KR20080028386A - 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의결정형 형태 및 그의 제조 방법 - Google Patents

4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의결정형 형태 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080028386A
KR20080028386A KR1020077030989A KR20077030989A KR20080028386A KR 20080028386 A KR20080028386 A KR 20080028386A KR 1020077030989 A KR1020077030989 A KR 1020077030989A KR 20077030989 A KR20077030989 A KR 20077030989A KR 20080028386 A KR20080028386 A KR 20080028386A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dichloro
methoxy
piperazinyl
propoxy
methyl
Prior art date
Application number
KR1020077030989A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 새들러 테스코니
그레그 페이겔슨
헨리 스트롱
홍 웬
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37103295&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080028386(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
Publication of KR20080028386A publication Critical patent/KR20080028386A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 중요 피크의 2θ 각도 (°) 가 하기와 같은 x-선 회절 패턴을 갖고: 9.19, 11.48, 14.32, 19.16, 19.45, 20.46, 21.29, 22.33, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61, 및 29.51, 전이 온도가 약 109℃ 내지 약 115℃ 인 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물에 관한 것이다.

Description

4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태 및 그의 제조 방법 {CRYSTALLINE FORMS OF 4-[(2,4-DICHLORO-5-METHOXYPHENYL)AMINO]-6-METHOXY-7-[3-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)PROPOXY]-3-QUINOLINECARB-ONITRILE AND METHODS OF PREPARING THE SAME}
본 발명은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 암, 특히 췌장암 및 전립선암의 치료에 유용하다.
3-시아노퀴놀린 유도체는 이자암, 흑색종, 림프계 암, 이하선 종양, 바레트 식도 (Barrett's esophagus), 식도 암종, 머리 및 목 종양, 난소암, 유방암, 표피양 종양, 주요 장기의 암, 예컨대 신장, 방광, 후두, 위, 및 폐, 결장 폴립 및 직장결장 암 및 전립선 암을 포함하는 다양한 암의 치료에 화학작용제 (chemoagent) 로서 유용하게 할 수 있는 항-종양 활성을 갖는 것으로 제시된다.
하기 미국 특허에서, 3-시아노퀴놀린 유도체가 기재되고, 항-종양 활성을 갖는 것으로 제시된다: 제 6,002,008 호; 제 6,432,979 호; 및 제 6,617,333 호.
더욱 안정한, 그러나 여전히 높은 정도의 가용성을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 형태에 대한 필요가 지속된다.
발명의 요약
본 발명은 도 1 및 도 11 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 I 형, II 형, III 형, IV 형, V 형 및 VI 형을 포함하는 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 단리된 다형에 관한 것이다. 특히 바람직한 다형은 하나 이상의, 가장 바람직하게는 모든, 2θ 각도 (°) 의 중요 피크가 대략 하기와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 일수화물 (I 형) 이다: 9.19, 11.48, 14.32, 19.16, 19.45, 20.46, 21.29, 22.33, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61, 및 29.51.
본 발명의 또다른 양상은 액체에 대한 전이 온도가 약 109℃ 내지 약 115℃ 인 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물 (I 형) 이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴을 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 패턴 A, B, C, D, E 및 F 로 이루어진 군으로부터 선택된, 실질적으로 도 1 및 11 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 가지며, 여기서 존재하는 50 중량% 초과의 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴이 선택된 형태 중 하나이다.
본 발명은 또한 일수화물, 알코올레이트, 및 둘의 혼합물을 포함하는, 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물 (I 형) 의 하나의 제조 방법은 V 형으로서 본원에 공지된, 무수 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴을 가열수로 처리하는 단계를 포함한다. 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물 (I 형) 의 또다른 제조 방법은, 도 1 및 11 에서 제시된 바와 같은 패턴 B, C, D 및 F 중 하나와 실질적으로 동일한 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 다른 다형을 물로 처리하여 전환하는 단계를 포함한다. 물은 가열하거나, 열원 또는 냉각원을 적용하지 않는 온도일 수 있고, 이 경우 물은 실온일 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1. 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 5 개의 상이한 다형의 XRD 스캔.
도 2. I 형의 동적 증기 흡착 등온식 플롯.
도 3A 및 3B. 실온에서 2 개월 10 일 동안 물에서 현탁 후 V 형의 시차 주사 열량계 플롯 (3A) 및 열중량 분석 플롯 (3B).
도 4. V 형을 실온에서 2 개월 10 일 동안 물에서 현탁 후 작성된 I 형, V 형 및 준안정 수화물의 XRD 스캔.
도 5. II 형의 2 개의 상이한 배치의 XRD 스캔.
도 6. III 형의 XRD 스캔.
도 7. IV 형의 XRD 스캔.
도 8. V 형의 XRD 스캔.
도 9A 및 9B. I 형의 시차 주사 열량계 플롯 (9A) 및 열중량 분석 플롯 (9B).
도 10. I 형의 5 개의 배치의 XRD 스캔.
도 11. 표준으로서 VI 형 (하부), I 형 (상부), 및 VI 형을 고온수에 노출시켜 수득된 형태의 XRD 스캔.
상세한 설명
본 발명은 단리된 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴에 관한 것이고, 이것은 6 개의 상이한 형태, 무수 형태 및 4 개의 상이한 수화된 또는 알코올화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단리된" 은 존재하는 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 50% 초과가 I 형, II 형, III 형, IV 형, V 형 및 VI 형 중 하나이고, 더욱 바람직하게는 존재하는 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 70% 내지 90% 이상이 I 형, II 형, III 형, IV 형, V 형 및 VI 형 중 하나이다.
