TW202302592A - GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法 - Google Patents

GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202302592A
TW202302592A TW111112943A TW111112943A TW202302592A TW 202302592 A TW202302592 A TW 202302592A TW 111112943 A TW111112943 A TW 111112943A TW 111112943 A TW111112943 A TW 111112943A TW 202302592 A TW202302592 A TW 202302592A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystal form
formula
compound represented
ray powder
solvent
Prior art date
Application number
TW111112943A
Other languages
English (en)
Inventor
賈麗娜
楊俊然
杜振興
張全良
劉兵
賈君磊
Original Assignee
大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW202302592A publication Critical patent/TW202302592A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本公開涉及一種GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法。具體地，本公開提供了式(I)化合物的E、F、G、K和O晶型及其製備方法。

Description

GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法
本公開屬於醫藥技術領域，涉及一種GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法。
本申請要求申請日為2021/4/2的中國專利申請2021103630351的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
促性腺激素釋放激素(GnRH)也稱黃體生成素釋放激素(LHRH)，是內分泌生殖系統中的中樞調節因素。促性腺激素如黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌和釋放，調節卵巢和黃體的正常發育，在下丘腦-垂體-性腺軸發揮重要作用。GnRH受體通過與能夠激活磷脂醯肌醇鈣第二信使體系的G蛋白偶聯發揮其調節作用，而LH則調節性類固醇的產生，FSH調節男性精子發生及女性卵泡的發育。
LH和FSH被釋放到循環中，並與卵巢或睾丸的特異性細胞上受體相結合，刺激類固醇的生成。性類固醇存在情況下，疾病例如子宮內膜異位症、子宮肌瘤和前列腺癌等病情加重，需給予GnRH受體激動劑和拮抗劑進行治療控制。
肽類化合物存在許多待解決的包括口服吸收性、劑型、劑量體積、藥物穩定性、持續作用及代謝穩定性等問題。而小分子GnRH受體拮抗劑治療優於現存的肽基治療法的主要原因在於小分子GnRH受體拮抗劑可以直接進行口服給藥，方便快捷。
GnRH受體激動劑介導的間接抑制腫瘤機制是通過長期作用於下丘腦-垂體-性腺軸，導致垂體促性腺激素(FSH, LH)降低，從而減少性激素的分泌而間接抑制腫瘤細胞的生長。而GnRH受體拮抗劑則直接抑制垂體促性腺激素的釋放，進而抑制腫瘤細胞的生長。
WO2015062391A中提供了一種結構新型的高效低毒的GnRH受體拮抗劑，具有優異的效果和作用，能夠有效治療內分泌生殖系統疾病，結構如下所示：
Figure 02_image001
。
WO2018086608A公開了式（I）所示化合物的I晶型，WO2018082687A公開了式（I）所示化合物的A、B、C、D晶型。
本公開提供了一種式（I）所示化合物的晶型及其製備方法。
Figure 02_image001
本公開提供了式（I）所示化合物的E晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為5.353、5.808、9.483和18.368處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的E晶型在5.353、5.808、9.483、16.608、17.743、18.368、21.914、23.181和23.665處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的E晶型在5.353、5.808、9.483、10.381、12.495、14.116、14.512、15.089、16.051、16.608、17.743、18.368、19.157、20.984、21.914、22.341、23.181、23.665、24.437、25.047、26.099、26.683、27.567、28.738、29.761、30.630、31.307、33.803和35.861處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的E晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的E晶型的方法，包括： 方法一：（a）將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，所述溶劑選自丙酮、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚、二甲亞碸、甲基異丁基酮、二氯甲烷、水/丙酮、甲醇/水、三氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺、異丙醚中的一種或多種；（b）打漿析晶； 或方法二：（a）將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，加熱攪拌，所述溶劑選自丙酮或水/丙酮中的一種或多種；（b）冷卻析晶； 或方法三：（a）將式（I）所示化合物溶於適量的溶劑中，過濾，所述溶劑選自丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇/二氯甲烷中的一種或多種；（b）在濾液中加入反溶劑，析晶，所述反溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚、2-丁酮、甲基異丁基酮、正己烷、水中的一種或多種。
本公開提供了式（I）所示化合物的F晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為9.094、9.795、17.895、18.342和22.693處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的F晶型在9.094、9.795、17.181、17.895、18.342、18.762、22.693、24.421、25.195和27.580處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的F晶型在4.887、6.238、6.448、9.094、9.795、12.987、14.752、17.181、17.895、18.342、18.762、19.222、20.725、22.693、24.075、24.421、25.195、26.822、27.580、28.785、30.034、31.823和33.475處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的F晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的F晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物與適量的水混合，打漿析晶；或將式（I）所示化合物加熱後脫溶劑。
