BR112020007499A2

BR112020007499A2 - forma cristalina do inibidor de alquinil piridina prolil hidroxilase e processo para a preparação da mesma

Info

Publication number: BR112020007499A2
Application number: BR112020007499-3A
Authority: BR
Inventors: Lijuan ZHAI; Zhenxing DU; Likun Wang
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.
Priority date: 2017-10-25
Filing date: 2018-10-24
Publication date: 2020-10-06
Also published as: UA125565C2; RU2020111829A; CA3076557A1; EP3702350A4; WO2019080865A1; CN111108098A; US20200299240A1; EP3702350A1; US11014888B2; KR20200077531A; AU2018355472A1; MX2020004388A; CN111108098B; JP2021500315A; TW201917117A

Abstract

A presente invenção se refere a uma forma cristalina de inibidor de alquinil piridina prolil hidroxilase e a um processo para a preparação da mesma. Especificamente, a presente invenção se refere à nova forma cristalina do inibidor de alquinil piridina prolil hidroxilase, como representado pela fórmula (I). A nova forma de cristalina da presente invenção tem boa estabilidade e pode ser melhor utilizada para tratamento clínico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “FORMA

CRISTALINA DO INIBIDOR DE ALQUINIL PIRIDINA PROLIL HIDROXILASE E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA” CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a uma forma de cristal de um inibidor de alquinil piridinas prolil hidroxilase e a um processo para à preparação da mesma, bem como seu uso na preparação de um medicamento para oO tratamento de uma doença mediada por prolil hidroxilase.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Anemia geralmente se refere a qualquer anormalidade na hemoglobina ou glóbulos vermelhos que leva a níveis reduzidos de oxigênio no sangue. A anemia também pode se desenvolver em associação com doenças crônicas, como infecção crônica, doenças neoplásicas, inflamação crônica, incluindo distúrbios da supressão inflamatória consequente da medula, etc. A anemia da doença crônica, por exemplo, anemia na doença renal crônica, é uma das síndromes mais comuns na medicina. A principal causa de anemia na doença renal crônica é a secreção insuficiente de eritropoietina (EPO) (Nephrol Dial Transplant 17 (2002) 2 a 7). A secreção insuficiente de EPO pode dificultar a produção de glóbulos vermelhos, resultando na ocorrência de anemia. A expressão e secreção de EPO são reguladas pelo fator induzível por hipóxia (HIF) de fator de transcrição.

A proteína HIF com função de transcrição completa é composta por duas subunidades HIF-a e HIF-fB, nas quais o HIF-a é regulado pela prolil hidroxilase (PHD) que pode hidroxilar o HIF-a para promover sua degradação. Dentro do corpo humano, a prolil hidroxilase 2 (PHD2) é o subtipo mais dominante que regula os níveis de HIF (Journal of Medicinal Chemistry 56 (2013) 9369 a 9402). Quando a atividade da prolil hidroxilase (PHD) in vivo é inibida, a subunidade HIF-a pode ser estabilizada in vivo, de modo que entre no núcleo e se ligue à subunidade HIF-B no núcleo para formar um dímero HIF estável. O dímero causa ainda a expressão de genes a jusante, promovendo assim a expressão e secreção de EPO. Portanto, a inibição da atividade da prolil hidroxilase pode aumentar o nível de HIF-a Ee promover a produção de EPO, promovendo assim a maturação dos glóbulos vermelhos, aumentando a capacidade do sangue em fornecer oxigênio e melhorando a anemia ou sintomas isquêmicos.

[0003] O documento WO 2017059623 divulga uma nova classe de inibidores de alquinil piridinas prolil hidroxilase. Entre eles, o composto de fórmula (1), cujo nome químico é ácido 2-(3-hidroxi-5-(3-p-clorofenoxipropin- 1-il))picolinamido acético, mostra um excelente efeito de inibição na prolil hidroxilase, e é um potencial novo medicamento para o tratamento da anemia crônica. o o É 'oH LS (1)

[0004] É sabido que um composto pode existir em uma variedade de formas de cristal. A estrutura de cristal de um ingrediente farmaceuticamente ativo frequentemente afeta a estabilidade química e física do fármaco. Diferentes condições de cristalização, processos de preparação e condições de armazenamento podem levar a alterações na estrutura de cristal de um composto, e às vezes acompanhando a produção de outras formas de cristal. Em geral, um medicamento amorfo não possui uma estrutura de cristal regular e geralmente apresenta outros defeitos, como baixa estabilidade do produto, filtragem difícil, fácil aglomeração e baixa liquidez, Oo que geralmente leva a dificuldades na produção e amplificação. A estabilidade das formas de cristal existentes precisa ser melhorada. Portanto, é necessário melhorar as várias propriedades do composto. É necessário encontrar novas formas de cristal com alta pureza e boa estabilidade química.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] O objetivo da presente invenção é fornecer novas formas de cristal do composto de fórmula (TI), que possuem boa estabilidade da forma cristalina e estabilidade química, e podem ser melhor aplicadas na prática clínica.

