MX2008000384A - Formas cristalinas de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metox i-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo y metodos para su preparacion. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se dirige a un monohidrato cristalino de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-pip erazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo que tiene un patron de difraccion de rayos X en donde los angulos 2( (??) de picos significativos estan en aproximadamente: 9.19, 11.48, 14.32, 19.16, 19.45, 20,46, 21.29, 22.23, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61 y 29.51, y una temperatura de transicion de aproximadamente 109 degree C a aproximadamente 115°C.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE 4 í2,4=DBCLORO=5=SiETOX¡FENBUAMIM01=6= METOXI-7-G3-(4- ETIL-1-P1PE AZINDÜPROPOXD1-3- QUINOLiNQCARBQNiTRlLO Y MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN ANTECEDENTES DE LAJNVENCION CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a formas cristalinas de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1 -piperazin¡l)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, métodos para preparar estas formas y composiciones farmacéuticas que las contienen. Estos compuestos son útiles en tratar cánceres, particularmente cáncer de próstata y pancreático.

ANTECEDENTE DE LA TÉCNICA RELAGDQNADA Derivados de 3-Cianoquinolina se han mostrado por tener actividad antitumoral que los pueden hacer útiles como quimioagentes en tratamientos de varios cánceres, que incluyen cáncer pancreático, melanoma, cáncer linfático, neoplasia de parótida, esófago de Barrett, carcinoma esofágico, tumores de cabeza y cuello, cáncer ovárico, cáncer de mama, tumores epidérmicos, cánceres de los órganos mayores, tal como riñon, vejiga, laringe, estómago, y pulmón, pólipos colónicos y cáncer colorectal y cáncer de próstata. En la siguientes patentes U.S., se describen derivados de 3-cianoquinolina y mostraron que poseen actividad antitumoral: Nos. 6,002,008; 6,432.979; y 6,617,333. Subsiste la necesidad para formas de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo que son más estables, pero poseen todavía un alto grado de solubilidad.

BREVE DESCRIPCDON DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a polimorfos aislados de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo que ¡ncluyen forma I, forma II, forma lll, forma IV, forma V y forma VI que tiene patrones de difracción de rayos X como se muestra en la figura 1 y figura 11. Un polimorfo particularmente preferido es un monohidrato (forma I) que tiene un patrón de difracción de rayos X en donde por lo menos uno o más, y más preferiblemente todos, de los ángulos 2T (°) de picos significativos están en aproximadamente: 9.19, 11.48, 14.32, 19.16, 19.45, 20,46, 21.29, 22.23, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61 y 29.51. Otro aspecto de esta invención es un monohidrato cristalino de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1- piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (forma I) que tiene una temperatura de transición a un líquido de aproximadamente 109° C a aproximadamente 115° C. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazin¡l)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como se muestra en las figuras 1 y 11 seleccionado del grupo que consiste de los patrones A, B, C, D, E y F, en donde más del 50% en peso de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)am¡no]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino presente es una de las formas seleccionadas. Esta invención también se dirige a métodos para preparar formas cristalinas de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxífenil)amino]-6-metoxi-7-I3-(4-metil-1 -p¡perazínil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que incluyen el monohidrato, alcoholatos, y mezclas de ambos. Un método para preparar monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-meíil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (forma I) comprende la etapa de tratar 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitr¡lo, conocido aquí como forma V, con agua caliente. Otro método para preparar monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (forma I) comprende la etapa de convertir otros polimorfos de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente igual como uno de los patrones B, C, D y F, como se muestra en las figuras 1 y 11 , mediante tratamiento con agua. El agua se puede calentar o en una temperatura en donde ninguna fuente de calor o fuente de frío se aplique, en cuyo caso el agua podría estar a temperatura ambiente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE Figura 1. Las exploraciones XRD de cinco polimorfos diferentes de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo. Figura 2. Una gráfica de isoterma de absorción de vapor dinámica de la forma I. Figuras 3A y 3B. Una gráfica de calorimetría de exploración diferencial (3A) y una gráfica de análisis termogravimétrico (3B) de la forma V después de suspensión en agua durante dos meses y diez días a temperatura ambiente. Figura 4. Exploraciones XRD de la forma I, forma V y el hidrato metaestable creado después que la forma V se deja suspendida en agua durante dos meses y diez días a temperatura ambiente. Figura 5. La exploración XRD de dos tandas de la forma II.

Figura 6. La exploración XRD de la forma lll. Figura 7. Exploración XRD de la forma IV. Figura 8. Exploración XRD de la forma V. Figuras 9A y 9B. Una gráfica de calorimetría de exploración diferencial (9A) y una gráfica de análisis termogravimétrico (9B) de la forma I. Figura 10. La exploración XRD de cinco tandas de la forma I. Figura 11. Exploraciones XRD de la forma VI (inferior), forma I (superior), como un estándar, y la forma resultante de la forma VI expuesta a agua caliente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA iNVENCION La presente invención se dirige a 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino aislado, que puede existir en seis formas diferentes, una forma anhidra y cuatro formas alcoholatadas o hidratadas. Como se utiliza aquí el término "aislado" significa que más del 50% del 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino presente es una de las formas I, II, lll, IV, V y IV y más preferiblemente por lo menos 70% a 90% de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino presente es una de las formas I, II, lll, IV, V y IV.

