KR20130100237A

KR20130100237A - Ｎ－（４－（２－아미노－３－클로로피리딘－４－일옥시）－３－플루오로페닐）－４－에톡시－１－（４－플루오로페닐）－２－옥소－１，２－디히드로피리딘－３－카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20130100237A
Application number: KR1020127031220A
Authority: KR
Inventors: 딜비르 에스. 빈드라; 마두시리 예시완트 고칼레; 클레투스 존 누네스; 빅터 더블유. 로쏘; 그레첸 엠. 슈뢰더; 아짓 비. 타쿠르; 샤오티안 인
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2013-09-10
Also published as: JP5820874B2; SG184891A1; ES2533075T3; EP2563763A1; WO2011137274A1; SMT201500069B; US20130039989A1; JP2013525455A; PT2563763E; CN102971296A; US8911785B2; EP2563763B1; CN102971296B; MY183769A; DK2563763T3; SI2563763T1; RS53790B1; US20150065719A1; HRP20150105T1; AU2011245269A1

Abstract

N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 및 그의 염의 염 및 결정질 형태가 개시되어 있다. 또한, N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 1종 이상의 결정질 형태를 포함하는 1종 이상의 제약 조성물, 암 및/또는 다른 증식성 질환을 치료하기 위하여 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 1종 이상의 결정질 형태를 사용하는 하나 이상의 방법, 및 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 및 그의 염의 결정질 형태를 제조하는 방법이 개시되어 있다.

Description

Ｎ－（４－（２－아미노－３－클로로피리딘－４－일옥시）－３－플루오로페닐）－４－에톡시－１－（４－플루오로페닐）－２－옥소－１，２－디히드로피리딘－３－카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING N-(4-(2-AMINO-3-CHLOROPYRIDIN-4-YLOXY)-3-FLUOROPHENYL)-4-ETHOXY-1-(4-FLUOROPHENYL)-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDINE-3-CARBOXAMIDE}

본 발명은 일반적으로 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 제약 조성물, 및 암 및/또는 다른 증식성 질환을 치료하기 위하여 상기 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태 및 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 개시되어 있다.

간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)로도 지칭되는 Met는 주로 상피 세포에서 발현되지만, 내피 세포, 근육모세포, 조혈세포 및 운동 뉴런에서도 확인되었다. 간세포 성장 인자의 과다발현 및 Met의 활성화는 다수의 상이한 종양 유형의 발병 및 진행뿐만 아니라 전이성 질환의 촉진과 연관되어 있다.

화합물, N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드는 화학식 I의 구조를 가지며 본원에서는 "화합물 I"로서 지칭된다.

<화학식 I>

화합물 I, 화합물 I의 제조 방법, 및 화합물 I를 사용하는 치료 방법이 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0114033 A1에 개시되어 있다. 이 문헌은 본 양수인에게 양도되며 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. WO 2009/094427 (PCT/US2009/031665)도 또한 화합물 I를 제조하는 방법을 개시한다.

화합물 I는 Met-관련 암을 치료하는데 유용하다. 그러나, 화합물 I를 환자의 질환을 치료하기 위해 사용하기 전에, 이는 환자에게 투여될 수 있는 제약 조성물로; 예를 들어, 경구, 점막, 비경구, 또는 경피 투여에 적합한 투여 형태로 제제화되어야만 한다. 경구 투여용 제제가 바람직하고 그 이유는 이들이 다른 제제보다 투여하기에 더 편리하고 용이하기 때문이다. 또한, 경구 투여 경로는 비경구 투여의 통증과 불편함을 회피한다. 따라서, 경구 투여용 제제는 환자들이 선호하며, 전형적으로 투여 일정에 대해 환자 순응도가 더 양호해진다.

전형적으로, 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 목적하는 특성, 예를 들어, 용해 속도, 용해도, 생체이용률, 및/또는 저장 안정성 등의 균형을 갖는 활성 성분의 형태가 추구된다. 예를 들어, 충분히 가용성이고 생체이용가능한 형태가 제약 조성물의 제조, 준비, 및/또는 저장 도중 바람직하지 않은 용해도 및/또는 생체이용률 프로파일을 갖는 또 다른 형태로 전환되지 못하도록 충분한 안정성, 용해도, 및 생체이용률을 갖는 활성 성분의 형태가 추구된다. 또한, 예를 들어, 제조 공정 도중, 활성 성분이 단리되고/되거나 정제되는 것을 가능하게 하는 활성 성분의 형태가 또한 추구될 수 있다.

본 발명은 놀랍게도 제약 조성물에서 추구되는 특성의 균형을 제공하는 화합물 I의 1종 이상의 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 다른 중요 측면에 관한 것이다.

발명의 개요

본원에는 형태 N-1을 포함하는 화합물 I의 제1 결정질 형태가 기재된다.

<화학식 I>

형태 H1.5-2를 포함하는 화합물 I의 제2 결정질 형태가 기재된다.

형태 H-1을 포함하는 화합물 I의 모노-염산 염의 제1 결정질 형태가 기재된다.

형태 N-2를 포함하는 화합물 I의 모노-염산 염의 제2 결정질 형태가 기재된다.

화합물 I의 인산 염이 기재된다.

추가로 본원에는 화합물 I의 1종 이상의 결정질 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 1종 이상의 제약 조성물이 기재된다.

추가로 본원에는 암 및/또는 다른 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 일정량의 화합물 I (여기서 화합물 I 또는 그의 염은 결정질 형태로 제공됨)를 투여하는 것을 포함하는, 암 및/또는 다른 증식성 질환을 치료하는 하나 이상의 방법이 기재된다.

