PT1902029E

PT1902029E - Formas cristalinas de 4-[(2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1- piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo e métodos de preparação das mesmas

Info

Publication number: PT1902029E
Application number: PT67741843T
Authority: PT
Inventors: Marc Sadler Tesconi; Gregg Feigelson; Henry Strong; Hong Wen
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2005-07-01
Filing date: 2006-06-28
Publication date: 2014-03-05
Also published as: NO20080051L; ES2449197T3; US20100324066A1; IL188483A0; JP2009500332A; CR9596A; DK1902029T4; US20070015767A1; WO2007005462A1; AR054505A1; US8445496B2; PL1902029T5; CA2613053A1; EP1902029B1; EP1902029B2; MX2008000384A; PL1902029T3; US7767678B2; KR20080028386A; AU2006266045A1

Description

1

DESCRIÇÃO

"FORMAS CRISTALINAS DE 4-[(2,4-DICLORO-5-METOXIFENIL)AMINO]-6-METOXI-7-[3-(4-METIL-l-PIPERAZINIL)PROPOXI]—3—QUINOLINOCARBONITRILO E MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DAS MESMAS" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção

Esta invenção é dirigida a uma forma I cristalina de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, métodos de preparação desta forma e composições farmacêuticas contendo esta forma. Esta forma é útil no tratamento de cancro, particularmente de cancro do pâncreas e da próstata.

Antecedentes da Tecnologia Relacionada

Os derivados de 3-cianoquinolina têm demonstrado ter atividade antitumoral que pode torná-los úteis como agentes quimioterapêuticos no tratamento de vários tipos de cancro, incluindo cancro do pâncreas, melanoma, cancro linfático, tumores da parótida, esófago de Barrett, carcinomas do esófago, tumores da cabeça e do pescoço, cancro do ovário, cancro da mama, tumores epidermoides, cancro dos órgãos principais, como os rins, a bexiga, a laringe, o estômago e o pulmão, pólipos do colón e cancro colorretal e cancro da próstata.

Nas seguintes patentes dos Estados Unidos, os derivados de 3-cianoquinolina são divulgados e demonstraram possuir atividade antitumoral: Nos 6.002.008; 6.432.979; e 6.617.333.

Continua a haver uma necessidade de formas de 4—[(2,4— dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo que sejam mais estáveis, mas que continuem a possuir um grau de 2 solubilidade elevado.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção é dirigida ao polimorfo da forma I isolada de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino, tendo um padrão de difração de raios X como mostrado na figura 1 e na figura 11. 0 polimorfo é um mono-hidrato (forma I) tendo um padrão de difração de raios X, em que todos os ângulos 2Θ (°) dos picos significativos estão aproximadamente a: 9,19, 11,48, 14,32, 22,33 e 25,84, ou aproximadamente a: 9,19, oo 5-1 \—1 14,32, 19,16, 19,45, 20,46, 21,29, 22,33, 23,96, 27,61 e 29,51. 24,95, 25,29, 25,84, 26,55,

Outro aspeto desta invenção é um mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil) propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino (forma I), tendo uma temperatura de transição para liquido de 109 °C a 115 °C. A invenção também é dirigida a composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma I cristalina de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l- piperazinil) propoxi] -3-quinolinocarbonitrilo, que tem um padrão de difração de raios X substancialmente como os padrões A, como mostrado nas figuras 1 e 11, em que mais do que 50% em peso da forma I cristalina de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil) propoxi] -3-quinolinocarbonitrilo está presente.

Esta invenção também é dirigida a métodos de preparação da forma I cristalina de 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l- I) (forma piperazinil) propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo. Um método de preparação do mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-l-piperazinil) propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo 3 compreende a etapa de tratar o 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo anidro, conhecido aqui como a forma V, com água aquecida. Outro método de preparação do mono-hidrato de 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (forma I) compreende a etapa de conversão de outros polimorfos de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que tem um padrão de difração de raios X substancialmente igual a um dos padrões B, C, D e F, como mostrado nas figuras 1 e 11, por tratamento com água. A água pode ser aquecida ou a uma temperatura à qual não é aplicada nenhuma fonte de calor nem nenhuma fonte de frio, ficando neste caso a água à temperatura ambiente.

UMA BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1. Os varrimentos de DRX de cinco polimorfos diferentes de 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo.

Figura 2. Uma representação gráfica das isotermas de sorção dinâmica de vapor da forma I.

Figura 3. Uma representação gráfica do calorimetro exploratório diferencial (DSC) e uma representação gráfica da análise termogravimétrica (TGA) da forma V, após suspensão em água durante dois meses e dez dias à temperatura ambiente.

Figura 4. Os varrimentos de DRX da forma I, da forma V e do hidrato metaestável criado depois da forma V ter sido suspensa em água durante dois meses e 10 dias à temperatura ambiente.

Figura 5. O varrimento de DRX de dois lotes da forma II.

Figura 6. O varrimento de DRX da forma III.

Figura 7. O varrimento de DRX da forma IV. 4

Figura 8. 0 varrimento de DRX da forma V.