I 형은 일수화물이고, 다른 다형 형태보다 더욱 안정하다. 이것은 도 1 및 10 에 제시되는 바와 같이 XRD 로 스캔한 경우 실질적으로 패턴 A 를 제공한다. I 형은 10 일 동안 0% 상대 습도에 노출되는 경우, 또는 100 시간 이상 동안 90℃ 로 가열되는 경우 일반적으로 물을 손실하지 않는다. I 형은, 도 2 에 동적 증기 흡착 플롯에 의해 제시된 바와 같이, 약 90% 상대 습도에 적용되는 경우 일반적으로 약 0.52 중량% 만 얻어지기 때문에 흡습성이 아니다. I 형은 또한 모든 수화된 형태 중 가장 높은 전이 온도를 갖는다.
II 형은 또한 Karl Fisher 분석에 의해 측정된 바와 같이 일수화물 형태이고, XRD 로 스캔한 경우 실질적으로 도 1 및 5 에서 제시된 패턴 B 를 제공한다. III 형은 GLC 및 NMR 로 측정된 바와 같이 모노이소프로필 알코올레이트이다. IV 형은 수화된 다형인 것 같지만, 구조가 명확하지 않다. XRD 로 스캔한 경우, III 형 및 IV 형은 실질적으로 도 6 및 7 에 각각 제시된 바와 같은 패턴 C 및 D 를 제공한다. VI 형은 메탄올레이트 형태이고, 실질적으로 도 11 에 제시된 바와 같은 XRD 패턴 F 를 제공한다.
II 형, III 형, IV 형 및 VI 형은 모두 물로 처리하여, 예를 들어 물에서 가열하여 I 형으로 전환시킬 수 있다. 물은 실온일 수 있다. 물은 약 90℃ 이상, 및 약 95℃ 이상만큼 높이 가열할 수 있다.
V 형은 XRD 로 스캔한 경우 실질적으로 도 1 및 8 의 패턴 E 를 생성하는 무수 형태이고, 모든 다형 형태 중 가장 높은 전이 온도, 즉 약 148℃ 를 갖는다. 이것은 또한 가열된 물로의 처리에 의해 I 형으로 쉽게 전환된다. 물을 약 90℃ 이상으로 가열하고, 더욱 바람직하게는 약 95℃ 이상으로 가열한다. 또한, V 형은 도 3A 및 3B 의 시차 주사 열량계 및 열중량 분석에 의해 제시된 바와 같이, 2 개월의 기간 동안 실온에서 물로 처리하여 수화된 II 형으로 전환될 수 있다. 상기 수화된 형태는 도 4 의 XRD 스캔에 의해 제시된 바와 같이, I 형 또는 V 형과 상이하다. 상기 이유로, I 형은 심지어 V 형이 더 높은 전이 온도를 가짐에도 불구하고, 더욱 안정한 형태로 생각된다.
표 1 에 제시되는 것은 II 형, III 형, IV 형 및 V 형의 x-선 회절 패턴으로부터의 2θ 각도이다. 상기 피크 중 하나 이상이 제시된 형태로 존재해야만 하고, 바람직하게는 열거된 피크 중 대부분 이상이 제시된 형태에 대해 존재할 것이라는 것으로 이해되어야만 한다. 가장 바람직한 구현예에서, 당업자가 모든 피크가 제시된 형태에 대해 관찰될 수 있는 지의 여부가 형태의 농도 수준에 크게 좌우될 수 있다는 것을 인지할 것이지만, 모든 피크는 제시된 형태로 존재한다.
표 1.
패턴 B (II 형), C (III 형), D (IV 형) 및 E (V 형) 에 대한 XRD 2θ 각도.
Figure 112007095029411-PCT00001
I 형은 또한 더욱 안정하고, 그러므로 연장된 시간 동안 분해 없이 다양한 환경에 대한 노출에 견딜수 있기 때문에 더욱 바람직하다. 예를 들어, I 형은 2주 동안 510 푸트-캔들 (foot-candles) (~5490 럭스) 광, 3 개월 동안 40℃ 에서 75% 습도, 및 2 주 동안 90℃ 에 노출된 후, XRD 및 HPLC 에 의해 측정된 바와 같이, 실질적으로 순수하고 물리적으로 변하지 않은 채 남아있다.
I 형은 모든 수화된 형태 중에서 가장 높은 전이 온도를 갖는다. 전형적으로 I 형은 가열 시, 95℃ 내지 100℃ 에서 탈수된 다음, 109℃ 내지 115℃ 의 범위의 액체로 전이되나, 가장 가능성 있는 전이 온도는 실질적으로 순수한 경우, 112℃ 이다. 다른 수화된 형태는 통상적으로 76℃ 내지 90℃ 에서 액체로 전이된다. 표 2 는 다양한 형태의 전이 온도를 나타낸다.
표 2. 상이한 결정형 형태의 상이한 배치의 목록.