[0006] Em um aspecto, a presente invenção fornece a forma cristalina A do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma cristalina A possui um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 208, no qual existem picos característicos em ângulos de 10,44, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 27,68 e 30,37.

[0007] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma cristalina A do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma cristalina A possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 290, no qual existem picos característicos nos ângulos 20 de 10,44, 11,78, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 24,78, 25,29, 27,68, 30,37 e 36,38.

[0008] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal A do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 10,44, 11,78, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 24,78, 25,29, 26,76, 27,68, 28,36, 30,37, 32,07, 36,38 e 41,67.

[0009] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal A do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 10,444, 11,782, 14,008, 15,268, 18,034, 21,183, 22,656, 22,958, 23,849, 24,775, 25,291, 26,760, 27,675, 28,359, 30,372, 32,074, 36,379 e 41,668.

[00010] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal A do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A possui um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 1, que é obtido usando radiação Cu- Ka.

[00011] A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação da forma de cristal A do composto de fórmula (1), compreendendo as etapas de:

(1) processo I, dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de solvente para precipitar um cristal e filtrando o cristal resultante para obter a forma de cristalina A desejada, em que o solvente pode ser um ou mais de dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter metílico de propilenoglicol, metanol, acetonitrila, acetato de etila, etanol, água e isopropanol; ou (2) processo II, adicionar o composto de fórmula (1) a uma quantidade apropriada de solvente, despolpar a mistura e filtrar o cristal resultante para obter a forma de cristal A desejada, em que o solvente pode ser um ou mais de água, ciclo-hexano, metanol e etanol.

[00012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece a forma de cristal B do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 208, no qual existem picos característicos em ângulos de 6,34, 12,17, 14,75, 17,84, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 24,49, 27,46, 27,86 e 29,19.

[00013] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal B do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B possui um espectro de difração de raios X em pó,

obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos nos ângulos 20 de 6,34, 12,17, 12,84, 14,75, 17,84, 19,35, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 23,68, 24,49, 25,03, 27,46, 27,86, 28,54, 29,19 e 31,12.

[00014] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal B do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,34, 12,17, 12,84, 14,75, 17,84, 19,35, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 23,68, 24,49, 25,03, 26,00, 27,46, 27,86, 28,54, 29,19 29,99, 31,12, 32,62 e 40,36.

[00015] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal B do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,341, 12,165, 12,836, 14,747, 17,840, 19,345, 20,273, 20,894, 22,172, 22,852,

23,675, 24,490, 25,033, 26,001, 27,457, 27,856, 28,542, 29,187, 29,994, 31,124, 32,616 e 40,361.

[00016] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal B do composto de fórmula (LI), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B tem um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 2, que é obtido usando radiação Cu- Ka.

[00017] A forma de cristal B mostra uma excelente estabilidade química em diferentes condições de colocação (por exemplo, 40ºC, 75% de umidade, aberta/selada; 25ºC, 60% de umidade, aberta; ou 2 a 6ºC, selada) e substancialmente não é degradado.

[00018] A presente invenção fornece ainda um processo para preparar à forma de cristal B do composto de fórmula (IT), compreendendo as etapas de: (1) processo I, dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de ácido acético para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante para obter a forma de cristal B desejada; ou (2) processo II, adicionar o composto de fórmula (1) a uma quantidade apropriada de solvente, despolpar a mistura e filtrar o cristal resultante para obter a forma de cristal B desejada, em que o solvente pode ser um ou mais dentre diclorometano, 1,2-dicloroetano, n-heptano, isopropanol, isoamilol, trifluoroetanol e nitrometano.

[00019] Em outro aspecto, a presente invenção fornece a forma de cristal C do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido usando a radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos de 6,33, 9,71, 14,44, 14,70, 17,79, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 27,47 e 28,73.

[00020] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal C do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido usando a radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,33, 9,71, 14,44, 14,70, 17,79, 19,35, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 24,93, 27,47, 28,73 e 29,23.

[00021] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal C do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido usando a radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,33, 9,71, 14,44, 14,70, 17,79, 19,35, 20,22, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 24,93, 27,47, 28,73, 29,23 e 31,06.

[00022] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal C do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido usando a radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,333, 9,713, 14,040, 14,703, 17,791, 19,347, 20,222, 20,840, 21,193, 22,163, 22,847, 23,678, 24,527, 24,926, 27,472, 28,727, 29,232 e 31,060.

[00023] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal C do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C tem um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 3, que é obtido usando radiação Cu- Ka.

[00024] A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação da forma de cristal C do composto de fórmula (I), compreendendo as etapas de:

dissolver o composto de fórmula (I) em uma quantidade apropriada de um solvente misto de água e metanol para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante para obter a forma de cristal C desejada.

[00025] Em outro aspecto, a presente invenção fornece a forma de cristal D do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido usando a radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos de 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 21,21, 23,79, 26,88 e 29,85.

[00026] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal D do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 20,76, 21,21, 23,79, 25,13, 26,88, 29,85, 31,58 e 33,43.