本公開提供了式（I）所示化合物的G晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為7.405、10.337、13.835、14.050、17.563和18.517處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的G晶型在7.405、10.337、13.835、14.050、17.563、18.517、19.560、20.914、21.841、22.757和27.103處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的G晶型在4.946、7.405、9.968、10.337、11.132、13.835、14.050、14.944、15.157、17.563、18.517、19.379、19.560、20.914、21.841、22.397、22.757、23.894、24.356、25.633、27.103、28.046、28.468、29.683、30.267、31.441、33.881和39.523 處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的G晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的G晶型的方法，包括： 方法一：（a）將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、硝基甲烷、水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、乙酸乙酯/乙醇、甲醇/氯仿、三氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺、環己烷、甲基異丁基酮、異戊醇、乙酸乙酯/正庚烷、四氫呋喃/乙醇、二氯乙烷、異丙醚、對二甲苯中的一種或多種；（b）打漿析晶； 或方法二：（a）將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，加熱溶解，所述溶劑選自2-丁酮、水/甲醇、甲醇/丙酮、丙酮/水、乙醇/丙酮、乙醇/乙腈中的一種或多種；（b）冷卻析晶； 或方法三：（a）將式（I）所示化合物溶於適量的溶劑中，過濾，所述溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇/二氯甲烷中的一種或多種；（b）在濾液中加入反溶劑，析晶，所述反溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、2-丁酮、甲基三級丁基醚中的一種或多種。
本公開提供了式（I）所示化合物的H晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為4.826、5.241、8.575、9.536、10.798、12.945、13.484、14.605、16.313、16.944、17.681、19.258、19.961、21.345、21.762、22.591、23.754、25.048、25.799、26.353、26.851、27.335、27.949和28.917處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的H晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的H晶型的方法，包括： 方法一：（a）將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，所述溶劑選自鄰二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、異戊醇、對二甲苯、甲苯中的一種或多種；（b）打漿析晶； 或方法二：（a）將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，加熱溶解，所述溶劑選自正丙醇、二甲亞碸/甲醇、二甲亞碸/乙醇；（b）冷卻析晶； 或方法三：（a）將式（I）所示化合物溶於適量的溶劑中，過濾，所述溶劑選自二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺；N,N-二甲基乙醯胺中的一種或多種；（b）在濾液中加入反溶劑，析晶，所述反溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、甲基異丁基酮、正己烷中的一種或多種。
本公開提供了式（I）所示化合物的J晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為5.762、7.334、7.921、10.856、11.599、11.920、15.916、17.244、18.924、21.329、23.218和27.858處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的J晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的J晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物與適量的水混合，打漿析晶。
本公開提供了式（I）所示化合物的K晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為5.165、9.376、11.453、14.824和20.395 處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的G晶型在5.165、5.638、8.825、9.376、9.602、11.453、13.114、14.824、19.883、20.395、23.094、24.357和28.153處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的G晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的K晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物與適量的硝基甲烷混合，打漿析晶或加熱後冷卻析晶。
本公開提供了式（I）所示化合物的L晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為5.076、10.267、10.861、11.724、13.257、16.953、18.881、20.362、21.280、21.913、22.992、24.494、25.977、26.665、27.806、28.963、29.618、30.134、30.957、33.779、35.296和38.838處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的L晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的L晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物與適量的對二甲苯混合，打漿析晶。
本公開提供了式（I）所示化合物的M晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為6.476、7.511、8.855、10.534、11.242、13.901、14.313、15.271、16.779、17.918、18.987、22.576、23.407、25.820、27.477和28.415處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的M晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的M晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物與適量的1,4-二㗁烷混合，打漿析晶或加熱後冷卻析晶。
本公開提供了式（I）所示化合物的N晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為4.799、5.180、8.460、9.437、10.443、13.263、17.245、18.089、19.484、20.618、23.729和25.473處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的N晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的N晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物與適量的正己烷混合，打漿析晶。