본 발명은 하기 기재된 첨부된 도면을 참조로 예시된다.
도 1은 화합물 I의 N-1 형태의 관측 (실온 (r.t.)에서) 및 모의 (약 25℃의 온도(T)에서) 분말 x-선 회절 (PXRD) 패턴 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 나타낸다.
도 2는 화합물 I의 H1.5-2 형태의 관측 (r.t.에서), 하이브리드(hybrid) 모의 (r.t.에서), 및 모의 (약 -30℃에서) PXRD 패턴 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 나타낸다.
도 3은 화합물 I의 모노-염산 염의 H-1 형태의 관측 (r.t.에서) 및 모의 (약 25℃에서) PXRD 패턴 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 나타낸다.
도 4는 화합물 I의 모노-염산 염의 N-2 형태의 관측 (r.t.에서) PXRD 패턴 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 나타낸다.
도 5는 화합물 I의 인산 염의 관측 (r.t.에서) PXRD 패턴 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 나타낸다.
도 6은 화합물 I의 N-1 형태의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도(thermogram)를 나타낸다.
도 7은 화합물 I의 H1.5-2 형태의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 8은 화합물 I의 염산 염의 H-1 형태의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 9는 화합물 I의 염산 염의 N-2 형태의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 10은 화합물 I의 인산 염의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 11은 화합물 I의 N-1 형태의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 12는 화합물 I의 H1.5-2 형태의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 13은 화합물 I의 염산 염의 H-1 형태의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 14는 화합물 I의 염산 염의 N-2 형태의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 15는 화합물 I의 인산 염의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 16은 화합물 I의 N-1 형태의 고체 상태(solid state) 핵 자기 공명 스펙트럼 (ssNMR)을 나타낸다.
도 17은 화합물 I의 HCl 염의 N-2 형태의 ssNMR을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 당업자가 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 명확화를 이유로 별도의 실시양태의 맥락으로 상기 및 하기 기재된 발명의 특정 특징은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 반대로, 간결성을 이유로 단일 실시양태의 맥락으로 기재된 발명의 다양한 특징은 또한 그의 하위-조합(sub-combination)을 형성하도록 조합될 수 있다.

구체적 형태, 예를 들어 "N-1" 등을 특성화하기 위해 본원에서 사용된 명칭은 단지 식별자이고 이는 본원에 제시된 특성화 정보에 따라 해석되어야 하고 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 보유한 임의의 다른 물질을 배제시키도록 제한되어서는 안 된다.

본원에 설명된 정의는 본원에 참고로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및/또는 특허 출원 공개에 개시된 정의에 우선한다.

"약"이라는 단어가 앞에 기재된 성분의 양, 중량 백분율, 온도 등을 표시하는 모든 수는 단지 근사치로서, 명시된 수의 상하로 약간의 변형치를 사용하여 명시된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있게 되는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, "약"이라는 단어가 앞에 기재된 수치 파라미터는 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최저한, 및 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도, 보고된 유효 숫자의 수의 견지에서 및 통상의 반올림 법을 적용하여 해석되어야 한다.

모든 측정치는 실험 오차에 적용되고 발명의 취지 내에 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "다형체"는 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온과 동일한 화학 구조이지만 상이한 공간적 배치를 갖는 결정질 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 급격한 최대치를 갖는 확정적인 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 순수한"은 언급된 화합물 I의 결정질 형태가 그러한 결정질 형태의 중량을 기준으로 약 90 중량% 이상의, 형태 N-1 및 형태 H1.5-2로부터 선택된 형태를 함유하는 것을 의미한다. 용어 "약 90 중량% 이상"은 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하고자 하는 의도는 아니면서, 언급된 결정질 형태의 중량을 기준으로 예를 들어, 약 90, 90, 약 91, 91, 약 92, 92, 약 93, 93, 약 94, 94, 약 95, 95, 약 96, 96, 약 97, 97, 약 98, 98, 약 99, 99, 및 약 100 중량%를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화합물 I의 결정질 형태의 나머지 부분은 화합물 I의 다른 형태(들) 및/또는, 예를 들어, 결정질 형태의 제조시, 발생하는 반응 불순물 및/또는 처리 불순물을 포함할 수 있다.

예를 들어, 화합물 I의 결정질 형태는 결정질 형태가 현 시점에서 공지되어 있고 당 분야에 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정된 바와 같이 그러한 결정질 형태의 중량을 기준으로 90 중량% 이상의, 형태 N-1 및 형태 H1.5-2로부터 선택된 형태; 및 그러한 결정질 형태의 중량을 기준으로 약 10 중량% 미만의, 화합물 I의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 처리 불순물을 포함하는 물질을 함유하는 경우, 실질적으로 순수하다고 간주될 수 있다.

반응 불순물 및/또는 처리 불순물의 존재는 예를 들어 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광분석법, 질량 분광측정법, 및/또는 적외선 분광분석법과 같은 당 분야에 공지된 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 파라미터 "분자/비대칭 단위"는 비대칭 단위 중 화합물 I의 분자의 수를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 단위 셀 파라미터 "분자/단위 셀"은 단위 셀 중 화합물 I의 분자의 수를 지칭한다.

용해시, 화합물 I의 결정질 형태는 그의 결정질 구조를 상실하며, 따라서 화물 I의 용액으로서 지칭된다. 본원에 개시된 화합물 I의 1종 이상의 결정질 형태를 사용하여 화합물 I의 1종 이상의 결정질 형태가 용해되고/되거나 현탁되어 있는 1종 이상의 액체 제제를 제조할 수 있다.

"치료 유효량"은 단독, 또는 추가의 치료제와 조합하여 투여시 질환 및/또는 상태 및/또는 질환 및/또는 상태의 진행을 예방, 억제, 및/또는 개선하는데 유효한 양을 의미한다. 예를 들어, 유효한 항암제는 환자의 생존성을 연장하고, 신생물과 연관된 급속 증식 세포 성장을 억제하거나, 신생물의 퇴행을 야기한다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "유전자 증폭"은 Met가 코딩되는 염색체의 Met 유전자 또는 단편의 복수 사본을 산출하는 DNA 단편의 선택적 합성을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "활성화 Met 돌연변이"는 구성적으로 (즉 영구적으로) 인산화된 Met 단백질의 생성을 야기하는 Met의 DNA 서열의 선택적 변화를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "HGF 자극"은 그의 동족(cognate) 수용체 (Met)를 수용체를 활성화하도록 하는 방식으로 결합시켜 결과적으로 표현형 반응을 초래하는 HGF의 능력을 의미한다. Met의 경우에, 이는 세포 증식, 운동성, 분화 및/또는 생존일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자"는 인간, 소, 말, 개, 및 고양이를 비롯한 모든 포유동물 종을 포괄한다.

화합물 I 및 염의 결정질 형태는 표 1에 제시되어 있다.

형태 N-1

화합물 I의 제1 결정질 형태는 본원에서 "형태 N-1" 또는 "N-1 형태"로서 언급되는 니트(neat) 결정질 형태를 포함한다.

한 실시양태에서, N-1 형태는 다음과 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하며, 여기서 형태 N-1의 단위 셀 파라미터는 약 25℃의 온도에서 측정된 것이다.

