されてきたヒドロゲル化剤は高分子化合物が中心であった（非特許文献２参照）が、近年、分子構造ならびに分子量が明確である点、分子設計ならびに物性改善、生産後の品質管理の面において利点が期待される点などから、低分子化合物を使用した新規ヒドロゲル化剤の検討が行われている（非特許文献３、４参照）
低分子化合物からなるヒドロゲル化剤を上記のようなヘルスケア・医療分野へ適用するにあたっては、ヒドロゲル化剤と共に各種界面活性剤（アニオン性及びカチオン性界面活性剤）、各種薬効成分、及び生体由来化合物（アミノ酸やタンパク質）等の各種添加剤を構成成分とし、所謂ヒドロゲル化剤の形態をなすことが想定される。このため、ヒドロゲル化剤には、（１）薬効成分や生体由来化合物を変性させない温和な条件でのゲル形成能、（２）添加物によるｐＨ変化にも影響されない広いｐＨ領域でのゲル形成能、等が求められる。
「ゲルハンドブック」（普及版）エヌ・ティー・エス（２００３年）、第１章及び第４章。
「ゲルコントロール−ゲルの上手な作り方とゲル化の抑制−」（株）情報機構（２００９年）。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１０４巻、３号、１２０１−１２１７頁（２００４年）。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、３８巻、９６７−９７５頁（２００９年）。
このように、ヘルスケア・医療分野などへの展開をなす上では様々な条件下でのゲル形成能が求められ、こうした多様な性能の迅速な改善を目指すにはヒドロゲル化能を発現する新たな分子構造や官能基の検討が必須である。
しかしながら、低分子化合物からなるヒドロゲル化剤は上述のように様々な利点が有力視されるものの、有機溶媒などの非水性媒体向けの低分子化合物からなるオイルゲル化剤に比べると、現在のところ限られた提案に留まっており、またスクアリン酸誘導体をヒドロゲル化剤として検討した例は報告されていない。
本発明は、上記の事情に基づいてなされたものであり、その解決しようとする課題は、水を温和な温度条件でゲル化でき、かつ広いｐＨ領域で安定なゲルを形成する、新規なヒドロゲル化剤を提供することにある。
しかしながら、低分子化合物からなるヒドロゲル化剤は上述のように様々な利点が有力視されるものの、有機溶媒などの非水性媒体向けの低分子化合物からなるオイルゲル化剤に比べると、現在のところ限られた提案に留まっており、またスクアリン酸誘導体をヒドロゲル化剤として検討した例は報告されていない。
本発明は、上記の事情に基づいてなされたものであり、その解決しようとする課題は、水を温和な温度条件でゲル化でき、かつ広いｐＨ領域で安定なゲルを形成する、新規なヒドロゲル化剤を提供することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、これまで検討がなされてこなかったスクアリン酸誘導体をゲル化剤として適用したところ、驚くべきことに比較的温和な温度条件にて、また広いｐＨ領域でヒドロゲルを形成可能であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は下記［１］〜［３］の新規ヒドロゲル化剤に関する。
［１］一般式［Ｉ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｘは水素原子又はアルカリ金属原子を表す。］
［２］一般式［ＩＩ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
［式中、Ｒ’は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｘは水素原子又はアルカリ金属原子を表す。］
［３］一般式［ＩＩＩ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
［式中、Ｒ1乃至Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフェニルメチル基、アルキル置換又は非置換のアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい複素環アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基
、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｘは水素原子又はアルカリ金属原子を表す。］
［１］一般式［Ｉ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
［２］一般式［ＩＩ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
［３］一般式［ＩＩＩ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
、又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｘは水素原子又はアルカリ金属原子を表す。］
本発明のヒドロゲル化剤は６０℃という比較的温和な温度条件においてもヒドロゲルを形成することができ、また、酸性領域からアルカリ性領域にわたって広いｐＨ領域で安定なヒドロゲルを形成することができる。
本発明は前記一般式［Ｉ］乃至［ＩＩＩ］で表されるスクアリン酸誘導体を含むヒドロゲル化剤に関する。
以下、本発明を詳細に説明するが、以降、「一般式［Ｉ］で表される化合物」を「化合物［Ｉ］」とも称する。他の式番号を付した化合物についても同様に表記する。