本公開提供了式（I）所示化合物的O晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為6.184、8.459和17.072 處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的O晶型在6.184、8.459、9.820、10.493、11.215、12.453、13.404、15.573、17.072、19.335、19.982、21.266、23.239、24.209、25.925、27.155、27.965、29.684和30.843處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的O晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的O晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物與適量的水混合，打漿析晶。
本公開提供了式（I）所示化合物的P晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為5.236、10.556、15.920、17.824、19.367、21.324、23.674、24.392、26.713、27.353和34.561處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的P晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖11所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的P晶型的方法，包括：（a）將式（I）所示化合物溶於適量的二甲亞碸中，過濾；（b）在濾液中加入水，析晶。
本公開提供了式（I）所示化合物的Q晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為7.298、7.454、13.013、14.246、17.118、19.265、20.933、22.672、23.374和27.643處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的Q晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖12所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的Q晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物的M晶型加熱至140℃，脫溶劑。
本公開提供了式（I）所示化合物的R晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為5.524、8.617、10.562、11.194、11.864、12.852、16.739、17.636、21.298、21.877、24.342、25.961、26.303、28.057和29.632處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的R晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖13所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的R晶型的方法，包括：將式（I）所示化合物的L晶型加熱至165℃，脫溶劑。
本公開提供了式（I）所示化合物的S晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為7.133、8.187、9.934、11.176、11.788、12.345、13.263、14.353、14.920、15.136、16.762、17.603、18.003、19.271、21.022、21.451、22.687、24.059、24.740、26.591、27.774、28.307、30.059和31.015處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物的S晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖14所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物的S晶型的方法，包括：（a）將式（I）所示化合物加入適量N,N-二甲基甲醯胺（DMF）中，加熱溶解；（b）加入無水乙醇，析晶。
本公開還提供了一種藥物組合物，含有前述式（I）化合物的晶型或由前述方法製備得到的晶型，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述式（I）化合物的晶型或由前述方法製備得到的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本公開還提供了前述式（I）化合物的晶型，或由前述方法製備得到的晶型，或前述組合物，或由前述製備方法製備得到的組合物在製備治療和/或預防與GnRH受體拮抗劑有關的疾病的藥物中的用途，所述疾病選自內分泌生殖系統疾病。
本公開所述的“2θ或2θ角度”是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2，包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況。例如，式（I）所示化合物的E晶型在2θ角為9.094處有特徵峰，其四捨五入後為9.1，2θ的誤差範圍為9.1±0.2。
本公開所述的析晶包括但不限於攪拌、降溫、濃縮、揮發、打漿析晶。
本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式（I）所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
本公開中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃～100℃，優選40℃～70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。
本公開中實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
本公開中所用試劑可通過商業途徑獲得。
本公開中實驗所用儀器的測試條件： 1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：25～250℃（或25℃～220℃） 2、X-射線粉末繞射譜(X-ray Powder Diffraction, XRPD) 儀器型號：BRUKER D8 DiscoverX-射線粉末繞射儀 射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418Å) 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3～40° 電壓：40kV，電流：40mA 3、熱重分析儀（Thermogravimetric Analysis，TGA） 儀器型號：Mettler Toledo TGA2 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0℃/min 溫度範圍：25～400℃（或25℃～350℃） 4、DVS為動態水分吸附 檢測採用Surface Measurement Systems intrinsic，在25℃，濕度從0～95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。
實施例1：式（I）所示化合物E晶型的製備 將500mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入15mL丙酮，室溫攪拌，抽濾或離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為E晶型，XRPD譜圖如圖1，其特徵峰位置如表1所示。 表1
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 5.353 16.49436 100.0
2 5.808 15.20500 58.8