[00027] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal D do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 280 de 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 20,76, 21,21, 23,79, 25,13, 26,25, 26,88, 28,36, 29,85, 31,58, 33,43 e 35,38.

[00028] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal D do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 7,281, 9,673, 9,724, 9,794, 14,723, 15,369, 17,665, 19,556, 20,756, 21,207, 23,785, 25,125, 26,247, 26,882, 28,326, 28,360, 29,853, 31,578, 33,425 e 35,377.

[00029] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal D do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D tem um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 4, que é obtido usando radiação Cu- Ka.

[00030] A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação da forma de cristal D do composto de fórmula (I), compreendendo as etapas de: dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de 1,4-dioxano para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante para obter a forma de cristal D desejada.

[00031] Em outro aspecto, a presente invenção fornece a forma de cristal H do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos de 7,79, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 23,95, 25,59, 25,64 e 31,74.

[00032] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal H do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H tem um espectro de difração de raios X em pó, obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 28 de 7,14, 7,79, 11,01, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 23,95, 23,98, 24,95, 25,59, 25,64 e 31,74.

[00033] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal H do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido usando a radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 7,14, 7,79, 11,01, 14,22, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 20,55, 22,20, 23,95, 23,98, 24,95, 25,59, 25,64, 27,64, 28,50 29,72, 30,55, 31,74, 32,72, 35,04, 35,44 e 40,18.

[00034] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal H do composto de fórmula (II), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H tem um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido usando a radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 7,141, 7,787, 11,005, 14,215, 15,694, 16,169, 16,207, 17,536, 19,631, 20,545, 22,197, 23,946, 23,979, 24,952, 25,593, 25,640, 27,539, 27,636, 28,496, 29,719, 30,545, 31,742, 32,716, 35,040, 35,439 e 40,178.

[00035] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal H do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H tem um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 5, que é obtido usando radiação Cu- Ka.

[00036] A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação da forma de cristal H do composto de fórmula (I), compreendendo as etapas de: dissolver o composto de fórmula (I) em uma quantidade apropriada de N,N-dimetilformamida para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante para obter a forma de cristal H desejada.

[00037] Em outro aspecto, a presente invenção fornece a forma de cristal I do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal I possui um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos de 6,86, 10,44, 14,02, 21,19, 23,82, 24,73, 27,67, 28,37, 30,38, 30,41, 30,51, 32,05, 35,69, 36,28 e 41,55.

[00038] Em outro aspecto, a presente invenção fornece a forma de cristal IT do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal I possui um espectro de difração de raios X em pó, que é obtido pela radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos de 6,862, 10,441, 14,016, 21,185, 23,819, 24,733, 27,670, 28,371, 30,376, 30,409, 30,511, 32,050, 35,693, 36,281 e 41,553.

[00039] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a forma de cristal I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal I possui um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 6, que é obtido usando radiação Cu- Ka.

[00040] A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação da forma de cristal I do composto de fórmula (I), compreendendo as etapas de: dissolver o composto de fórmula (I) em uma quantidade apropriada de acetato de etila para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante para obter a forma de cristal I desejada.

[00041] A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica compreendendo uma ou mais formas de cristal A, B, C, D, H e I do composto de fórmula (1) e um ou mais veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00042] A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica preparada misturando uma ou mais formas de cristal A, B, C, D, H e I do composto de fórmula

(I) da presente invenção com um ou mais veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00043] A presente invenção se refere ainda a um processo para Preparar uma composição farmacêutica compreendendo fo] composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo uma etapa de mistura de uma ou mais das formas de cristal A, B, C, D, H e I do composto de fórmula (I) com um ou mais veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00044] A composição farmacêutica pode ser formulada em qualquer uma das formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, a forma cristalina ou a formulação farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em um comprimido, cápsula, pastilha, grânulo, solução, suspensão, xarope, injeção (incluindo solução injetável, pó estéril para injeção e solução concentrada para injeção), supositório, inalante ou spray.

[00045] A presente invenção se refere ainda à um uso da forma de cristal A, B, C, D, H ou I do composto de fórmula (1) ou da composição farmacêutica da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por prolil hidroxilase, como anemia, inibindo a prolil hidroxilase.

[00046] As formas de cristal resultantes da presente invenção são determinadas por espectro de difração de raios x em pó (XRPD) e calorimetria de varredura diferencial (DSC) .

[00047] O processo de cristalização da presente invenção é um processo convencional de cristalização, por exemplo, cristalização por volatilização por solvente, cristalização por resfriamento e cristalização em temperatura ambiente.

[00048] O material de partida usado no processo para preparar a forma de cristal da presente invenção pode ser o composto de fórmula (I) em qualquer forma, e as formas específicas incluemy mas não estão limitadas a, forma amorfa, formas de cristal arbitrárias e similares.