以下、本発明を詳細に説明するが、以降、「一般式［Ｉ］で表される化合物」を「化合物［Ｉ］」とも称する。他の式番号を付した化合物についても同様に表記する。
上記一般式［Ｉ］乃至［ＩＩＩ］中のＲ、Ｒ’、Ｒ1乃至Ｒ5各基の定義において、アルキル基、及びアルコキシ基におけるアルキル部分としては、例えば、直鎖もしくは分岐状の炭素原子数１〜８のアルキル基又は炭素原子数３〜８の環状アルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチル
ブチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、例えば、炭素原子数７〜１５のアラルキル基が挙げられる。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
アリール基、及びアリールオキシ基のアリール部分としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられ、中でもフェニル基が好ましい。
ブチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、例えば、炭素原子数７〜１５のアラルキル基が挙げられる。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
アリール基、及びアリールオキシ基のアリール部分としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられ、中でもフェニル基が好ましい。
複素環基、及び複素環アルキル基の複素環部分としては、芳香族複素環基又は脂環式複素環基が挙げられる。
複素環アルキル基のアルキレン部分は、前記アルキル基から水素原子を一つ除いたものと同義である。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員又は６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環又は三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられる。具体的にはピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、プリニル基、カルバゾリル基等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員又は６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環又は三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられる。具体的にはピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロカルバゾリル基、フタルイミド基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環からなる置換基、インドリン環からなる置換基、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン環からなる置換基等が挙げられる。
複素環アルキル基のアルキレン部分は、前記アルキル基から水素原子を一つ除いたものと同義である。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員又は６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環又は三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられる。具体的にはピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、プリニル基、カルバゾリル基等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員又は６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環又は三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられる。具体的にはピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロカルバゾリル基、フタルイミド基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環からなる置換基、インドリン環からなる置換基、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン環からなる置換基等が挙げられる。
前記アルキル基又はアルコキシ基は、同一又は異なって１〜３個の置換基を有し得る。該置換基としては、例えばヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、フッ素置換アルコキシ基等が挙げられる。ここで、アルコキシ基、ハロゲン原子、及びフッ素置換アルコキシ基はそれぞれ前記と同義である。アルコキシアルコキシ基（−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル基）のアルキル部分は前記と同義であり、アルコキシアルコキシ基のアルキレン部分は前記アルキル基から水素原子を一つ除いたものと同義である。