3 9.483 9.31892 19.7
4 10.381 8.51455 7.2
5 12.495 7.07832 3.1
6 14.116 6.26885 3.3
7 14.512 6.09887 4.0
8 15.089 5.86691 0.9
9 16.051 5.51750 4.0
10 16.608 5.33354 7.8
11 17.743 4.99484 10.1
12 18.368 4.82628 19.3
13 19.157 4.62926 7.0
14 20.984 4.23012 4.9
15 21.914 4.05271 15.0
16 22.341 3.97621 4.8
17 23.181 3.83392 8.1
18 23.665 3.75669 12.0
19 24.437 3.63961 6.8
20 25.047 3.55244 6.5
21 26.099 3.41159 2.0
22 26.683 3.33816 1.5
23 27.567 3.23308 3.8
24 28.738 3.10400 3.9
25 29.761 2.99956 3.6
26 30.630 2.91642 2.1
27 31.307 2.85490 1.6
28 33.803 2.64957 1.6
29 35.861 2.50209 1.1
實施例2：式（I）所示化合物E晶型的製備 將20mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）溶於1mL丙酮，加熱攪拌後趁熱過濾，冷卻析晶，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為E晶型。
實施例3：式（I）所示化合物E晶型的製備 室溫下將50mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）溶於1mL丙酮，過濾，在濾液中加入0.3mL甲醇，析晶，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為E晶型。
實施例4：式（I）所示化合物F晶型的製備 將300mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入10mL水，加熱攪拌，抽濾，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為F晶型，XRPD譜圖如圖2，其特徵峰位置如表2所示。 表2
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 4.887 18.06624 11.9
2 6.238 14.15842 6.8
3 6.448 13.69715 7.7
4 9.094 9.71646 23.9
5 9.795 9.02232 100.0
6 12.987 6.81135 11.7
7 14.752 6.00022 2.2
8 17.181 5.15698 12.6
9 17.895 4.95288 25.4
10 18.342 4.83313 16.6
11 18.762 4.72590 12.6
12 19.222 4.61385 6.0
13 20.725 4.28245 2.4
14 22.693 3.91524 46.4
15 24.075 3.69360 7.3
16 24.421 3.64205 16.7
17 25.195 3.53187 17.2
18 26.822 3.32124 8.4
19 27.580 3.23157 13.4
20 28.785 3.09897 2.3
21 30.034 2.97287 3.2
22 31.823 2.80977 5.1
23 33.475 2.67477 2.3
實施例5：式（I）所示化合物F晶型的製備 將式（I）所示化合物的S晶型（按實施例26的方法製備）加熱至165℃，脫溶劑即可得目標產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為F晶型。
實施例6：式（I）所示化合物G晶型的製備 將150mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入10mL甲醇，加熱攪拌，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為G晶型，XRPD譜圖如圖3，其特徵峰位置如表3所示。 表3
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 4.946 17.85160 19.0
2 7.405 11.92881 50.1
3 9.968 8.86669 25.6
4 10.337 8.55057 56.8
5 11.132 7.94188 41.7
6 13.835 6.39556 100.0
7 14.050 6.29838 68.9
8 14.944 5.92352 32.3
9 15.157 5.84081 22.3
10 17.563 5.04560 84.4
11 18.517 4.78785 72.3
12 19.379 4.57667 35.4
13 19.560 4.53474 42.4
14 20.914 4.24410 87.4
15 21.841 4.06608 70.8
16 22.397 3.96636 22.6
17 22.757 3.90443 46.6
18 23.894 3.72111 34.8
19 24.356 3.65154 25.0
20 25.633 3.47246 11.0
21 27.103 3.28743 65.3
22 28.046 3.17899 24.9
23 28.468 3.13278 16.4
24 29.683 3.00732 40.9
25 30.267 2.95052 17.0
26 31.441 2.84299 33.8
27 33.881 2.64366 10.3
28 39.523 2.27827 5.6
實施例7：式（I）所示化合物G晶型的製備 將10mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入1mL甲基異丁基酮，室溫攪拌，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為G晶型。
實施例8：式（I）所示化合物G晶型的製備 將15mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入1mL 2-丁酮，加熱攪拌後趁熱過濾，冷卻析晶，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為G晶型。
實施例9：式（I）所示化合物G晶型的製備 將75mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入3mL 甲醇/丙酮（V:V=3:1），加熱溶清，趁熱過濾，冷卻析晶，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為G晶型。
實施例10：式（I）所示化合物G晶型的製備 室溫下將50mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）溶於0.2mL N-甲基吡咯烷酮中，過濾，在濾液中加入0.1mL甲醇，析晶，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為G晶型。
實施例11：式（I）所示化合物G晶型的製備 室溫下將250mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中，過濾，在濾液中加入0.5mL乙醇，打漿析晶，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為G晶型。
實施例12：式（I）所示化合物H晶型的製備 將50mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入4mL鄰二甲苯，室溫攪拌，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為H晶型，XRPD譜圖如圖4，其特徵峰位置如表4所示。 表4
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 4.826 18.29600 47.5
2 5.241 16.84754 84.1