[00049] No relatório descritivo e nas reivindicações do presente pedido, a menos que indicado de outra forma, os termos científicos e técnicos aqui utilizados têm os significados geralmente entendidos por uma pessoa versada na técnica. No entanto, para entender melhor a presente invenção, são fornecidas definições e explicações de alguns termos relacionados. Além disso, quando as definições e explicações dos termos fornecidos no presente pedido forem inconsistentes com os significados geralmente entendidos por uma Ppessoa versada na técnica, prevalecerão as definições e explicações dos termos fornecidos no presente pedido.

[00050] O termo "despolpar" usado na presente invenção se refere a um processo de purificação que utiliza a propriedade de que a solubilidade de um composto é pobre em um solvente, enquanto a solubilidade de impurezas é boa no solvente. A purificação da polpa pode remover a cor, alterar a forma do cristal ou remover pequenas quantidades de impurezas.

[00051] O termo "espectro de difração de raios X em pó" ou "XRPD" usado na presente invenção se refere a um espectro de difração de raios X em pó que é obtido de acordo com a fórmula de Bragg 2d sin O = nàÀ (onde A é o comprimento de onda do raio X, à = 1,54056À, a ordem da difração n é qualquer número inteiro positivo, geralmente tendo o pico de difração de primeira ordem, n = 1), quando o raio X é incidente em um determinado plano atômico de um cristal ou uma amostra de cristal parcial com um espaçamento no plano da treliça em um ângulo de O (o ângulo complementar do ângulo de incidência, também chamado ângulo de Bragg), a equação de Bragg pode ser satisfeita.

[00052] o termo "calorimetria diferencial de varredura" ou "DSC" usado na presente invenção significa medir a diferença de temperatura e a diferença de fluxo de calor entre a amostra e a referência durante o processo de aquecimento ou temperatura constante da amostra, Para caracterizar todas as alterações físicas e químicas associadas ao efeito térmico e para obter informações de alteração de fase da amostra.

[00053] O termo "20" ou "ângulo 20" usado na presente invenção se refere ao ângulo de difração, 0 é o ângulo de Bragg e cuja unidade é º ou grau. O intervalo de erro de 20 é + 0,3 ou + 0,2 ou t+ 0,1.

[00054] o termo "espaçamento interplanar" ou "distância interplanar (valor d)" usado na presente invenção significa que a treliça espacial seleciona três vetores unitários sem paralelos a, b, c, em que cada um deles conecta dois pontos de treliça adjacentes e os três vetores divide a treliça em unidades paralelepípedas justapostas, chamadas espaçamento interplanar. A treliça espacial é dividida de acordo com as linhas unitárias paralelepípedas determinadas para obter um conjunto de grades lineares, que é chamado de treliça espacial ou treliça. A estrutura reflete a periodicidade da estrutura de cristal com pontos e linhas geométricos. Planos de cristal diferentes têm espaçamentos interplanares diferentes (isto é, distância entre dois planos de cristal paralelos adjacentes); a unidade é À ou angstrom.

Efeitos vantajosos da presente invenção

[00055] As formas de cristal A, B, C, D, H e I do composto de fórmula (I) preparadas de acordo com a presente invenção têm alta pureza e são estáveis sob condições de iluminação, alta temperatura e alta umidade. A alteração da pureza da HPLC é pequena e a estabilidade química é alta. As formas de cristal A, B, C, D, H e I do composto de fórmula (I) preparadas de acordo com a presente invenção podem atender aos requisitos de produção, transporte e armazenamento de medicamentos. Seus processos de preparação são estáveis, repetíveis e controláveis, e podem ser adaptados à produção industrial.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00056] A Figura l1 mostra o espectro XRPD da forma de cristal A do composto de fórmula (1).

[00057] A Figura 2 mostra o espectro XRPD da forma de cristal B do composto de fórmula (1).

[00058] A Figura 3 mostra o espectro XRPD da forma de cristal C do composto de fórmula (1).

[00059] A Figura 4 mostra o espectro XRPD da forma de cristal D do composto de fórmula (1).

[00060] A Figura 5 mostra o espectro XRPD da forma de cristal H do composto de fórmula (1).

[00061] A Figura 6 mostra o espectro XRPD da forma de cristal I do composto de fórmula (1).

[00062] A Figura 7 mostra o espectro DSC da forma de cristal A do composto de fórmula (1).

[00063] A Figura 8 mostra o espectro DSC da forma de cristal B do composto de fórmula (1).

[00064] A Figura 9 mostra o espectro DSC da forma de cristal C do composto de fórmula (I).

[00065] A Figura 10 mostra o espectro DSC da forma de cristal D do composto de fórmula (1).

[00066] A Figura 11 mostra o espectro DSC da forma de cristal H do composto de fórmula (1).

[00067] A Figura 12 mostra o espectro DSC da forma de cristal I do composto de fórmula (1).

[00068] A Figura 13 mostra o espectro XRPD comparativo da forma de cristal A do composto de fórmula (1) antes e depois do teste DVS.

[00069] A Figura 14 mostra o espectro XRPD comparativo da forma de cristal B do composto de fórmula (1) antes e depois do teste DVS.

[00070] A Figura 15 mostra o espectro XRPD comparativo da forma de cristal I do composto de fórmula (1) antes e depois do teste DVS.