前記アラルキル基、アリール基、アリールオキシ基、複素環基又は複素環アルキル基は、芳香環又は複素環において、同一又は異なって１〜５個の置換基を有し得る。該置換基としては、例えばヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル置換又は非置換のアミノ基、フッ素置換アルキル基、フッ素置換アルコキシ基等が挙げられる。ここで、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、フッ素置換アルキル基、及びフッ素置換アルコキシ基は、それぞれ前記と同義である。アルキル置換のアミノ基のアルキル部分は前記アルキル基と同義である。なお、アルキル置換のアミノ基が２つのアルキル基で置換されたアミノ基である場合、２つのアル
キル基は同一でも異なっていてもよい。
キル基は同一でも異なっていてもよい。
上記一般式［Ｉ］乃至［ＩＩＩ］中、Ｘは水素原子又はアルカリ金属原子を表す。アルカリ金属原子としては、リチウム、ナトリウム又はカリウムが挙げられ、特にナトリウムが好ましい。
本発明のヒドロゲル化剤は、前記化合物［Ｉ］の中でも、特にＲが置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基又は置換基を有していてもよい複素環基であること、即ち前記化合物［ＩＩ］であることが好ましく、さらに、Ｒが置換基を有していてもよいアリール基であること、即ち前記化合物［ＩＩＩ］であることが最も好ましい。
Ｒが置換基を有していてもよいアリール基である化合物［Ｉ］（即ち化合物［ＩＩＩ］）は、例えば下記反応式１に従って製造される。
化合物（Ｉａ）（スクアリン酸ジクロリド）は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７８１頁（１９７０年）記載の方法に準じて合成することにより得られる。
化合物（Ｉａ）と化合物（Ｉｂ）とを、溶媒中、ルイス酸存在下、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ型の反応を行うことにより反応させ、その後、反応生成物を酸性条件にて水和し、難水溶性物質を取り除くことにより、スクアリン酸誘導体である化合物（Ｉｃ）を得ることができる。その後、アルカリ金属の水酸化物で中和することにより、（Ｉｄ）を得ることができる。
化合物（Ｉａ）と化合物（Ｉｂ）とを、溶媒中、ルイス酸存在下、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ型の反応を行うことにより反応させ、その後、反応生成物を酸性条件にて水和し、難水溶性物質を取り除くことにより、スクアリン酸誘導体である化合物（Ｉｃ）を得ることができる。その後、アルカリ金属の水酸化物で中和することにより、（Ｉｄ）を得ることができる。
上記反応において使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロベンゼン等の溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が用いられる。反応後、必要に応じて、目的化合物を有機合成化学で通常用いられる各種クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により精製してもよい。
本発明のヒドロゲル化剤として時に好ましい化合物［Ｉ］の具体例は例えば下記化合物Ａ及びそのナトリウム塩である化合物Ｂが挙げられる。
本発明のヒドロゲル化剤は、媒体である水に対して、スクアリン酸誘導体の総量が２０乃至８０質量％で、好ましくは２０乃至５０質量％となる量で使用することが好ましい。
本発明のヒドロゲル化剤は、ヒドロゲル化能を阻害しない範囲において、その適用用途等、必要に応じて各種添加剤（界面活性剤、水溶性高分子、又は薬効成分等）を混合することができる。
界面活性剤としては、例えば、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、及びノニオン性界面活性剤が挙げられ、低分子化合物又は高分子化合物、あるいはこれらの混合物であってもよい。
水溶性高分子としては、合成高分子としては、例えば、ポリオキシアルキレン系高分子、ポリビニルピロリドン系高分子等の中性水溶性高分子；ポリアクリル酸系高分子、ポリメタクリル酸系高分子、ポリ（２−メチル−アクリルアミドプロパンスルホン）酸系高分子等の高分子側鎖に酸性基を有する水溶性高分子；窒素カチオンを高分子主鎖骨格に有する直鎖状高分子である各種アイオネン系高分子等が挙げられる。また天然高分子としては、例えば、アガー、κ−カラギーナン等の多糖類が挙げられる。
また薬効成分としては、水溶性の化合物であれば特に制限はない。
界面活性剤としては、例えば、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、及びノニオン性界面活性剤が挙げられ、低分子化合物又は高分子化合物、あるいはこれらの混合物であってもよい。
水溶性高分子としては、合成高分子としては、例えば、ポリオキシアルキレン系高分子、ポリビニルピロリドン系高分子等の中性水溶性高分子；ポリアクリル酸系高分子、ポリメタクリル酸系高分子、ポリ（２−メチル−アクリルアミドプロパンスルホン）酸系高分子等の高分子側鎖に酸性基を有する水溶性高分子；窒素カチオンを高分子主鎖骨格に有する直鎖状高分子である各種アイオネン系高分子等が挙げられる。また天然高分子としては、例えば、アガー、κ−カラギーナン等の多糖類が挙げられる。