3 8.575 10.30306 30.2
4 9.536 9.26711 100.0
5 10.798 8.18649 99.6
6 12.945 6.83316 30.6
7 13.484 6.56147 29.9
8 14.605 6.06007 29.2
9 16.313 5.42931 25.1
10 16.944 5.22851 8.5
11 17.681 5.01234 8.4
12 19.258 4.60509 28.5
13 19.961 4.44446 49.2
14 21.345 4.15931 43.1
15 21.762 4.08057 18.9
16 22.591 3.93267 9.7
17 23.754 3.74272 11.9
18 25.048 3.55224 11.5
19 25.799 3.45046 9.7
20 26.353 3.37926 14.9
21 26.851 3.31764 10.6
22 27.335 3.26001 8.7
23 27.949 3.18978 8.3
24 28.917 3.08514 7.9
實施例13：式（I）所示化合物H晶型的製備 將10mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）溶於1mL 正丙醇，加熱攪拌，趁熱過濾，冷卻析晶，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為H晶型。
實施例14：式（I）所示化合物H晶型的製備 室溫下將50mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）溶於0.2mL二甲亞碸中，過濾，在濾液中加入0.1mL甲醇，析晶，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為H晶型。
實施例15：式（I）所示化合物J晶型的製備 將150mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入10mL水，室溫攪拌，離心得到目標產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為J晶型，XRPD譜圖如圖5，其特徵峰位置如表5所示。 表5
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 5.762 15.32498 19.2
2 7.334 12.04408 3.3
3 7.921 11.15212 100.0
4 10.856 8.14347 5.0
5 11.599 7.62292 8.6
6 11.920 7.41846 4.9
7 15.916 5.56383 5.4
8 17.244 5.13834 4.0
9 18.924 4.68570 3.7
10 21.329 4.16244 8.6
11 23.218 3.82790 12.5
12 27.858 3.19994 4.4
實施例16：式（I）所示化合物K晶型的製備 將150mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入3mL硝基甲烷，室溫攪拌，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為K晶型，XRPD譜圖如圖6，其特徵峰位置如表6所示。 表6
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 5.165 17.09501 21.3
2 5.638 15.66203 18.3
3 8.825 10.01217 8.0
4 9.376 9.42482 21.5
5 9.602 9.20375 8.1
6 11.453 7.72019 100.0
7 13.114 6.74567 7.1
8 14.824 5.97132 24.6
9 19.883 4.46182 16.7
10 20.395 4.35105 20.0
11 23.094 3.84822 38.6
12 24.357 3.65148 11.0
13 28.153 3.16718 6.9
實施例17：式（I）所示化合物K晶型的製備 將20mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）溶於1mL硝基甲烷，加熱攪拌後趁熱過濾，冷卻析晶，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為K晶型。
實施例18：式（I）所示化合物L晶型的製備 將50mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入4mL對二甲苯，室溫攪拌，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為L晶型，XRPD譜圖如圖7，其特徵峰位置如表7所示。 表7
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 5.076 17.39664 25.5
2 10.267 8.60918 100.0
3 10.861 8.13961 18.5
4 11.724 7.54241 12.2
5 13.257 6.67314 35.1
6 16.953 5.22573 48.3
7 18.881 4.69623 4.3
8 20.362 4.35794 53.1
9 21.280 4.17204 13.3
10 21.913 4.05294 28.9
11 22.992 3.86506 5.8
12 24.494 3.63137 24.4
13 25.977 3.42723 7.5
14 26.665 3.34037 5.0
15 27.806 3.20589 5.4
16 28.963 3.08037 7.0
17 29.618 3.01377 23.3
18 30.134 2.96331 2.7
19 30.957 2.88634 3.3
20 33.779 2.65138 4.5
21 35.296 2.54085 2.6
22 38.838 2.31690 2.5
實施例19：式（I）所示化合物M晶型的製備 將50mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入2mL 1,4-二㗁烷，加熱攪拌，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為M晶型，XRPD譜圖如圖8，其特徵峰位置如表8所示。 表8
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 6.476 13.63670 32.0
2 7.511 11.76124 26.5
3 8.855 9.97799 13.3
4 10.534 8.39135 14.1
5 11.242 7.86472 13.5
6 13.901 6.36528 12.7
7 14.313 6.18331 11.6
8 15.271 5.79749 12.2
9 16.779 5.27963 10.7
10 17.918 4.94651 18.7
11 18.987 4.67033 24.7
12 22.576 3.93525 100.0
13 23.407 3.79748 32.8
14 25.820 3.44775 34.1
15 27.477 3.24354 10.3
16 28.415 3.13857 10.2
實施例20：式（I）所示化合物M晶型的製備 將15mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入1mL 1,4-二㗁烷，加熱攪拌後趁熱過濾，冷卻析晶，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為M晶型。
實施例21：式（I）所示化合物N晶型的製備 將10mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入1mL正己烷，室溫攪拌，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為N晶型，XRPD譜圖如圖9，其特徵峰位置如表9所示。 表9
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 4.799 18.39983 75.1
2 5.180 17.04490 100.0