패턴 (XRD) 결정화 고체에서 액체 전이 온도 및 주석
A 95℃ 물에서 환류됨 112℃ 에서 전이, 일수화물
아세톤/물 (3/1) 112℃ 에서 전이, 일수화물
IPA/H20 (1/1) 109 내지 115℃ 에서 전이, 일수화물, 저 결정화도
아세톤/물 (2/1) 112℃ 에서 전이, 일수화물
아세톤/물 94℃에서 전이, 일수화물
B IPA/H20 (2/1) 90℃ 에서 전이, 95℃ 물에서 "I" 로 전환
C IPA/H2O (2/1) 82℃ 에서 전이, TGA 에 의한 11.5 중량% 손실은 그것이 모노이소프로필 알코올레이트라는 것을 나타낸다 95℃ 물에서 "I" 로 전환
D 아세톤/물,(7/2) 76℃ 에서 전이 90℃ 물에서 "I" 로 전환
아세톤/물 80℃ 에서 전이
E 아세톤/물 145℃ 에서 전이 95℃ 물에서 "I" 로 전환
F 메탄올 95℃ 물에서 "I" 로 전환
I 형, II 형, III 형, IV 형, V 형 또는 VI 형의 XRD 패턴은 분석 화학 및 X-선 결정학의 당업자에게 공지된 기술 및 장비를 사용하여 측정할 수 있다. 도 1, 4, 5, 6, 7, 8 및 11 에 제시된 XRD 패턴은 전압 45kV, 전류 40.0mA, 전력 1.80kW, 스캔 범위 (2θ) 3° 내지 40°, 스캔 단계 크기 0.02°, 및 총 스캔 시간 22'38" 의 X-선 분말 회절 (Scintag Inc., Cupertino, CA) 을 사용하여 생성하였다.
도 1, 4, 5, 6, 7, 8, 10 및 11 에 제시된 XRD 패턴은 분말 샘플을 사용하여 생성하였다. 각 형태에 대한 XRD 패턴은 해당 형태에 대해 독특하다. 각 패턴은 한 세트의 회절 피크로 구성되며, 이것은 2 θ 각도, 면간간격 (d-spacing) 및/또는 상대적 피크 강도로 표현될 수 있다.
2 θ 회절 각도 및 해당하는 면간간격 값은 XRD 패턴에서 발견되는 피크의 위치에 대해 계산된다. 면간간격 값은 Bragg 방정식을 사용하여 관찰된 2 θ 각도 및 구리 Ka1 파장으로 계산된다. 상기 숫자의 변화는 상이한 회절분석기를 사용하여, 또한 샘플 제조 방법으로부터 야기될 수 있다. 그러나, 더 많은 변이가 상대적 피크 강도에 대해서 예상될 수 있다. 그러므로, 다양한 형태의 확인은 관찰된 2 θ 각도 및 면간간격에 근거해야만 하고, 강도는 조금 덜 중요해야만 한다.
I 형은 하기 특징적인 2 θ 각도 (°) 피크 중 하나 이상의, 바람직하게는 대부분을, 가장 바람직하게는 모두를 갖는다: 9.19, 9.98, 11.48, 14.32, 14.85, 15.64, 19.16, 19.45, 19.71, 20.46, 21.29, 22.33, 22.58, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61, 28.42, 29.51, 30.32, 31.40, 및 32.39.
당업자는 본원에 기재된 바와 같이 수득된 I 형, II 형, III 형, IV 형, V 형 및 VI 형의 XRD 패턴이 추가적인 피크를 함유할 수 있을 것이라는 것을 이해할 것이다.
본원에 기재된 형태의 물 함량은, HYDRANAL-WATER Standard 1.00 을 표준으로서 사용하는 756 KF Brinkmann Coulometer 를 사용하여 당업자에게 잘 공지된 Karl Fisher 방법에 의해 측정하였다.
도 3A 및 9A 를 포함하는 본원에 기재된 수화 형태의 물 함량은 열중량 분석을 사용하여 측정하였다. 상기 분석을 위해 Perkin Elmer 열중량 분석기를 사용하였다. 조건은 20mL/분 질소 기체 퍼지, 스캔 범위 25℃ 에서 300℃, 및 스캔 속도 10℃/분이었다.
무수 V 형 및 수화 형태의 흡습성 (hydroscopicity) 을 도 2 에서 제시된 I 형에 대한 플롯을 포함하여, 동적 증기 흡착을 사용하여 측정하였다. 이것을 하기 조건 하에서 수행하였다. RH 는 0%, 30%, 52.5%, 75% 및 90% 로 고정하고, 샘플을 2 회 전체 사이클 동안 각 RH 에서 3 시간 동안 노출시켰다.
도 3 및 9 에서 제시된 플롯을 포함하여, 다양한 형태에 대한 전이 온도 및 열 흐름을 Perkin Elmer 시차 주사 열량계를 사용하여 측정하였다. 조건은 20mL/분 질소 기체 퍼지, 스캔 범위 25℃ 에서 300℃, 및 스캔 속도 10℃/분이었다.
순수한, 결정형 고체는 특이적인 전이 온도를 가지며, 물질이 상태가 변하는 온도로, 본 경우에서 고체가 액체로 전이된다. 고체와 액체 사이의 전이는 순수 물질의 적은 샘플에 대해서는 매우 가파르기 때문에 전이 온도를 0.1℃ 까지 측정할 수 있다. 고체를 전이 온도 초과의 온도로 가열하는 것이 어렵고, 순수 고체는 매우 좁은 온도 범위에 걸쳐 전이하는 경향이 있기 때문에, 전이 온도는 종종 화합물 확인을 돕는데 사용된다. 고체의 전이 온도의 측정은 또한 물질의 순도에 대한 정보를 제공할 수 있다. 순수한, 결정형 고체는 매우 좁은 온도 범위에 걸쳐 전이되는 반면, 혼합물은 넓은 온도 범위에 걸쳐 전이된다. 혼합물은 또한 순수 고체의 전이 온도 이하의 온도에서 전이되는 경향이 있다.