また薬効成分としては、水溶性の化合物であれば特に制限はない。
本発明のヒドロゲル化剤は、ジェル、クリーム、ローション、乳液、エマルションをはじめとする化粧用材料、ゲル状芳香剤用材料、経皮吸収製剤用材料、外用剤（パップ剤）用材料等の用途に有用である。
以下に、実施例及び試験例により本発明をさらに具体的に説明する。
以下の実施例及び試験例で記述する試薬、溶媒は和光純薬工業（株）より入手し、そのまま使用した。純水はＥｌｉｘ ＵＶ３ Ｍｉｌｌｉ−Ｑ純水製造装置（日本ミリポア（株）製）により精製した。また以下に各種測定及び分析に用いた装置及び条件を示す。
（１）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
・装置：ＡＶＡＮＣＥ５００（５００ＭＨｚ） ブルカー・バイオスピン（株）製
（２）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
・装置：ＥＣＰ−５００（５００ＭＨｚ） 日本電子（株）製
（３）質量分析
・装置：ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ（ＥＳＩ ＦＴＭＳ） サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製
（４）元素分析
・装置：ＪＭ１０ （株）ジェイ・サイエンス・ラボ製
（５）示差走査熱量測定
・装置：ＥＸＳＴＡＲ６０００ ＤＳＣ セイコーインスツル（株）製
・サンプル測定にはＳＵＳ製の密封型試料容器を使用
（６）走査型電子顕微鏡写真
・装置：ＪＳＭ−７４００ 日本電子（株）製
・加速電圧：１．０ｋＶ （導電性の物質によるサンプル処理せず）
（７）透過型電子顕微鏡写真
・装置：Ｈ−８０００ （株）日立ハイテク製
・操作電圧：２００ｋＶ （サンプル未処理）
（８）単結晶Ｘ線回折
・装置：ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸＩＩ ＵＬＴＲＡ ブルーカー・エイエックスエス（株）・測定条件：ＣｕＫα線を使用、−１００℃にて測定
・シンクロトロン粉末Ｘ線回折：０．３ｍｍ径のサンプル管にサンプルを入れ、大型デバイ−シェラーカメラを使用し、ＳＰｒｉｎｇ８のＢＬ１９Ｂ２ビームライン（波長１．００Å）により測定した（リートヴェルト法により精密化を行った）。
なお、ソフトウェア、“Ｍｅｒｃｕｒｙ” （Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｒｙｓｔａｌｌ
ｏｇｒａｐｈｉｃ Ｄａｔａ Ｃｅｎｔｅｒ製）及びＤｉａｍｏｎｄ ３．２（Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｉｍｐａｃｔ ＧｂＲ，ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）により、Ｘ線回折データの可視化を行った。
以下の実施例及び試験例で記述する試薬、溶媒は和光純薬工業（株）より入手し、そのまま使用した。純水はＥｌｉｘ ＵＶ３ Ｍｉｌｌｉ−Ｑ純水製造装置（日本ミリポア（株）製）により精製した。また以下に各種測定及び分析に用いた装置及び条件を示す。
（１）1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
・装置：ＡＶＡＮＣＥ５００（５００ＭＨｚ） ブルカー・バイオスピン（株）製
（２）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル
・装置：ＥＣＰ−５００（５００ＭＨｚ） 日本電子（株）製
（３）質量分析
・装置：ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ（ＥＳＩ ＦＴＭＳ） サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製
（４）元素分析
・装置：ＪＭ１０ （株）ジェイ・サイエンス・ラボ製
（５）示差走査熱量測定
・装置：ＥＸＳＴＡＲ６０００ ＤＳＣ セイコーインスツル（株）製
・サンプル測定にはＳＵＳ製の密封型試料容器を使用
（６）走査型電子顕微鏡写真
・装置：ＪＳＭ−７４００ 日本電子（株）製
・加速電圧：１．０ｋＶ （導電性の物質によるサンプル処理せず）
（７）透過型電子顕微鏡写真
・装置：Ｈ−８０００ （株）日立ハイテク製
・操作電圧：２００ｋＶ （サンプル未処理）
（８）単結晶Ｘ線回折
・装置：ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸＩＩ ＵＬＴＲＡ ブルーカー・エイエックスエス（株）・測定条件：ＣｕＫα線を使用、−１００℃にて測定
・シンクロトロン粉末Ｘ線回折：０．３ｍｍ径のサンプル管にサンプルを入れ、大型デバイ−シェラーカメラを使用し、ＳＰｒｉｎｇ８のＢＬ１９Ｂ２ビームライン（波長１．００Å）により測定した（リートヴェルト法により精密化を行った）。
なお、ソフトウェア、“Ｍｅｒｃｕｒｙ” （Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｒｙｓｔａｌｌ
ｏｇｒａｐｈｉｃ Ｄａｔａ Ｃｅｎｔｅｒ製）及びＤｉａｍｏｎｄ ３．２（Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｉｍｐａｃｔ ＧｂＲ，ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）により、Ｘ線回折データの可視化を行った。