Figura 9. Uma representação gráfica do calorimetro exploratório diferencial e uma representação gráfica da análise termogravimétrica (TGA) da forma I.

Figura 10. O varrimento de DRX de cinco lotes da forma I.

Figura 11. Os varrimentos de DRX da forma VI (inferior), da forma I (superior) , como um padrão, e da forma resultante de expor a forma VI à água quente.

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção é dirigida à forma I cristalina isolada de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo. Tal como aqui utilizado, o termo "isolado" significa que mais de 50% da forma I cristalina de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil) propoxi] -3-quinolinocarbonitrilo está presente e de preferência pelo menos 70% a 90% da forma I cristalina de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo está presente. A forma I é um mono-hidrato e é mais estável do que as outras formas polimórficas. Esta dá origem substancialmente ao padrão A, quando analisada por DRX, como mostrado nas figuras 1 e 10. A forma I quando é exposta a 0% de humidade relativa durante 10 dias, ou quando é aquecida a 90 °C durante mais de 100 horas, geralmente não perde água. A forma I não é higroscópica, uma vez que geralmente só ganha cerca de 0,52%, em peso, quando é submetida a cerca de 90% de humidade relativa, como mostrado pela representação gráfica de sorção dinâmica de vapor na figura 2. A forma I também possui a temperatura de transição mais elevada, de todas as formas hidratadas. A forma II também é uma forma mono-hidratada, tal como determinado pela análise de Karl Fisher, e quando analisada 5 por DRX dá origem substancialmente ao padrão B, mostrado nas figuras 1 e 5. A forma III é um alcoolato monoisopropilico como determinado por CGL e RMN. A forma IV é provavelmente um polimorfo hidratado, embora a sua estrutura não seja clara. Quando analisadas por DRX, as formas III e IV, dão substancialmente os padrões C e D, como mostrado nas figuras 6 e 7, respetivamente. A forma VI é uma forma metanolada e dá substancialmente o padrão F por DRX, como mostrado na figura 11.

As formas II, III, IV e a forma VI podem ser todas transformadas em forma I por tratamento com água, por exemplo, por aquecimento em água. A água pode estar à temperatura ambiente. A água pode ser aquecida até, pelo menos, cerca de 90 °C e a um máximo de, pelo menos até cerca de 95 °C. A forma V é a forma anidra, quando analisada por DRX, produz substancialmente o padrão E das figuras 1 e 8, e tem a temperatura de transição mais elevada de todas as formas polimórf icas, isto é, cerca de 148 °C. Esta também é facilmente convertida na forma I, por tratamento com água aquecida. A água é aquecida até, pelo menos, cerca de 90 °C, e mais preferencialmente é aquecida a, pelo menos, cerca de 95 °C. Adicionalmente, a forma V pode ser convertida numa forma II hidratada por tratamento com água à temperatura ambiente, ao longo de um período de dois meses, como mostrado por calorimetria exploratória diferencial e análise termogravimétrica na figura 3. Esta forma hidratada é diferente tanto da forma I como da V, como mostrado pelo varrimento de DRX na figura 4. Por esta razão, a forma I é considerada a forma mais estável, embora a forma V tenha a temperatura de transição mais elevada.

Na tabela 1 são mostrados os ângulos 2Θ dos padrões de difração de raios X das formas II, III, IV e V. Deve ser entendido que, pelo menos um destes picos deve estar presente numa dada forma e de preferência, pelo menos, a 6 maioria dos picos indicados estarão presentes, para uma dada forma. De preferência, todos os picos estão presentes para uma dada forma, no entanto um perito na técnica reconhecerá que o facto de se observarem todos os picos, para uma dada forma, pode ser altamente dependente do nivel da concentração da forma.

Tabela 1. Ângulos 2Θ de DRX para os padrões B (forma II), C (forma III), D (forma IV) e E (forma V) ._

Forma II 2Θ Forma III 2Θ Forma IV 2Θ Forma V 2Θ 7, 62 6,28 8,58 6, 70 9, 89 8, 64 9, 04 10,00 10,49 11,17 11,5 14,45 14,19 11,81 12, 94 15,27 15,24 12,45 13, 42 17,49 16, 08 14,11 14,33 19, 94 16,76 15, 92 14,73 20,06 18,46 16, 88 16,27 21,65 21,79 18,75 17,46 24,14 23,16 19,44 17,83 25,24 24,88 20,70 18, 65 26,55 26,36 21,17 19,46 27,40 22,36 20,38 28,28 24,88 20,72 28,76 25,42 22,29 26, 81 23, 02 24, 05 26, 00 A forma I também é mais estável, e portanto mais desejável, porque pode suportar a exposição a diferentes ambientes, por um período de tempo prolongado, sem degradação. Por exemplo, a forma I manteve-se substancialmente pura e fisicamente inalterada, depois de ter sido exposta a luz de 510 velas (~ 5490 lux) durante 7 duas semanas, a 75% de humidade a 40 °C durante 3 meses, e a 90 °C durante 2 semanas, como determinado por DRX e por HPLC. A forma I tem a temperatura de transição mais elevada de todas as formas hidratadas. Normalmente, a forma I desidrata mediante aquecimento, entre 95 °C e 100 °C, e em seguida faz a transição para líquido, no intervalo de 109 °C a 115 °C, mas a temperatura de transição mais provável é de 112 °C, quando é substancialmente pura. As outras formas hidratadas, geralmente, fazem a transição para líquido entre 7 6 °C e 90 °C. A tabela 2 mostra as temperaturas de transição das várias formas.