3 8.460 10.44370 99.7
4 9.437 9.36376 62.8
5 10.443 8.46463 42.9
6 13.263 6.67045 35.0
7 17.245 5.13781 18.6
8 18.089 4.90020 28.5
9 19.484 4.55227 50.8
10 20.618 4.30442 0.9
11 23.729 3.74670 16.3
12 25.473 3.49394 15.6
實施例22：式（I）所示化合物O晶型的製備 將50mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入4mL水，室溫攪拌，離心，40℃乾燥得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為O晶型，XRPD譜圖如圖10，其特徵峰位置如表10所示。 表10
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 6.184 14.28088 35.6
2 8.459 10.44462 100.0
3 9.820 8.99996 4.2
4 10.493 8.42398 7.0
5 11.215 7.88338 4.3
6 12.453 7.10220 5.8
7 13.404 6.60031 4.6
8 15.573 5.68545 3.0
9 17.072 5.18960 22.0
10 19.335 4.58695 4.8
11 19.982 4.43984 3.4
12 21.266 4.17459 8.8
13 23.239 3.82449 4.2
14 24.209 3.67343 9.3
15 25.925 3.43398 3.4
16 27.155 3.28119 2.0
17 27.965 3.18795 5.1
18 29.684 3.00717 2.0
19 30.843 2.89672 2.8
實施例23：式（I）所示化合物P晶型的製備 室溫下將0.4g式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）溶於3mL二甲亞碸中，過濾後在濾液中加入1.5mL水，析晶，抽濾，40℃乾燥得產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為P晶型，XRPD譜圖如圖11，其特徵峰位置如表11所示。 表11
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 5.236 16.86540 100.0
2 10.556 8.37396 55.4
3 15.920 5.56251 26.1
4 17.824 4.97222 25.9
5 19.367 4.57943 24.6
6 21.324 4.16352 24.3
7 23.674 3.75518 20.2
8 24.392 3.64633 7.6
9 26.713 3.33455 7.7
10 27.353 3.25792 6.6
11 34.561 2.59320 6.9
實施例24：式（I）所示化合物Q晶型的製備 將式（I）所示化合物的M晶型（按實施例20製備）加熱至140℃，脫溶劑即可得目標產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為Q晶型，XRPD譜圖如圖12，其特徵峰位置如表12所示。 表12
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 7.298 12.10395 98.1
2 7.454 11.85055 95.1
3 13.013 6.79782 42.2
4 14.246 6.21223 24.4
5 17.118 5.17583 21.9
6 19.265 4.60359 45.6
7 20.933 4.24034 100.0
8 22.672 3.91880 67.5
9 23.374 3.80268 48.4
10 27.643 3.22443 33.6
實施例25：式（I）所示化合物R晶型的製備 將式（I）所示化合物的L晶型（按實施例18製備）加熱至165℃，脫溶劑即可得目標產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為R晶型，XRPD譜圖如圖13，其特徵峰位置如表13所示。 表13
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 5.524 15.98512 33.8
2 8.617 10.25390 30.5
3 10.562 8.36936 28.0
4 11.194 7.89820 100.0
5 11.864 7.45336 16.5
6 12.852 6.88269 31.5
7 16.739 5.29219 11.7
8 17.636 5.02499 8.5
9 21.298 4.16851 46.3
10 21.877 4.05949 32.9
11 24.342 3.65366 51.3
12 25.961 3.42931 13.9
13 26.303 3.38549 14.2
14 28.057 3.17776 7.9
15 29.632 3.01236 4.7
實施例26：式（I）所示化合物S晶型的製備 將1.0g式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入8mL DMF中，加熱溶解，加入56mL無水乙醇，攪拌析晶，抽濾，60℃減壓乾燥得產物。經X-射線粉末繞射檢測，將該產物定義為S晶型，XRPD譜圖如圖14，其特徵峰位置如表14所示。 表14
峰序號 2θ[°] d[Å] 相對強度%
1 7.133 12.38357 100.0
2 8.187 10.79123 5.8
3 9.934 8.89670 6.1
4 11.176 7.91045 7.2
5 11.788 7.50112 12.0
6 12.345 7.16423 14.6
7 13.263 6.67006 4.9
8 14.353 6.16602 8.8
9 14.920 5.93301 8.1
10 15.136 5.84895 17.3
11 16.762 5.28495 3.1
12 17.603 5.03436 9.9
13 18.003 4.92340 10.6
14 19.271 4.60219 21.7
15 21.022 4.22267 11.8
16 21.451 4.13905 4.3
17 22.687 3.91627 17.2
18 24.059 3.69595 18.0
19 24.740 3.59577 8.4
20 26.591 3.34946 4.6
21 27.774 3.20950 6.3
22 28.307 3.15023 5.2
23 30.059 2.97052 4.5
24 31.015 2.88112 16.1
實施例27：晶型穩定性研究 將式（I）所示化合物的G晶型和I晶型敞口平攤放置，分別考察在高溫（40℃、60℃）和高濕（RH 75%、RH 92.5%）條件下樣品的穩定性，取樣考察期為1個月。HPLC檢測純度結果見表14。 表14
晶型 時間 40℃ 60℃ RH75% RH92.5%
G晶型 0天 99.73% 99.73% 99.73% 99.73%
5天 99.70% 99.70% 99.71% 99.70%
10天 99.71% 99.72% 99.71% 99.73%
1月 99.67% 99.69% 99.73% 99.72%
I晶型 0天 99.64% 99.64% 99.64% 99.64%
5天 99.46% 99.41% 99.60% 99.62%
10天 99.25% 99.26% 99.62% 99.62%
1月 98.85% 98.38% 99.60% 99.62%
穩定性考察結果表明，高溫（40℃、60℃）條件下，G晶型的穩定性優於I晶型樣品，高濕（RH 75%、RH 92.5%）條件下兩者相當。
實施例28：晶型引濕性研究 將式（I）所示化合物的F、G、I、K和O晶型採用Surface Measurement Systems intrinsic，在25℃，濕度從40%起，考察濕度範圍為0%～95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，2個循環。詳細結果見表15。 表15
樣品 0%RH-80.0%RH 引濕性 晶型
F晶型 0.74% 略有引濕性 不變