본 발명의 결정형 화합물은 경구로, 병변내, 복막내, 근육내 또는 정맥내 주사; 주입; 리포좀-매개 전달; 국소, 코, 항문, 질, 설하, 요도, 경피, 경막내, 안구 또는 귀 전달에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제공시 일관성을 수득하기 위해, 본 발명의 화합물은 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 적합한 단위 투여 형태에는 사켓 또는 바이알 중의 정제, 캡슐 및 분말이 포함된다. 이러한 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 2 내지 100 mg 을 함유할 수 있다. 더욱 더 바람직한 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 50 내지 150 mg 을 함유한다. 본 발명의 결정형 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 1 일에 1 내지 6 회, 더욱 통상적으로는 1 일에 1 내지 4 회 투여될 수 있다. 유효량은 당업자에게 공지될 것이며; 또한 화합물의 형태에 따라 다를 것이다. 당업자는 생물검정 중의 화합물의 생활성을 측정하여 투여자에 대한 투여량을 결정하기 위해 정규적으로 경험적 활성 시험을 수행할 수 있을 것이다.
본 발명의 결정형 화합물은 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 풍미제, 착색 첨가제, 또는 담체와 같은 통상적인 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 담체는 예를 들어 희석제, 에어로졸, 국소 담체, 수용액, 비수용액 또는 고체 담체일 수 있다. 담체는 중합체 또는 치약일 수 있다. 본 발명에서의 담체는 임의의 표준 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 인산 완충 식염수, 아세테이트 완충 식염수, 물, 에멀션, 예컨대 오일/물 에멀션 또는 트리글리세라이드 에멀션, 다양한 유형의 습윤제, 정제, 코팅 정제 및 캡슐을 포함한다.
경구 또는 국소로 제공되는 경우, 이러한 화합물은 상이한 담체 중의 전달에 의해 대상에게 제공될 것이다. 전형적으로, 이러한 담체는 부형제, 예컨대 전분, 우유, 당, 특정 유형의 점토, 젤라틴, 스테아르산, 탈크, 식물성 지방 또는 오일, 검 또는 글리콜을 함유한다. 특정 담체는 바람직한 전달 방법에 따라 선택될 필요가 있을 것이고, 예를 들어, 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 를 정맥 또는 전신 전달용으로 사용할 것이고, 식물성 지방, 크림, 고약, 연고 또는 젤을 국소 전달용으로 사용할 수 있을 것이다.
본 발명의 결정형 화합물은 신생물 치료 또는 예방에 유용한 적합한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 면역보강제 및/또는 담체와 함께 전달할 수 있다. 이러한 조성물은 액체이거나 동결건조되고, 그렇지 않으면 건조 제형이며, 다양한 완충제 내용물 (예를 들어, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트) 의 희석제, pH 및 이온 세기, 표면에 대한 흡수를 예방하기 위한 첨가제, 예컨대 알부민 또는 젤라틴, 세제 (예를 들어, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, 담즙산 염), 가용화제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제 (예를 들어 아스코르브산, 나트륨 메타비술페이트), 방부제 (예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 벌크한 물질 또는 긴장성 개질제 (예를 들어, 락토오스, 만니톨), 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜의 공유 부착, 금속 이온과의 복합화, 또는 히드로겔 또는 리포좀, 마이크로-에멀션, 마이셀, 단층상 또는 다층상 베지클의 미립자 제제 내로 또는 상으로의 화합물의 혼입, 적혈구 빈껍질 (ghost), 또는 스페로블라스트 (spheroblast) 가 포함된다. 이러한 조성물은 화합물 또는 조성물의 물리학적 상태, 안정성, 생체내 방출률 및 생체내 제거율에 영향을 줄 것이다. 조성물의 선택은 신생물 치료 또는 예방을 할 수 있는 화합물의 물리 화학적 특성에 따라 다를 것이다.
본 발명의 결정형 화합물은 시간에 걸쳐 화합물의 서방출을 가능하게 하는 캡슐을 통해 국부적으로 전달될 수 있다. 제어 방출 또는 서방출 조성물에는 친지질성 저장소 (예를 들어, 지방산, 왁스, 오일) 의 제형이 포함된다.
본 발명의 조성물의 하나의 구현예는 치료학적 유효량의, 패턴 A, B, C, D, E 및 F 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실질적으로 도 1 및 도 11 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태 중 하나 이상, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직한 구현예에서 50 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 초과의 결정형 형태는 I 형 이다. 더욱 구체적인 구현예는 상기 조성물이 아세트산 또는 세제 또는 둘 다를 포함하는 것이다. 더욱 바람직하게는 조성물은 아세트산을 약 0.01% 내지 약 0.1% 의 중량% 범위 및 세제를 약 0.5% 내지 약 5.0% 의 중량% 범위로 포함할 것이다. 본 조성물의 가장 바람직한 구현예는 약 2.0 중량% 의 세제 및 약 0.06% 중량% 의 아세트산을 포함하는 것이다.
본 발명의 조성물의 또다른 바람직한 구현예는 치료학적 유효량의, 패턴 A, B, C, D, E 및 F 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실질적으로 도 1 및 도 11 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태 중 하나 이상 및 당 또는 폴리올 또는 셀룰로오스로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 50% 초과, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 초과의 결정형 형태는 도 1 에서 제시된 바와 같은 패턴 A 와 실질적으로 동일한 x-선 회절 패턴을 갖는 I 형이다. 더욱 바람직한 구현예는 당 또는 폴리올이 만니톨, 소르비톨, 또는 자일리톨일 수 있는 것이며, 만니톨이 가장 바람직하다. 더욱 구체적인 구현예에서, 조성물은 만니톨 및 셀룰로오스 둘 다를, 더욱 바람직하게는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태를 함유할 것이고, 만니톨 및 셀룰로오스는 각각 약 20 내지 약 50 중량% 로 존재한다. 본 발명의 조성물의 가장 바람직한 구현예는 표 3 에 제시된다.