［実施例１：化合物Ａの製造］
窒素雰囲気下、氷浴中、攪拌中のスクアリン酸４．００ｇとベンゼン２．０７ｇを５ｍｌのジクロロメタンに加えて溶液とし、これに、塩化アルミニウム５．３１ｇを徐々に加え、３５℃で２時間加熱攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、混合液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去した。残渣に酢酸／水（１／１）を加え、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を熱水に溶解し、不溶物を離別し、水を留去した（この操作を３回繰り返した）。この水溶液から水を留去することで、化合物Ａを２．８２ｇ（薄黄色結晶、収率６０．６％）得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ，δ，ｐｐｍ）：７．９９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ）．
・13Ｈ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δ，ｐｐｍ）２０５．３７，１９６．
７６，１７３．６５，１３０．７４，１３０．６９，１２９．４７，１２９．４７，１２５．７２．
・ＥＳＩ ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０ＨＯ３（ＭＷ＝１７４．０３）：ｍ／ｚ＝
１７３．０２［Ｍ+−Ｈ］．
・元素分析 計算値Ｃ１０Ｈ６Ｏ３：Ｃ ６８．９７％、Ｈ ３．４７％、
実測値 ：Ｃ ６９．０８％、Ｈ ３．３３％
窒素雰囲気下、氷浴中、攪拌中のスクアリン酸４．００ｇとベンゼン２．０７ｇを５ｍｌのジクロロメタンに加えて溶液とし、これに、塩化アルミニウム５．３１ｇを徐々に加え、３５℃で２時間加熱攪拌した。水を加えて反応を終了させた後、混合液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去した。残渣に酢酸／水（１／１）を加え、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を熱水に溶解し、不溶物を離別し、水を留去した（この操作を３回繰り返した）。この水溶液から水を留去することで、化合物Ａを２．８２ｇ（薄黄色結晶、収率６０．６％）得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ，δ，ｐｐｍ）：７．９９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ）．
・13Ｈ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δ，ｐｐｍ）２０５．３７，１９６．
７６，１７３．６５，１３０．７４，１３０．６９，１２９．４７，１２９．４７，１２５．７２．
・ＥＳＩ ＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０ＨＯ３（ＭＷ＝１７４．０３）：ｍ／ｚ＝
１７３．０２［Ｍ+−Ｈ］．
・元素分析 計算値Ｃ１０Ｈ６Ｏ３：Ｃ ６８．９７％、Ｈ ３．４７％、
実測値 ：Ｃ ６９．０８％、Ｈ ３．３３％
［実施例２：化合物Ｂの製造］
窒素雰囲気下、化合物Ａ １．００ｇと２０ｍｏｌ ｄｍ-3 ＮａＯＨ水溶液 ０．２
８６ｍｌを含む５ｍｌ水溶液を室温で１０分攪拌した。水を留去後、残渣をメタノール３ｍｌで洗浄することで、化合物Ｂを７７５ｍｇ（薄黄色結晶、収率６８．６％）得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ，δ，ｐｐｍ）：８．０１−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ａのナトリウム塩である化合物Ｂでは、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて水のピ
ークが３．３６ｐｐｍであり、化合物Ａの水のピーク（５．３０ｐｐｍ）と比較して高磁場シフトした。これは、酸性基の水和水がナトリウム塩となったことでなくなったためであると考えられ、確かにナトリウム塩が生成していることが考えられる結果となった。
窒素雰囲気下、化合物Ａ １．００ｇと２０ｍｏｌ ｄｍ-3 ＮａＯＨ水溶液 ０．２
８６ｍｌを含む５ｍｌ水溶液を室温で１０分攪拌した。水を留去後、残渣をメタノール３ｍｌで洗浄することで、化合物Ｂを７７５ｍｇ（薄黄色結晶、収率６８．６％）得た。
・1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ，δ，ｐｐｍ）：８．０１−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，３Ｈ）．
化合物Ａのナトリウム塩である化合物Ｂでは、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて水のピ
ークが３．３６ｐｐｍであり、化合物Ａの水のピーク（５．３０ｐｐｍ）と比較して高磁場シフトした。これは、酸性基の水和水がナトリウム塩となったことでなくなったためであると考えられ、確かにナトリウム塩が生成していることが考えられる結果となった。
［試験例１：化合物Ａのゲル化試験］