셀 치수:

a = 14.45 Å

b = 19.21 Å

c = 8.89 Å

α = 90.0°

β = 95.7°

γ = 90.0°

공간 군: P2₁/c

화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1

용적 = 636 Å³

밀도 (계산치) = 1.388 g/cm³.

한 실시양태에서, N-1 형태는 다음과 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하며, 여기서 형태 N-1의 단위 셀 파라미터는 약 -30℃의 온도에서 측정된 것이다.

셀 치수:

a = 14.43 Å

b = 19.17 Å

c = 8.83 Å

α = 90.0°

β = 95.4°

γ = 90.0°

공간 군: P2₁/c

화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1

용적 = 608 Å³

밀도 (계산치) = 1.401 g/cm³.

또 다른 실시양태에서, N-1 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 패턴에 따르는 모의 PXRD 패턴 및/또는 실질적으로 도 1에 나타낸 패턴에 따르는 관측 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, N-1 형태는 6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2; 및 23.0±0.2로부터 선택된, 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD 패턴 (약 25℃의 온도에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 N-1의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된다.

추가의 실시양태에서, N-1 형태는 실질적으로 표 2에 열거된 바와 같은 분율 원자 좌표(fractional atomic coordinate)를 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, N-1 형태는 실질적으로 도 6에 나타낸 것에 따르는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다. N-1 형태는 약 211℃ 내지 약 217℃ 범위의 융점을 특징으로 할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, N-1 형태는 TGA 온도기록도를 특징으로 하며, 여기서 N-1 형태는 약 175℃의 온도로 가열시 중량 손실이 전혀 없거나 아니면 최소 중량손실을 겪는다.

추가의 실시양태에서, N-1 형태는 도 11에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, N-1 형태는 실질적으로 도 16에 나타낸 스펙트럼에 따르는 고체 상태 핵 자기 공명 스펙트럼 (ssNMR)을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 제1 결정질 형태는 실질적으로 순수하다.

추가의 실시양태에서, 화합물 I의 제1 결정질 형태는 제1 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 형태 N-1을 함유한다.

추가의 실시양태에서, 실질적으로 순수한 제1 결정질 형태는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 총 피크 면적의 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더 바람직하게는 약 2% 미만이 모의 PXRD 패턴에는 없는 피크로부터 발생된 것인 실질적으로 순수한 상 동질성(phase homogeneity)을 갖는다. 가장 바람직하게는, 실질적으로 순수한 제1 결정질 형태는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 총 피크 면적의 약 1% 미만이 모의 PXRD 패턴에는 없는 피크로부터 발생된 것인 실질적으로 순수한 상 동질성을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 제1 결정질 형태는 형태 N-1로 본질적으로 이루어진다. 당해 실시양태의 제1 결정질 형태는 제1 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 형태 N-1을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 제1 결정질 형태; 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 실질적으로 순수한 형태 N-1; 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 치료 유효량의 형태 N-1은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 1종 이상의 제약 조성물을 제공한다.

추가의 실시양태는 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화합물 I (여기서 화합물 I는 형태 N-1을 포함하는 제1 결정질 형태로 제공됨)을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다. 당해 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 교모세포종/성상세포종, 흑색종, MFH/섬유육종, 및 중피종; 및 바람직하게는, 폐암, 두경부암, 위암, 또는 방광암으로부터 선택된 증식성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 방법은 형태 N-1로 본질적으로 이루어진 화합물 I를 투여하는 것을 포함한다.

형태 H1.5-2

화합물 I의 제2 결정질 형태는 본원에서 "형태 H1.5-2" 또는 "H1.5-2 형태"로서 언급되는 1.5수화물 결정질 형태를 포함한다. 1.5수화물 형태 H1.5-2는 화합물 I의 각각의 분자에 대해 1.5개 이하의 물 분자를 포함한다.

한 실시양태에서, H1.5-2 형태는 다음과 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하며, 여기서 형태 H1.5-2의 단위 셀 파라미터는 약 -30℃의 온도에서 측정된 것이다.

셀 치수:

a = 11.62 Å

b = 23.86 Å

c = 9.09 Å

α = 90.0°

β = 84.4°

γ = 90.0°

공간 군: P2₁/c

화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1

용적 = 627 Å³

밀도 (계산치) = 1.430 g/cm³.

또 다른 실시양태에서, H1.5-2 형태는 실질적으로 도 2에 나타낸 패턴에 따르는 모의 분말 x-선 회절 (PXRD) 패턴 및/또는 실질적으로 도 2에 나타낸 패턴에 따르는 관측 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, H1.5-2 형태는 7.4±0.2; 10.4±0.2; 12.2±0.2; 13.4±0.2; 18.9±0.2; 19.7±0.2; 21.5±0.2; 및 22.0±0.2로부터 선택된, 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴 (약 25℃의 온도에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 H1.5-2의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된다.

추가의 실시양태에서, H1.5-2 형태는 실질적으로 표 3에 열거된 바와 같은 분율 원자 좌표를 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, H1.5-2 형태는 실질적으로 도 7에 나타낸 것에 따르는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, H1.5-2 형태는 약 150℃의 온도로 가열시 형태 H1.5-2의 샘플의 중량을 기준으로 약 2 내지 약 5 중량%의 범위의 중량 손실을 갖는 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, H1.5-2 형태는 도 12에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 온도기록도를 나타낸다.

추가의 실시양태에서, 화합물 I의 제2 결정질 형태는 실질적으로 순수하다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 제2 결정질 형태는 제2 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 형태 H1.5-2를 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 실질적으로 순수한 제2 결정질 형태는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 총 피크 면적의 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더 바람직하게는 약 2% 미만이 모의 PXRD 패턴에는 없는 피크로부터 발생된 것인 실질적으로 순수한 상 동질성을 갖는다. 가장 바람직하게는, 실질적으로 순수한 제2 결정질 형태는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 총 피크 면적의 약 1% 미만이 모의 PXRD 패턴에는 없는 피크로부터 발생된 것인 실질적으로 순수한 상 동질성을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 제2 결정질 형태는 H1.5-2로 본질적으로 이루어진다. 당해 실시양태의 제2 결정질 형태는 제2 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 H1.5-2를 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 형태 H1.5-2; 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 실질적으로 순수한 형태 H1.5-2; 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 치료 유효량의 형태 H1.5-2는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 1종 이상의 제약 조성물을 제공한다.