표 3.
조성물의 함량 (% w/w)
조성물 번호 1 2
성분
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태 26.32 41.67
계면활성제, 예컨대 폴록사머 3.00 3.00
세제, 예컨대 크로스포비돈 3.00 3.00
셀룰로오스, 마이크로 결정형 25.00 25.00
만니톨 42.18 26.83
윤활제 또는 안정화제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 0.25 0.25
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴은 pH 8.0 에서 고유 (중성 형태) 용해도가 대략 0.06 μg/mL 인 약 염기이다. 이것은 결과 pH 7.2 로, 1.8 μg/mL 로 용해되는 탈이온화수 중에서 부분적으로 이온화된다. 용해도는 약 2% Tween80, 세제의 첨가로 0.1 내지 0.4 mg/mL 로 약 100 배 증가한다. 용해도는 약 0.06% 아세트산 (제자리 아세테이트 염 비히클) 의 첨가로 3-4 mg/mL (~1000 배) 로 추가 향상된다. 아세테이트 제형은 다형성으로 인해 용해도의 변이를 제거하는 장점이 있다 (하기 표 4 참조).
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴은 열악한 수용해도 및 습윤성을 갖는다. 그러나, 제자리 아세테이트 염 비히클에 화합물 중의 가용화의 성공으로 인해, 제형을 위해 미분화가 필요하지 않다. 게다가, 염산 중의 고 용해도 (>200 mg/mL) 및 더 양호한 습윤성이 있어, 또한 인간 제형을 위해 미분화가 필요하지 않다.
표 4. 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴에 대한 용해도 정보.
배치 크기 (g) 95 50 120 54 18.5 550
용도 래트/개 MTD(Iv) 래트 PK(PO) 래트 MTD (PO) 개 PK(PO) 유전독성 개 MTD (PO)
물 함량 %(1ø) 3.68 3.27 3.24 7.06 3.76 336
입자 크기 μm (Malverr N/D 50% = 9.87 90% < 20.2 50% 10.2 90% < 30.0 50% 11.7 90% < 24.1 50% = 10.5 90% < 29.1 50% = 8.3 90% < 20.8
다형성 (XKD) 패턴 A 패턴 A 패턴 D 패턴 D N/D 패턴 A
용해도 (mg/mL2
물 0.0018 (pH 7.2) N/D* N/D* N/D* N/D N/D
2%Tween 80/03%MC 0.16 (pH 8.3) 0.20 (pH 8.4) 0.07 (pH 7.7) 0.06 (pH 7.8) N/D 0.41 (pH 7.4)
2%Tween80/0.5%MC 4.0 (pH 5.4) N/D 3.5 (pH 5.0) 2.68 (pH 5.2) N/D 4.25 (pH 5.7)
0.06% 아세트산
N/D = 측정되지 않음. *원심분리에 의해 용액으로부터 제거되지 않은, 유의한 양의 미립자를 함유하는 밀링된 배치.
여과는 가용화된 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노l-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴이 충전제 물질에 흡수됨으로 인해 잘못되게 낮은 측정을 야기한다.
환자에게 제공되는 투여량은 투여되는 것, 투여 목적, 투여 방식 등에 따라 매우 달라질 것이다. "치료학적 유효량" 은 암과 같은 치료되는 질환의 증상을 치유 또는 개선하기에 충분한 양이다.
본 발명의 결정형 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과 조합으로 전달될 수 있다.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴을 도식 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-(3-클로로프로폭시)-4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-3-퀴놀린카르보니트릴, 1 을, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중에서 또는 물 없이 (neat) 나트륨 요오다이드의 존재하에서 N-메틸피페라진으로 알킬화하였다. 상기 제조는 문헌, [Boschelli, D. H., et. al., J. Med. Chem., 44, 3965 (2001)] 에 보고되어 있다.
도식 1
Figure 112007095029411-PCT00002
도면의 상세한 설명
도 1. 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 5 개의 상이한 다형의 XRD 스캔. 결정형 일수화물, I 형은 패턴 A 로서 제시된 반면, 결정형 무수 형태, V 형은 패턴 E 로서 제시된다. 패턴 B, C 및 D 는 완전히 특성화되지 않은, 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 3 개의 기타 다형, 또는 다형의 혼합물의 것이다.
도 2. 이것은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형이 0%RH 내지 90%RH 에서 오직 0.52% 만 수득된다는 것을 보여주는 동적 증기 흡착 플롯이다. 그러므로, 상기 형태는 비-흡습성 (hydroscopic) 인 것으로 고려되어야만 한다.
도 3A 및 3B. 이것은 실온에서 2 개월 10 일 동안 물에서 현탁 후 V 형의 시차 주사 열량계 (DSC) 플롯 (3A) 및 열중량 분석 (TGA) 플롯 (3B) 이다. DSC 에서 제시되는 낮은 전이 온도 및 TGA 에서 제시되는 빠른 탈수는 2 개월 10 일 동안 물에서 현탁 후 무수물이 준안정 수화물 결정형 형태를 갖는 것을 나타낸다는 것을 나타낸다.
도 4. I 형, V 형, 및 실온에서 2 개월 10 일 동안 물에서 현탁 후의 V 형의 XRD 스캔, 이것은 상기 노출로부터 수득된 준안정 수화물이 I 형 또는 V 형과 상이한 구조를 갖는다는 것을 보여준다.