２ｃｃサンプル管に化合物Ａと、化合物Ａの添加量が２０ｗｔ％となるように純水もしくは後述する各種水溶液を入れ、蓋をして、６０℃の水浴につけて化合物Ａの水溶液を作製した（６０℃で溶解しない場合は、９５℃にして溶解させた）。その後、この水溶液を
室温（およそ２０℃）で放冷し、ゲル化を確認した。なお、放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判断した。
得られた結果を表１に示す。また、放冷後の各サンプルの写真を図１［（ａ）純水、（ｂ）ＨＣｌ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液、（ｃ）ＮａＯＨ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液、（ｄ）ＮａＣｌ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液］及び図２［（ａ）シュウ酸緩衝液、（ｂ）フタル酸
緩衝液、（ｃ）リン酸緩衝液、（ｄ）炭酸緩衝液］に示す。
２ｃｃサンプル管に化合物Ａと、化合物Ａの添加量が２０ｗｔ％となるように純水もしくは後述する各種水溶液を入れ、蓋をして、６０℃の水浴につけて化合物Ａの水溶液を作製した（６０℃で溶解しない場合は、９５℃にして溶解させた）。その後、この水溶液を
室温（およそ２０℃）で放冷し、ゲル化を確認した。なお、放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判断した。
得られた結果を表１に示す。また、放冷後の各サンプルの写真を図１［（ａ）純水、（ｂ）ＨＣｌ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液、（ｃ）ＮａＯＨ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液、（ｄ）ＮａＣｌ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液］及び図２［（ａ）シュウ酸緩衝液、（ｂ）フタル酸
緩衝液、（ｃ）リン酸緩衝液、（ｄ）炭酸緩衝液］に示す。
表１並びに図１及び図２に示すように、化合物Ａは酸性水溶液、アルカリ性水溶液、各種濃度の塩水溶液、及び各種緩衝液に対するヒドロゲル形成能を有するという結果が得られた。
すなわち、化合物Ａは温和な温度条件で且つ広いｐＨ領域でヒドロゲル形成能を有するとともに、温和な温度条件で且つ幅広い塩濃度にてゲル形成能を有するという結果が得られた。
なお、化合物Ｂは純水に対して３０ｗｔ％の濃度にてヒドロゲル形成能を有するという結果が得られた。
すなわち、化合物Ａは温和な温度条件で且つ広いｐＨ領域でヒドロゲル形成能を有するとともに、温和な温度条件で且つ幅広い塩濃度にてゲル形成能を有するという結果が得られた。
なお、化合物Ｂは純水に対して３０ｗｔ％の濃度にてヒドロゲル形成能を有するという結果が得られた。
［試験例２：化合物Ａのゲル形成能の濃度依存性（１）］
次に化合物Ａのゲル化挙動を検討するため、純水中での化合物Ａの濃度を１５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の範囲で種々変化させ、試験例１と同様の手順にて化合物のＡ溶液（６０℃にて溶解）を作成し、その後室温で放冷し、ゲル化を確認した。放冷後の各サンプル菅の写真を図３に示す。
図３に示すように、化合物Ａの配合量が２０ｗｔ％未満（図３（ａ）、１５ｗｔ％）の場合、放冷後に化合物Ａが再結晶化してゲルを得ることはできなかったが、配合量が２０〜４０ｗｔ％（図３（ｂ）２０ｗｔ％及び（ｃ）３０ｗｔ％）ではヒドロゲルの形成が確認された。一方、化合物Ａの配合量が５０ｗｔ％（図３（ｄ））では板状結晶化して固化することが確認された。すなわち、化合物Ａはヒドロゲル形成能の濃度依存性を有するものであることが確認された。
次に化合物Ａのゲル化挙動を検討するため、純水中での化合物Ａの濃度を１５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の範囲で種々変化させ、試験例１と同様の手順にて化合物のＡ溶液（６０℃にて溶解）を作成し、その後室温で放冷し、ゲル化を確認した。放冷後の各サンプル菅の写真を図３に示す。
図３に示すように、化合物Ａの配合量が２０ｗｔ％未満（図３（ａ）、１５ｗｔ％）の場合、放冷後に化合物Ａが再結晶化してゲルを得ることはできなかったが、配合量が２０〜４０ｗｔ％（図３（ｂ）２０ｗｔ％及び（ｃ）３０ｗｔ％）ではヒドロゲルの形成が確認された。一方、化合物Ａの配合量が５０ｗｔ％（図３（ｄ））では板状結晶化して固化することが確認された。すなわち、化合物Ａはヒドロゲル形成能の濃度依存性を有するものであることが確認された。
［試験例３：化合物Ａのゲル形成能の濃度依存性（２）］
さらに化合物Ａのゲル形成能（最低ゲル化濃度）の塩濃度依存性及び酸依存性を検討するため、水溶液中のＮａＣｌ濃度を変化させたとき及びＨＣｌ水溶液のときの化合物Ａの最低ゲル化濃度を、試験例１と同様の手順にて確認した。得られた結果を試験例２の結果と合わせて表２に示す。また放冷後の各サンプル菅の写真を図４に示す。
さらに化合物Ａのゲル形成能（最低ゲル化濃度）の塩濃度依存性及び酸依存性を検討するため、水溶液中のＮａＣｌ濃度を変化させたとき及びＨＣｌ水溶液のときの化合物Ａの最低ゲル化濃度を、試験例１と同様の手順にて確認した。得られた結果を試験例２の結果と合わせて表２に示す。また放冷後の各サンプル菅の写真を図４に示す。
表２及び図４に示すように、ＮａＣｌ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液では化合物Ａの配合量
が５ｗｔ％で、１０-1ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液では同１０ｗｔ％で、１０-2ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液及び１０-3ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液では同１５ｗｔ％で、ゲル形成が確認された。
一方、ＨＣｌ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液では、化合物Ａの配合量がわずか２ｗｔ％にお
いてもゲル形成が確認された。
すなわち、水溶液の塩濃度および酸濃度を変化させることで、化合物Ａの最低ゲル化濃度を調節できることが確認された。
が５ｗｔ％で、１０-1ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液では同１０ｗｔ％で、１０-2ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液及び１０-3ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液では同１５ｗｔ％で、ゲル形成が確認された。
一方、ＨＣｌ １ｍｏｌ／ｄｍ3水溶液では、化合物Ａの配合量がわずか２ｗｔ％にお
いてもゲル形成が確認された。
すなわち、水溶液の塩濃度および酸濃度を変化させることで、化合物Ａの最低ゲル化濃度を調節できることが確認された。
［試験例４：化合物Ａを用いて得られるヒドロゲルの熱挙動］
前述の試験例と同様に、純水中での化合物Ａの濃度を２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の範囲で種々変化させ、同様の手順にて化合物のＡ溶液（６０℃にて溶解）を作成し、その後室温で放冷してヒドロゲルを形成した。
次に得られた各ヒドロゲルについて、ゾル−ゲル転移温度ならびにゲル−ゾル転移温度を示差走査熱量計により測定した。得られた結果を表３に示す。
前述の試験例と同様に、純水中での化合物Ａの濃度を２５ｗｔ％〜５０ｗｔ％の範囲で種々変化させ、同様の手順にて化合物のＡ溶液（６０℃にて溶解）を作成し、その後室温で放冷してヒドロゲルを形成した。
次に得られた各ヒドロゲルについて、ゾル−ゲル転移温度ならびにゲル−ゾル転移温度を示差走査熱量計により測定した。得られた結果を表３に示す。
表３に示すように、化合物Ａをゲル化剤として用いたヒドロゲルが、６０℃以下でゾル−ゲル転移することが確認された。また化合物Ａが高濃度であるほど、ゲル−ゾル転移温度が上昇し、よりゲル化が促進されることが確認された。
［試験例５：化合物Ａを用いて形成されるヒドロゲルの微細構造観察］
前述の試験例と同様の手順にて、化合物Ａの濃度を３０ｗｔ％又は５０ｗｔ％としてヒドロゲルを形成させ、これらを室温にて真空乾燥させることにより得た乾燥ゲルの状態を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及び透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）にて観察した。
得られた結果を図５に示す。ここで図５（ａ）〜（ｅ）は、（ａ）：３０ｗｔ％、ＳＥＭ像、（ｂ）３０ｗｔ％、ＳＥＭ像、（ｃ）３０ｗｔ％、ＴＥＭ像、（ｄ）５０ｗｔ％、ＳＥＭ像、（ｅ）５０ｗｔ％、ＳＥＭ像をそれぞれ示す。
図５に示すように、化合物Ａの濃度が３０ｗｔ％のヒドロゲル（図５（ａ）〜（ｃ））では、ミリメートル長で数マイクロメートル径のファイバーが、従来の高分子化合物を用いたヒドロゲルの場合と同様にネットワークを形成していることが確認され、これによりゲル化の実現につながったことが示唆された。また、化合物Ａの濃度が５０ｗｔ％のヒドロゲル（図５（ｄ）及び（ｅ））では板状結晶の生成が確認され、これにより固化することが分かった。
すなわち、化合物Ａの配合濃度の違いによって生じた、加熱溶解・放冷後の試料（溶液）の外観の違いは、結晶の形態の違いによることが確認された。
前述の試験例と同様の手順にて、化合物Ａの濃度を３０ｗｔ％又は５０ｗｔ％としてヒドロゲルを形成させ、これらを室温にて真空乾燥させることにより得た乾燥ゲルの状態を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及び透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）にて観察した。
得られた結果を図５に示す。ここで図５（ａ）〜（ｅ）は、（ａ）：３０ｗｔ％、ＳＥＭ像、（ｂ）３０ｗｔ％、ＳＥＭ像、（ｃ）３０ｗｔ％、ＴＥＭ像、（ｄ）５０ｗｔ％、ＳＥＭ像、（ｅ）５０ｗｔ％、ＳＥＭ像をそれぞれ示す。
図５に示すように、化合物Ａの濃度が３０ｗｔ％のヒドロゲル（図５（ａ）〜（ｃ））では、ミリメートル長で数マイクロメートル径のファイバーが、従来の高分子化合物を用いたヒドロゲルの場合と同様にネットワークを形成していることが確認され、これによりゲル化の実現につながったことが示唆された。また、化合物Ａの濃度が５０ｗｔ％のヒドロゲル（図５（ｄ）及び（ｅ））では板状結晶の生成が確認され、これにより固化することが分かった。
すなわち、化合物Ａの配合濃度の違いによって生じた、加熱溶解・放冷後の試料（溶液）の外観の違いは、結晶の形態の違いによることが確認された。
［試験例６：化合物ＡのＸ線回折測定］
さらに詳細を検討するためにＸ線回折測定を行った。化合物Ａの単結晶（一水和物、アセトニトリルより再結晶）と化合物Ａの濃度を３０ｗｔ％として形成した純水ヒドロゲルについて、Ｘ線回折測定を行った。得られた結果を図６に示す。図６（ａ）は化合物Ａの一水和物の結晶構造を示し、図６（ｂ）は化合物Ａ３０ｗｔ％の純水ヒドロゲル中の化合物Ａが形成する構造（後述するファイバー構造）を示す。
また化合物Ａの無水物の単結晶（水より再結晶したサンプルを減圧加熱乾燥した（４０℃））についてもＸ線回折測定を行った（ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸＩＩ ＵＬＴＲＡを使用）。得られた結果を図７に示す。図７（ａ）は化合物Ａの単結晶（無水物）の結晶構造を示し、図７（ｂ）は該単結晶をｃ軸から見た図を示し、ここで黄色の矢印は水素結合が存在する部分を示している。
なお粉末Ｘ線回折による詳細な測定結果を図８（各図中、最も上側のパターンは実測値（○）および計算値（実線）を示し、その下側のパターンは実測値と計算値との差を示し、横軸上に示すラインはパターンのピークの位置を示すものである。（１）化合物Ａの単結晶（無水物）のパターン、（２）化合物Ａ３０ｗｔ％の純水ヒドロゲルのサンプルパターン）に示す。
以下、詳細な結晶構造データを表４乃至表６に示す。
さらに詳細を検討するためにＸ線回折測定を行った。化合物Ａの単結晶（一水和物、アセトニトリルより再結晶）と化合物Ａの濃度を３０ｗｔ％として形成した純水ヒドロゲルについて、Ｘ線回折測定を行った。得られた結果を図６に示す。図６（ａ）は化合物Ａの一水和物の結晶構造を示し、図６（ｂ）は化合物Ａ３０ｗｔ％の純水ヒドロゲル中の化合物Ａが形成する構造（後述するファイバー構造）を示す。
また化合物Ａの無水物の単結晶（水より再結晶したサンプルを減圧加熱乾燥した（４０℃））についてもＸ線回折測定を行った（ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸＩＩ ＵＬＴＲＡを使用）。得られた結果を図７に示す。図７（ａ）は化合物Ａの単結晶（無水物）の結晶構造を示し、図７（ｂ）は該単結晶をｃ軸から見た図を示し、ここで黄色の矢印は水素結合が存在する部分を示している。
なお粉末Ｘ線回折による詳細な測定結果を図８（各図中、最も上側のパターンは実測値（○）および計算値（実線）を示し、その下側のパターンは実測値と計算値との差を示し、横軸上に示すラインはパターンのピークの位置を示すものである。（１）化合物Ａの単結晶（無水物）のパターン、（２）化合物Ａ３０ｗｔ％の純水ヒドロゲルのサンプルパターン）に示す。
以下、詳細な結晶構造データを表４乃至表６に示す。
図６に示すように、化合物Ａの単結晶と化合物Ａの３０ｗｔ％純水ヒドロゲルは同様の格子定数を有していることが確認され、すなわち、化合物Ａの３０ｗｔ％純水ヒドロゲルは化合物Ａの単結晶と同様の単結晶構造を有していると推察される結果となった。
また化合物Ａの３０ｗｔ％純水ヒドロゲル中において、化合物Ａがチューブ状に集合し、これがファイバー様を形成していることが明らかとなった（図６（ｂ））。また化合物Ａの集合により形成されるチューブは、外径２５Å、内径１１Åであり、化合物Ａの酸性基がチューブの内側を向いていることから、チューブ内部が親水性であることが示唆された。なお図６（ｂ）中に示した円はチューブの模式図であり、外径は円の同一直径上に位置する二つの化合物Ａのフェニル基の４位にある炭素原子間の距離、内径は円の同一直径上に位置する二つの化合物Ａの最近接酸素原子間の距離としてそれぞれ算出した。
また化合物Ａの３０ｗｔ％純水ヒドロゲル中において、化合物Ａがチューブ状に集合し、これがファイバー様を形成していることが明らかとなった（図６（ｂ））。また化合物Ａの集合により形成されるチューブは、外径２５Å、内径１１Åであり、化合物Ａの酸性基がチューブの内側を向いていることから、チューブ内部が親水性であることが示唆された。なお図６（ｂ）中に示した円はチューブの模式図であり、外径は円の同一直径上に位置する二つの化合物Ａのフェニル基の４位にある炭素原子間の距離、内径は円の同一直径上に位置する二つの化合物Ａの最近接酸素原子間の距離としてそれぞれ算出した。
また図７に示すように、化合物Ａ（無水物）において、酸素原子間の距離が、ファンデルワールス半径の合計よりも小さな２．７Åであることが確認された。すなわち、化合物Ａが純水中においてファイバーを形成するにあたり、その推進力として水素結合の寄与があることが示唆された。
これらの結果より、化合物Ａをゲル化剤として用いて得られるヒドロゲルは、そのゲル中において、化合物Ａが、ミリメートルオーダーの長さと数マイクロメートルオーダーの径を有し、その内部が親水性であるチューブ状の形態を形成していることが想定され、このチューブ内に、親水性の化合物や色素を保持できる可能性が高いことから、種々の用途への応用展開が期待される結果となった。
Claims (3)
- 一般式［Ｉ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
- 一般式［ＩＩ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
- 一般式［ＩＩＩ］で表されるスクアリン酸誘導体を含む、ヒドロゲル化剤。
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