BR112019009455A2

BR112019009455A2 - forma cristalina do antagonista do receptor de gnrh e método de preparação

Info

Publication number: BR112019009455A2
Application number: BR112019009455A
Authority: BR
Inventors: JIA Junlei; Bian Lin; Zhang Quanliang; Gao Xiaohui
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co; Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2016-11-14
Filing date: 2017-11-13
Publication date: 2019-07-30
Also published as: PL3539545T3; WO2018086608A1; CN108778282B; AU2017357332A1; AU2017357332B2; US20190276455A1; HUE055891T2; DK3539545T3; US10787451B2; EP3539545A1; ES2887018T3; CN108778282A; TWI774704B; TW201817734A; HRP20211379T1; CA3040026A1; KR102516017B1; PT3539545T; KR20190080915A; JP2019535712A

Abstract

é fornecida uma forma cristalina de um antagonista do receptor gnrh e um método de preparação para isso. especificamente, é fornecida uma forma cristalina i de 1- (4- (7- (2,6-difluorobenzil) -3- ((dimetilamino) metil) -5- (6- metoxipiridazin-3-il) -4, 6- dicarbonil -4, 5, 6, 7- tetrahidro -2h- pirazol [3,4-d] pirimidina-2-il) fenil) -3- metoxiurea (um composto de fórmula i) e um método de preparação, o uso do mesmo em uma composição farmacêutica e o uso da forma cristalina i e a composição na preparação de uma medicamento para o tratamento de doenças associadas a um antagonista do receptor de gnrh.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: FORMA CRISTALINA DO ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE GNRH E MÉTODO DE PREPARAÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]	A presente invenção se refere à forma
cristalina I	de 1- (4- (7- (2, 6- dif luorobenzil) -3-

((dimetilamino) metil) -5- (6-metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo- 4,5,6,7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina2- il) fenil)-3-metoxiurea e uma preparação método, uso do mesmo em uma composição farmacêutica, e uso da forma

cristalina I

e da composição na preparação de um medicamento

para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada ao antagonista do receptor de GnRH.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002]	A endometriose é uma doença ginecológica
dependente	de estrogênio comum, que é ocorrida

frequentemente nas mulheres em idade de gravidez, embora o

mecanismo da	ação da mesma seja obscuro. Presentemente, a
endometriose	é diagnosticada principalmente por
laparoscopia,	e tratada por cirurgia, ou controlada tomando

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2/38 contraceptivo, agonistas do receptor de GnRH ou progestogênio para reduzir os niveis do estrogênio no corpo.

[003] O hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), também conhecido como hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), é um fator de regulação central do sistema endócrino e reprodutivo. A secreção e liberação de gonadotropina como hormônio luteinizante (LH) e hormônio foilculo-estimulante (FSH) podem regular o desenvolvimento normal do ovário e corpo lúteo, e desempenham um papel importante no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal. O receptor GnRH desempenha seu papel regulador através do acoplamento com proteína G que ativa o segundo sistema de mensageiro de fosfatidilinositol e cálcio. O LH regula a produção de esteroides sexuais, enquanto o FSH regula a espermatogênese masculina e o desenvolvimento folicular feminino.

[004] LH e FSH são liberados na circulação, e se ligam aos receptores nas células específicas de ovários ou testículos para estimular a produção de esteroides. Doenças como a endometriose, leiomioma uterino e câncer de próstata são agravadas na presença de esteroides sexuais, e peptídeo

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3/38 de ação prolongada agonistas do receptor GnRH e antagonistas precisam ser administrados para o controle terapêutico.

[005] Há muitas questões a serem resolvidas para compostos de peptideos, incluindo absorção oral, forma de dosagem, volume de dose, estabilidade de medicamentos, ação sustentada, e estabilidade metabólica e semelhantes. A razão primária pela qual a terapia do antagonista do receptor do GnRH de molécula pequena é superior à terapia baseada em peptideo existente é que os antagonistas do receptor de GnRH de molécula pequena podem ser diretamente administrados oralmente, o que é conveniente e eficiente.

[006] O mecanismo indireto da inibição do tumor mediado por agonistas do receptor de GnRH se encontra em reduzir gonadotropinas pituitárias (FSH, LH) pela ação a longo prazo no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal, reduzindo desse modo a secreção de hormônios sexuais e indiretamente inibindo o crescimento das células tumorais. Os antagonistas do receptor de GnRH inibem diretamente a liberação de gonadotropinas pituitárias, inibindo assim o crescimento das células tumorais.

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4/38 [007] Uma série de pedidos da patente atualmente divulgando antagonistas do receptor de GnRH de molécula pequena inclui W02006096785, W02010026993, WO2011076687 e WO2012175514. Os antagonistas do receptor de GnRH de molécula pequena têm bons prospetos da aplicação como medicamentos na indústria farmacêutica. O depositante fornece um antagonista do receptor de GnRH de alta eficiência e de baixa toxicidade com uma estrutura nova, que tenha a eficácia e o efeito excelentes, e possa efetivamente tratar uma doença do sistema endócrino e reprodutivo no pedido de patente WO2015062391A1 (Data de publicação 7 de maio de 2015) . Seu nome quimico é 1-(4-(7-(2, 6-difluorobenzil) -3- ((dimetilamino) metil)-5(6-metoxipiridazin-3-il)-4, 6- dioxo -4, 5, 6, 7-tetrahidro2H-pirazol [3,4-d] pirimidina-2-il) fenil) -3- metoxiurea, e a estrutura é mostrada abaixo

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5/38 [008] A estrutura cristalina de um ingrediente farmaceuticamente ativo geralmente afeta a estabilidade quimica do medicamento. As diferenças na forma cristalina, no método de preparação e na condição do armazenamento podem conduzir às mudanças na estrutura cristalina do composto, e às vezes acompanhando a produção de outras formas cristalina. Em geral, um produto de medicamento amorfo não tem uma estrutura cristalina regular, e muitas vezes tem outros defeitos, tais como a baixa estabilidade do produto, filtração dificil, fácil aglomeração, e baixa liquidez, que muitas vezes levam a dificuldades na amplificação da produção. A estabilidade das formas cristalinas existentes necessita de ser melhorada. Portanto, é necessário melhorar as várias propriedades do composto acima. Há uma necessidade

de	encontrar	um	forma cristalina nova	com pureza elevada e
boa	estabilidade	quimica.
	SÍNTESE	DA	INVENÇÃO
	[009]	0	problema técnico a	ser resolvido pela

presente invenção é fornecer a forma cristalina I de 1- (4(7- (2, 6- difluorobenzil)-3- ((dimetilamino) metil) -5- (6

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6/38 metoxipiridazin-3-il)-4, 6-dioxo- 4, 5, 6, 7- tetrahidro-2Hpirazol [3,4-d] pirimidin-2-il) fenil)-3-metoxiurea (como mostrado na formula (I)). A forma cristalina tern boa estabilidade e pode melhor ser aplicada na prática clínica, e o solvente da cristalização usado é baixo em toxicidade e baixo em resíduo.

[0010] A solução técnica da presente invenção é a seguinte:

[0011] A presente invenção fornece a forma cristalina I de um composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma cristalina I tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido usando a radiação de Cu-Κα e é representada pelo ângulo de difração ângulo 2Θ, em que há picos característicos em 5,56, 9,15, 9,79, 11,08, 19,59, 20,25 e 22,16, onde a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ± 0,2,.

HN^H.^NA. —o o (I)

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7/38 [0012] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a presente invenção fornece a forma cristalina I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma cristalina I tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido usando a radiação de Cu-Κα e é representada pelo ângulo de difração de ângulo 2Θ, em que há picos característicos em 5,56, 9,15, 9,79, 10,29, 11,08, 14,21, 16,61, 19,59, 20,25, 22,16 e 25,69, onde a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ± 0,2.

[0013] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a presente invenção fornece a forma cristalina I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma cristalina I tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido usando a radiação de Cu-Κα e representado por ângulo de difração de ângulo 2Θ, em que

existem	picos	característicos em 5,22, 5,56	, 9, 15	, 9,79,
10,29,	11,08,	13,38, 13,81,	14,21, 14,89,	16,61,	17,19,
18,47,	19,59,	20,25, 22,16,	23,32, 24,67,	25,69,	26, 72,
28,73,	29, 38,	31,78, 34,02 e	36,95, em que a	faixa	de erro
de ângulo de 2	Θ de cada pico	característico	é de ±	0,2 .

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8/38 [0014] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a presente invenção fornece a forma cristalina I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: o valor de pico endotérmico de fusão do espectro de calorimetria de varredura diferencial (DSC) é de 160 °C a 175 °C, preferencialmente de 165 °C a 170 °C, e mais preferencialmente 168,17 °C.

[0015] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a presente invenção fornece ainda um método para preparar a forma cristalina I do composto de fórmula (I), compreendendo as seguintes etapas de:

[0016] (1) método I, dissolvendo o composto de fórmula (I) em um solvente orgânico para precipitar um cristal, filtragem, lavagem e secagem do cristal para obter a forma cristalina desejada I, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em um álcool, cetona, éster, éter, um solvente misturado de um éter e um álcool, e um solvente misturado de uma cetona e água, o solvente de álcool é selecionado a partir do grupo consistindo de metanol, etanol e isopropanol, o solvente de

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9/38 cetona é selecionado a partir de acetona, o solvente de éster é selecionado a partir de acetato de etila, o solvente de éter é selecionado a partir de tetrahidrofurano, o solvente misturado do éter e do álcool é selecionado a partir do grupo constituído por tetrahidrofurano/ etanol e tetrahidrofurano/ isopropanol, o solvente misturado de uma cetona e água é selecionado a partir de acetona/água, a proporção do álcool para o éter no solvente misturado do álcool e do éter é de 0,1:1 a 1:0,1, preferivelmente tetrahidrofurano/etanol = 1:1 ou tetrahidrofurano/ isopropanol =1:1, a relação da cetona para a água no solvente misturado de cetona e de água é de 0,1:1 a 1:0,1 e, preferencialmente, acetona/água = 5:1;

[0017] (2) método II, acrescentando o composto de fórmula (I) em um solvente, polpação da mistura, filtrando, lavando e secando um cristal para obter a forma cristalina I desejada, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo constituído por um álcool, cetona, éster, éter, um solvente misturado de um éter e um álcool, e um solvente misturado de uma cetona e água, o solvente de álcool é selecionado a partir do grupo constituído por metanol, etanol

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10/38 e isopropanol, o solvente de cetona é selecionado a partir de acetona, o solvente de éster é selecionado a partir de etil acetato, o solvente de éter é selecionado a partir de tetrahidrofurano, o solvente misturado de éter e álcool é selecionado a partir do grupo constituído por tetrahidrofurano/ etanol e tetrahidrofurano/ isopropanol, o solvente misturado de cetona e água é selecionado de acetona/ água, a relação do álcool para o éter no solvente misturado do álcool e do éter é de 0,1:1 a 1:0,1, preferivelmente tetrahidrofurano/ etanol = 1:1 ou tetrahidrofurano/ isopropanol =1:1, a relação de cetona para água no solvente misturado de cetona e água são de 0,1:1 a 1:0,1, preferivelmente acetona/água = 1:1, a temperatura para a polpação é da temperatura ambiente à temperatura do ponto de ebulição do solvente, a temperatura ambiente é preferivelmente de 15 a 30 °C, e mais preferivelmente 25 °C.

[0018] A presente invenção se relaciona ainda com uma composição farmacêutica da forma cristalina I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de compreender um ou

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11/38 mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0019] A presente invenção se relaciona ainda com o uso da forma cristalina I do composto de fórmula (I) ou a composição farmacêutica da forma cristalina I na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada ao antagonista do receptor de GnRH, em que a doença é selecionada a partir do grupo constituído por uma doença endócrina e do sistema reprodutivo.

[0020] A forma cristalina I resultante do composto de fórmula (I) é determinada pelo espectro de difração de pó de raios X (XRPD) e calorimetria de varredura diferencial (DSC). Enquanto isso, o solvente residual no cristal resultante também é determinado.

[0021] A forma cristalina I do composto de fórmula (I) preparada de acordo com o método da presente invenção não contém, ou contém apenas um teor relativamente baixo de solvente residual, que satisfaz a exigência da Farmacopeia Nacional em relação à limitação do solvente residual dos medicamentos. Consequentemente, o cristal da presente

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12/38 invenção é apropriado para o uso como o ingrediente ativo farmacêutico.

[0022] O método de recristalização não é particularmente limitado e pode ser realizado por um processo de recristalização convencional. Por exemplo, o material, isto é, o composto de fórmula (I), pode ser dissolvido em um solvente orgânico sob aquecimento, a seguir a solução é resfriada lentamente para precipitar um cristal. Após a conclusão da cristalização, o cristal desejado pode ser obtido através de filtragem e secagem.

[0023] O método da cristalização da presente invenção inclui a cristalização à temperatura ambiente, a cristalização pelo resfriamento e semelhantes.

[0024] O material de partida usado no método para preparar a forma cristalina da presente invenção pode ser o composto de fórmula (I) em qualquer forma, e as formas especificas incluem, mas não estão limitadas a, forma amorfa, formas cristalina arbitrárias e semelhantes.

[0025] Modalidade preferida

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13/38 [0026] Na descrição e reivindicações do presente pedido, salvo indicação em contrário, os termos científicos e técnicos aqui utilizados têm os significados geralmente compreendidos por uma pessoa habilitada na técnica. No entanto, a fim de entender melhor a presente invenção, definições e explicações de alguns termos relevantes são fornecidas abaixo. Além disso, quando as definições e explicações dos termos previstos no presente pedido são incompatíveis com os significados geralmente compreendidos por uma pessoa habilitada na técnica, as definições e explicações dos termos previstas no presente pedido devem prevalecer.

[0027] O termo polpação usado na presente invenção se refere a um método de purificação que utiliza a propriedade que a solubilidade de um composto é baixa em um solvente, enquanto a solubilidade das impurezas é boa no solvente. A purificação de polpação pode remover a cor, mudar a forma cristalina ou remover pequenas quantidades de impurezas.

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14/38 [0028] O termo Ci-s alquil usado na presente invenção se refere a um alquil linear ou ramificado contendo 1-6 átomos de carbono, e seus exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, 2-metilbutil, neo-pentil, 1-etilpropil, n-hexil, isohexil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 3, 3dimetilbuil, 2, 2-dimetilbutil, 1, 1-dimetilbutil, 1, 2dimetilbutil, 1, 3-dimetilbutil, 2, 3- dimetilbutil, 2etilbutil, 1, 2-dimetilpropil, etc.

[0029] O termo hidroxi usado na presente invenção se refere ao grupo -OH.

[0030] O termo solvente cetônico utilizado na presente invenção se refere a um composto no qual um grupo carbonil (-C (O)-) é ligado a dois grupos de hidrocarbonetos. As cetonas podem ser classificadas em cetonas alifáticas, cetonas alicilicas, cetonas aromáticas, cetonas saturadas e cetonas insaturadas, dependendo do grupo de hidrocarbonetos na molécula. Seus exemplos específicos incluem, mas não estão

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15/38 limitados a: acetona, metil butanona ou metil isobutil cetona.

[0031] O termo solvente éster utilizado na

presente	invenção se	refere a uma	combinação	de	um ácido
orgânico	inferior com	1 a 4 átomos	de carbono	e	um álcool
inferior	com 1 a 6	átomos de	carbono. Seus	exemplos

específicos incluem, mas não estão limitados a: acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila.

[0032] O termo solvente éter usado na presente invenção se refere a um composto de cadeia ou um composto cíclico com uma ligação éter -O- e tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: propileno glicol metil éter, tetrahidrofurano ou 1, 4- dioxano.

[0033] 0 termo	solvente alcoólico	utilizado	na
presente invenção	se	refere a	um grupo	derivado	da
substituição de um	ou	mais átomos	de hidrogênio no	Cl-6
alquil por um ou mais	hidróxidos,	, em que o	hidróxi	e o
Ci-6 alquil são	como definido	acima.	Seus exemplos

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16/38 específicos incluem, mas não estão limitados a: metanol, etanol, propanol ou 2-propanol.

[0034] O termo solvente misturado usado na presente invenção se refere a um solvente obtido misturando um ou mais tipos diferentes de solventes orgânicos em uma determinada proporção, ou um solvente obtido misturando um solvente orgânico e água em uma determinada proporção. A proporção é a proporção do volume, que é de 0,1:1 a 1:0,1, e preferivelmente 1:1 ou 5:1. O solvente misturado é preferencialmente um solvente misturado de um álcool e um éter, um solvente misturado de um álcool e água, ou um solvente misturado de uma cetona e água.

[0035] O termo espectro de difração de pó de raio X ou XRPD utilizado na presente invenção se refere a um espectro de difração de pó de raio X gue é obtido de acordo com a fórmula de Bragg 2d Sen θ = ηλ (onde λ é o comprimento de onda do raio X, λ = 1,54056 Â, a ordem de difração n é qualquer número inteiro positivo, geralmente tomando o pico de difração de primeira ordem, n = 1) , quando o raio X é incidente em um determinado plano atômico de um cristal ou

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17/38 uma amostra cristalina parcial tendo um espaçamento de plano d-lattice em um ângulo de brilho Θ (o ângulo complementar do ângulo de incidência, também chamado de ângulo de Bragg), a equação de Bragg pode ser satisfeita.

[0036] O termo calorimetria de varredura diferencial ou DSC utilizado na presente invenção significa medir a diferença de temperatura e o fluxo de calor entre a amostra e a referência durante o processo de aquecimento ou de temperatura constante da amostra, para caracterizar todas as alterações fisicas e quimicas associadas ao efeito térmico e para obter informações de mudança de fase da amostra.

[0037] O termo ângulo 2Θ ou 2Θ utilizado na presente invenção se refere ao ângulo de difração, Θ é o ângulo de Bragg, e a unidade de que é ° ou grau. O intervalo de erro de 2Θ é de ± 0,1 a ± 0,5, preferencialmente de ± 0,1 a ± 0,3 e, preferencialmente, ± 0,2.

[0038] O termo espaçamento Interplanar ou distância Interplanar (valor d) utilizado na presente invenção significa que a estrutura do espaço seleciona três vetores unitários a, b, c, onde cada um deles conecta dois pontos de

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18/38 estrutura adjacentes, e os três vetores dividem a estrutura em unidades juxtagonais paralelas justapostas, denominadas espaçamento interplanar. A estrutura do espaço é dividida de acordo com as linhas de unidade de paralelepípedo determinadas para obter um conjunto de grades lineares, que é chamado de uma estrutura do espaço ou um Lattice. A estrutura reflete a periodicidade da estrutura cristalina com pontos geométricos e linhas. Diferentes planos cristalinos têm diferentes espaçamentos interplanares (isto é, distância entre dois planos cristalinos paralelos adjacentes); a unidade é Â ou Angstrom.

[0039] A presente invenção se relaciona ainda com uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I do composto de fórmula (I) e, opcionalmente, um ou mais carreadores e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser formulada em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a forma cristalina I ou a formulação farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, soluções, suspensões, xaropes, injeções

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19/38 (incluindo solução de injeção, pó estéril para injeção, e solução injetável concentrada), supositórios, inalantes ou sprays.

[0040] Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção também pode ser administrada a um paciente ou indivíduo em necessidade de tal tratamento por qualquer modo de administração adequado, tal como a administração oral, parenteral, retal, intrapulmonar ou tópica. Para a administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma formulação oral, por exemplo, uma formulação sólida oral, como um comprimido, cápsula, pílula, grânulo, e semelhantes; ou uma formulação líquida oral, tal como uma solução oral, uma suspensão oral, um xarope, e semelhantes. Quando formulado em uma formulação oral, a composição farmacêutica pode ainda incluir um enchimento adequado, aglutinante, desintegrante, lubrificante, e semelhantes. Para a administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma formulação de injeção, incluindo uma solução de injeção, pó estéril para injeção e solução concentrada para injeção. Quando formulado em uma formulação

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20/38 de injeção, a composição farmacêutica pode ser produzida por um método convencional na indústria farmacêutica atual. Quando uma formulação de injeção é formulada, um agente adicional não pode ser adicionado à preparação farmacêutica, ou um agente adicional apropriado pode ser adicionado dependendo da natureza do medicamento. Para a administração retal, a formulação farmacêutica pode ser formulada em um supositório e semelhantes. Para a administração intrapulmonar, a formulação farmacêutica pode ser formulada em um inalante ou spray e semelhantes. Em determinadas modalidades preferidas, a forma cristalina I da presente invenção está presente na composição farmacêutica ou medicamento em uma quantidade terapêutica e/ou profilaticamente efetiva. Em determinadas modalidades preferidas, a forma cristalina I da presente invenção está presente na composição farmacêutica ou medicamento em dose unitária.

[0041] A forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser usada para preparar um medicamento para tratamento e/ou prevenção de uma doença

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21/38 associada ao antagonista do receptor de GnRH. Portanto, o presente pedido se relaciona ainda com o uso da forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada ao antagonista do receptor de GnRH em um indivíduo. Além disso, o presente pedido se refere ainda a um método de inibição de uma doença associada ao antagonista do receptor de GnRH, compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica e/ou profilaticamente efetiva da forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção ou da composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo em necessidade da mesma.

[0042] Em determinadas modalidades preferidas, a doença é uma doença associada com o antagonista do receptor de GnRH: uma doença do sistema endócrino e reprodutivo.

Efeitos vantajosos da presente invenção [0043] Em comparação com a técnica prévia, a solução técnica da presente invenção tem as seguintes vantagens:

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22/38 [0044] (1) a forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção não contém ou contém apenas um teor relativamente baixo de solvente residual, o que cumpre a exigência da Farmacopeia Nacional relativa à limitação do solvente residual dos produtos de medicamento. Consequentemente, o cristal da presente invenção é apropriado para o uso como o ingrediente ativo farmacêutico.

[0045] (2) os resultados experimentais mostram que a forma cristalina I do composto de fórmula (I) preparada de acordo com a presente invenção tem alta pureza, e é inalterada sob as condições de iluminação, alta temperatura e alta umidade, conforme determinado por XRPD, e é estável. A mudança de pureza do HPLC é ligeira, e a estabilidade química é elevada. A forma cristalina I do composto de fórmula (I) preparada pela solução técnica da presente invenção pode atender às exigências de produção, transporte e armazenamento de medicamentos. Seu processo de preparação é estável, repetível e controlável, podendo ser adaptado à produção industrial.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

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23/38 [0046] A Figura 1 mostra o espectro XRPD da forma cristalina I do composto de fórmula (I).

[0047] A Figura 2 mostra o espectro de DSC da forma cristalina I do composto de fórmula (I).

[0048] A Figura 3 mostra o espectro XRPD da forma cristalina A do composto de fórmula (I).

[0049] A Figura 4 mostra o espectro de DSC da forma cristalina A do composto de fórmula (I).

[0050] A Figura 5 mostra o espectro XRPD da forma cristalina B do composto de fórmula (I).

[0051] A Figura 6 mostra o espectro de DSC da forma cristalina B do composto de fórmula (I).

[0052] A Figura 7 mostra o espectro XRPD da forma cristalina C do composto de fórmula (I).

[0053] A Figura 8 mostra o espectro de DSC da forma cristalina C do composto de fórmula (I).

[0054] A Figura 9 mostra o espectro XRPD da forma cristalina D do composto de fórmula (I).

[0055] A Figura 10 mostra o espectro de DSC da forma cristalina D do composto de fórmula (I).

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24/38

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0056] A presente invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos em detalhes. Os exemplos da presente invenção se destinam meramente a descrever a solução técnica da presente invenção, e não devem ser considerados como limitando o espirito e o escopo da presente invenção.