Tabela 2. Lista dos diferentes lotes em diferentes formas cristalinas.

Padrão Cristalização Temperaturas de transição de sólido para (DRX)_líquido e comentários_

A refluxo em água a Transições a 112 °C, mono-hidrato 95 °C

B

C

D

E

Acetona/água (3/1) IPA/H20 (1/1)

Acetona/água (2/1) Acetona/água IPA/H20 (2/1) IPA/H20 (2/1)

Acetona/água (7/2) Acetona/água Acetona/água

Transições a 112 °C, mono-hidrato Transições a 109-115 °C, mono-hidrato, baixa cristalinidade Transições a 112 °C, mono-hidrato Transições a 94 °C, mono-hidrato Transições a 90 °C, converte para "I" em água a 95 °C Transições a 82 °C, 11,5% de perda de peso por TGA indica que é um alcoolato monoisopropílico, converte para "I" em água a 95 °C Transições a 76 °C, converte para "I" em água a 90 °C Transições a 80 °C Transições a 145 °C, converte para "I" em água a 95 °C

Padrão Cristalização (DRX)

Temperaturas de transição de sólido para líquido e comentários

F Metanol Converte para "I" em água a 95 °C

Os padrões de DRX das formas I, II, III, IV, V ou VI podem ser determinados utilisando técnicas e equipamentos conhecidos dos peritos nas técnicas de química analítica e de cristalografia de raios X. Os padrões de DRX mostrados nas figuras 1, 4, 5, 6, 7, 8 e 11 foram produzidos usando difração de raios X de pós (Scintag Inc., Cupertino, CA), com a tensão a 45 kV, a corrente a 40,0 mA, a potência a 1,80 kW, um intervalo de varrimento (2Θ) de 3o a 40°, tamanho do degrau de varrimento de 0,02° e um tempo total de varrimento de 22'38".

Os padrões de DRX mostrados nas figuras 1, 4, 5, 6, 7, 8, 10 e 11 foram produzidos utilizando amostras de pós. O padrão de difração de raios X para cada forma é único, para essa forma. Cada padrão compreende um conjunto de picos de difração, o qual pode ser expresso em ângulos 2 teta, distâncias interplanares d, e/ou intensidades relativas dos picos.

Os ângulos 2 teta de difração e os valores das distâncias interplanares d, correspondentes, justificam as posições dos picos encontrados num padrão de DRX. Os valores das distâncias interplanares d, são calculados a partir dos ângulos 2 teta observados e do comprimento de onda da Kal do cobre, usando a equação de Bragg. Variações nestes números podem resultar do uso de diferentes difratómetros e também do método de preparação da amostra. No entanto, outras variações podem ser esperadas para as intensidades relativas dos picos. Portanto, a identificação das várias formas deve ser baseada nos ângulos 2 teta observados e nas distâncias interplanares d, e deve ser dada menos importância às intensidades. A forma I tem pelo menos um, de preferência a maioria 9 e mais preferencialmente todos, os seguintes picos de ângulos 2 teta (°) característicos: 9, 19, 9, 98, 11,48, 14.32, 14,85, 15,64, 19,16, 19,45, 19,71, 20,46, 21,29, 22.33, 22,58, 23,96, 24,95, 25,29, 25,84, 26,55, 27,61, 28,42, 29,51, 30,32, 31,40 e 32,39.

Um perito na tecnologia entenderia que os padrões de DRX das formas I, II, III, IV, V e VI, obtidos como descrito aqui, podem conter picos adicionais. O teor em água das formas descritas aqui, foi medido pelo método de Karl Fisher, que é bem conhecido dos peritos na tecnologia, usando um coulómetro 756 KF Brinkmann, usando como padrão a HYDRANAL-WATER padrão 1,00. O teor em água das formas hidratadas descritas aqui, incluindo as figuras 3 e 9, foi medido utilizando a análise termogravimétrica. Para estas análises, foi usado um analisador termogravimétrico Perkin Elmer. As condições foram uma purga de gás de azoto de 20 mL/min, um intervalo de varrimento de 25 °C a 300 °C, e uma velocidade de varrimento de 10 °C/minuto. A higroscopicidade da forma V anidra e das formas hidratadas foi determinada utilizando a sorção dinâmica de vapor, incluindo a representação gráfica para a forma I mostrada na figura 2. Tendo sido realizada sob as seguintes condições. A RH foi estabelecida a 0%, 30%, 52,5%, 75% e 90%, sendo a amostra exposta a cada RH durante 3 horas, durante dois ciclos completos.