G晶型 0.34% 略有引濕性 不變
I晶型 4.17% 有引濕性 不變
K晶型 0.84% 略有引濕性 不變
O晶型 2.16% 有引濕性 不變
引濕性考察結果表明，I晶型引濕性較大，RH為0%～80%時，增重4.17%；F、G和K晶型略有引濕性，RH為0%～80%時，增重分別為0.74%、0.34%和0.84%；O晶型有引濕性，RH為0%～80%時，增重2.16%。
實施例29：晶型溶解度和固有溶出研究 溶解度測定：分別取5mg式（I）所示化合物的G、I和K晶型，加入1mL的模擬空腹腸液（FaSSIF）中，置於37℃恒溫搖床中，500rpm磁力攪拌， 20小時後離心上清液過濾，濾液採用HPLC法測定樣品濃度。 固有溶出速率測定：分別取式（I）所示化合物G、I晶型樣品各四份，每份1mg，通過光纖微量溶出儀測定其在FaSSIF中的固有溶出速率（溶出條件：溫度37±1℃，轉速250rpm，介質體積20mL）。 試驗結果：FaSSIF中G晶型溶解度（10ug/ml）是I晶型溶解度（5ug/ml）的2倍，K晶型溶解度（20ug/ml）是I晶型溶解度（5ug/ml）的4倍；FaSSIF中G晶型固有溶出速率（1.48～1.69ug/(min*cm 2)）是I晶型固有溶出速率（0.728～0.813ug/(min*cm 2)）的近2倍。
實施例30 取10mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入1mL乙酸異丙酯，室溫攪拌，8h後得I晶型，2天後轉晶為E晶型。 取75mg式（I）所示化合物（按WO2015062391A1的實施例11的方法製備）加入3mL丙酮/水（體積比5:1）混合溶劑，加熱至70℃溶清，趁熱過濾，冷卻至室溫，析晶得到I晶型，攪拌1天後轉晶為E晶型。
圖1為式（I）所示化合物E晶型的XRPD圖譜。 圖2為式（I）所示化合物F晶型的XRPD圖譜。 圖3為式（I）所示化合物G晶型的XRPD圖譜。 圖4為式（I）所示化合物H晶型的XRPD圖譜。 圖5為式（I）所示化合物J晶型的XRPD圖譜。 圖6為式（I）所示化合物K晶型的XRPD圖譜。 圖7為式（I）所示化合物L晶型的XRPD圖譜。 圖8為式（I）所示化合物M晶型的XRPD圖譜。 圖9為式（I）所示化合物N晶型的XRPD圖譜。 圖10為式（I）所示化合物O晶型的XRPD圖譜。 圖11為式（I）所示化合物P晶型的XRPD圖譜。 圖12為式（I）所示化合物Q晶型的XRPD圖譜。 圖13為式（I）所示化合物R晶型的XRPD圖譜。 圖14為式（I）所示化合物S晶型的XRPD圖譜。

Claims (14)

  1. 一種式（I）所示化合物的E晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為5.353、5.808、9.483和18.368處有特徵峰，優選在5.353、5.808、9.483、16.608、17.743、18.368、21.914、23.181和23.665處有特徵峰，更優選在5.353、5.808、9.483、10.381、12.495、14.116、14.512、15.089、16.051、16.608、17.743、18.368、19.157、20.984、21.914、22.341、23.181、23.665、24.437、25.047、26.099、26.683、27.567、28.738、29.761、30.630、31.307、33.803和35.861 處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示，
    Figure 03_image001
    。
  2. 一種式（I）所示化合物的F晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為9.094、9.795、17.895、18.342和22.693處有特徵峰，優選在9.094、9.795、17.181、17.895、18.342、18.762、22.693、24.421、25.195和27.580處有特徵峰，更優選在4.887、6.238、6.448、9.094、9.795、12.987、14.752、17.181、17.895、18.342、18.762、19.222、20.725、22.693、24.075、24.421、25.195、26.822、27.580、28.785、30.034、31.823和33.475 處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
  3. 一種式（I）所示化合物的G晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為7.405、10.337、13.835、14.050、17.563和18.517處有特徵峰，優選在7.405、10.337、13.835、14.050、17.563、18.517、19.560、20.914、21.841、22.757和27.103處有特徵峰，更優選在4.946、7.405、9.968、10.337、11.132、13.835、14.050、14.944、15.157、17.563、18.517、19.379、19.560、20.914、21.841、22.397、22.757、23.894、24.356、25.633、27.103、28.046、28.468、29.683、30.267、31.441、33.881和39.523 處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
  4. 一種式（I）所示化合物的K晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為5.165、9.376、11.453、14.824和20.395 處有特徵峰，優選在5.165、5.638、8.825、9.376、9.602、11.453、13.114、14.824、19.883、20.395、23.094、24.357和28.153處有特徵峰，最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
  5. 一種式（I）所示化合物的O晶型，其X-射線粉末繞射圖在2θ角為6.184、8.459和17.072 處有特徵峰，優選在6.184、8.459、9.820、10.493、11.215、12.453、13.404、15.573、17.072、19.335、19.982、21.266、23.239、24.209、25.925、27.155、27.965、29.684和30.843處有特徵峰，更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
  6. 根據請求項1～5中任意一項所述的晶型，所述2θ角誤差範圍為±0.2。
  7. 一種製備請求項1所述E晶型的方法，所述方法包括： 方法一：將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，結晶析出，所述溶劑選自丙酮、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚、二甲亞碸、甲基異丁基酮、二氯甲烷、水/丙酮、甲醇/水、三氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺、異丙醚中的一種或多種； 方法二：將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，所述溶劑選自丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇/二氯甲烷中的一種或多種；加入反溶劑，結晶析出，所述反溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚、2-丁酮、甲基異丁基酮、正己烷、水中的一種或多種。
  8. 一種製備請求項2所述F晶型的方法，所述方法包括：將式（I）所示化合物與適量的水混合，析晶；或將式（I）所示化合物加熱後脫溶劑。