추가의 실시양태는 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화합물 I (여기서 화합물 I는 형태 H1.5-2를 포함하는 제2 결정질 형태로 제공됨)을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다. 당해 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 교모세포종/성상세포종, 흑색종, MFH/섬유육종, 및 중피종; 및 바람직하게는, 폐암, 두경부암, 위암, 또는 방광암으로부터 선택된 증식성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 방법은 형태 H1.5-2로 본질적으로 이루어진 화합물 I를 투여하는 것을 포함한다.

형태 H-1

화합물 I의 모노-염산 염의 제1 결정질 형태는 본원에서 "형태 H-1" 또는 "H-1 형태"로서 언급되는 1수화물 결정질 형태를 포함한다. 화합물 I의 모노-염산 염의 1수화물 결정질 형태는 화합물 I의 각각의 몰에 대해 HCl 1몰 및 물 1몰 이하를 포함한다.

한 실시양태에서, H-1 형태는 다음과 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하며, 여기서 형태 H-1의 단위 셀 파라미터는 약 25℃의 온도에서 측정된 것이다.

셀 치수:

a = 14.45 Å

b = 25.34 Å

c = 7.09 Å

α = 90.0°

β = 100.2°

γ = 90.0°

공간 군: P2₁/c

화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1

용적 = 638 Å³

밀도 (계산치) = 1.476 g/cm³.

한 실시양태에서, H-1 형태는 다음과 거의 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하며, 여기서 형태 H-1의 단위 셀 파라미터는 약 -50℃의 온도에서 측정된 것이다.

셀 치수:

a = 14.42 Å

b = 25.38 Å

c = 7.02 Å

α = 90.0°

β = 100.1°

γ = 90.0°

공간 군: P2₁/c

화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1

용적 = 632 Å³

밀도 (계산치) = 1.443 g/cm³.

또 다른 실시양태에서, H-1 형태는 실질적으로 도 3에 나타낸 패턴에 따르는 모의 PXRD 패턴 및/또는 실질적으로 도 3에 나타낸 패턴에 따르는 모의 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, H-1 형태는 6.3±0.2, 7.0±0.2, 9.4±0.2, 15.5±0.2, 16.6±0.2, 18.7±0.2, 20.7±0.2, 및 23.9±0.2로부터 선택된, 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD 패턴 (약 25℃의 온도에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 H-1의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된다.

추가의 실시양태에서, H-1 형태는 실질적으로 표 4에 열거된 바와 같은 분율 원자 좌표를 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, H-1 형태는 실질적으로 도 8에 나타낸 것에 따르는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, H-1 형태는 도 13에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 온도기록도를 나타낸다.

추가의 실시양태에서, 화합물 I의 H-1 형태는 실질적으로 순수하다.

형태 N-2

화합물 I의 모노-염산 염의 제2 결정질 형태는 본원에서 "형태 N-2" 또는 "N-2 형태"로서 언급되는 니트 결정질 형태를 포함한다. 화합물 I의 모노-염산 염의 제2 결정질 형태는 화합물 I의 각각의 몰에 대해 HCl 1몰을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, N-2 형태는 실질적으로 도 4에 나타낸 패턴에 따르는 모의 PXRD 패턴 및/또는 실질적으로 도 4에 나타낸 패턴에 따르는 모의 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, N-2 형태는 6.4±0.2, 9.6±0.2, 10.4±0.2, 11.2±0.2, 14.0±0.2, 15.2±0.2, 16.5±0.2, 19.1±0.2, 및 22.0±0.2로부터 선택된, 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD 패턴 (약 25℃의 온도에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 특징으로 하며, 여기서 형태 N-2의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된 것이다.

추가의 실시양태에서, N-2 형태는 실질적으로 도 9에 나타낸 것에 따르는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, N-2 형태는 도 14에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, N-2 형태는 실질적으로 도 17에 나타낸 스펙트럼에 따르는 고체 상태 핵 자기 공명 스펙트럼 (ssNMR)을 특징으로 한다.

추가의 실시양태에서, 화합물 I의 N-2 결정질 형태는 실질적으로 순수하다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 모노-염산 염의 제2 결정질 형태는 형태 N-2의 중량을 기준으로 하여 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 모노-염산 염의 실질적으로 순수한 제2 결정질 형태는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 총 피크 면적의 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더 바람직하게는 약 2% 미만이 모의 PXRD 패턴에는 없는 피크로부터 발생된 것인 실질적으로 순수한 상 동질성을 갖는다. 가장 바람직하게는, 화합물 I의 모노-염산 염의 실질적으로 순수한 제2 결정질 형태는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 총 피크 면적의 약 1% 미만이 모의 PXRD 패턴에는 없는 피크로부터 발생된 것인 실질적으로 순수한 상 동질성을 갖는다.

인산 염

화합물 I의 각각의 몰에 대해 인산 1몰을 포함하는 화합물 I의 인산 염이 제공된다. 화합물 I의 인산 염은 무정형, 결정질, 또는 그의 혼합물일 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 I의 인산 염은 실질적으로 도 5에 나타낸 패턴에 따르는 관측 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 인산 염은 4.8±0.2, 6.1±0.2, 7.4±0.2, 9.2±0.2, 9.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.3±0.2, 16.9±0.2, 22.5±0.2, 및 23.5±0.2로부터 선택된, 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD 패턴 (약 25℃의 온도에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 특징으로 하며, 여기서 염의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된다.

추가의 실시양태에서, 화합물 I의 인산 염은 실질적으로 도 10에 나타낸 것에 따르는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 인산 염은 도 15에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 TGA 온도기록도를 나타낸다.

형태 N-1은 놀랍게도 이것이 의약품의 제조 및 화합물 I를 환자에게 투여하기에 적합하게 하는 특성의 조합을 갖기 때문에 유리하다. 형태 N-1은 적합한 화학적 및 물리적 안정성, 예컨대 목적하는 투여 형태로의 처리 동안의 형태의 안정성 및/또는 저장 동안의 안정성을 갖는다. 형태 N-1은 몇몇 상이한 온도 및 습도 조건에서 시험하여 명시된 바와 같이 적합한 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다.