도 5. II 형의 2 개의 상이한 배치의 XRD 스캔, 이것은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린 카르보니트릴의 결정형 일수화물이다.
도 6. III 형의 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린 카르보니트릴의 XRD 스캔.
도 7. IV 형의 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린 카르보니트릴의 XRD 스캔.
도 8. 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린 카르보니트릴, V 형의 무수 결정형 형태의 XRD 스캔.
도 9A 및 9B. 이것은 I 형의 DSC 플롯 (9A) 및 TGA 플롯 (9B) 이다. DSC 플롯은 I 형이 약 108℃ 내지 120℃ 의 전이 범위를 갖는다는 것을 보여준다. TGA 플롯은 150℃ 로 가열시 대략 3.5% 중량 손실이 있다는 것을 나타내므로 I 형이 일수화물이라는 증거를 제시한다.
도 10. I 형의 결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물의 5 개의 배치의 XRD 스캔.
도 11. VI 형 (하부), I 형 (상부), 및 물에서 VI 형을 가열하여 수득된 형태 (중간) 의 XRD 스캔. 그러므로, VI 형이 II 형, III 형, IV 형 및 V 형과 같이, 물에 노출되어 I 형으로 전환될 수 있다는 것을 보여준다.
본 발명은 하기 구체적인 실시예와 함께 더욱 완전히 기재될 것이며, 이것은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 할 것이다.
실시예 1
V 형으로부터 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형의 제조.
비-결정형 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴을 50:50 (v/v) 아세톤 및 물의 용액으로부터 결정화하여 V 형을 산출하였다. 수득 결정형 고체를 여과에 의해 회수한 다음, 물에서 현탁하고 약 80℃ 로 대략 5 분 동안 가열하였다. 그 다음 상기 혼합물을 여과하여 전이 범위가 109℃ 내지 115℃ 인 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 2
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지 닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 (1.8 kg), 이소프로필 알코올 (12 L), 및 물 (6 L) 을 질소하에서 50 L 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 75℃ 로 가열하고 폴리프로필렌 천을 통해 여과하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 결정화를 약 37℃ 에서 시작하였다. 혼합물을 4℃ 로 추가로 냉각한 다음 여과하였다. 케이크를 이소프로필 알코올/물의 50/50 혼합물 (v/v) 5 L 로 세척하였다. 수득 습윤 케이크 및 14 L 의 물을 50 L 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 95℃ 로 가열하고 5 시간 동안 유지하였다. 고온 혼합물을 폴리프로필렌 천을 통해 여과하고, 여과 케이크를 2.5 L 의 물로 세척하고, 40℃ 의 가압 공기 오븐에서 건조하여, XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, I 형 1.37 kg 을 산출하였다.
실시예 3
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, II 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 (5 g) 및 이소프로필 알코올/물의 2/1 의 혼합물 (v/v) 50 mL 을 125 mL 플라스크에 첨가하고, 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로, 그 다음 5℃ 로 밤새 냉각시켰다. 여과 후, 케이크를 이소프로필 알코올/물의 2/1 혼합물 (v/v) 15 mL 로 세척하고, 45℃ 에서 진공 건조하여, XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, II 형 3.92 g 을 산출하였다.
실시예 4
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 모노이소프로필 알코올레이트, III 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 (5 g) 및 이소프로필 알코올/물의 2/1 의 혼합물 (v/v) 40 mL 을 125 mL 플라스크에 첨가하고, 가열 환류시켰다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 이소프로필 알코올/물의 2/1 혼합물 (v/v) 15 mL 로 세척하고, 45℃ 에서 진공 건조시켜, GLC 및 NMR 에 의해 측정되고, XRD 스캔에 의해 III 형으로 측정된 바와 같은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 모노이소프로필 알코올레이트 4.51 g 을 산출하였다.
실시예 5
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 모노이소프로필 알코올레이트, III 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 (5 g) 및 이소프로필 알코올/물의 2/1 혼합물 (v/v) 40 mL 을 125 mL 플라스크에 첨가하고, 70℃ 로 가열하였다. 고온 혼합 물을 여과하고, 여과액을 70℃ 로 가열하여, 물질을 재용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 결정화가 약 45℃ 에서 시작되었다. 밤새 교반 후, 혼합물을 5℃ 로 냉각하였다. 케이크를 이소프로필 알코올/물의 2/1 혼합물 (v/v) 15 mL, 그 다음 물 20 mL 로 세척하여 습윤 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 6.58g 을 산출하였다. 습윤 생성물 샘플 (0.30 g) 을 40℃ 에서 진공 건조시켜, GLC 및 NMR 에 의해 측정되고, XRD 스캔에 의해 III 형으로 측정된 바와 같은 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 모노이소프로필 알코올레이트 0.19 g 을 산출하였다.
실시예 6
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, IV 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 (5 g) 및 30 mL 의 아세톤을 100 mL 플라스크에 첨가하고, 환류로 가열하여 용액을 산출하였다. 고온 혼합물을 여과하여 맑게하였다. 여과지 상의 소량의 잔류물을 3 ml 의 아세톤으로 세척하였다. 고온 여과액에 물 (10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 빙수 배쓰에서 0 내지 5℃ 로 냉각하고 여과하였다. 케이크를 아세톤/물의 3/1 혼합물 (v/v) 15 ml 로 세척하고, 45℃ 에서 진공 건조하여, XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, IV 형 3.48 g 을 산출하였다.