La forma I es un monohidrato y es más estable que las otras formas polimorfas. Esto sustancialmente le da un patrón A cuando se explora por XRD como se muestra en las figuras 1 y 10. La forma I generalmeníe no pierde agua cuando se expone a 0% de humedad relaíiva durante 10 días, o cuando se calienta a 90° C durante más de 100 horas. La forma I no es higroscópica, ya que esta gana generalmente aproximadamente 0.52% en peso cuando se somete a aproximadamente 90% de humedad relativa, como se muestra por la gráfica de absorción de vapor dinámica en la figura 2. La forma I también posee la más alta transición de temperatura de todas las formas hidratadas. La forma II también es una forma monohidratada como se determina por el análisis Kart Fisher y cuando se explora por XRD da sustancialmente el patrón B mostrado en las figuras 1 y 5. La forma lü es un alcoholato monoisopropílico como se determina por GLC y RMN. La forma IV es probablemente un polimorfo hidratado, aunque su esírucíura no es clara. Cuando se explora por XRD, las formas lll y IV, dan susíancialmeníe patrones C y D, como se muestra en las figuras 6 y 7, respecíivamente. La forma VI es una forma de metanolato y da sustancialmeníe el patrón XRD F, como se muestra en la figura 11. Las formas II, lll, IV, y VI pueden ser todas transformadas en la forma I mediante íralamienlo con agua, por ejemplo al calentar en agua. El agua puede estar a temperalura ambienle. El agua se puede calentar a por lo menos aproximadamenle 90° C, y lan alio como por lo menos aproximadamente 95° C. La forma V es la forma anhidra, que produce sustancialmente el patrón E en las figuras 1 y 8 cuando se explora por XRD, y tiene la temperatura de transición más alia de todas las formas polimórficas, es decir aproximadamente 148° C. Esta también se convierte fácilmente a la forma I medianíe íratamiento con agua caliente. El agua se calienta a por lo menos aproximadamente 90° C, y más preferiblemeníe se calienla a por lo menos 95° C. Adicionalmente, la forma V se puede convertir en una forma II hidratada por tratamiento con agua a temperatura ambiente durante un periodo de 2 meses, como se muestra por calorimetría de exploración diferencial y análisis termogravimétrico en las figuras 3A y 3B. Esta forma hidratada es difereníe de la forma I o V, como se muestra por exploración XRD en la figura 4. Por esta razón la forma I se ve como la forma más estable, aunque la forma V tiene la mayor temperalura de transición. En el cuadro 1 se muestran los ángulos 2T de los patrones de difracción de rayos X de las formas II, lll, IV, y V. Se debe entender que por lo menos uno de estos picos debe estar presente en una forma dada, y preferiblemente por lo menos una mayoría de los picos aislados estarán presentes para una forma dada. En una modalidad más preferida todos los picos eslán présenles para una forma dada, aunque un experto en la técnica recocerá que si todos los picos se observan para una forma dada pueden ser altamente dependientes del nivel de concentración de la forma.

Anguios 28 XRD para patrones B (forma Bil), C (.forro® B8DD, 0 ffforroa (tfoirroa V) La forma I también es más estable, y por lo tanto más deseable, en razón a que esta puede resistir la exposición a varis ambientes duraníe un periodo de tiempo prolongado sin degradación. Por ejemplo la forma I ha pepmanecido sustancialmente pura y físicamente sin cambio después d© ser expuesto a luz 510 bujías-pies (-5490 luxios) guante dos semanas, 75% humedad a 40° C durante 3 meses, y 90° C durante 2 semanas, según se determina por XRD y HPLC.