[00071] A Figura 16 mostra o diagrama de circulação 1 do DVS da forma de cristal B do composto de fórmula (1).

[00072] A Figura 17 mostra o diagrama de circulação 2 do DVS da forma de cristal B do composto de fórmula (1).

[00073] A Figura 18 mostra o espectro XRPD comparativo da forma de cristal A do composto de fórmula (1) antes e depois do aquecimento por DSC.

[00074] A Figura 19 mostra o espectro de XRPD comparativo da forma de cristal B do composto de fórmula (I) antes e após o aquecimento por DSC.

[00075] A Figura 20 mostra o espectro de XRPD comparativo da forma de cristal I do composto de fórmula (1) antes e após o aquecimento por DSC.

[00076] A Figura 21 mostra o espectro de XRPD comparativo da forma de cristal A do composto de fórmula (1) antes e depois de ficar em repouso por 10 dias sob a condição de umidade relativa de 0%.

[00077] A Figura 22 mostra o espectro XRPD comparativo da forma de cristal B do composto de fórmula (1) antes e depois de ficar em repouso por 10 dias sob a condição de umidade relativa de 0%.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00078] A presente invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos em detalhes. Os exemplos da presente invenção se destinam apenas a descrever a solução técnica da presente invenção e não devem ser considerados como limitativos da essência e do escopo da presente invenção.

[00079] Condições de teste para os instrumentos utilizados nas experiências:

1. Calorímetro de varredura diferencial, DSC Tipo de instrumento: MettlerToledo DSC 3*STARº System Gás de purga: Nitrogênio Taxa de aquecimento: 10,0 ºC/min Faixa de temperatura: 40 a 300 “ºC

2. Difração de raios X em pó, XRPD Tipo de instrumento: Bruker D8 Discover A25 difratômetro de raios X em pó Raio: raio Cu-Ka monocromático (*% = 1,5406) Modo de digitalização: 0/20, faixa de digitalização: 2 a 40º Tensão: 40 kV, Corrente elétrica: 40 mA

3. Sorção Dinâmica de Vapor, DVS Tipo de instrumento: DVS Advantage Temperatura: 25 “*C Solvente: água Mudança de umidade: umidade relativa de 0-95-0-95-0% dm/dt = 0,002 Exemplo 1

[00080] 10 mg do composto de fórmula (I) (preparado de acordo com o processo divulgado em WO 2017059623) foram adicionados a um balão de reação e dissolvidos em 5 ml de dimetilsulfóxido. A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente e volatilizada até à secura para obter cerca de 9 mg de um sólido amarelo pálido. O espectro de difração de raios X da amostra de cristal é mostrado na Figura 1, e o espectro DSC da amostra de cristal é mostrado na Figura 7. A forma de cristal foi definida como a forma de cristal A e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 1. Picos característicos da forma de cristal A Pico No. 201º) a[À] 1%) 10,447 8,16326 Pico 2 11,782 7,50510 3,8 Pico 3 14,008 6,31697 100 15,268 519850 | 98 18,034 4,91495 21,183 419092 22,656 3,92156 22,958 3,87073 23,849 3,72809 24,775 3590 q 69 Pico 11 25,291 3,51865 4,5 26,160 3,32871 Pico 13 27,675 3,22078 49,7 28,359 3,14458 30,372 2, 94061 | Pico 16 32,074 2,78836 | 4,8 36,379 2,46765 41,668 2,16582 Exemplo 2

[00081] 10 mg do composto de fórmula (1) foram adicionados a um balão de reação e foram adicionados 5 ml de diclorometano. A mistura foi despolpada respectivamente à temperatura ambiente e a 50 ºC durante três dias, filtrada e seca sob vácuo a 40 ºC durante duas horas. Foram obtidos cerca de 8 mg de um sólido amarelo pálido em ambas as condições. Os espectros de difração de raios X das duas amostras de cristal são os mesmos. O espectro de difração de raios X da amostra de cristal é mostrado na Figura 2, e o espectro DSC da amostra de cristal é mostrado na Figura

8. A forma de cristal foi definida como a forma de cristal B e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 2. Picos característicos da forma de cristal B Pico No. 281º] aÃ] 1%] Pico 1 6,341 13,92834 64,6 Pico 2 12,165 7,26976 12,2 Pico 3 12,836 6,89095 15,8 Pico 4 14,747 6,00237 31,0 17,840 4,96793 19,345 458467 Pico 7 20,273 4,37691 23,6 20,894 4,24812 Pico 9 22,172 4,00605 100 Pico 10 22,852 3,88846 36,2 | Pico 11 23,675 3,75503 | 19,4 24,490 3,63109 Pico 13 25,033 3,55440 13,9 26,001 3,2420421 Pico 15 27,457 3,24584 70,5 27,856 3,20019 Pico 17 28,542 3,12484 14,8 29,187 3,05720 29,994 2,976 78 31,124 2, 87128 32,616 2, 74322 40,361 2,23209 Exemplo 3