As temperaturas de transição e o fluxo de calor para as várias formas, incluindo a representação gráfica mostrada nas figuras 3 e 9, foram determinados utilizando um calorímetro exploratório diferencial Perkin Elmer. As condições foram uma purga de gás azoto de 20 mL/min, um intervalo de varrimento de 25 °C a 300 °C, e uma velocidade de varrimento de 10 °C/minuto.

Os sólidos cristalinos, puros, têm uma temperatura de transição característica, a temperatura no momento em que a 10 substância muda de estado, no presente caso, as transições de sólido para liquido. A transição entre o sólido e o liquido é tão abrupta, para amostras pequenas de uma substância pura, que as temperaturas de transição podem ser medidas até 0,1 °C. Dado que é difícil aquecer sólidos, a temperaturas acima das suas temperaturas de transição, e dado que os sólidos puros tendem a transitar durante um intervalo de temperatura muito pequeno, as temperaturas de transição são muitas vezes utilizadas para ajudar a identificar compostos. As medições da temperatura de transição de um sólido também podem fornecer informação sobre a pureza da substância. Os sólidos cristalinos, puros, transitam durante um intervalo de temperaturas muito estreito, enquanto que as misturas transitam durante um intervalo de temperaturas muito amplo. As misturas também tendem a transitar a temperaturas inferiores às temperaturas de transição dos sólidos puros. O composto de forma I cristalina da presente invenção pode ser fornecido por via oral, por injeção intralesional, intraperitoneal, intramuscular ou intravenosa, por infusão, por entrega mediada por lipossomas, por entrega tópica, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intratecal, ocular ou ótica. De modo a obter consistência no fornecimento do composto desta invenção, é preferível que um composto da invenção esteja na forma de uma unidose. As formas adequadas da unidose incluem comprimidos, cápsulas e pós em saquetas ou frascos. Ditas formas de unidose podem conter de 0,1 a 300 mg de um composto da invenção e de preferência de 2 a 100 mg. As formas da unidade de dosagem ainda mais preferíveis contêm de 50 a 150 mg de um composto da presente invenção. O composto de forma I cristalina da presente invenção pode ser administrado por via oral. Dito composto pode ser administrado de 1 até 6 vezes por dia, mais usualmente 1 a 4 vezes por dia. A quantidade eficaz será conhecida por um 11 perito na tecnologia, e também será dependente da forma do composto. Um perito na tecnologia poderia efetuar testes de atividade empirica, rotineiramente, para determinar a bioatividade do composto em bioensaios e determinar, assim, qual a dosagem a administrar. 0 composto de forma I cristalina da invenção pode ser formulado com excipientes convencionais, tais como um material de enchimento, um agente de desintegração, um aglutinante, um lubrificante, um agente aromatizante, um corante ou um portador. 0 portador pode ser, por exemplo, um diluente, um aerossol, um portador tópico, uma solução aquosa, uma solução não aquosa ou um portador sólido. 0 portador pode ser um polímero ou uma pasta dentífrica. Um portador nesta invenção abrange qualquer um dos portadores padrão farmaceuticamente aceites, tais como solução de tampão fosfato salino, solução de tampão acetato salino, água, emulsões, tais como uma emulsão de óleo/água ou uma emulsão de triglicéridos, vários tipos de agentes molhantes, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas.

Quando fornecido por via oral ou tópica, o dito composto seria fornecido a um paciente, por entrega em diferentes portadores. Tipicamente, ditos portadores contêm excipientes tais como amido, leite, açúcar, certos tipos de argila, gelatina, ácido esteárico, talco, gorduras ou óleos vegetais, gomas ou glicóis. 0 portador específico teria de ser selecionado tento em conta o método de entrega desejado, por exemplo, o tampão fosfato salino (PBS) , podia ser utilizado para entrega intravenosa ou sistémica, e as gorduras vegetais, cremes, unguentos, pomadas ou géis podem ser utilizados para a entrega tópica. 0 composto de forma I cristalina da presente invenção pode ser entregue juntamente com diluentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adjuvantes e/ou portadores, adequados, úteis no tratamento ou prevenção de neoplasma. Ditas composições, são líquidos ou formulações 12 liofilizadas, ou secas de outro modo, e incluem diluentes com vários conteúdos de tampão (por exemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH e força iónica, aditivos tais como as albuminas ou a gelatina, para prevenir a absorção a superfícies, detergentes (por exemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, sais de ácidos biliares), agentes solubilizantes (por exemplo, glicerol, polietileno glicerol), antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfato de sódio), conservantes (por exemplo, timerosal, álcool benzílico, parabenos), substâncias expansoras de volume ou modificadores de tonicidade (por exemplo, lactose, manitol), a ligação covalente de polímeros tais como o polietileno glicol, a complexação com iões metálicos, ou a incorporação do composto em ou sobre preparações partículadas, de hidrogéis ou lipossomas, microemulsões, micelas, vesículas unilamelares ou multilamelares, fantasmas de eritrócitos ou esferoblastos. Ditas composições irão influenciar o estado físico, a solubilidade, a estabilidade, a taxa de libertação in vivo e a taxa de eliminação in vivo, do composto ou da composição. A escolha das composições vai depender das propriedades físicas e químicas do composto capaz de tratar ou prevenir um neoplasma. A forma I cristalina do composto da presente invenção pode ser entregue localmente, através de uma cápsula que permite uma libertação sustentada do composto ao longo de um período de tempo. As composições de libertação controlada ou sustentada, incluem a formulação em depósitos lipofílicos (por exemplo, ácidos gordos, ceras, óleos).