실시예 7
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, VI 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 (10 g) 및 200 mL 의 메탄올을 65℃ 로 가열하고, 30 분 동안 교반하며 유지하였다. 고온 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 수득된 물질을 80 mL MeOH 로 세척하고, 진공 건조시켜, XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 메탄올레이트 VI 형 8.31 g 을 산출하였다.
실시예 8
II 형으로부터 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4- 메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, II 형 (1.0 g) 를 30 ml 의 물로 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 10 ml 의 물로 세척하고 45℃ 에서 진공 건조시켜, XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형 0.89g 을 산출하였다.
실시예 9
III 형으로부터 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, III 형 (2.0 g) 을 40 ml 의 물로 95℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 10 ml 의 물로 세척하고 45℃ 에서 진공 건조시켜, XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형 1.83g 을 산출하였다.
실시예 10
III 형으로부터 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형의 제조.
실시예 5 로부터의 습윤 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 모노이소프로필 알코올레이트, III 형 (6.28g), 및 40 mL 의 물을 100 mL 플라스크에 첨가하였다.
혼합물을 95℃ 로 가열하고, 3, 5, 및 20 시간 후에 샘플을 취했다. 모든 3 개의 샘플은 XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형을 산출하였다.
실시예 11
IV 형으로부터 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메 틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴, IV 형 (1.0 g) 을 20 ml 의 물로 24 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 35℃ 로 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 10 ml 의 물로 세척하고 45℃ 에서 진공 건조시켜, XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형 0.95 g 을 산출하였다.
실시예 12
IV 형으로부터 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형의 제조.
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 메탄올레이트, VI 형 (1.0 g) 을 12 mL 의 물 중에 95℃ 에서 5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 2 mL 의 물로 세척하고 45℃ 에서 진공 건조시켜, XRD 스캔에 의해 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물, I 형 0.9 g 을 산출하였다.

Claims (28)

  1. 중요 피크의 2θ 각도 (°) 중 하나 이상이 대략 하기와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물의 단리된 결정형 형태: 9.19, 11.48, 14.32, 19.16, 19.45, 20.46, 21.29, 22.33, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61, 및 29.51.
  2. 제 1 항에 있어서, 중요 피크의 2θ 각도 (°) 가 하기와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물의 결정형 형태: 9.19, 9.98, 11.48, 14.32, 14.85, 15.64, 19.16, 19.45, 19.71, 20.46, 21.29, 22.33, 22.58, 23.96, 24.95, 25.29, 25.84, 26.55, 27.61, 28.42, 29.51, 30.32, 31.40, 및 32.39.
  3. 제 2 항에 있어서, 패턴 A 로서 실질적으로 도 1 에 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물의 결정형 형태.
  4. 액체로의 전이 온도가 약 109℃ 내지 약 115℃ 인 4-[(2,4-디클로로-5-메톡 시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물의 단리된 결정형 형태.
  5. 제 4 항에 있어서, 액체로의 전이 온도가 약 112℃ 인 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물의 결정형 형태.
  6. 무수 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴을 가열수로 처리하는 단계를 포함하는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물 (I 형) 의 제조 방법.
  7. 도 1 및 11 에서 제시된 바와 같은, 패턴 B, C, D 및 F 중 하나와 실질적으로 동일한 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 다형을 물로 처리하여 전환하는 단계를 포함하는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물 (I 형) 의 제조 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 물을 약 90℃ 이상으로 가열하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 물을 약 95℃ 이상으로 가열하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 물이 열 공급원 또는 냉각 공급원을 적용하지 않는 온도인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 물이 실온인 방법.
  12. 패턴 A, B, C, D, E 및 F 로 이루어진 군으로부터 선택된, 실질적으로 도 1 및 11 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖고, 존재하는 결정형 형태 중 50 중량% 초과가 선택된 형태 중 하나인, 치료학적 유효량의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-3-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-3-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 선택된 결정형 형태가 실질적으로 도 1 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴, 패턴 A 를 갖는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 아세트산을 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서, 세제를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제 12 항에 있어서, 약 0.5 중량% 내지 약 5.0 중량% 의 세제 및 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량% 의 아세트산을 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제 12 항에 있어서, 약 2.0 중량% 의 세제 및 약 0.06 중량% 의 아세트산을 추가로 포함하는 조성물.
  18. 제 12 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 당, 폴리올 및 셀룰로오스, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 폴리올 및 셀룰로오스인 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 폴리올이 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨로부터 선택되는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 폴리올이 만니톨인 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐) 프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 결정형 형태, 만니톨 및 셀룰로오스가 각각 약 20 중량% 내지 약 50 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
  23. 실질적으로 도 5 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-3-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴 일수화물의 단리된 결정형 형태.
  24. 실질적으로 도 6 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-3-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 단리된 결정형 형태.
  25. 실질적으로 도 7 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-3-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 단리된 결정형 형태.
  26. 실질적으로 도 8 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 무수 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-3-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 단리된 결정형 형태.
  27. 실질적으로 도 11 에서 제시된 바와 같은 x-선 회절 패턴을 갖는 무수 4- [(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-3-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 단리된 결정형 형태.
  28. 액체로의 전이 온도가 약 145℃ 내지 약 148℃ 인 무수 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시-7-[3-(4-메틸-3-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의 단리된 결정형 형태.