La forma I tiene la mayor temperatura de transición de todas las formas hidratadas. Típicamenle la forma I sobro los deshidratados por calor entre 95° C y 100° C y luego las transiciones a un líquido en el rango de 109° C a 115° C, pero probablemeníe la mayor parte de la íemperaíura de íransición, cuando es susíancialmenle pura, es 112° C. Las oirás formas hidratadas usualmente tienen transición a un líquido entre 76° C a 90° C. El cuadro 2 muestra las temperaíuras de íransición de las varias formas. 2 Lista de diferentes tandas en diferentes formas de cristal patrón Cristalización Temperaturas de Transición de Sólido a Líquido y (XRD) Comentarios A Refluido en 95° C de agua Transiciones en 112° C, monohidrato Acetona/agua (3/1 ) Transiciones en 112° C, monohidrato IPA/H20(1/1 ) Transiciones en 109-115° C, monohidrato, cristalinidad baja Acetona/agua (2/1 ) Transiciones en 112° C, monohidrato Acetona/agua Transiciones a 94° C, monohidrato B IPA/H20 (2/1 ) Transiciones a 90° C,) Se convierte a "I" en agua a 95°C C IPA/H20 (2/1 ) Transiciones a 82° C, 11.5% de pérdida de peso por TGA indica que es un alcoholato monoisopropílico Se convierte a "I" en agua a 95° C D Acetona/agua,(7/2) Transiciones a 76° C Se convierte a "I" en agua a 90° C Acetona/agua Transiciones a 80° C E Acetona/agua Transiciones a 145° C Se convierte a "I" en agua a 95° C F Metanol Se convierte a "I" en agua a 95° C Los paírones XRD de las formas I, II, lll, IV, V o IV se pueden determinar al utilizar técnicas y equipo conocidos por aquellos expertos en la técnica de la química analítica y la crislalografía de rayos X. Los paírones XRD mostrados en las figuras 1 , 4, 5, 6, 7, 8, 10, y 11 se producen uíilizando difracción en polvo de rayos X (Scintag Inc., Cuperíino, CA), con voltaje a 54kV, corriente en 40.0mA, energía en 1.80kW, un rango de exploración (2T) de 3° a 40°, tamaño de etapa de exploración de 0.02°, y tiempo de exploración total de 2,38 . Los patrones XRD mostrados en las figuras 1 , 4, 5, 6, 7, 8, 10, y 11 se producen uíilizando mueslras en polvo. El paírón XRD para cada forma es único para esa forma. Cada patrón esíá comprendido de un conjunío de picos de difracción, que se pueden expresar en 2 ángulos íeía, espaciamieníos d y/o ¡nlensidades de pico relalivas. Los ángulos de difracción 2 íeía y el conteo de los valores de espaciamiento d correspondientes para las posiciones de los picos encontrados en un patrón XRD. Los valores de espaciamiento D se calculan con ángulos 2 teía observados y la longilud de onda de cobre Ka1 uíilizantío la ecuación Braga. Las variaciones en esíos números pueden resultar de utilizar diferentes difractómetros y también del método de preparación de la muesíra. Sin embargo, se puede espera más variación para las iníensídades de picos relalivas. Por lo tanto, la identificación de las varias formas se debe basar en los ángulos 2 teta observados y los espaciamieníos d, y se debe dar menos importancia a las intensidades. La forma I tiene por lo menos uno, preferiblemente una mayoría y más preferiblemente todo, de los siguientes picos de ángulos 2 íeía característicos (°): 9.19, 9.98, 11.48, 14.32, 14.85, 15.64, 19.16, 19.45, 19.71 , 20,46, 21.29, 22.23, 22.58, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61 , 28.42, 29.51 , 30.32, 31.40, y 32.39. Un experto en la técnica entendería que los patrones XRD de las formas I, II, lll, IV, V y IV obtenidos como se describe aquí pueden contener picos adicionales. El contenido de agua de las formas descritas aquí se mide por el método Karl Fisher, que es bien conocido por aquellos expertos en la técnica, utilizando un Coulómetro Brinkmann 756 KF, con HYDRANAL-WATER Standar 1.00 utilizado como el estándar. El contenido de agua de las formas hidratadas descritas aquí, que incluye las figuras 3A, 3B, 9A y 9B, se mide uíilizando análisis lermogravimélrico. Se uíiliza un analizador termogravimétrico Perkin Elmer para estos análisis. Las condiciones son una purga de gas de nitrógeno de 20mL/minuto, un rango de exploración de 25° C a 300° C, y una laza de exploración de 10° C/mínuto. La hídroscopicidad de la forma anhidra V y de las formas hidratadas se determina utilizando absorción de vapor dinámico, que incluye la gráfica para la forma I mostrada en la figura 2. Esta se desarrolla bajo las siguieníes condiciones. El RH se esíablece a 0%, 30%, 52.5%, 75% y 90%, con una mueslra expuesla durante 3 horas en cada RH para dos ciclos completos. Las temperaíuras de íransicíón y el flujo de calor para las varias formas, incluyendo la gráfica moslrada en las figuras 3A y 9A, se deíermina utilizando calorimetría de exploración diferencial. Las condiciones son una purga de gas de nitrógeno de 20mL/minuto, un rango de exploración de 25° C a 300° C, y una taza de exploración de 10° C/minuto. Los sólidos cristalinos tienen una temperaíura de íransición caraclerísíica, la lemperatura en cuyo punió la suslancia cambia de estado, en el caso presente las transiciones sólidas a un líquido. La transición entre un sólido y el líquido es tan repentino para muestras pequeñas de una sustancia pura que las temperaturas de transición se pueden medir a 0.1° C. Debido a que es difícil calentar sólidos a temperaturas por encima de su temperaíura de íransición, y en razón a que los sólidos puros tienden a transición sobre un rango de temperatura muy pequeño, las temperaíuras de íransición son a menudo uíilizadas para ayudar a idenlificar compuesíos. Las mediciones de la lemperalura de íransición de un sólido lambién pueden proporcionar información a cerca de la pureza de la suslancia. La transición de sólidos cristalinos puros transcurre en un rango muy angosto de temperaturas, mientras que la transición de las mezclas ocurre en un amplio rango de temperaluras. Las mezclas íambién íienden a íransición a temperaturas por debajo de las temperaturas de transición de los sólidos puros. Los compuestos cristalinos de la presente invención se pueden proporcionar oralmente, mediante inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular, o intravenosa; infusión; suminisíro mediado por liposoma; íópica, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intralecal, ocular o suminislro óíico. Con el fin de obíener consislencía en suminisírar el compueslo de esla invención se prefiere que un compuesío de esía invención este en la forma de una dosis unitaria, formas de dosis unitarias adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, y polvos en