Uma realização da composição da presente invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma I cristalina de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que tem um padrão de difração de raios X substancialmente como o padrão A, como mostrado nas 13 figuras 1 e 11, e um portador farmacêutico aceitável. Numa realização preferencial mais do que 50%, mais preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente superior a 90% em peso da forma cristalina é a forma I. Uma realização mais especifica é aquela em que esta composição compreende quer o ácido acético, quer um detergente, quer ambas. Mais preferencialmente, a composição irá conter o ácido acético, num intervalo de percentagem em peso de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% e o detergente num intervalo de percentagem em peso de cerca de 0,5% a cerca de 5,0%. A realização mais preferida desta composição é aquela que compreende cerca de 2,0% em peso de detergente e cerca de 0,06% em peso de ácido acético.

Uma outra realização preferencial da composição da presente invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma I cristalina de 4—[(2,4— dicloro-5-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que tem um padrão de difração de raios X substancialmente como o padrão A, como mostrado nas figuras 1 e 11, e um portador farmacêutico aceitável, que é selecionado entre um açúcar, ou um poliol ou a celulose. Numa realização preferencial mais do que 50%, mais preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente superior a 90% em peso da forma cristalina é a forma I, tendo um padrão de difração de raios X substancialmente igual ao padrão A, como mostrado na figura 1. Uma realização mais preferencial é aquela em que o açúcar ou o poliol podiam ser o manitol, o sorbitol, ou o xilitol, sendo o mais preferido o manitol. Numa realização mais especifica a composição deverá conter ambos o manitol e a celulose, e mais preferencialmente a forma I cristalina de 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxi-7-[3-(4-metil-l- piperazinil) propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, o manitol e a celulose estão individualmente presentes em quantidades de cerca de 20 a cerca de 50 por cento em peso. As formas de 14 realização mais preferidas da composição da presente invenção são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3.

Conteúdos (% p/p) das composições Composição N° 1 2 Componentes Forma I cristalina de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo 26,32 41, 67 Um tensioativo, tal como o poloxâmero 3, 00 3, 00 Um agente de desintegração, tal como a crospovidona 3, 00 3, 00 Celulose micro cristalina 25, 00 25, 00 Manitol 42,18 26, 83 Um lubrificante ou um agente estabilizador, tal como o estearato de magnésio 0,25 0,25 0 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7- [3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo é uma base fraca com uma solubilidade intrínseca (forma neutra) de aproximadamente 0,06 pg/mL a pH 8,0. Esta é parcialmente ionizada em água desionizada, onde se dissolve a 1,8 pg/mL com um pH final de 7,2. A solubilidade aumenta cerca de 100 vezes para 0,1 a 0,4 mg/mL, com a adição de cerca de 2% de Tween 80, um detergente. A solubilidade aumenta ulteriormente para 3-4 mg/mL (~ 1000 vezes) com a adição de cerca de 0,06% de ácido acético (portador de sal acetato in situ). A formulação de acetato tem a vantagem de eliminar a variabilidade, na solubilidade, devida ao polimorfismo (ver a tabela 4 em baixo). O 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo tem solubilidade e molhabilidade baixas em água. No entanto, devido ao sucesso da solubilização do composto, no portador de sal de acetato, in situ, a micronização não é necessária para a formulação. Além disso, com a solubilidade elevada (> 200 mg/mL) e uma melhor molhabilidade no ácido do estômago, a micronização também não é necessária para a 15 formulação humana. 15 Tabela 4. Informações de solubilidade para o 4—[ (2,4 — dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-_piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo ._