화합물 I는 임의의 적합한 경로로, 바람직하게는 그러한 경로에 적합하게 된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I는 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트(adjuvant), 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구, 점막, 국소, 직장, 폐로 (예컨대 흡입 분무에 의해), 또는 비경구 (혈관내, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기술 포함함) 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 I의 결정질 형태 N-1 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 제약 조성물은 치료상 허용되는 양의 화합물 I의 형태 N-1을 포함한다.

본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 및 비히클에는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화성 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 D-a-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN) 계면활성제 (아이씨아이 아메리카즈, 인코포레이티드(ICI Americas, Inc.), 델라웨어) 또는 다른 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드상 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린 (2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함함), 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.

본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은 예를 들어, 임의의 허용되는 적합한 경구 제제를 통해 경구 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제에는 예를 들어, 정제; 트로키; 로젠지; 수성 또는 유성 현탁액; 분산성 분말 또는 과립; 에멀젼; 경질 또는 연질 캡슐; 시럽; 및 엘릭시르가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 경구 투여용으로 의도된 제약 조성물은 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고 감미제, 향미제, 착색제, 완화제(demulcent), 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다.

예시적인 부형제에는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 및 인산나트륨 등; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 및 알긴산 등; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 및 아카시아 등; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 활석 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

유성 현탁액은 예를 들어, 화합물 I의 형태 N-1을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 등; 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 등에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다.

본원에서 고려되는 제약 조성물은 예를 들어, 임의의 제약상 허용되는 적합한 주사가능한 조성물을 통해 또한 정맥내, 피하, 및/또는 근육내 전달될 수 있다. 형태 N-1은 허용되는 비히클 및 용매, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액 등을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수-중-유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유성 현탁액에 용해되고/되거나 분산되어 주사용 조성물을 제공할 수 있다.

멸균 주사용 수-중-유 마이크로에멀젼은 예를 들어, 1) 화합물 I의 형태 N-1을 유성 상, 예를 들어 대두 오일과 레시틴의 혼합물 등에 용해시키고; 2) 오일 상을 함유하는 화합물 I를 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 처리하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.

본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 좌제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 허용되고 적합한 직장 제제를 통해 추가로 투여될 수 있다. 좌제는 화합물 I의 형태 N-1을 직장 온도에서 액체이지만 직장 온도 미만의 온도에서 고체인 1종 이상의 적합한 무자극(non-irritating) 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은 예를 들어, 임의의 허용되고 적합한 국소 제제를 통해 투여될 수 있고, 이에는 예를 들어, 크림; 연고; 젤리; 용액; 현탁액, 경피 패치; 및 비강내 흡입제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 출원의 목적상, 국소 제제에는 구강 세척액 및 가글액이 포함된다.

경구 투여용으로, 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 정제 및 환제는 격막(barrier membrane) 또는 장용 코팅, 예를 들어 에틸 셀룰로스 및 메타크릴산 중합체 등을 갖도록 추가로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다. 화합물 I의 형태 N-1은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 투여를 편리하게 하기 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 팽윤성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 포비돈을 추가로 함유하여 지속 방출 제제를 제공할 수 있다.

제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 특정 양을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이었다. 예를 들어, 이들은 약 1 내지 200 mg, 바람직하게는 약 1 내지 150 mg, 더 바람직하게는 약 5 내지 100 mg의 화합물 I의 양을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물의 적절한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 폭넓게 달라질 수 있지만, 또 다시 통상의 방법을 사용하여 결정될 수 있다.

국소 투여용으로 적합한 제제에는 피부를 통해 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체 제제 (예를 들어, 도찰제, 로션, 연고, 크림, 또는 페이스트) 및 눈, 귀, 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제가 포함된다. 본 발명의 화합물의 활성 성분의 적합한 국소 용량은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1회 또는 2회 투여되는 0.1 mg 내지 150 mg이다. 국소 투여용으로, 활성 성분은 제제의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있지만, 이는 제제의 10% w/w 만큼, 그러나 바람직하게는 5% w/w 이하, 더 바람직하게는 0.1% 내지 1%를 포함할 수 있다.

연고로 제제화될 경우, 형태 N-1은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기제 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 수-중-유 크림 기제를 사용하여 크림으로 제제화될 수 있다. 원하는 경우, 크림 기제의 수성 상은, 예를 들어 30% w/w 이상의 다가 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예에는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.

화합물 I는 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 경피 투여는 저장소 및 다공질 막 유형 또는 고체 매트릭스 변형체(variety) 중 어느 하나의 패치를 사용하여 완수될 것이다. 어느 경우에나, 활성제는 막을 통해 활성제 투여가능한 접착제 내로 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 지속적으로 전달되고, 이는 수용자의 피부 또는 점막에 접촉된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 조절되고 예정된 흐름의 활성제가 수용자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우, 캡슐화제가 또한 막으로서 기능할 수 있다.

본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 수단으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 이 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 이는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일과의 혼합물 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 없이 소위 유화 왁스를 이루고, 이 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 이룬다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제에는 단독 또는 왁스와 함께의 트윈 60 계면활성제, 스판(SPAN) 80 계면활성제 (아이씨아이 아메리카즈 인코포레이티드, 델라웨어), 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트, 또는 당분야에 주지된 다른 물질이 포함된다.

제제용으로 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장품 특성을 달성하는 것을 기준으로 하고, 그 이유는 제약 에멀젼 제제에 사용될 가능성이 있는 대부분의 오일 중 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위하여 적합한 점조도를 갖는 바람직하게는 비지성(non-greasy), 비오염성(non-staining) 및 워셔블(washable) 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 측쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 필요한 특성에 따라 조합으로 사용될 수 있다. 별법으로, 고 융점 지질, 예컨대 화이트 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.

비경구 투여용 제제는 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 사용될 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물 I의 형태 N-1은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 분야에 주지되고 널리 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 생리식염수, 덱스트로스, 또는 물을 포함하는 적합한 담체를 갖는, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캡티솔(CAPTISOL)^®), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀(micellar) 가용화제 (즉, 트윈 80 계면활성제)를 갖는 조성물로서 주사로 투여될 수 있다.

멸균 주사가능 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 무독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 당해 목적상 임의의 무자극성(bland) 고정 오일이 사용될 수 있고, 이에는 합성 모노- 또는 디글리세리드가 포함된다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에서 사용된다.

약물의 직장 투여용 좌제는 약물을 적합한 무자극 부형제, 예컨대 코코넛 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있고 이는 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출한다.

본 발명의 제약 조성물은 통상적인 제약 방법에 따라서 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 조작에 적용될 수 있고/있거나 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다.

화합물 I; 및 임의로 키나제 억제제 (소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제, 항생제, 또는 항혈관 과다증식 화합물로부터 선택된 추가의 작용제; 및 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 본 발명의 제약 조성물. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다. 이러한 조성물은 임의로, 예를 들어 키나제 억제제 (소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제, 항생제, 또는 항혈관 과다증식 화합물을 포함하는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다.

화합물 I의 형태 N-1을 포함하는 제약 조성물

(i) 형태 N-1의 화합물 I의 입자; (ii) 안정화제; 및 (iii) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공되며; 여기서 상기 입자는 1 내지 50 마이크로미터 범위의 직경 (D₉₀)을 갖고 상기 안정화제는 상기 입자 상에 배치된다. 용어 "배치된(disposed)"은 본원에 사용되어 안정화제가 화합물 I의 형태 N-1 입자와 충분히 접촉하여 형태 N-1 입자가 수분 또는 물에 노출시 1.5수화물 형태 H1.5-1로의 전환을 포함하여 다른 형태로 전환하는 것을 최소화하거나 방지하는 것을 의미한다. 안정화제는 입자의 표면의 부분 피복 또는 완전 피복을 제공할 수 있거나, 별법으로 입자 표면상으로 및/또는 입자 내로 부분적으로 또는 완전히 흡착될 수 있다.

화합물 I의 형태 N-1을 포함하는 미세현탁액(microsuspension) 제약 조성물

화합물 I의 니트 N-1 형태는 pH 7.4 및 실온에서 약 0.25 ㎍/ml의 수용해도를 갖는다. 그러나, 수성 매질의 존재하에, 니트 결정질 형태 N-1은 결정질 1.5수화물 형태 H1.5-2로 전환될 수 있다. 1.5수화물 형태 1.5-2는 형태 N-1에 비해 더 낮은 수용해도, 및 부수적으로, 더 낮은 용해 속도 및 더 낮은 생체이용률을 갖는다. 현탁액 중 화합물의 생체이용률을 증가시키는 한 방법은 수성 매질과 접촉하는 입자의 표면적을 증가시키는 것이고, 이는 입자 크기를 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 그러나, 대략 1 마이크로미터의 직경 미만으로의 입자 크기의 감소는 초미세(sub-micron) 현탁액을 제조하고, 안정화하고, 멸균하는 특수화된 밀링 (milling) 및 분산 기술을 필요로 한다. 1.5수화물 형태 H1.5-2로의 전환에 대해 충분한 저항성이 있어 경구 투여를 가능하게 하는 형태 N-1의 화합물 I의 수성 현탁액이 바람직하다.

출원인은 놀랍게도 화합물 I에 충분한 생체이용률을 제공하여 경구 투여를 가능하게 하기에 적합한 수성 제약 조성물을 발견하였다. 제약 조성물은 수성 매질 중에 분산된 화합물 I의 입자를 포함하는 수성 미세현탁액이다. 화합물 I의 입자는 무수 결정질 형태 N-1으로 존재하고 수화에 대해 충분한 저항성이 제공되어 투여 전에 수성 매질 중 1.5수화물 결정질 형태 H1.5-2로의 전환을 예방하고/하거나 저해한다. 입자를 무수 형태 N-1로 유지함으로써, 화합물 I는 충분한 용해도, 용해 속도, 및/또는 생체이용률을 갖는 수성 미세현탁액으로 제공될 수 있어 화합물 I의 경구 투여를 가능하게 할 수 있다. 추가로, 미세현탁액은 화합물 I, 형태 N-1의 건조 입자를 수성 비히클 내로 혼합함으로써 화합물 I, 형태 N-1의 안정한 수성 미세현탁액을 제공함으로써 제조될 수 있고, 따라서 특수화된 밀링 및 제조 기술을 필요로 하지 않는다.

미세현탁액은 형태 N-1의 화합물 I의 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 D₉₀ 값에 의해 특성화되는 바와 같은, 입자 직경 1 내지 50 마이크로미터 범위, 바람직하게는 1 내지 30 마이크로미터 범위, 더 바람직하게는, 1 내지 20 마이크로미터 범위를 갖는다. D₉₀ 값을 결정하는 입자 크기 분석은 예를 들어, 광 산란 및 영상 분석을 기반으로 하는 기술과 같은 당 분야에 공지된 다양한 기술에 의해 수행될 수 있다. 미세현탁액의 형태 N-1의 화합물 I의 입자의 농도는 0.1 내지 50 mg/mL의 범위, 바람직하게는, 1 내지 40 mg/mL의 범위, 더 바람직하게는, 2 내지 30 mg/mL의 범위일 수 있다. 예에는 2 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 및 20 mg/mL의 농도를 갖는 미세현탁액이 포함된다.

미세현탁액의 수성 매질은 물 및 임의로 다른 수혼화성 용매를 포함한다. 전형적으로, 수성 매질은 수성 매질의 중량을 기준으로 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 더 바람직하게는, 99 중량% 이상의 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 수성 매질은 다른 수혼화성 용매를 실질적으로 함유하지 않으며, 수성 매질의 중량을 기준으로 예를 들어, 99.8 중량% 이상, 바람직하게는, 99.9 중량% 이상, 더 바람직하게는 99.95 중량%의 물을 포함한다.

미세현탁액은 또한 안정화제를 포함하여 수성 매질 중 N-1 형태의 1.5수화물 형태 H1.5-2로의 전환을 최소화하거나 방지한다. 안정화제는 화합물 I의 미세현탁액의 제조용으로 사용된 수성 매질에 용해된다. 적합한 안정화제의 예에는 셀룰로스 에테르 중합체, 예컨대 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스 (MC), 및 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC)가 포함된다. 미세현탁액 중 안정화제의 적합한 양은 0.01% 내지 5% w/v; 0.05% 내지 5% w/v; 및 0.1% 내지 4% w/v를 포함한다. 한 실시양태에서, 안정화제는 부분적으로 또는 완전히 화합물 I의 입자 상에 배치된다.

한 실시양태에서, 미세현탁액은 수성 매질 중에 분산된 형태 N-1의 화합물 I의 입자 (상기 입자는 1 내지 30 마이크로미터 범위의 직경 (D₉₀)을 가짐); 및 셀룰로스 에테르 중합체로부터 선택된 안정화제 (여기서, 안정화제는 입자 상에 배치됨)를 포함한다. 셀룰로스 에테르 중합체의 예에는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및/또는 메틸 셀룰로스가 포함된다.