KR1020077030989A 2005-07-01 2006-06-28 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의결정형 형태 및 그의 제조 방법 KR20080028386A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69638105P 2005-07-01 2005-07-01
US60/696,381 2005-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080028386A true KR20080028386A (ko) 2008-03-31

Family

ID=37103295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077030989A KR20080028386A (ko) 2005-07-01 2006-06-28 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의결정형 형태 및 그의 제조 방법

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7767678B2 (ko)
EP (1) EP1902029B2 (ko)
JP (1) JP2009500332A (ko)
KR (1) KR20080028386A (ko)
CN (1) CN101248047A (ko)
AR (1) AR054505A1 (ko)
AU (1) AU2006266045A1 (ko)
BR (1) BRPI0613574A2 (ko)
CA (1) CA2613053C (ko)
CR (1) CR9596A (ko)
DK (1) DK1902029T4 (ko)
EC (1) ECSP078063A (ko)
ES (1) ES2449197T5 (ko)
GT (1) GT200600282A (ko)
HK (1) HK1114614A1 (ko)
IL (1) IL188483A0 (ko)
MX (1) MX2008000384A (ko)
NO (1) NO20080051L (ko)
PA (1) PA8685101A1 (ko)
PE (1) PE20070190A1 (ko)
PL (1) PL1902029T5 (ko)
PT (1) PT1902029E (ko)
RU (1) RU2007148072A (ko)
TW (1) TW200740797A (ko)
WO (1) WO2007005462A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2766067A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Wyeth Llc 3-cyanoquinoline tablet formulations and uses thereof
WO2013187967A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Case Cancer Center ("Fox Chase Cancer Center") Sensitization of cancer cells to dna damage by inhibiting kinases essential for dna damage checkpoint control
CN104447541A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 博舒替尼化合物
IN2014CH00840A (ko) 2014-02-20 2015-09-18 Apotex Inc
WO2015149727A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Zentiva, K.S. Novel solid phases of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile
CN105384686B (zh) * 2014-09-04 2019-07-26 连云港润众制药有限公司 一种博舒替尼结晶方法
WO2016034150A1 (zh) * 2014-09-04 2016-03-10 正大天晴药业集团股份有限公司 博舒替尼及其结晶的制备方法
WO2017029584A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous form of bosutinib
WO2017134679A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Msn Laboratories Private Limited Novel crystalline polymorphs of 4-[(2.4-dichioro-5-methoxvphenvl)aniinol- 6-methoxv-7-13-(4-methyl-l-piperazinvl)propoxvl-3-quinolinecarbonitrile and process for preparation thereof
WO2017145089A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form x of bosutinib
CN105646345A (zh) * 2016-03-16 2016-06-08 浙江海正药业股份有限公司 博舒替尼的新晶型及其制备方法
CN106187886B (zh) * 2016-07-06 2019-04-16 山东创新药物研发有限公司 一种制备高纯度伯舒替尼一水合物的方法
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
CN110317168A (zh) * 2018-03-30 2019-10-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种博舒替尼的纯化方法
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
EP3953450A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Massachusetts Institute Of Technology A micro physiological model for neuronal and muscular diseases and disorders
CN112321505B (zh) * 2019-10-25 2022-08-23 杭州中美华东制药有限公司 一种伯舒替尼晶型及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
TWI275390B (en) * 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
US20040229880A1 (en) * 2003-02-21 2004-11-18 Wyeth 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury
AU2004267061A1 (en) * 2003-08-19 2005-03-03 Wyeth Holdings Corporation Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
WO2005065074A2 (en) * 2003-09-09 2005-07-21 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
AU2003291245A1 (en) * 2003-11-06 2004-06-06 Wyeth 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml)
US7910211B2 (en) * 2005-06-20 2011-03-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for the production of multi-layer coatings
CN101252931A (zh) 2005-06-24 2008-08-27 惠氏公司 用于治疗癌症的4-苯胺基-3-喹啉甲腈
US8520232B2 (en) * 2006-03-31 2013-08-27 Konica Minolta Laboratory U.S.A., Inc. Print job analyzing method and apparatus with print device recommendation functions

Also Published As

Publication number Publication date
US20100324066A1 (en) 2010-12-23
US7767678B2 (en) 2010-08-03
PL1902029T3 (pl) 2014-08-29
DK1902029T3 (en) 2014-02-17
HK1114614A1 (en) 2008-11-07
CA2613053C (en) 2015-11-24
ES2449197T5 (es) 2022-04-28
RU2007148072A (ru) 2009-08-10
CR9596A (es) 2008-03-06
PT1902029E (pt) 2014-03-05
IL188483A0 (en) 2008-04-13
WO2007005462A1 (en) 2007-01-11
MX2008000384A (es) 2008-03-07
PA8685101A1 (es) 2007-01-17
NO20080051L (no) 2008-01-29
DK1902029T4 (da) 2022-02-28
BRPI0613574A2 (pt) 2016-11-16
TW200740797A (en) 2007-11-01
EP1902029B2 (en) 2022-02-16
CA2613053A1 (en) 2007-01-11
PE20070190A1 (es) 2007-03-20
EP1902029A1 (en) 2008-03-26
GT200600282A (es) 2007-02-14
ES2449197T3 (es) 2014-03-18
ECSP078063A (es) 2008-01-23
US20070015767A1 (en) 2007-01-18
US8445496B2 (en) 2013-05-21
CN101248047A (zh) 2008-08-20
AU2006266045A1 (en) 2007-01-11
PL1902029T5 (pl) 2022-08-29
EP1902029B1 (en) 2014-01-08
AR054505A1 (es) 2007-06-27
JP2009500332A (ja) 2009-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080028386A (ko) 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카르보니트릴의결정형 형태 및 그의 제조 방법
JP6412090B2 (ja) （ｅ）−ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドのマレイン酸塩およびその結晶形態
AU2013203571B2 (en) Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
AU2016225895B2 (en) Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} -4-)dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid