WO2022206968A1 - 一种GnRH受体拮抗剂的结晶形式及其制备方法 - Google Patents
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- the GnRH receptor exerts its regulatory role by coupling with G proteins capable of activating the calcium phosphatidylinositol second messenger system, while LH regulates the production of sex steroids, and FSH regulates spermatogenesis in males and follicular development in females.
- WO2015062391A provides a novel structure of a GnRH receptor antagonist with high efficiency and low toxicity, which has excellent effects and functions, and can effectively treat diseases of the endocrine and reproductive system.
- the structure is as follows:
- the present disclosure provides a crystal form of the compound represented by formula (I) and a preparation method thereof.
- Form E of the compound represented by formula (I) whose X-ray powder diffraction pattern has characteristic peaks at 2 ⁇ angles of 5.353, 5.808, 9.483 and 18.368.
- Form E of the compound of formula (I) has characteristic peaks at 5.353, 5.808, 9.483, 16.608, 17.743, 18.368, 21.914, 23.181 and 23.665.
- the present disclosure further provides a method for preparing the H crystal form of the compound represented by formula (I), comprising:
- Form G of the compound of formula (I) has characteristic peaks at 5.165, 5.638, 8.825, 9.376, 9.602, 11.453, 13.114, 14.824, 19.883, 20.395, 23.094, 24.357, and 28.153.
- the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form G of the compound represented by formula (I) in terms of diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 6 .
- the present disclosure further provides a method for preparing the Q crystal form of the compound represented by the formula (I), comprising: heating the M crystal form of the compound represented by the formula (I) to 140° C. to remove the solvent.
- the present disclosure provides the S crystal form of the compound represented by formula (I), whose X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ angles is 7.133, 8.187, 9.934, 11.176, 11.788, 12.345, 13.263, 14.353, 14.920, 15.136, 16.762, 17.603 , 18.003, 19.271, 21.022, 21.451, 22.687, 24.059, 24.740, 26.591, 27.774, 28.307, 30.059 and 31.015 have characteristic peaks.
- the X-ray powder diffraction pattern of the S crystal form of the compound represented by formula (I) in terms of diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 14 .
- Fig. 9 is the XRPD pattern of the crystalline form N of the compound represented by formula (I).
- the detection adopts Surface Measurement Systems intrinsic, at 25°C, humidity from 0-95%, step is 10%, the judgment standard is that each gradient mass change dM/dT is less than 0.002%, TMAX 360min, cycle for two times.
- the S crystal form of the compound represented by formula (I) (prepared by the method of Example 26) is heated to 165° C., and the target product is obtained by removing the solvent. The product was found to be F crystal form by X-ray powder diffraction.
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Abstract
一种GnRH受体拮抗剂的结晶形式及其制备方法。具体地，提供了式(I)化合物的E、F、G、K和O晶型及其制备方法。
Description
本申请要求申请日为2021/4/2的中国专利申请2021103630351的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本公开属于医药技术领域，涉及一种GnRH受体拮抗剂的结晶形式及其制备方法。
促性腺激素释放激素(GnRH)也称黄体生成素释放激素(LHRH)，是内分泌生殖系统中的中枢调节因素。促性腺激素如黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌和释放，调节卵巢和黄体的正常发育，在下丘脑-垂体-性腺轴发挥重要作用。GnRH受体通过与能够激活磷脂酰肌醇钙第二信使体系的G蛋白偶联发挥其调节作用，而LH则调节性类固醇的产生，FSH调节男性精子发生及女性卵泡的发育。
LH和FSH被释放到循环中，并与卵巢或睾丸的特异性细胞上受体相结合，刺激类固醇的生成。性类固醇存在情况下，疾病例如子宫内膜异位症、子宫肌瘤和前列腺癌等病情加重，需给予GnRH受体激动剂和拮抗剂进行治疗控制。
肽类化合物存在许多待解决的包括口服吸收性、剂型、剂量体积、药物稳定性、持续作用及代谢稳定性等问题。而小分子GnRH受体拮抗剂治疗优于现存的肽基治疗法的主要原因在于小分子GnRH受体拮抗剂可以直接进行口服给药，方便快捷。
GnRH受体激动剂介导的间接抑制肿瘤机制是通过长期作用于下丘脑-垂体-性腺轴，导致垂体促性腺激素(FSH,LH)降低，从而减少性激素的分泌而间接抑制肿瘤细胞的生长。而GnRH受体拮抗剂则直接抑制垂体促性腺激素的释放，进而抑制肿瘤细胞的生长。
WO2015062391A中提供了一种结构新型的高效低毒的GnRH受体拮抗剂，具有优异的效果和作用，能够有效治疗内分泌生殖系统疾病，结构如下所示：
WO2018086608A公开了式(I)所示化合物的I晶型，WO2018082687A公开了式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型。
发明内容
本公开提供了一种式(I)所示化合物的晶型及其制备方法。
本公开提供了式(I)所示化合物的E晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为5.353、5.808、9.483和18.368处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的E晶型在5.353、5.808、9.483、16.608、17.743、18.368、21.914、23.181和23.665处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的E晶型在5.353、5.808、9.483、10.381、12.495、14.116、14.512、15.089、16.051、16.608、17.743、18.368、19.157、20.984、21.914、22.341、23.181、23.665、24.437、25.047、26.099、26.683、27.567、28.738、29.761、30.630、31.307、33.803和35.861处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的E晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的E晶型的方法，包括：
方法一：(a)将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，所述溶剂选自丙酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二甲亚砜、甲基异丁基酮、二氯甲烷、水/丙酮、甲醇/水、三氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚中的一种或多种；(b)打浆析晶；
或方法二：(a)将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，加热搅拌，所述溶剂选自丙酮或水/丙酮中的一种或多种；(b)冷却析晶；
或方法三：(a)将式(I)所示化合物溶于适量的溶剂中，过滤，所述溶剂选自丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二氯甲烷中的一种或多种；(b)在滤液中加入反溶剂，析晶，所述反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-丁酮、甲基异丁基酮、正己烷、水中的一种或多种。
本公开提供了式(I)所示化合物的F晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为9.094、9.795、17.895、18.342和22.693处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的 F晶型在9.094、9.795、17.181、17.895、18.342、18.762、22.693、24.421、25.195和27.580处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的F晶型在4.887、6.238、6.448、9.094、9.795、12.987、14.752、17.181、17.895、18.342、18.762、19.222、20.725、22.693、24.075、24.421、25.195、26.822、27.580、28.785、30.034、31.823和33.475处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的F晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的F晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物与适量的水混合，打浆析晶；或将式(I)所示化合物加热后脱溶剂。
本公开提供了式(I)所示化合物的G晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为7.405、10.337、13.835、14.050、17.563和18.517处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的G晶型在7.405、10.337、13.835、14.050、17.563、18.517、19.560、20.914、21.841、22.757和27.103处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的G晶型在4.946、7.405、9.968、10.337、11.132、13.835、14.050、14.944、15.157、17.563、18.517、19.379、19.560、20.914、21.841、22.397、22.757、23.894、24.356、25.633、27.103、28.046、28.468、29.683、30.267、31.441、33.881和39.523处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的G晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的G晶型的方法，包括：
方法一：(a)将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、硝基甲烷、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、乙酸乙酯/乙醇、甲醇/氯仿、三氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、甲基异丁基酮、异戊醇、乙酸乙酯/正庚烷、四氢呋喃/乙醇、二氯乙烷、异丙醚、对二甲苯中的一种或多种；(b)打浆析晶；
或方法二：(a)将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，加热溶解，所述溶剂选自2-丁酮、水/甲醇、甲醇/丙酮、丙酮/水、乙醇/丙酮、乙醇/乙腈中的一种或多种；(b)冷却析晶；
或方法三：(a)将式(I)所示化合物溶于适量的溶剂中，过滤，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二氯甲烷中的一种或多种；(b)在滤液中加入反溶剂，析晶，所述反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁酮、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本公开提供了式(I)所示化合物的H晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为4.826、5.241、8.575、9.536、10.798、12.945、13.484、14.605、16.313、16.944、17.681、19.258、 19.961、21.345、21.762、22.591、23.754、25.048、25.799、26.353、26.851、27.335、27.949和28.917处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的H晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的H晶型的方法，包括：
方法一：(a)将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，所述溶剂选自邻二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、异戊醇、对二甲苯、甲苯中的一种或多种；(b)打浆析晶；
或方法二：(a)将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，加热溶解，所述溶剂选自正丙醇、二甲亚砜/甲醇、二甲亚砜/乙醇；(b)冷却析晶；
或方法三：(a)将式(I)所示化合物溶于适量的溶剂中，过滤，所述溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺；N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；(b)在滤液中加入反溶剂，析晶，所述反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、甲基异丁基酮、正己烷中的一种或多种。
本公开提供了式(I)所示化合物的J晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为5.762、7.334、7.921、10.856、11.599、11.920、15.916、17.244、18.924、21.329、23.218和27.858处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的J晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的J晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物与适量的水混合，打浆析晶。
本公开提供了式(I)所示化合物的K晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为5.165、9.376、11.453、14.824和20.395处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的G晶型在5.165、5.638、8.825、9.376、9.602、11.453、13.114、14.824、19.883、20.395、23.094、24.357和28.153处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的G晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的K晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物与适量的硝基甲烷混合，打浆析晶或加热后冷却析晶。
本公开提供了式(I)所示化合物的L晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为5.076、10.267、10.861、11.724、13.257、16.953、18.881、20.362、21.280、21.913、22.992、24.494、25.977、26.665、27.806、28.963、29.618、30.134、30.957、33.779、35.296和38.838处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的L晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的L晶型的方法，包括：将式(I)所示 化合物与适量的对二甲苯混合，打浆析晶。
本公开提供了式(I)所示化合物的M晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为6.476、7.511、8.855、10.534、11.242、13.901、14.313、15.271、16.779、17.918、18.987、22.576、23.407、25.820、27.477和28.415处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的M晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的M晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物与适量的1,4-二氧六环混合，打浆析晶或加热后冷却析晶。
本公开提供了式(I)所示化合物的N晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为4.799、5.180、8.460、9.437、10.443、13.263、17.245、18.089、19.484、20.618、23.729和25.473处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的N晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的N晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物与适量的正己烷混合，打浆析晶。
本公开提供了式(I)所示化合物的O晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为6.184、8.459和17.072处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的O晶型在6.184、8.459、9.820、10.493、11.215、12.453、13.404、15.573、17.072、19.335、19.982、21.266、23.239、24.209、25.925、27.155、27.965、29.684和30.843处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的O晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的O晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物与适量的水混合，打浆析晶。
本公开提供了式(I)所示化合物的P晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为5.236、10.556、15.920、17.824、19.367、21.324、23.674、24.392、26.713、27.353和34.561处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的P晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图11所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的P晶型的方法，包括：(a)将式(I)所示化合物溶于适量的二甲亚砜中，过滤；(b)在滤液中加入水，析晶。
本公开提供了式(I)所示化合物的Q晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为7.298、7.454、13.013、14.246、17.118、19.265、20.933、22.672、23.374和27.643处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的Q晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的Q晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物的M晶型加热至140℃，脱溶剂。
本公开提供了式(I)所示化合物的R晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为5.524、8.617、10.562、11.194、11.864、12.852、16.739、17.636、21.298、21.877、24.342、25.961、26.303、28.057和29.632处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的R晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图13所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的R晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物的L晶型加热至165℃，脱溶剂。
本公开提供了式(I)所示化合物的S晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为7.133、8.187、9.934、11.176、11.788、12.345、13.263、14.353、14.920、15.136、16.762、17.603、18.003、19.271、21.022、21.451、22.687、24.059、24.740、26.591、27.774、28.307、30.059和31.015处有特征峰。在某些实施方案中，式(I)所示化合物的S晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图14所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的S晶型的方法，包括：(a)将式(I)所示化合物加入适量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热溶解；(b)加入无水乙醇，析晶。
本公开还提供了一种药物组合物，含有前述式(I)化合物的晶型或由前述方法制备得到的晶型，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述式(I)化合物的晶型或由前述方法制备得到的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述式(I)化合物的晶型，或由前述方法制备得到的晶型，或前述组合物，或由前述制备方法制备得到的组合物在制备治疗和/或预防与GnRH受体拮抗剂有关的疾病的药物中的用途，所述疾病选自内分泌生殖系统疾病。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况。例如，式(I)所示化合物的E晶型在2θ角为9.094处有特征峰，其四舍五入后为9.1，2θ的误差范围为9.1±0.2。
本公开所述的析晶包括但不限于搅拌、降温、浓缩、挥发、打浆析晶。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样 品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
图1为式(I)所示化合物E晶型的XRPD图谱。
图2为式(I)所示化合物F晶型的XRPD图谱。
图3为式(I)所示化合物G晶型的XRPD图谱。
图4为式(I)所示化合物H晶型的XRPD图谱。
图5为式(I)所示化合物J晶型的XRPD图谱。
图6为式(I)所示化合物K晶型的XRPD图谱。
图7为式(I)所示化合物L晶型的XRPD图谱。
图8为式(I)所示化合物M晶型的XRPD图谱。
图9为式(I)所示化合物N晶型的XRPD图谱。
图10为式(I)所示化合物O晶型的XRPD图谱。
图11为式(I)所示化合物P晶型的XRPD图谱。
图12为式(I)所示化合物Q晶型的XRPD图谱。
图13为式(I)所示化合物R晶型的XRPD图谱。
图14为式(I)所示化合物S晶型的XRPD图谱。
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本公开，本公开中的实施例或实验例仅用于说明本公开中的技术方案，并非限定本公开中的实质和范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
本公开中所用试剂可通过商业途径获得。
本公开中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-250℃(或25℃-220℃)
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 DiscoverX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～40°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-400℃(或25℃-350℃)
4、DVS为动态水分吸附
检测采用Surface Measurement Systems intrinsic，在25℃，湿度从0-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
实施例1：式(I)所示化合物E晶型的制备
将500mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入15mL丙酮，室温搅拌，抽滤或离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为E晶型，XRPD谱图如图1，其特征峰位置如表1所示。
表1
实施例2：式(I)所示化合物E晶型的制备
将20mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)溶于1mL丙酮，加热搅拌后趁热过滤，冷却析晶，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为E晶型。
实施例3：式(I)所示化合物E晶型的制备
室温下将50mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)溶于1mL丙酮，过滤，在滤液中加入0.3mL甲醇，析晶，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为E晶型。
实施例4：式(I)所示化合物F晶型的制备
将300mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入10mL水，加热搅拌，抽滤，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为F晶型，XRPD谱图如图2，其特征峰位置如表2所示。
表2
实施例5：式(I)所示化合物F晶型的制备
将式(I)所示化合物的S晶型(按实施例26的方法制备)加热至165℃，脱溶剂即可得目标产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为F晶型。
实施例6：式(I)所示化合物G晶型的制备
将150mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入10mL甲醇，加热搅拌，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为G晶型，XRPD谱图如图3，其特征峰位置如表3所示。
表3
实施例7：式(I)所示化合物G晶型的制备
将10mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入1mL甲基异丁基酮，室温搅拌，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为G晶型。
实施例8：式(I)所示化合物G晶型的制备
将15mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入1mL 2-丁酮，加热搅拌后趁热过滤，冷却析晶，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为G晶型。
实施例9：式(I)所示化合物G晶型的制备
将75mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入3mL甲醇/丙酮(V:V＝3:1)，加热溶清，趁热过滤，冷却析晶，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为G晶型。
实施例10：式(I)所示化合物G晶型的制备
室温下将50mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)溶于0.2mL N-甲基吡咯烷酮中，过滤，在滤液中加入0.1mL甲醇，析晶，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为G晶型。
实施例11：式(I)所示化合物G晶型的制备
室温下将250mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，过滤，在滤液中加入0.5mL乙醇，打浆析晶，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为G晶型。
实施例12：式(I)所示化合物H晶型的制备
将50mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入4mL邻二甲苯，室温搅拌，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为H晶型，XRPD谱图如图4，其特征峰位置如表4所示。
表4
实施例13：式(I)所示化合物H晶型的制备
将10mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)溶于1mL正丙醇，加热搅拌，趁热过滤，冷却析晶，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例14：式(I)所示化合物H晶型的制备
室温下将50mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)溶于0.2mL二甲亚砜中，过滤，在滤液中加入0.1mL甲醇，析晶，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为H晶型。
实施例15：式(I)所示化合物J晶型的制备
将150mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入10mL水，室温搅拌，离心得到目标产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为J晶型，XRPD谱图如图5，其特征峰位置如表5所示。
表5
实施例16：式(I)所示化合物K晶型的制备
将150mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入3mL硝基甲烷，室温搅拌，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为K晶型，XRPD谱图如图6，其特征峰位置如表6所示。
表6
实施例17：式(I)所示化合物K晶型的制备
将20mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)溶于1mL硝基甲烷，加热搅拌后趁热过滤，冷却析晶，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为K晶型。
实施例18：式(I)所示化合物L晶型的制备
将50mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入4mL对二甲苯，室温搅拌，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为L晶型，XRPD谱图如图7，其特征峰位置如表7所示。
表7
实施例19：式(I)所示化合物M晶型的制备
将50mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入2mL 1,4-二氧六环，加热搅拌，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为M晶型，XRPD谱图如图8，其特征峰位置如表8所示。
表8
实施例20：式(I)所示化合物M晶型的制备
将15mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入1mL 1,4-二氧六环，加热搅拌后趁热过滤，冷却析晶，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为M晶型。
实施例21：式(I)所示化合物N晶型的制备
将10mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入1mL正己烷，室温搅拌，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为N晶型，XRPD谱图如图9，其特征峰位置如表9所示。
表9
实施例22：式(I)所示化合物O晶型的制备
将50mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入4mL水，室温搅拌，离心，40℃干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为O晶型，XRPD谱图如图10，其特征峰位置如表10所示。
表10
实施例23：式(I)所示化合物P晶型的制备
室温下将0.4g式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)溶于3mL二甲亚砜中，过滤后在滤液中加入1.5mL水，析晶，抽滤，40℃干燥得产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为P晶型，XRPD谱图如图11，其特征峰位置如表11所示。
表11
实施例24：式(I)所示化合物Q晶型的制备
将式(I)所示化合物的M晶型(按实施例20制备)加热至140℃，脱溶剂即可得目标产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为Q晶型，XRPD谱图如图12，其特征峰位置如表12所示。
表12
实施例25：式(I)所示化合物R晶型的制备
将式(I)所示化合物的L晶型(按实施例18制备)加热至165℃，脱溶剂即可得 目标产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为R晶型，XRPD谱图如图13，其特征峰位置如表13所示。
表13
实施例26：式(I)所示化合物S晶型的制备
将1.0g式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入8mL DMF中，加热溶解，加入56mL无水乙醇，搅拌析晶，抽滤，60℃减压干燥得产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为S晶型，XRPD谱图如图14，其特征峰位置如表14所示。
表14
实施例27：晶型稳定性研究
将式(I)所示化合物的G晶型和I晶型敞口平摊放置，分别考察在高温(40℃、60℃)和高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为1个月。HPLC检测纯度结果见表14。
表14
稳定性考察结果表明，高温(40℃、60℃)条件下，G晶型的稳定性优于I晶型样品，高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下两者相当。
实施例28：晶型引湿性研究
将式(I)所示化合物的F、G、I、K和O晶型采用Surface Measurement Systems intrinsic，在25℃，湿度从40％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，2个循环。详细结果见表15。
表15
| 样品 | 0％RH-80.0％RH | 引湿性 | 晶型 |
| F晶型 | 0.74％ | 略有引湿性 | 不变 |
| G晶型 | 0.34％ | 略有引湿性 | 不变 |
| I晶型 | 4.17％ | 有引湿性 | 不变 |
| K晶型 | 0.84％ | 略有引湿性 | 不变 |
| O晶型 | 2.16％ | 有引湿性 | 不变 |
引湿性考察结果表明，I晶型引湿性较大，RH为0％～80％时，增重4.17％；F、G和K晶型略有引湿性，RH为0％～80％时，增重分别为0.74％、0.34％和0.84％；O晶型有引湿性，RH为0％～80％时，增重2.16％。
实施例29：晶型溶解度和固有溶出研究
溶解度测定：分别取5mg式(I)所示化合物的G、I和K晶型，加入1mL的模拟空腹肠液(FaSSIF)中，置于37℃恒温摇床中，500rpm磁力搅拌，20小时后离心上清液过滤，滤液采用HPLC法测定样品浓度。
固有溶出速率测定：分别取式(I)所示化合物G、I晶型样品各四份，每份1mg，通 过光纤微量溶出仪测定其在FaSSIF中的固有溶出速率(溶出条件：温度37±1℃，转速250rpm，介质体积20mL)。
试验结果：FaSSIF中G晶型溶解度(10ug/ml)是I晶型溶解度(5ug/ml)的2倍，K晶型溶解度(20ug/ml)是I晶型溶解度(5ug/ml)的4倍；FaSSIF中G晶型固有溶出速率(1.48～1.69ug/(min*cm
2))是I晶型固有溶出速率(0.728～0.813ug/(min*cm
2))的近2倍。
实施例30
取10mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入1mL乙酸异丙酯，室温搅拌，8h后得I晶型，2天后转晶为E晶型。
取75mg式(I)所示化合物(按WO2015062391A1的实施例11的方法制备)加入3mL丙酮/水(体积比5:1)混合溶剂，加热至70℃溶清，趁热过滤，冷却至室温，析晶得到I晶型，搅拌1天后转晶为E晶型。
Claims (14)
- 式(I)所示化合物的E晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为5.353、5.808、9.483和18.368处有特征峰，优选在5.353、5.808、9.483、16.608、17.743、18.368、21.914、23.181和23.665处有特征峰，更优选在5.353、5.808、9.483、10.381、12.495、14.116、14.512、15.089、16.051、16.608、17.743、18.368、19.157、20.984、21.914、22.341、23.181、23.665、24.437、25.047、26.099、26.683、27.567、28.738、29.761、30.630、31.307、33.803和35.861处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，
- 式(I)所示化合物的F晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为9.094、9.795、17.895、18.342和22.693处有特征峰，优选在9.094、9.795、17.181、17.895、18.342、18.762、22.693、24.421、25.195和27.580处有特征峰，更优选在4.887、6.238、6.448、9.094、9.795、12.987、14.752、17.181、17.895、18.342、18.762、19.222、20.725、22.693、24.075、24.421、25.195、26.822、27.580、28.785、30.034、31.823和33.475处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
- 式(I)所示化合物的G晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为7.405、10.337、13.835、14.050、17.563和18.517处有特征峰，优选在7.405、10.337、13.835、14.050、17.563、18.517、19.560、20.914、21.841、22.757和27.103处有特征峰，更优选在4.946、7.405、9.968、10.337、11.132、13.835、14.050、14.944、15.157、17.563、18.517、19.379、19.560、20.914、21.841、22.397、22.757、23.894、24.356、25.633、27.103、28.046、28.468、29.683、30.267、31.441、33.881和39.523处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
- 式(I)所示化合物的K晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为5.165、9.376、11.453、14.824和20.395处有特征峰，优选在5.165、5.638、8.825、9.376、9.602、11.453、13.114、14.824、19.883、20.395、23.094、24.357和28.153处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
- 式(I)所示化合物的O晶型，其X-射线粉末衍射图在2θ角为6.184、8.459和17.072处有特征峰，优选在6.184、8.459、9.820、10.493、11.215、12.453、13.404、15.573、17.072、19.335、19.982、21.266、23.239、24.209、25.925、27.155、27.965、29.684和30.843处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
- 根据权利要求1-5中任意一项所述的晶型，所述2θ角误差范围为±0.2。
- 一种制备权利要求1所述E晶型的方法，所述方法包括：方法一：将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，结晶析出，所述溶剂选自丙酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二甲亚砜、甲基异丁基酮、二氯甲烷、水/丙酮、甲醇/水、三氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚中的一种或多种；方法二：将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，所述溶剂选自丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二氯甲烷中的一种或多种；加入反溶剂，结晶析出，所述反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-丁酮、甲基异丁基酮、正己烷、水中的一种或多种。
- 一种制备权利要求2所述F晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与适量的水混合，析晶；或将式(I)所示化合物加热后脱溶剂。
- 一种制备权利要求3所述G晶型的方法，所述方法包括：方法一：将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，结晶析出，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、硝基甲烷、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、甲醇/丙酮、丙酮/水、乙醇/丙酮、乙醇/乙腈、乙酸乙酯/乙醇、甲醇/氯仿、三氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、甲基异丁基酮、异戊醇、乙酸乙酯/正庚烷、四氢呋喃/乙醇、二氯乙烷、异丙醚、对二甲苯中的一种或多种；方法二：将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、 N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二氯甲烷中的一种或多种；加入反溶剂，结晶析出，所述反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁酮、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
- 一种制备权利要求4所述K晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与适量的硝基甲烷混合，析晶。
- 一种制备权利要求5所述O晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与适量的水混合，析晶。
- 一种药物组合物，含有权利要求1-6任意一项所述的晶型或由权利要求7-11任意一项所述方法制备得到的晶型，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-6任意一项所述的晶型或由权利要求7-11任意一项所述方法制备得到的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
- 权利要求1-6任意一项所述的晶型，或由权利要求7-11任意一项所述方法制备得到的晶型，或权利要求12所述的组合物，或由权利要求13制备得到的组合物在制备治疗和/或预防与GnRH受体拮抗剂有关的疾病的药物中的用途，所述疾病选自内分泌生殖系统疾病。
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