Tamanho do lote (g) 95 50 120 54 18, 5 550 Uso Rato/Cão Rato Rato MTD Cão PK Genotoxicidade Cão MTD MTD(lv) PK (PO) (PO) (PO) (PO) Conteúdo de 3, 68 3, 27 3,24 7, 06 3,76 336, água % (14) Tamanho das N/D 50%= 50% 10,2 50% 11,7 50%= 10, 5 50%= 8,3 partículas pm 9, 87 (Malverr 90% < 90% < 90% < 90% < 29 90% < 20,2 30, 0 24,1 20,84 r Polimorfismo Padrão A Padrão A Padrão D Padrão D N/D Padrão A (DRX) Solubilidade (mg/mL2 Água 0,0018 (pH N/D* N/D* N/D* N/D N/D 7,2) 2% Tween 80/03% 0,16 (pH 0,20 (pH 0,07 (pH 0, 06 (pH N/D 0, 41 (pH MC 8, 3) 8,4) 7,7) 7,8) 7,4) 2% Tween 4,0 (pH N/D 3,5 (pH 2, 68 (pH N/D 4, 25 (pH 80/0,5% MC 5, 4 5,0) 5,2) 5,7) Ácido acético 0,06% N/D = Não Determinado. *Lotes moídos continham uma quant idade significativa de partículas finas , que não puderam ser removidas da solução por centrifugação. A filtração conduziu a medições < erroneamente baixas devido à . adsorção de 4- [(2,4-dicloro-5- metoxifenil )amino] -6-metoxi-7 -[3-U 1-metil-l- piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo solubilizado, ao material do filtro. A dose fornecida a um paciente pode variar dependendo do que está a ser administrado, da finalidade da administração, do modo de administração, e semelhantes. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para curar ou melhorar os sintomas da doença a ser tratada, tal como o cancro. A forma I cristalina do composto desta invenção pode ser entreque sozinha ou em combinação com outros compostos. 0 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3- 16 (4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo foi preparado como descrito no esquema 1. 0 7-(3-cloropropoxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinocarbonitrilo, 1, foi alquilado com N-metilpiperazina na presença de iodeto de sódio puro ou num solvente tal como éter dimetilico de etilenoglicol. Esta preparação foi descrita na literatura, [Boschelli, D. H., et. al., J. Med. Chem., 44, 3965 (2001)].

Esquema 1

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS

Figura 1. Os varrimentos de DRX de cinco polimorfos diferentes de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo. O mono-hidrato cristalino, forma I, é mostrado como o padrão A, enquanto que a forma cristalina anidra, forma V, é mostrada como o padrão E. Os padrões B, C e D são de três outros polimorfos de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7- [3- (4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, ou de uma mistura de polimorfos, os quais não foram totalmente caracterizados.

Figura 2. Esta é uma representação gráfica de sorção dinâmica de vapor que mostra que o mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I, ganhou apenas 0,52% de 0% de RH a 90% de RH. Portanto, esta forma deve ser considerada não higroscópica. 17

Figura 3. Esta é uma representação gráfica do calorimetro exploratório diferencial (DSC) e uma representação gráfica da análise termogravimétrica (TGA) da forma V após suspensão em água durante dois meses e dez dias à temperatura ambiente. A temperatura de transição baixa mostrada no DSC e a desidratação rápida mostrada na TGA indicam que, após suspensão em água durante dois meses e dez dias, o composto não hidratado foi hidratado a uma forma cristalina de hidrato metaestável.

Figura 4. Varrimentos de DRX da forma I, forma V e forma V depois de ter sido suspensa em água durante dois meses e 10 dias à temperatura ambiente, o que mostra que o hidrato metaestável que resulta desta exposição tem uma estrutura diferente quer da forma I quer da forma V.

Figura 5. Um varrimento de DRX de dois lotes diferentes da forma II, que é um mono-hidrato cristalino de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo. Figura 6. Um varrimento de DRX de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino na forma III.

Figura 7. Um varrimento de DRX de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino na forma IV.

Figura 8. Um varrimento de DRX da forma cristalina anidra de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma V.

Figura 9. Esta é uma representação gráfica de DSC e uma representação gráfica de TGA da forma I. A representação gráfica de DSC mostra que a forma I tem 18 um intervalo de transição de cerca de 108 °C a 120 °C. A representação gráfica de TGA evidencia que a forma I é um mono-hidrato, uma vez que demonstra que existe uma perda de peso de aproximadamente 3,5% durante o aquecimento a 150 °C.

Figura 10. Um varrimento de DRX de cinco lotes do mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo cristalino na forma I.

Figura 11. Varrimentos de DRX da forma VI (inferior), da forma I (superior), e da forma resultante do aquecimento da forma VI em água (ao centro) . Assim, mostra-se que a forma VI pode ser convertida na forma I em caso de exposição à água, como as formas II, III, IV e V.

Esta invenção será descrita mais detalhadamente em conjunto com os seguintes exemplos específicos. EXEMPLO 1

Preparação de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil) propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I, a partir da forma V. O 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo não cristalino foi cristalizado, a partir de uma solução de acetona e água a 50:50 (v/v), para dar a forma V. O sólido cristalino resultante foi recuperado por filtração e, em seguida, suspenso em água aquecida a cerca de 80 °C durante aproximadamente 5 minutos. Esta mistura foi então filtrada para produzir o composto do título, e tendo um intervalo de transição de 109 °C a 115 °C. EXEMPLO 2

Preparação de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil )propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I. 19

Foram adicionados, o 4-[ (2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (1,8 kg), álcool isopropilico (12 L) e água (6 L), a um balão de 50 L sob atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida a 75 °C e filtrada através de um pano de polipropileno. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente - a cristalização começou a cerca de 37 °C. A mistura foi arrefecida ainda mais até 4 °C e, em seguida, filtrada. O resíduo obtido foi lavado com 5 L de uma mistura de álcool isopropílico/água a 50/50 (v/v). Foram adicionados, o resíduo molhado resultante e 14 L de água, a um frasco de 50 L. A mistura foi aquecida a 95 °C e mantida assim durante 5 horas. A mistura quente foi filtrada através de um pano de polipropileno, o resíduo da filtração lavado com 2,5 L de água, e seco num forno de ar forçado a 40 °C para dar 1,37 kg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I, por varrimentos de DRX. EXEMPLO 3

Preparação de 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma II.