미세현탁액은 임의로 계면활성제를 포함하여 미세현탁액의 재구성 도중 고체 입자의 습윤을 증진시킬 수 있다. 적합한 계면활성제에는 양이온성, 음이온성, 및 비이온성 계면활성제가 포함된다. 한 계면활성제 또는 계면활성제의 적합한 혼합물이 미세현탁액 중에 사용될 수 있다. 적합한 계면활성제의 구체적인 예에는 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, 나트륨 알킬 술페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼블록 공중합체, 예컨대 플루로닉(PLURONIC)^® 계면활성제 (아이씨아이 아메리카즈, 델라웨어)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 미세현탁액은 미세현탁액의 용적을 기준으로 0.01 내지 2% w/v 계면활성제, 바람직하게는 0.05 내지 2% w/v 계면활성제, 더 바람직하게는, 0.1 내지 2% w/v 계면활성제를 포함할 수 있다.

미세현탁액은 임의로 현탁화제를 포함하여 화합물 I의 입자의 응집 및/또는 침전을 최소화하거나 방지할 수 있다. 적합한 현탁화제의 예에는 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀(AVICEL)^® PH 101, PH 103, PH 105, 및 PH 200 미세결정질 셀룰로스 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation), 델라웨어)가 포함된다. 1종 이상의 현탁화제가 미세현탁액 중에 사용될 수 있다. 미세현탁액은 미세현탁액의 용적을 기준으로 현탁화제의 양을 0.1 내지 5% w/v, 바람직하게는 0.2 내지 4% w/v, 더 바람직하게는, 0.2 내지 3%의 범위로 포함할 수 있다.

미세현탁액은 임의로 다른 첨가제 및/또는 제제화 아주반트를 포함할 수 있다. 예에는 향미제 및 감미제, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 아스파르팜, 수크로스, 및 다른 시판 감미제가 포함된다. 한 감미제는 심플 시럽(Simple Syrup), 제약 제제 중에 사용되는 물 중 수크로스의 용액이다. 다른 첨가제에는 완충제, 예컨대 제약상 허용되는 약산, 약염기, 또는 그의 혼합물이 포함된다. 바람직한 완충제는 수용성 물질, 예컨대 인산, 아세트산, 그의 염, 그의 혼합물이고, 이는 사용되어 미세현탁액 중 pH를 5 내지 7의 범위로 유지할 수 있다. 또한, 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 또는 그의 혼합물을 가할 수 있다.

미세현탁액은 화합물 I의 입자, 형태 N-1을 수성 매질, 1종 이상의 안정화제, 1종 이상의 계면활성제, 1종 이상의 현탁화제, 및 임의로, 다른 첨가제를 포함하는 제약 비히클과 함께 가함으로써 제조할 수 있다. 다양한 기술, 예컨대 진탕, 혼합, 와류(vortexting), 및/또는 초음파 처리를 사용하여 화합물 I의 입자, 형태 N-1을 비히클 내로 분산시킬 수 있다.

한 실시양태에서,

a) 0.1 내지 5% (w/v)의 안정화제;

b) 0.1 내지 5% (w/v)의 미세결정질 셀룰로스;

c) 0.01 내지 2% (w/v)의 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 도데실 술페이트, 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체; 및

d) 1 내지 40% (w/v)의 감미제

를 포함하는 미세현탁액이 제공된다.

예를 들어, 본 실시양태에서, 안정화제는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및/또는 메틸 셀룰로스로부터 선택될 수 있다.

화합물 I의 형태 N-1을 포함하는 정제 제약 조성물

화합물 I의 니트 N-1 형태는 수용액 중 또는 높은 습도 조건하에 1.5수화물 형태 H1.5-2로 전환될 가능성이 있다. 화합물 I의 형태 N-1을 포함하는 고체 제약 조성물은 저장 도중, 특히 높은 습도 저장 조건에서, 결정질 형태의 변화에 저항하기에 충분한 물리적 안정성을 필요로 한다. 추가로 고체 제약 조성물은 경구 투여시 급속히 붕해되고/되거나 용해되어야 한다.

본 출원인은 놀랍게도 환자에게 투여시 충분한 물리적 안정성 및 적당한 붕해 및 용해를 갖는 결정질 형태 N-1의 화합물 I를 포함하는 정제 제약 조성물을 밝혀내었다. 정제는 형태 N-1의 화합물 I의 미세화된 입자; 안정화제; 붕해제, 충전제, 및 임의로, 다른 아주반트, 예컨대 활택제 및/또는 윤활제를 포함한다. 안정화제는 또한 정제의 성분을 함께 결합시킬 수 있다.

정제를 제조하는 적합한 방법에는 습식 과립화 공정이 포함된다. 습식 과립화 공정은 처리 도중 화합물 I를 무수 형태 N-1로 유지하는데 조력하는 수성 과립화 유체 내로 안정화제를 혼입하는 단계를 포함한다. 안정화제는 용액 또는 발포체(foam)으로서 가해질 수 있다. 안정화제의 제제로의 혼입은 가속 저장 조건하에 정제의 저장을 포함하는, 정제 중의 무수 N-1 형태의 안정성을 개선한다.

정제는 형태 N-1의 화합물 I의 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 D₉₀ 값에 의해 특성화되는 바, 1 내지 50 마이크로미터 범위, 바람직하게는 1 내지 30 마이크로미터 범위, 더 바람직하게는, 1 내지 20 마이크로미터 범위의 입자 직경을 갖는다. 화합물 I의 미세화된 입자는 예를 들어, 제트(jet) 밀링 및 충격 (impact) 밀링을 포함하여 당 분야에 공지된 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, 정제는 형태 N-1의 화합물 I의 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자는 D₉₀ 값에 의해 특성화되는 바, 1 내지 50 마이크로미터 범위, 바람직하게는 1 내지 30 마이크로미터 범위, 더 바람직하게는, 1 내지 20 마이크로미터 범위의 입자 직경을 갖고; 안정화제는 입자 상에 배치된다. 또한 정제와 함께 결합될 수 있는 적합한 안정화제의 예에는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스 (MC), 및 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC)가 포함된다. 안정화제는 입자 상에 배치되어 형태 N-1의 1.5수화물 형태 H1.5-1을 포함하는 다른 형태로의 전환을 방지하거나 이에 대한 저항성을 제공한다.