[0057] Condições de ensaio para os instrumentos utilizados nos experimentos:

1. Calorimetro de Varredura Diferencial, DSC [0058] Tipo de instrumento: Mettler Toledo DSC 1 STAR⁶ System [0059] Gás de purga: Nitrogênio [0060] Taxa de aquecimento: 10,0 °C /min [0061] Faixa de temperatura: 40 - 300 °C [0062] 2. Difração de Pó de raio X, XRPD [0063] Tipo do instrumento: Difratômetro de pó de raio X D8 Focus Bruker [0064] Raio: raio monocromático de Cu-Κα (λ = 1,5406) [0065] Modalidade da escaneamento: Θ/2Θ, escala de escaneamento: 2 - 40

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25/38 [0066] Tensão: 40 kV, corrente elétrica: 40 mA

Exemplo 1 [0067] O 1- (4- (7- (2, 6- difluorobenzil) -3((dimetilamino) metil) -5- (6-metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina2- 11) fenil) -3- metoxiurea bruto (300 mg, 0,49 mmol) (preparados de acordo com o método do Exemplo 11 do WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, um solvente misturado de acetona/ água (5 mL, V:V = 5:1) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido completamente, e a solução foi resfriada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 212 mg de um sólido. A amostra cristalina foi determinada por XRPD, e existem picos característicos no ângulo de

difração	2Θ de	5,19 (	17,02), 5,	48 (16,	10), 9,	08 (9,73)	, 9,73
(9,08) ,	10,24	(8, 63	) , 11,01	(8,03) ,	13, 80	(6,41) ,	14, 13
(6,26) ,	14, 82	(5, 97	), 15,35	(5,77),	16,56	(5,35) ,	18,31
(4,84) ,	18, 65	(4,75	), 19,50	(4,55) ,	20,18	(4,40) ,	22, 07
(4,03) ,	23,26	(3, 82	), 24,59	(3,62) ,	25, 61	(3,48),	26, 66

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26/38 (3,34), 28, 69 (3, 11), 29, 30 (3, 05), 33, 96 (2, 64) e 36,91 (2,43) . A forma cristalina foi definida como forma cristalina I.

Exemplo 2 [0068] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, acetona (6 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 221 mg de um sólido. O espectro XRPD da amostra de cristais é mostrado na Figura 1. O espectro de DSC é mostrado na Figura 2, em que um pico endotérmico de fusão está em aproximadamente 168,17 °C, e a temperatura do início da fusão é 154,23 °C. Os picos característicos são mostrados na tabela a seguir:

[0069] Tabela 1. Picos característicos da forma cristalina I

Pico No.	2Θ [°]	d [Â]
Pico 1	5,22	16, 92
Pico 2	5,56	15, 88
Pico 3	9, 15	9,66
Pico 4	9,79	9, 03
Pico 5	10,29	8,59
Pico 6	11, 08	7, 98
Pico 7	13, 38	6, 61

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Pico 8	13, 81	6,41
Pico 9	14,21	6, 23
Pico 10	14, 89	5, 94
Pico 11	16, 61	5, 33
Pico 12	17, 19	5,16
Pico 13	18,47	4, 80
Pico 14	19, 59	4,53
Pico 15	20,25	4,38
Pico 16	22, 16	4, 01
Pico 17	23, 32	3, 81
Pico 18	24, 67	3, 61
Pico 19	25, 69	3, 47
Pico 20	26, 72	3, 33
Pico 21	28,73	3, 11
Pico 22	29, 38	3, 04
Pico 23	31,78	2, 81
Pico 24	34, 02	2, 63
Pico 25	36, 95	2,43

Exemplo 3 [0070] O composto bruto de fórmula (I) (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado metanol (50 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 350 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

Exemplo 4

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28/38 [0071] O composto bruto de fórmula (I) (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado o etanol (125 mL) , e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 406 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

Exemplo 5 [0072] O composto bruto de fórmula (I) (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado isopropanol (10 mL), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 445 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

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Exemplo 6 [0073] O composto bruto de fórmula (I) (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionada acetona (25 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 251 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

Exemplo 7 [0074] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado acetato de etila (9 mL), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 224 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de

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30/38 estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

Exemplo 8 [0075] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado tetrahidrofurano/ etanol (8 mL, V: V = 1:1), e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 197 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

Exemplo 9 [0076] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado tetrahidrofurano/ isopropanol (12 mL, V: V = 1:1), e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi

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31/38 agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 182 mg de um sólido. 0 produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

Exemplo 10 [0077] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado metanol (6 mL) , e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 239 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

Exemplo 11 [0078] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado o etanol (6 mL), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 231 mg de um sólido. O produto foi

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32/38 identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

Exemplo 12 [0079] O 1- (4- (7- (2,6-Difluorobenzil) -3((dimetilamino) metil) -5- (6- metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo -4,5,6,7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina -2- il) fenil)-3-metoxiurea (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionada água purificada (10 mL), e a mistura foi macerada por 5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca para obter 369 mg de um sólido. A forma cristalina foi identificada como forma cristalina A por XRPD e espectros DSC.

[0080]	A	forma	cristalina	resultante	A	foi
adicionada	a um	balão	de reação, o	etanol (4	mL)	foi
adicionado,	e a	mistura	foi agitada	durante a	noite à

temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 89 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

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Exemplo 13 [0081] 1- (4- (7- (2, 6-Difluorobenzil)-3((dimetilamino) metil) -5- (6- metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo -4, 5, 6, 7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina-2-il) fenil) -3- metoxiurea (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um balão de reação, acetonitrila (9 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido completamente, e a solução foi resfriada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca para obter 243 mg de um sólido. A forma cristalina foi identificada como forma cristalina B por XRPD e espectros DSC.

[0082]	A	forma	cristalina	resultante	B	foi
adicionada	a um	balão	da reação, o	etanol (4	mL)	foi
adicionado,	e a	mistura	foi agitada	durante a	noite	na

temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 80 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

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34/38

Exemplo 14 [0083] 1- (4- (7- (2, 6- Difluorobenzil) -3((dimetilamino) metil) -5- (6-metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo -4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazol [3,4-d] pirimidina -2- il) fenil) -3- metoxiurea (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um balão de reação, 1, 4- dioxano (15 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido completamente, e a solução foi resfriada para precipitar um cristal. A mistura foi

filtrada e	seca	para obter 205 mg de	um sólido.	A	forma
cristalina	foi identificada como forma	cristalina C	por	XRPD
e espectros	DSC.
[0084]	A	forma cristalina	resultante	C	foi
adicionada	a um	balão de reação, o	etanol (10	mL)	foi
adicionado,	e a	mistura foi agitada	durante a	noite na

temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 78 mg de um sólido (rendimento: 78,0 %). O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

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Exemplo 15 [0085] 1- (4- (7- (2, 6- Difluorobenzil) -3((dimetilamino) metil) -5- (6- metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo -4,5,6,7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina -2- 11) fenil) -3 -metoxiurea (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um balão de reação, tetrahidrofurano/ água (15 mL, V :V = 1:1) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido completamente, e a solução foi resfriada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca para obter 205 mg de um sólido. A forma cristalina foi identificada como forma

cristalina	D por	XRPD e	espectros DSC.
[0086]	A	forma	cristalina	resultante	D	foi
adicionada	a um	balão	da reação, o	etanol	(10	mL)	foi
adicionado,	e a	mistura foi agitada	durante	a	noite	na

temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 78 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.

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36/38

Exemplo 16 [0087] A amostra do produto da forma cristalina I preparada no Exemplo 1 e as amostras de produtos de cristais A, B, C e D preparados nos Exemplos 12, 13, 14 e 15 foram distribuídos horizontalmente no ar para testar a estabilidade da amostra em condições de iluminação (4500 Lux) , aquecimento (40 °C, 60 °C) e umidade elevada (RH 75 %, RH 90 %). As coletas foram realizadas no dia 5 e dia 10. A pureza detectada por HPLC é mostrada na Tabela 2.

Resultados do teste:

[0088]

Tabela 2. Comparação da estabilidade da forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção e formas cristalina A, B, C e D do composto de fórmula (I)

Número do Lote	Tempo (dia)	Iluminação	40°C	60°C	RH 75%	RH 90%
Forma cristalina I	0	99,36%	99,36%	99,36%	99,36%	99,36%
5	99,26%	99,33%	99,24%	99,22%	99,27%
10	99,20%	99,41%	99,30%	99,31%	99,27%
Forma cristalina A	0	97,86%	97,86%	97,86%	97,86%	97,86%
5	97,27%	97,50%	97,62%	97,61%	97,59%
10	97,13%	97,52%	97,50%	97,65%	97,79%
Forma cristalina B	0	99,69%	99,69%	99,69%	99,69%	99,69%
5	99,39%	99,45%	99,45%	99,52%	99,47%
10	99,19%	99,03%	99,34%	99,34%	99,34%
	0	99,75%	99,75%	99,75%	99,75%	99,75%

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37/38

Forma cristalina C	5	98,30%	99,57%	99,53%	99,51%	99,54%
10	96,83%	99,35%	99,47%	99,48%	99,38%
Forma cristalina D	0	99,67%	99,67%	99,67%	99,67%	99,67%
5	99,43%	99,44%	99,48%	99,57%	99,57%
10	99,22%	99,31%	99,40%	99,34%	99,39%

Conclusão do teste [0089] Os resultados do teste de estabilidade na

Tabela 2 mostraram que:

[0090] Ao ser espalhado no ar sob condições de iluminação, de umidade elevada e de alta temperatura, a diminuição de dados da pureza do HPLC da forma cristalina I do composto de fórmula (I) era menos do que aquela das formas cristalina A, B, C e D, e a forma cristalina não foi mudada pelo teste XRPD, indicando que a estabilidade da forma cristalina I da presente invenção é significativamente melhor do que a das formas cristalina A, B, C e D.

Exemplo 17 [0091] A amostra da forma cristalina I do composto de fórmula (I) preparada de acordo com o método do Exemplo 1 foi moida, aquecida e comprimida. Os resultados da estabilidade das formas cristalinas, do teste XRPD e do teste DSC da amostra são mostrados na Tabela 3.

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Resultados do teste:

[0092] Tabela 3. Estudo de estabilidade especial da forma cristalina I do composto de fórmula (I)

Amostra	Processo de Tratamento	Procedimento experimental	teste XRPD	Pico DSC
Forma	Tratamento de	1 g da amostra da	Forma	166,16
cristalina	moagem por 10	forma cristalina I do	cristalina	°C
I	minutos	composto de fórmula (I) foi molda por 10 minutos em um almofariz com atmosfera de nitrogênio.	I
Forma	Tratamento de	1 g da amostra da	Forma	168,36
cristalina	aquecimento	forma cristalina I do	cristalina	°C
I	por 3 horas a 80°C	composto de fórmula (I) foi espalhada em plano e aquecida a 80°C por 3 horas.	I
Forma	Tratamento de	A amostra da forma	Forma	168,97
cristalina I	Compressão	cristalina I do composto de fórmula (I) foi comprimida.	cristalina I	°C

Conclusão do teste:

[0093] Os resultados do estudo de estabilidade na

Tabela 3 mostraram que a forma cristalina não foi modificada durante o procedimento de moagem, aquecimento e compressão, indicando que a forma cristalina I da presente invenção é estável.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1) método I, dissolver o composto de fórmula (I) em um solvente orgânico para precipitar um cristal, filtrar, lavar e secar o cristal para obter a forma cristalina I desejada, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo constituído por um álcool, cetona, éster, éter, um solvente

misturado de um éter e um álcool, e um solvente misturado de uma cetona e água, o solvente de ál cool é selecionado a partir do grupo constituído por metanol, etanol e

isopropanol, o solvente cetona é preferencialmente acetona, o solvente éster é preferencialmente acetato de etila, o solvente éter é preferencialmente tetrahidrofurano, o solvente misturado do éter e o álcool são preferencialmente

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1. Forma cristalina I de um composto de fórmula (I) caracterizada pelo fato de que: a forma cristalina I tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido usando a radiação de Cu-Κα e representada pelo ângulo de difração ângulo 2Θ, em que há picos característicos em 5,56, 9,15, 9,79, 11,08, 19,59, 20,25 e 22,16, em que a faixa de erro do ângulo 2Θ de cada pico característico é ± 0,2, .

HN^H.^N% —o o (I)

2) método II, acrescentar o composto de fórmula (I) em um solvente, polpação da mistura, filtrar, lavar e secar um cristal para obter a forma cristalina I desejada, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo constituído por um álcool, cetona, éster, éter, um solvente misturado de um éter e um álcool, e um solvente misturado de uma cetona e água, o solvente de álcool é selecionado a partir do grupo constituído por metanol, etanol e isopropanol, o solvente cetona é preferencialmente acetona, o solvente éster é preferencialmente acetato de etila, o solvente éter é preferencialmente tetrahidrofurano, o solvente misturado do éter e o álcool é preferencialmente tetrahidrofurano/etanol ou tetrahidrofurano/isopropanol, e o solvente misturado da cetona e água é preferencialmente acetona/água.

2/4

13,38, 13,81,

20,25, 22,16,

31,78, 34,02 e

14,21, 14,89,

23,32, 24,67,

36,95, em que a

16,61, 17,19,

25, 69, 26, 72, faixa de erro

18,47, 19, 59,

28,73, 29, 38, do ângulo 2Θ de cada pico caracteristico é de ± 0,2.

2. Forma cristalina I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina I tem picos característicos em 5,56, 9,15, 9,79, 10,29, 11,08, 14,21, 16,61, 19,59, 20,25, 22,16 e 25,69, em que a faixa de erro do ângulo 2Θ de cada pico característico é ± 0,2.

3/4 tetrahidrofurano/etanol ou tetrahidrofurano/isopropanol, e o solvente misturado da cetona e da água é preferencialmente acetona/água;

3. Forma cristalina I, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina I tem picos característicos em 5,22, 5,56, 9,15, 9,79, 10,29, 11,08,

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4/4

175 °C, preferivelmente de 165 °C a 170 °C, e mais preferivelmente 168,17 °C.

4. Método para preparar a forma cristalina I do composto de fórmula (I), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o método compreende as seguintes etapas de:

5. Forma cristalina I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o valor de pico endotérmico de fusão do espectro DSC é de 160 °C a

Petição 870190043555, de 09/05/2019, pág. 58/72

6. Composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

7. Uso da forma cristalina I do composto de fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou a composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I conforme definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada com o antagonista do receptor GnRH, no qual a doença é uma doença endócrina e do sistema reprodutivo.