Foram adicionados, o 4-[ (2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (5 g) e 50 mL de uma mistura de álcool isopropílico/água a 2/1 (v/v), a um frasco de 125 mL, e aquecidos sob refluxo. A mistura foi arrefecida durante a noite até à temperatura ambiente e, em seguida, até 5 °C. Após filtração, o resíduo foi lavado com 15 mL de uma mistura de álcool isopropí lico/água a 2/1 (v/v) e seco sob vácuo a 45 °C para dar 3,92 g de 4—[(2,4— dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma II, por varrimentos de DRX. 20 EXEMPLO 4

Preparação de alcoolato monoisopropílico de 4—[ (2,4 — dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma III.

Foram adicionados, o 4-[ (2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (5 g) e 40 mL de uma mistura de álcool isopropílico/água a 2/1 (v/v), a um frasco de 125, e aquecidos sob refluxo. A mistura foi arrefecida durante a noite até à temperatura ambiente e filtrada. O residuo foi lavado com 15 mL de uma mistura de álcool isopropilico/água a 2/1 (v/v) e seco sob vácuo a 45 °C para dar 4,51 g de alcoolato monoisopropí lico de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, tal como determinado por CGL e RMN, e foi determinado ser a forma III por varrimentos de DRX. EXEMPLO 5

Foram adicionados, o 4-[(2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (5 g) e 40 mL de uma mistura de álcool isopropilico/água a 2/1 (v/v), a um frasco de 125 e aquecidos a 70 °C. A mistura quente foi filtrada, o filtrado foi aquecido a 70 °C para redissolver o material. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. A cristalização começou a cerca de 45 °C. Depois de ter sido agitada durante a noite, a mistura foi arrefecida a 5 °C. O residuo foi lavado com 15 mL de uma mistura de álcool isopropilico/água a 2/1 (v/v) e, em seguida, com 20 mL de água para dar 6,58 g de 4—[ (2,4 — dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo molhado. Uma 21 amostra do produto molhado (0,30 g) foi seca sob vácuo a 40 °C para dar 0,19 g de alcoolato monoisopropí lico de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, tal como determinado por CGL e RMN e foi determinado ser a forma III por varrimentos de DRX. EXEMPLO 6

Preparação de 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma IV.

Foram adicionados, o 4-[ (2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil) propoxi] -3-quinolinocarbonitrilo (5 g) e 30 mL de acetona, a um frasco de 100 mL e aquecidos sob refluxo para dar uma solução. A mistura quente foi filtrada para ser clarificada. A pequena quantidade de residuo no papel de filtro foi lavada com 3 mL de acetona. Foi adicionada água (10 mL) ao filtrado quente. A mistura foi arrefecida até 0-5 °C com um banho de água e gelo e filtrada. O residuo foi lavado com 15 mL de uma mistura de acetona/água a 3/1 (v/v) , com água e seco sob vácuo a 45 °C para dar 3,48 g de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma IV por varrimentos de DRX. EXEMPLO 7

Preparação de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma VI. O 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (10 g) e 200 mL de metanol, foram aquecidos a 65 °C e mantidos com agitação durante 30 minutos. A mistura quente foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O material obtido foi lavado com 80 mL de MeOH e seco in vacuo para dar 8,31 g de metanolato de 4-[ (2,4-dicloro-5- 22 metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l- piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma VI por varrimentos de DRX. EXEMPLO 8

Preparação de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l- piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I, a partir da forma II. 0 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3- (4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma II (1,0 g), foi submetido a refluxo durante 16 horas com 30 mL de água. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O residuo foi lavado com 10 mL de água e seco sob vácuo a 45 °C para dar 0,89 g de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I por varrimentos de DRX. EXEMPLO 9

Preparação de mono-hidrato de 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l- piperazinil) propoxi] -3-quinolinocarbonitrilo, forma I, a partir da forma III. O 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma will (2,0 g) , foi agitado com 40 mL de água durante 24 horas a 95 °C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O residuo foi lavado com 10 mL de água e seco sob vácuo a 45 °C para dar 1,83 g de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I por varrimentos de DRX. EXEMPLO 10

Preparação de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l- piperazinil) propoxi] -3-quinolinocarbonitrilo, forma I, a 23 partir da forma III.

Foram adicionados, o alcoolato monoisopropílico de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo molhado, forma III (6,28 g) do exemplo 5, e 40 mL de água a um frasco de 100 mL. A mistura foi aquecida até 95 °C e amostrada após 3, 5 e 20 horas. Todas as três amostras deram o mono-hidrato de 4- [ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I por varrimentos de DRX. EXEMPLO 11

Preparação de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I, a partir da forma IV. O 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma IV (1,0 g) , foi submetido a refluxo em 20 mL de água durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até 35 °C e filtrada. O resíduo foi lavado com 10 mL de água e seco sob vácuo a 45 °C para dar 0,95 g de mono-hidrato de 4 — [ (2,4 — dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I por varrimentos de DRX. EXEMPLO 12

Preparação de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l- piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I, a partir da forma VI. O metanolato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma VI (1,0 g) , foi aquecido com agitação durante 5 horas a 95 °C em 12 mL de água. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 resíduo foi lavado com 2 mL de água e seco sob vácuo a 45 °C para dar 0,9 g de mono-hidrato de 4— [ (2,4 — dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, forma I por varrimentos de DRX. 25

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 6002008 A [0003] • US 6432979 B [0003] • US 6617333 B [0003]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • BOSCHELLI, D. H. J. Med. Chem., 2001, vol. 44, 3965 [0039]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma 1 cristalina isolada de mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo que tem um padrão de difração de raios X em que todos os ânqulos 2Θ (°) dos picos significativos estão aproximadamente a: 9,19, 11,48, 14,32, 22,33 e 25,84.

2. A forma cristalina da reivindicação 1, em que todos os ângulos 2Θ (°) dos picos significativos estão aproximadamente a: 9,19, 11,48, 14,32, 19,16, 19,45, 20,46, 21,29, 22,33, 23, 96, 24, 95, 25, 29, 25, 84, 26, 55, 27, 61 e 29, 51.

3. A forma cristalina do mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro- 5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo da reivindicação 1, que tem um padrão de difração de raios X em que todos os ângulos 2Θ (°) dos picos significativos estão aproximadamente a: 9,19, 9,98, 11,48, 14,32, 14,85, 15,64, 19,16, 19,45, 19, 71, 20,46, 21,29, 22,33, 22,58, 23,96, 24,95, 25,29, 25, 84, 26, 55, 27,61, 28,42, 29, 51, 30,32, 31,40 e 32,39.

4. A forma cristalina do mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro- 5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo da reivindicação 3, que tem o padrão de difração de raios X substancialmente como o padrão A, como mostrado na figura 1.

5. Uma forma cristalina isolada do mono-hidrato de 4- [(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo da 2 reivindicação 1 que tem uma temperatura de transição para liquido de 109 °C a 115 °C.

6. A forma cristalina do mono-hidrato de 4-[(2,4-dicloro- 5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo da reivindicação 5, em que a temperatura de transição para liquido é de cerca de 112 °C.

7. Um método de preparação do mono-hidrato de 4—[ (2,4 — dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (forma I) da reivindicação 1 que compreende a etapa de tratar o 4—[ (2,4 — dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo anidro com água aquecida.

8. Um método de preparação do mono-hidrato de 4—[(2,4— dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo (forma I) da reivindicação 1 que compreende a etapa de conversão de polimorfos de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-l-piperazinil)propoxi]-3-quinolinocarbonitrilo, que têm um padrão de difração de raios X substancialmente igual a um dos padrões B, C, D e F, por tratamento com água, como mostrado nas figuras 1 e 11.

9. O método da reivindicação 7, em que a água é aquecida até pelo menos cerca de 90 °C.

10. O método da reivindicação 9, em que a água é aquecida até pelo menos cerca de 95 °C.

11. O método da reivindicação 8, em que a água está a uma 3 temperatura à qual não é aplicada nenhuma fonte de calor nem nenhuma fonte de frio.

12. 0 método da reivindicação 11, em que a água está à temperatura ambiente.

13. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina I da reivindicação 1, que tem o padrão de difração de raios X substancialmente como mostrado na figura 1, padrão A, em que mais do que 50% em peso da forma cristalina está presente, e um portador farmaceuticamente aceitável.

14. A composição da reivindicação 13, compreendendo ainda ácido acético.

15. A composição da reivindicação 13, compreendendo ainda um detergente.

16. A composição da reivindicação 13, compreendendo ainda entre 0,5% e 5,0% em peso de um detergente e de 0,01% a 0,1% em peso de ácido acético.

17. A composição da reivindicação 13, compreendendo ainda cerca de 2,0% em peso de detergente e cerca de 0,06% em peso de ácido acético.

18. A composição da reivindicação 13, em que o portador farmaceuticamente aceitável é selecionado entre um açúcar, um poliol e celulose, ou uma combinação dos mesmos.

19. A composição da reivindicação 18, em que o portador farmaceuticamente aceitável é um poliol e celulose.

20. A composição da reivindicação 19, em que o poliol é 4 selecionado entre o manitol, o sorbitol e o xilitol.

21. A composição da reivindicação 20, em que o poliol é o manitol.

22. A composição da reivindicação 21, em que a forma cristalina I da reivindicação 1, o manitol e a celulose estão presentes individualmente em quantidades de 20 a 50 por cento em peso.