bolsas o frascos. Tales formas de dosis unitarias pueden contener de 0.1 a 300 mg de un compuesto de la invención y preferiblemeníe de 2 a 100 mg. formas de dosificación uniíaria íodavía más preferidas coníienen 50 a 150 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos cristalinos de la presente invención se pueden administrar oralmente. Tales compuestos se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, más usualmente de 1 a 4 veces al día. La caníidad efecíiva reconocerá por el experto en la íécnica; lambién dependerá de la forma del compuesío. Un experto en la técnica puede desarrollar rutinariamente pruebas de actividad empíricas para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y así determina que dosificación administrar. Los compuestos cristalinos de la invención se pueden formular con excipientes convencionales, tal como un llenador, un agente desintegrante, un ligador, un lubricante, un agente saborizante, un aditivo de color, o un portador. El portador puede ser por ejemplo un diluyente, un aerosol, un portador tópico, una solución acuosa, una solución no acuosa o un portador sólido. El portador puede ser un polímero o un dentífrico. Un portador en esta invención abarca cualquier de los portadores farmacéuticamente aceptables estándar, tal como solución salina amortiguada con fosfaío, solución salina amortiguada con acetato, agua, emulsiones tal como emulsión aceiíe en agua o una emulsión de triglicérido, varios tipos de ageníes humecíaníes, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas. Cuando se proporciona oralmeníe o íópicameníe, tales compuestos se proporcionarán a un sujeto para suminislro en difereníes portadores. Típicameníe, tales portadores conlienen excipienles tales como almidón, leche, azúcar, ciertos íipos de arcilla, gelaíina, ácido esteárico, talco, grasas vegetales o aceite, gomas, o glicoles. El portador específico podría necesiíar ser seleccionado con base en el mélodo deseado de suminisíro, por ejemplo, solución salina amortiguada con fosfato (PBS), se podría utilizar para suministro intravenoso o sistémico y grasas vegetales, cremas, bálsamos, ungüentos o geles se pueden utilizar para suministro tópico. Los compuestos crislalinos de la presente invención se pueden suministrar juntos con diluyenles adecuados, preservaníes, solubilizanles, emulsificantes, adyuvantes y/o portadores úíiles en el íralamienío o prevención de neoplasmas. Tales composiciones son formulaciones líquidas o liofilizadas o secas de oíra forma e incluye diluyeníes de varios coníenidos de amortiguador por ejemplo, Tris-HCl, acelaío, fosfato), pH y resisíencia iónica, adilívos lales como albúminas o gelaíinas para eviíar la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, sales de ácido de bilis), agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicol), aníioxidanles (por ejemplo ácido ascórbico, meíabisulfato de sodio), preservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol benzílico, parabenos), sustancias masificantes o modificadores de la tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol), adhesión covalente de polímeros tal como polietilenglicol, complejación con iones de metal, o incorporación del compuesto en o sobre preparaciones particuladas de hidrogeles o liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares, eritrocitos, o esferoblasíos. Tales composiciones influenciarán el esíado físico, solubilidad, eslabilidad, laza de liberación in vivo, y taza de purificación in vivo de los compuestos o composición. La elección de las composiciones dependerá de las propiedades físicas y químicas del compuesto capaz de tratar o de evitar un neoplasma. Los compuestos cristalinos de la presente invención se pueden suministrar localmente por vía de una cápsula que permite una liberación sostenida del compuesto duraníe un periodo de liempo. Las composiciones de liberación conlrolada o sostenida incluyen formulación en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). Una modalidad de la composición de la presente invención comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una de las formad cristalinas de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxí-7-[3-(4-meí¡l-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que liene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como se muestra en las figuras 1 y 11 seleccionado del grupo que consiste de los patrones A, B, C, D, E y F, y un portador farmacéuticameníe acepíable. En una modalidad preferida más del 50%, más preferible por lo menos 80%, más preferible más del 90% en peso de la forma crísíalina es forma I. Una modalidad más específica es cuando esta composición comprende ácido acético o un detergenle, o ambos. Más preferiblemenle la composición comprenderá ácido acético en un rango de porcentaje en peso de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.1 % y el detergenle en un rango de porcenlaje en peso de aproximadameníe 0.5% a aproximadameníe 5.0%. La modalidad más preferida de esía composición es cuando ésla está comprendida de aproximadamente 2.0% en peso de detergeníe y aproximadameníe 0.06% en peso de ácido acéíico. Oíra modalidad preferida de la composición de la presenie invención comprende una caníidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una de las formas cristalinas de 4-[(2,4-d¡cloro-5-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como se muestra en las figuras 1 y 11 seleccionado del grupo que consiste de los patrones A, B, C, D E y F, y un portador farmacéulicamente aceptable que se selecciona de un azúcar o poliol o celulosa. En una modalidad preferida más del 50%, más preferible por lo menos 80%, más preferible más del 90% de la forma cristalina es forma 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente igual al patrón A, como se muestra en la figura 1. Una modalidad más preferida en cuando el azúcar o poliol puede ser manitol, sorbitol, o xilitol, siendo el manitol el más preferido. En una modalidad más específiva de la composición podría contener manitol y celulosa, y más preferiblemente las formas crisíalinas de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-7-[3-(4-metil-1-p¡perazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, el manitol y la celulosa están individualmente presentes en canlidades de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 por ciento en peso. Las modalidades más preferidas de la composición de la preseníe invenciones muesíran en el cuadro 3.

Contenidos (% p/p) de Composiciones El 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonilrilo es una base débil con una solubilidad inlrínseca (forma neutra) de aproximadameníe 0.06 µg/mL en pH 8.0. Se ioniza parcialmente en agua desionízada en donde esta se disuelve a 1.8 µg/mL con un pH resultante de 7.2. La solubilidad se mejora aproximadamente 100 veces a 0.4 mg/mL con la adición de aproximadamente 2% Tween 80, un deíergeníe. La solubilidad se mejora adicionalmeníe a 3-4 mg/mL (-1000 veces) con la adición de aproximadameníe 0.06% de ácido acéíico (vehículo de sal de aceíalo in-silu). La formulación de aceíaío tiene la ventaja de eliminar la variabilidad en la solubilidad debido al polimorfismo (ver cuadro 4 adelanto).

El 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitr¡lo íiene pobre solubilidad en agua y humecíabilidad. Sin embargo, debido al éxito en la solubilizción del compuesto en el vehículo de sal de aceíaío ín-silu, la micronización o se requiere para la formulación. Adicionalmenle, con la alia solubilidad (>200 mg/mL) y mejor humectabilidad en ácidos estomacales, la micronizacíón tampoco se requiere para la formulación humana. información de Solubilidad para 4-f(2,4°dicloro-5°metox5f' mino1°8°metoxi°7-P-(4-metiB-1 - piperazin8l)propoxil°3°quinoBinocarbon»trilo Tamaño de Tanda(g) 95 50 120 54 18.5 550 Uso Rata/Perro Rata PK(PO) Rata Perro Geno toxicida Perro MTD(1v) MTD(PO) PK(PO) d MTD(PO) % de contenido de agua(1 f) 3.68 3.27 3.24 7.06 3.76 336. Tamaño de Partícula µm(Malcerr N/D 50%=9.87 50% 10.2 50% 1 1.7 50%= X0.5 50%=08.3 90%<20.2 90%<30.0 90%<24.1 90%<29.1 90%<20.8 Polimorfismo(XRD) patrón A patrón A patrón D patrón D N/D patrón A Solubilidad (mq/mL2 Agua 0.0018(pH 7.2) N/D N/D N/D N/D N/D 2%Tween 80/03%MC 0.16(pH 8.3) 0.20(pH 8.4) 0.07(pH 7.7) 0.06(pH N/D 0.41 (pH 7.4) 7.8) 2%Tween 80/0.5%MC 4.0(pH 5.4) N/D 3.5(pH 5.2) 2.68(pH N/D 4.25(pH 5.7) D 5.2) 0.06% ácido acético | | l i l i N/D= No Determinado. *Las tandas molidas contienen una cantidad significativa de agregados finos, que no se pueden remover de la solución por centrifugación. La filtración conduce a mediciones erróneamente bajas debido a la adsorción del 4- [(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo para el material de filtro.

La dosis proporcionada a un paciente variara dependiendo de lo que se administra, el propósito de la administración, la forma de administración, y similares. Una "cantidad terapéulicamenle efecíiva" es una caníidad suficienle para curar o aliviar los síntomas de la enfermedad que se trata, tal como cáncer. Los compuestos cristalinos de esta invención se pueden suministrar solos o en combinación con otros compuestos. El 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quínolinocarboniírilo se prepara como se describe en el Esquema 1. El 7-(3-cloropropoxi)-4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-meíoxi-3-quinolinocarbonilrilo, 1 , se alquílala con N-metilpiperazina en la presencia de yoduro de sodio puro o en un disolveníe íal como dimeíil éler etilenglicol. Esta preparación se ha reportado en la literatura, [Boschelli, D. H., et. al., J. Med. Chem., 44, 3965(2001 )].

ESQUEM J DESC BPCBQN DETALLADA DE LOS DIBUJOS Figura 1. Las exploraciones XRD de cinco polimorfos diferentes de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-meíil-1-p¡perazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitr¡lo. El monohidrato cristalino, forma I, se mueslra como el patrón A, mientras que la forma anhidra cristalina, forma V, se muestra como el patrón E. Los patrones B, C y D son de tres otros polimorfos de 4-[(2,4-dicloro-5-metox¡fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitr¡lo, o mezclas de polimorfos, que no se han caracterizado completamente. Figura 2. Esta es una gráfica de adsorción de vapor dinámica que muestra que el monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-melox¡-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propox¡]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I, solo gana 0.52% de 0% RH a 90% RH. Por lo tanto, ésta forma se debe considerar no hidroscópica. Figuras 3A y 3B. Esta es una gráfica de calorimeíríca de exploración diferencial (DSC) (3A) y una gráfica de análisis íermogravimétrico (TGA) (3B) de la forma V después de suspensión en agua durante dos meses y diez días a temperatura ambiente. La baja temperatura de transición mostrada en el DSC y la rápida deshidratación mostrada en el TGA indica que después de la suspensión en agua durante dos meses y diez días indica que el anhidrato tiene hidratado a una forma de cristal de hidrato metaestable.

Figura 4. Las exploraciones XRD de la forma I, forma V y forma V después que ésta se ha suspendido en agua durante dos meses y diez días a temperatura ambiente, que mueslra que el hidrato meíaestable que resulta de esta exposición tiene una estructura diferente que la forma I o forma V. Figura 5. Una exploración XRD de dos tantas difereníes de la forma II, que es un monohidralo crislalino de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolino carbonilrilo. Figura 6. Una exploración XRD de carboniírilo crisíalino 4-[(2,4-dicloro-5-meloxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-meíil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolino en la forma lll. Figura 7. Una exploración XRD de carbonilrilo crislalino 4-[(2,4-dicloro-5-metox¡fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolino en la forma IV. Figura 8. Una exploración XRD de la forma cristalina anhidra de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-metil-1-píperaziníl)propoxi]-3-quinolina carboníírilo, forma V. Figuras 9A y 9B. Este es un gráfico DSC (9A) y un gráfico TGA (9B) de forma I. El gráfico DSC muestra que la forma I tiene un rango de transición de aproximadamente 108° C a 120° C. El gráfico TGA evidencia que la forma I es un monohidrato en razón a que este muestra que hay aproximadamente un 3.5% de pérdida de peso luego de calentar a 150° C.

Figura 10. Una exploración XRD de cinco tandas de monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxí]-3-quinolinacarbon¡lrilo crisíalino en forma I. Figura 11. Exploraciones XRD de la forma VI (inferior), forma I (superior), y la forma que resulta a partir de calentar la forma VI en agua (tibia). Así, se muestra que la forma VI se puede convertir en la forma I por exposición al agua, como las formas II, lll, IV y V similares. Esla invención será más completamente descrita en conjunto con el siguiente ejemplo específico, que podía no ser constituido como limitante del alcance de la invención.

EJEiVIPLQ 1 Preparación de monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, forma I, a partir de la forma V. Se cristaliza 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metox¡-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonilrilo no crisíalino a partir de una solución de 50:50 (v/v) de acetona y agua para dar la forma V. El sólido cristalino resultaníe se recupera por filtración, y luego se suspende en agua caliente a aproximadamente 80° C durante aproximadamente 5 minuíos. Esta mezcla luego se filtra para producir el compuesto del título y que íiene un rango de íransición de 109° C a 115° C.

EJEMPLO 2 Preparación de monohídraío de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-meloxi-7-[3-(4-melil-1 -piperaz¡n¡l)propoxi]-3-quinolinacarbonilrilo, forma !. Se agregan 4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonilrílo (1.8 kg), alcohol isopropílíco (12 L), y agua (6 L) a un frasco de 50 L bajo niírógeno. La mezcla se calienía a 75° C y se filtra a través de un paño de polipropileno. La mezcla se enfría a íemperaíura ambieníe - la crisíalización empieza a aproximadameníe 37° C. La mezcla se enfría adicionalmeníe a 4° C y luego se filtra- La torta se lava con 5 L de una mezcla de alcohol isopropílico/agua (v/v). Se agregan la íorta húmeda resulíaníe y 14 L de agua a un frasco de 50 L. La mezcla se calienía a 95° C y se maníiene duranle 5 horas. La mezcla calieníe se filtra a través de un paño de polipropileno, la torta de filtro se lava con 2.5 L de agua, y se seca en un horno de aire forzado a 40° C para dar 1.37 kg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-melil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo forma I por exploraciones XRD.

EJEMPLO 3 Preparación de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxífenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazínil)propoxi]-3-quinol¡nacarbon¡tr¡lo, forma II.

Se agregan 4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifeníl)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-melil-1 -piperaz¡nil)propoxi]-3-quinolinacarbon¡trilo (5 g) y 50 mL de una mezcla de alcohol isopropílico/agua 2/1 (v/v) en un frasco de 125 mL, y se caiienía a reflujo. La mezcla se enfría durante la noche a temperaíura ambieníe y luego a 5° C. Después de filtración, la torta se lava con 15 mL de una mezcla 2/1 de alcohol isopropílico/agua (v/v) y se seca en vacío a 45° C para dar 3.92 g de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-meííl-1-p¡perazinil)propoxi]-3-quínolinacarbon¡írilo, forma II por exploraciones XRD.

EJEMPLO 4 Preparación de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-meíox¡-7-[3-(4-melil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo monoisopropil alcoholato, forma lll. Se agregan 4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-meí¡l-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonílrilo (5 g) y 40 mL de una mezcla de 2/1 alcohol isopropílico/agua (v/v) a un frasco de 125, y se calienía a reflujo. La mezcla se enfría duranle la noche a íemperatura ambieníe y se filtra. La torta se lava con 15 mL de una mezcla 2/1 de alcohol isopropílico/agua (v/v) y se seca en vacío a 45° C para dar 4.51 g de 4-[(2,4-d¡cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazín¡l)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo monoisopropil alcohólalo como se deíermina por GLC y RMN y se deíermina por ser la forma lll por exploraciones XRD.

EJEMPLO 5 Preparación de 4-[(2,4-dicloro-5-meíox¡fenil)amíno]-6-metoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrílo monoisopropil alcohólalo, forma lll. Se agregan 4-[(2,4-Dicloro-5-meloxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo (5 g) y 40 mL de una mezcla de 2/1 alcohol isopropílico/agua (v/v) a un frasco de 125 y se calienta a 70° C. La mezcla caliente se filtra; el filtrado se calienta a 70° C para redisolver el material. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. La cristalización empieza a aproximadameníe 45° C. después de agilación durante la noche, la mezcla se enfría a 5° C. La íorta se lava con 15 mL de una mezcla 2/1 de alcohol isopropílico/agua (v/v) y luego con 20 mL de agua para dar 6.58 g de 4-[(2,4-dicloro-5-meloxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazínil)propoxi]-3-qu¡nolinacarbonitr¡lo húmedo, una muestra del producto húmedo (0.30 g) se seca en vacío a 40° C para dar 0.19 g de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifen¡l)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperaziníl)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo monoisopropil alcohólalo como se deíermina por GLC y RMN y se determina por ser la forma lll por exploraciones XRD.

EJEMPLO 6 Preparación de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, forma IV. Se agregan 4-[(2,4-Dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-meloxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonilrilo (5 g) y 30 mL de aceíona a un frasco de 100 mL y se caliento a reflujo para dar una solución. La mezcla caliente se filtra para clarificar. La cantidad pequeña de residuo en el papel de filtro se lava con 3 ml de acetona. Se agrega (10 ml) de agua al filtrado caliente. La mezcla se enfría a 0-5° C con un baño de agua helada y se filtra. La torta se lava con 15 ml de una mezcla 3/1 de acetona/agua (v/v) agua y se seca en vacío a 45° C para dar 3.48 g de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifen¡l)amino]-6-meloxi-7-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quínolinacarboniírilo, forma IV por exploraciones XRD.

EJEMPLO 7 Preparación de 4-[(2,4-dicloro-5-meloxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-melil-1-piperazínil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo, forma VI. 4-[(2,4-Dicloro-5-meloxifen¡l)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo (10 g) y 200 mL de melanol se calienlan a 65° C y se manlienen con agííación duraníe 30 minutos. La mezcla caliente se enfría a lemperaíura ambieníe y se filira. El maíerial obíenido se lava con 80 mL de MeOH y se seca in vacuo para dar 8.31 g de 4-[(2,4-dicloro-5-meloxifenil)am¡no]-6-meíoxi-7-[3-(4-melíl-1-piperaz¡nil)propoxi]-3-quínolinacarboniírilo meíanolaío forma VI por exploraciones XRD.

EJEMPLO 8 Preparación de monohidraío de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, forma I, de la forma II. Se refluye 4-[(2,4-Dicloro-5-meloxifenil)am¡no]-6-metox¡-7-[3-(4-meí¡l-1-piperazínil)propoxi]-3~quinolinacarbonilrilo, forma II (1.0 g) durante 16 horas con 30 ml de agua. La mezcla se enfría a íemperalura ambieníe y se filtra. La torta se lava con 10 ml de agua y se seca en vacío a 45° C para dar 0.89 g de monohídrato de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-meloxi-7-[3-(4-metil-1-p¡perazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo, forma I por exploraciones XRD.

EJEMPLO 9 Preparación de monohidraío de 4-[(2,4-dicloro-5- meloxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-melil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo, forma I, de la forma lll.

Se agita 4-[(2,4-Dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, forma lll (2.0 g) duraníe 24 horas con 40 ml de agua a 95° C. La mezcla se enfría a temperaíura ambiente y se filíra. La loria se lava con 10 ml de agua y se seca en vacío a 45° C para dar 1.83 g de monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-met¡l-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, forma I por exploraciones XRD.

EJEMPLO 10 Preparación de monohidrato de 4-[(2,4-dic¡oro-5-metoxifenil)am¡no]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazínil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, forma I, de la forma lll. Se agregan 4-[(2,4-d¡cloro-5-melox¡fen¡l)amino]-6-meíox¡-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonilr¡lo monoisopropil alcohólalo húmedo, forma lll (6.28 g) del ejemplo 5, y 40 mL de agua a un frasco de 100 mL. La mezcla se caliento a 95° C y se muesírea después de 3, 5, y 20 horas, Todas las íres muesíras dan monohídrato de 4-[(2,4-dic!oro-5-melox¡fenil)amíno]-6-meloxi-7-[3-(4-melil-1-piperaz¡nil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo, forma I por exploraciones XRD.

EJEMPLO 11 Preparación de monohidraío de 4-[(2,4-dicloro-5-meloxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-mel¡l-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo, forma I, de la forma IV. Se refluye 4-[(2,4-dicloro-5-meloxifenil)amino]-6-meloxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo, forma IV (1.0 g) durante 24 horas con 20 ml de agua. La mezcla se enfría a 35° C y se filíra. La loria se lava con 10 ml de agua y se seca en vacío a 45° C para dar 0.95 g de monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, forma I por exploraciones XRD.

EJEMPLO 12 Preparación de monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-p¡perazinil)propoxi]-3-quinol¡nacarbonitr¡lo, forma I, de la forma VI. Se calienta 4-[(2,4-dicloro-5-meloxifenil)amino]-6-meíox¡-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo melanolato, forma VI (1 .0 g) con agitación durante 5 horas a 95° C en 12 mL de agua. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra. La torta se lava con 2 mL agua y se seca en vacío a 45° C para dar 0.9 g de monohídrato de 4-[(2,4-dicloro-5- metox¡fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, forma I por exploraciones XRD.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REDVBND1CAC10NES 1.- Una forma cristalina aislada de monohidrato de 4-[(2,4-d¡cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo que tiene un patrón de difracción de rayos x en donde por lo menos uno de los ángulos 2T (°) de los picos significativos son aproximadamente: 9.19, 11.48, 14.32, 19.16, 19.45, 20.46, 21.29, 22.33, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61 , y 29.51. 2.- La forma cristalina de monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene un patrón de difracción de rayos x en donde los ángulos 2T (°) de picos significativos son aproximadamente: 9.19, 9.98, 11.48, 14.32, 14.85, 15.64, 19.16, 19.45, 19.71 , 20.46, 21.29, 22.33, 22.58, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61 , 28.42, 29.51 , 30.32, 31.40, y 32.39. 3.- La forma cristalina de monohidralo de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-meíoxi-7-[3-(4-melil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonilrilo de conformidad con la reivindicación 2, caracíerizada además porque liene el paírón de difracción de rayos x susíancialmeníe como se muestra en la figura 1 como patrón A. 4.- Una forma crislalina aislada de monohidraío de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolínacarbonilrilo que liene una lemperatura de transición a un líquido de aproximadamente 109° C a aproximadamente 115° C. 5.- La forma cristalina de monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-meíox¡fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-melil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo de conformidad con la reivindicación 4, caracíerizada además porque la lemperatura de transición en un líquido es aproximadamente 112° C. 6.- Un método para preparar monohidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo (forma I) que comprende la etapa de íraíar 4-[(2,4-dicloro-5-metox¡fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propox¡]-3-quinolinacarbonitrilo anhidro con agua caliento. 1 - Un método para preparar monohídrato de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-meíil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo (forma I) que comprende la eíapa de convertir los polimorfos de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amíno]-6-meloxi-7-[3-(4-meíil-1 -piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonilrilo que tiene un patrón de difracción de rayos x sustancialmente el mismo como uno de los patrones B, C, D y F, como se muesíra en las figuras 1 y 11 , por íraíamienío con agua. 8.- El mélodo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el agua se calienta a por lo menos aproximadamente 90° C. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el agua se calienta a por lo menos aproximadamente 95° C. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el agua está a una temperatura en donde no se aplica fuente de calor o fuente de frío. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el agua está a temperaíura ambiente. 12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuíicameníe efecííva de una forma crislalina de 4-[(2,4-dicloro-5-metox¡-7-[3-(4-meíil-3-píperarzinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo que íiene un paírón de difracción de rayos x susíancialmeníe como se muesíra en las figuras 1 y 11 seleccionado del grupo que consisíe de los paírones A, B, C, D, E y F, en donde más de 50% en peso de la forma crislalina preseníe es una de las formas seleccionadas, y un portador farmacéuíicameníe acepíable. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracíerizada además porque la forma crislalina seleccionada de 4-[(2,4-dicloro-5-meíox¡-7-[3-(4-metil-3-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo liene un patrón de difracción de rayos x sustancialmente como se muesíra en la figura 1 , palrón A. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende adicionalmeníe ácido acético. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende adicionalmente un detergente. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende adicionalmente aproximadameníe 0.5% a aproximadamenle 5.0% en peso de un detergente y aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.1 % en peso de ácido acético. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende adícionalmente aproximadamente 2.0% en peso de detergente y aproximadamente 0.06% en peso de ácido acético. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona de un azúcar, un poliol y celulosa, o una combinación de estos. 19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el portador farmacéulicamente aceptable es un poliol y celulosa. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el poliol se selecciona de manitol, sorbitol y xilitol. 21.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizad además porque el poliol es manitol. 22.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque la forma cristalina de 4-[(2,4-dícloro-5-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, el manitol y la celulosa están presentes individualmente en canlidades de aproximadameníe 20 a aproximadameníe 50 por ciento en peso. 23.- Una forma cristalina aislada de monohidralo de 4-[(2,4-d¡cloro-5-meíoxi-7-[3-(4-metil-3-piperazinil)propox¡]-3-quinolinacarbonitrílo que íiene un paírón de difracción de rayos x sustancialmeníe como se muesíra en la figura 5. 24.- Una forma crisíalina aislada de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxi-7-[3- (4-meííl-3-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo que íiene un patrón de difracción de rayos x sustancialmeníe como se mueslra en la figura 6. 25.- Una forma crisíalina aislada de 4-[(2,4-dicloro-5-meíox¡-7-[3-(4-metil-3-piperazinil)propoxi]-3-quinolínacarbon¡tr¡lo que tiene un paírón de difracción de rayos x suslancialmenle como se muestra en la figura 7. 26.- Una forma cristalina aislada de 4-[(2,4-dicloro-5-metox¡-7-[3-(4-metil-3-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo anhidro que tiene un patrón de difracción de rayos x sustancíalmente como se muestra en la figura 8. 27.- Una forma crisíalina aislada de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxi-7-[3- (4-metil-3-piperazínil)propoxi)-3-quinolinacarbonitrilo que tiene un paírón de difracción de rayos x suslancialmenle como se muestra en la figura 11. 28.- Una forma crislalina aislada de 4-[(2,4-dicloro-5-meíoxi-7-[3-(4-metil-3-piperazinil)propoxi]-3-quinolinacarboniírilo que íiene una temperatura de transición a un líquido que está entre aproximadamente 145° C y aproximadamente 148° C.