[00082] 80 mg do composto de fórmula (1) foram adicionados a um balão de reação e dissolvidos em 40 ml de um solvente misto de metanol/água (Vágua!Vmetanoi = 1:9) sob agitação. A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente e volatilizada até à secura para obter cerca de 75 mg de um sólido amarelo pálido. O espectro de difração de raios X da amostra de cristal é mostrado na Figura 3, e o espectro DSC da amostra de cristal é mostrado na Figura

9. A forma de cristal foi definida como a forma de cristal C, e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 3. Picos característicos da forma de cristal C 207 EE | Pico 1 6,333 13,94621 | 66,2 9,09827 14,040 6,30263 14,703 6,02019 TI, 191 4, 98149 19,347 4, 58422 20,222 a 38706 20,840 4, 25909 21,193 4, 18890 22,163 4,00769 22,847 3,88920 23,678 3, 75454 3, 62648 24,926 3,56939 27,472 3,24007 Pico 16 28,727 3,10511 25,7 29,232 3, 05264 31,060 2, 87701 Exemplo 4

[00083] 80 mg do composto de fórmula (1) foram adicionados a um balão de reação e dissolvidos em 40 ml de 1,4-dioxano sob agitação. A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente e volatilizada até à secura para obter cerca de 75 mg de um sólido amarelo pálido. O espectro de difração de raios X da amostra de cristal é mostrado na Figura 4, e o espectro DSC da amostra de cristal é mostrado na Figura 10. A forma de cristal foi definida como a forma de cristal D e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir:

Tabela 4. Picos característicos da forma de cristal D Pico No. 20[/º) dAIÁ] 18%] Pico 5 14,723 6,01170 33,7 Pico 7 17,665 5,01666 100 Pico 16 28,360 3,14444 8,8 Pico 18 31,578 2,83097 15,6 Exemplo 5

[00084] 80 mg do composto de fórmula (1) foram adicionados a um balão de reação e dissolvidos em 40 ml de N,N-dimetilformamida sob agitação. A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente e volatilizada até à secura para obter cerca de 78 mg de um sólido amarelo pálido. O espectro de difração de raios X da amostra de cristal é mostrado na Figura 5, e o espectro DSC da amostra de cristal é mostrado na Figura 11. A forma de cristal foi definida como a forma de cristal H, e as posições características dos picos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 5. Picos característicos da forma de cristal H

E TI 2, 36821 TB 11, 34400 11,005 9,03351 14,215 6,22537 15,694 5,64204 16,169 5,47T3A Pico 7 16,207 5,46477 21,8 Pico 8 17,536 5,05333 35,3 Pico 9 19,631 4,51844 22,1 20,545 31942 | 068 Pico 11 22,197 4,00167 1,2 Pico 12 23,946 3,71315 9,4 23,979 3, 70820 21,952 3,56572 25,593 3,8TIT] 25,640 3, 47154 Pico 17 27,539 3,23637 -O0,1 27,636 3,22515 | 04 Pico 19 28,496 3,12976 2,5 29,719 3,00367 Pico 21 30,545 2,92433 1,3 31,742 2, 81672 Pico 23 32,716 2,73505 1,0 35,040 2,55879 35,439 2,53090 40,178 2,24266 Exemplo 6

[00085] 80 mg do composto de fórmula (1) foram adicionados a um balão de reação e dissolvidos em 40 ml de acetato de etila sob agitação. A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente e volatilizada até à secura para obter cerca de 75 mg de um sólido amarelo pálido. O espectro de difração de raios X da amostra de cristal é mostrado na Figura 6, e o espectro DSC da amostra de cristal é mostrado na Figura 12. A forma de cristal foi definida como forma de cristal I, e as posições dos picos característicos são mostradas na tabela a seguir: Tabela 6. Picos característicos da forma de cristal I 207) 6,862 2, 87079 10,447 9,46607 14,016 6, 31378 21,185 4, 19048 23,819 3,13263 24,733 3/5967 Pico 7 27,670 3,22134 11,8 Pico 8 28,371 3,14330 10,0 Pico 9 30,376 2,94026 4,9 30,409 2,937] Pico 11 30,511 2,92755 4,6 Pico 12 32,050 2,79033 29,3 35,693 2,51328 36,281 2,47411L 11,553 217155 Exemplo 7

[00086] O teste de estabilidade física foi realizado nas amostras das formas de cristal A, B, C, D, H e I em diferentes condições de colocação. As condições de colocação foram:

1. 40 ºC, umidade de 75%, aberto/selado;

2. 25 ºC, umidade de 60%, aberto; e

3. 2a 6 ºC, selado.

[00087] Os resultados do teste são mostrados na Tabela 7.

Tabela 7. Estabilidade física de cada forma de cristal [——— | Estabilidade física (XRPD) Forma de

ESSINEHIEIENILIE as

40 ºC ) 40 ºC V / V 1 semana | 25 ºC y V x x y V aberto 4 ºC 40 ºC / / 40 ºC ) , semanas| 25 ºC V V / / y / aberto 4 ºC / 40 ºC V / V

FRESENNRSESENEA 40 ºC dA V / / V / a selado 1 mês 25 oC / 4 ºC V / Nota: V significa que a forma do cristal não mudou; *x significa que a forma do cristal mudou; e / significa que a forma do cristal não foi determinada.