  9. 一種製備請求項3所述G晶型的方法，所述方法包括： 方法一：將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，結晶析出，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、硝基甲烷、水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、甲醇/丙酮、丙酮/水、乙醇/丙酮、乙醇/乙腈、乙酸乙酯/乙醇、甲醇/氯仿、三氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺、環己烷、甲基異丁基酮、異戊醇、乙酸乙酯/正庚烷、四氫呋喃/乙醇、二氯乙烷、異丙醚、對二甲苯中的一種或多種； 方法二：將式（I）所示化合物與適量的溶劑混合，所述溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇/二氯甲烷中的一種或多種；加入反溶劑，結晶析出，所述反溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、2-丁酮、甲基三級丁基醚中的一種或多種。
  10. 一種製備請求項4所述K晶型的方法，所述方法包括：將式（I）所示化合物與適量的硝基甲烷混合，析晶。
  11. 一種製備請求項5所述O晶型的方法，所述方法包括：將式（I）所示化合物與適量的水混合，析晶。
  12. 一種藥物組合物，含有請求項1～6任意一項所述的晶型或由請求項7～11任意一項所述方法製備得到的晶型，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  13. 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項1～6任意一項所述的晶型或由請求項7～11任意一項所述方法製備得到的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
  14. 請求項1～6任意一項所述的晶型，或由請求項7～11任意一項所述方法製備得到的晶型，或請求項12所述的組合物，或由請求項13製備得到的組合物在製備治療和/或預防與GnRH受體拮抗劑有關的疾病的藥物中的用途，所述疾病選自內分泌生殖系統疾病。
TW111112943A 2021-04-02 2022-04-01 GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法 TW202302592A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110363035.1 2021-04-02
CN202110363035 2021-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202302592A true TW202302592A (zh) 2023-01-16

Family

ID=83458059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111112943A TW202302592A (zh) 2021-04-02 2022-04-01 GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN117203209A (zh)
TW (1) TW202302592A (zh)
WO (1) WO2022206968A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3064498T3 (pl) * 2013-10-30 2020-03-31 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pirazolopirymidon lub pochodne pirolotriazonu, sposób ich otrzymywania i ich zastosowania farmaceutyczne
TWI751220B (zh) * 2016-11-07 2022-01-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的多晶型及其製備方法
CA3040026A1 (en) * 2016-11-14 2018-05-17 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystalline form of gnrh receptor antagonist and preparation method therefor
KR20200035043A (ko) * 2017-07-28 2020-04-01 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피리미돈 헤테로아릴 유도체를 제조하기 위한 방법 및 피리미돈 헤테로아릴 유도체의 중간체

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022206968A1 (zh) 2022-10-06
CN117203209A (zh) 2023-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI619495B (zh) Ｃ-ｍｅｔ調節劑醫藥組合物
CA2939546C (en) Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
CN104736538B (zh) 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途
CN112047892B (zh) 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体
WO2018059556A1 (zh) 激酶抑制剂化合物的多晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用
WO2023160727A1 (zh) 吲唑类化合物用于治疗银屑病的用途
JP2022000451A (ja) ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法
WO2018157803A1 (zh) 维奈妥拉的晶型及其制备方法
WO2012126385A1 (zh) 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
CN109400598B (zh) 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
KR20130100237A (ko) Ｎ－（４－（２－아미노－３－클로로피리딘－４－일옥시）－３－플루오로페닐）－４－에톡시－１－（４－플루오로페닐）－２－옥소－１，２－디히드로피리딘－３－카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물
CN109311820A (zh) 2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的盐及其用途
TW202302592A (zh) GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法
TWI751220B (zh) 一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的多晶型及其製備方法
TWI774704B (zh) 一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法
WO2021213493A1 (zh) 二氢萘啶类化合物的晶型及其用途
WO2015096119A1 (zh) 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
WO2018177276A1 (zh) 一种微管蛋白抑制剂的a晶型
CN105085421B (zh) 奥比特嗪‑富马酸盐、水合物、晶型及其制备方法
WO2021204142A1 (zh) 胆汁酸衍生物盐、其晶型结构及它们的制备方法和应用
WO2021213486A1 (zh) 二氢萘啶类化合物的晶型及其用途
WO2013013594A1 (zh) 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法
WO2022017208A1 (zh) 作为TGF-βR1抑制剂的吡啶氧基连吡唑类化合物的盐型、晶型以及其药物组合物
CN113149998B (zh) 2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式