[00088] Pode ser visto na tabela que as formas de cristal C, De H mudaram após uma semana, indicando que as formas de cristal C, D e H têm uma fraca estabilidade física; as formas de cristal A, B e I não mudou após um mês, indicando que as formas de cristal A, B e I têm uma boa estabilidade física.

Exemplo 8

[00089] O teste XRPD foi realizado nas amostras das formas de cristal A, B e II após o teste DVS, e os resultados XRPD de cada forma de cristal antes e após o teste DVS foram comparados. Os espectros XRPD comparativos de cada forma de cristal são mostrados nas Figuras 13 a 15.

[00090] Parâmetros do instrumento DVS: Temperatura: 25 “*C Solvente: água Mudança de umidade: umidade relativa de 50%-95%-0%-95% -50%, dm/dt = 0,002 Tamanho máximo do passo: 360 minutos

[00091] Os resultados do XRPD mostraram que a forma de cristal B não mudou antes e após o teste DVS; a forma de cristal A não mudou, mas a cristalinidade diminuiu; forma de cristal I mudou. Portanto, a forma de cristal I é a mais sensível à umidade, enquanto a forma de cristal B é a mais estável à umidade. Exemplo 9

[00092] O teste XRPD foi realizado nas amostras das formas de cristal A, B e I após o teste DSC. Os espectros comparativos de XRPD de cada forma de cristal são mostrados nas Figuras 18 a 20. Os resultados mostraram que a forma de cristal B não mudou após o aquecimento a 135 “ºC, indicando que a forma de cristal B é estável; as duas formas de cristal A e I mudaram após o aquecimento a 105 “ºC, indicando que as formas de cristal A e I são instáveis. Exemplo 10

[00093] As amostras das formas de cristal A e B foram deixadas em repouso na condição de 0% de umidade por dias e submetidas a XRPD para investigar a estabilidade da forma de cristal sob a condição de baixa umidade. Os espectros XRPD comparativos de cada forma de cristal são mostrados nas Figuras 21 a 22.

[00094] Os resultados do XRPD mostraram que a forma de cristal A mudou depois de permanecer na condição de 0% de umidade por 10 dias, indicando que a forma de cristal A é instável; a forma de cristal B não mudou depois de ficar em condições de 0% de umidade por 10 dias, indicando que a forma de cristal B é estável; a forma B de cristal é mais estável que a forma A de cristal sob condições de baixa umidade. Exemplo 11

[00095] As amostras das formas de cristal A, B e [ foram deixadas em diferentes condições de umidade para testar sua estabilidade química. Os resultados são mostrados na Tabela 8. O conteúdo de impureza foi determinado por HPLC (condições de detecção por HPLC: ZORBAX SB-C18 4,6*150 mm 3,5 um, fase móvel: TFA/metanol/água, comprimento de onda de detecção: 223 nm).

Tabela 8. Estabilidade química de cada forma de cristal colocação o cristal A cristal B cristal I dias Umidade de 0% 10 3 eo dias Umidade de ET (25ºC) 30 dias Umidade de 10 (25ºC) 30 dias

[00096] Pode ser visto na Tabela 8 que a forma de cristal B tem um baixo conteúdo de impureza e o conteúdo não aumentou substancialmente sob várias condições, indicando que a forma de cristal B tem uma boa estabilidade. Porém, as formas de cristal A e I têm um conteúdo de impureza relativamente alto e o conteúdo de impureza mudou significativamente sob várias condições.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de cristal A de um composto da fórmula (1) caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos de 10,44, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 27,68 e 30,37, o o É oH po (1).

2. Forma de cristal A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 10,44, 11,78, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66, 22,96, 23,85, 24,78, 25,29, 27,68, 30,37 e 36,38.

3. Forma de cristal A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 208, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 10,44, 11,78, 14,01, 15,27, 18,03, 21,18, 22,66,

22,96, 23,85, 24,78, 25,29, 26,76, 27,68, 28,36, 30,37, 32,07, 36,38 e 41,67.

4. Forma de cristal A, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal A possui um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 1, que é obtido por radiação Cu-Ka.

5. Forma de cristal B do composto de fórmula (1), caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 208, no qual existem picos característicos em ângulos de 6,34, 12,17, 14,75, 17,84, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 24,49, 27,46, 27,86 e 29,19.

6. Forma de cristal B, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,34, 12,17, 12,84, 14,75, 17,84, 19,35, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 23,68, 24,49, 25,03, 27,46, 27,86, 28,54, 29,19 e 31,12.

7. Forma de cristal B, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos de 6,34, 12,17, 12,84, 14,75, 17,84, 19,35, 20,27, 20,89, 22,17, 22,85, 23,68, 24,49, 25,03, 26,00, 27,46, 27,86, 28,54, 29,19, 29,99, 31,12, 32,62 e 40,36.

8. Forma de cristal B, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal B possui um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 2, que é obtido por radiação Cu-Ka.

9. Forma de cristal C do composto de fórmula (1) caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 27,47 e 28,73.

10. Forma de cristal C, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 19,35, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 24,93, 27,47, 28,73 e 29,23.

11. Forma de cristal C, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos de 6,33, 9,71, 14,04, 14,70, 17,79, 19,35, 20,22, 20,84, 21,19, 22,16, 22,85, 23,68, 24,53, 24,93, 27,47, 28,73, 29,23 e 31,06.

12. Forma de cristal C, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal C possui um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 3, que é obtido por radiação Cu-Ka.

13. Forma de cristal D do composto de fórmula (1) caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 208, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 21,21, 23,79, 26,88 e 29,85.

14. Forma de cristal D, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos de 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 20,76, 21,21, 23,79, 25,13, 26,88, 29,85, 31,58 e 33,43.

15. Forma de cristal D, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 7,28, 9,67, 9,72, 9,79, 14,72, 15,37, 17,67, 19,56, 20,76, 21,21, 23,79, 25,13, 26,25, 26,88, 28,36, 29,85, 31,58, 33,43 e 35,38.

16. Forma de cristal D, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal D possui um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 4, que é obtido por radiação Cu-Ka.

17. Forma de cristal H do composto de fórmula (I caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 208, no qual existem picos característicos em ângulos 206 de 7,79, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 23,95, 25,59, 25,64 e 31,74.

18. Forma de cristal H, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos de 7,14, 7,79, 11,01, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 23,95, 23,98, 24,95, 25,59, 25,64 e 31,74.

19. Forma de cristal H, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 28, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 7,14, 7,79, 11,01, 14,22, 15,69, 16,17, 16,21, 17,54, 19,63, 20,55, 22,20, 23,95, 23,98, 24,95, 25,59, 25,64, 27,64, 28,50, 29,72, 30,55, 31,74, 32,72, 35,04 , 35,44 e 40,18.

20. Forma de cristal H, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal H possui um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 5, que é obtido por radiação Cu-Ka.

21. Forma de cristal I do composto de fórmula (TI) caracterizada pelo fato de que a forma de cristal I possui um espectro de difração de raios X em pó, obtido por radiação Cu-Ka e representado pelo ângulo de difração do ângulo 20, no qual existem picos característicos em ângulos 20 de 6,86, 10,44, 14,02, 21,19, 23,82, 24,73, 27,67, 28,37, 30,38, 30,41, 30,51, 32,05, 35,69, 36,28 e 41,55.

22. Forma de cristal I, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal [I possui um espectro de difração de raios X em pó, como mostrado na Figura 6, que é obtido por radiação Cu-Ka.

23. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender uma ou mais das formas de cristal A, B, C, D, H e I do composto de fórmula (I), conforme definidas em qualquer uma das reivindicações l1 a 22, e um ou mais veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

24. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de ser preparada misturando uma ou mais das formas de cristal A, B, C, D, H e I do composto de fórmula (1), conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, com um ou mais veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

25. Processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de misturar uma ou mais das formas de cristal A, B, C, D, H e I do composto de fórmula (1), conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, com um ou mais veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

26. Processo para preparar a forma de cristal A do composto de fórmula (I), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (1) dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de solvente para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante, em que o solvente é um ou mais selecionados do grupo que consiste em dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter metílico de propileno glicol, metanol, acetonitrila, acetato de etila, etanol, água e isopropanol; ou (2) adicionar o composto de fórmula (1) a uma quantidade apropriada de solvente, despolpar a mistura e filtrar o cristal resultante, em que o solvente é um ou mais selecionados do grupo que consiste em água, ciclo- hexano, metanol e etanol.

27. Processo para preparar a forma de cristal B do composto de fórmula (1), conforme definida qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado "pelo fato de compreender as etapas de: (1) dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de ácido acético para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante; ou (2) adicionar o composto de fórmula (1) a uma quantidade apropriada de solvente, despolpar a mistura e filtrar o cristal resultante, em que o solvente é um ou mais selecionados do grupo que consiste em diclorometano, 1,2-dicloroetano, n-heptano, isopropanol, isoamilol, trifluoroetanol e nitrometano.

28. Processo para preparar a forma de cristal C do composto de fórmula (I), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de um solvente misto de água e metanol para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante.

29. Processo para preparar a forma de cristal D do composto de fórmula (II), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de 1,4-dioxano para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante.

30. Processo para preparar a forma de cristal H do composto de fórmula (I), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de N,N-dimetilformamida para precipitar um cristal e filtrar o cristal resultante.

31. Processo para preparar a forma de cristal I do composto de fórmula (1), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 21 ou 22, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: dissolver o composto de fórmula (1) em uma quantidade apropriada de acetato de etila para precipitar um cristal, e filtrar o cristal resultante.

32. Uso da forma de cristal A, B, C, D, H ou I do composto de fórmula (1), conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou da composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 23 ou 24, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento uma doença mediada por prolil hidroxilase, em que a doença é preferencialmente anemia.