한 실시양태에서, 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 (i) 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 형태 N-1의 화합물 I; (ii) 2 내지 12 중량%, 바람직하게는 5 내지 9 중량%의 붕해제; (iii) 1 내지 7 중량%, 바람직하게는 3 내지 5 중량%의 안정화제; (iv) 28 내지 87 중량%, 바람직하게는, 59 내지 77 중량%의 충전제; (v) 0.1 내지 1.5 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 0.9 중량%의 윤활제; 및 (vi) 0.1 내지 1.5 중량%, 바람직하게는, 0.2 내지 0.6 중량%의 활택제를 포함하고, 여기서 형태 N-1의 화합물 I는 D₉₀ 값에 의해 특성화되는 바, 5 내지 50 마이크로미터 범위, 바람직하게는 1 내지 30 마이크로미터 범위, 더 바람직하게는, 1 내지 20 마이크로미터 범위의 입자 직경을 갖는 입자로서 제공되고; 상기 안정화제는 형태 N-1의 상기 입자 상에 배치된다. 또한 정제와 함께 결합되는 적합한 안정화제에는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스 (MC), 및 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)가 포함된다. 적합한 충전제에는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 규산칼슘, 및 소르비톨이 포함된다. 적합한 붕해제에는 크로스카르멜로스 나트륨, 전분, 메틸 셀룰로스, 크로스포비돈, 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함된다. 적합한 활택제에는 콜로이드상 이산화규소, 침전된 이산화규소, 실리카, 및 활석이 포함된다. 적합한 윤활제에는 스테아르산마그네슘, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 푸마르산나트륨, 벤조산나트륨, 및 아세트산나트륨이 포함된다. 정제는 형태 N-1의 화합물 I의 상이한 농도; 예를 들어, 25 mg, 50 mg, 및 100 mg로 제제화될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 (i) 20 중량%의 형태 N-1의 화합물 I; (ii) 7 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; (iii) 4 중량%의 히드록시프로필 셀룰로스; (iv) 68 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (v) 0.6 중량%의 스테아르산마그네슘; 및 (vi) 0.4 중량%의 이산화규소를 포함한다.

산란 인자 (SF)로도 공지된 간세포 성장 인자 (HGF)는, 시험관내 콜로니 형성을 방해하는 그의 능력 때문에, 정상 및 신생물 세포 내에서 다중 다면발현성 반응을 유도하는 것으로 공지된 중간엽 유래 시토카인이다 (문헌 [Sonnenberg et al., J. Cell Biol . 123:223-235 (1993)]; [Matsumato et al., Crit . Rev . Oncog ., 3:27-54 (1992)]; 및 [Stoker et al., Nature, 327:239-242 (1987)]). 이들 반응은 상피 및 내피 세포 둘 다에서의 증식, 상피 콜로니의 개별 세포로의 해리, 상피 세포의 운동성 (모토게네시스(motogenesis))의 자극, 세포 생존, 세포 형태형성의 유도 (문헌 [Montesano et al., Cell, 67:901-908 (1991)]), 및 침습의 촉진 (문헌 [Stella et al., Int . J. Biochem . Cell Biol ., 12:1357-1362 (1999)] 및 [Stuart et al., Int. J. Exp . Path ., 81:17-30 (2000)]), 전이가 기저를 이루는 모든 중대한 과정을 포함하는 것으로 공지되어 있다. HGF는 또한 혈관신생을 촉진하는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Bussolino et al., J. Cell Biol ., 119:629-641 (1992)]). 또한, HGF는 조직 재생, 상처 치유, 및 정상 배아 과정에 중대한 역할을 하고, 이들 모두는 세포 운동성 및 증식 둘 다에 따라 달라진다.

HGF는 그의 동족 수용체, Met 단백질 티로신 키나제 수용체, 동정된 원종양 유전자에 결합하는 높은 친화도를 통해 이들 생리 과정을 개시한다 (문헌 [Park et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 84:6379-6383 (1987)] 및 [Bottaro et al., Science, 251:802-804 (1991)]). Met의 성숙 형태는 고도로 글리코실화된 외부 α-서브유닛뿐만 아니라 β-서브유닛과 대형 세포외 도메인, 막관통 부분 및 세포질 티로신 키나제 도메인으로 이루어진다. 리간드 관여(engagement)는 Met 이량체화를 유도하고 이는 결과적으로 자가인산화 활성화 수용체를 생성시킨다. Met의 활성화는 다수 이펙터(effector) 단백질의 동원에 관여하는 주요 세포질 티로신 잔기의 인산 전이 반응에 의해 규정되는 바의 신호 전달 캐스케이드를 촉진한다 (문헌 [Furge et al., Oncogene, 19:5582-5589 (2000)]). 이들에는 PI3-키나제의 p85 서브유닛, 포스포리파제 Cγ (문헌 [Gaul et al., Oncogene, 19:1509-1518 (2000)]), Grb2 및 Shc 어댑터(adaptor) 단백질, 단백질 포스파타제 SHP2 및 Gab1이 포함된다. 후자 어댑터는 리간드 점유에 반응하여 인산화된 티로신이 되는 주요 하류 도킹(docking) 분자로서 출현되었다 (문헌 [Schaeper et al., J. Cell Biol ., 149:1419-1432 (2000)]; [ Bardelli, et al., Oncogene, 18:1139-1146 (1999)] 및 [Sachs et al., J. Cell Biol., 150:1375-1384 (2000)]). 다른 신호전달 분자의 활성화는 HGF 자극 세포, 특히 Ras, MAP 키나제, STAT, ERK-1, -2 및 FAK에 보고되어 있다 (문헌 [Tanimura et al., Oncogene, 17:57-65 (1998)]; [Lai et al., J. Biol . Chem ., 275:7474-7480 (2000)] 및 [Furge et al., Oncogene, 19:5582-5589 (2000)]). 많은 이들 신호전달 분자의 역할은 세포 증식에서 잘 확립되어 있다.

간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)로도 지칭되는 Met는 주로 상피 세포에서 발현되지만, 내피 세포, 근육모세포, 조혈세포 및 운동 뉴런에서도 확인되었다. HGF의 과다발현 및 Met의 활성화는 다수의 상이한 종양 유형의 발병 및 진행뿐만 아니라 전이성 질환의 촉진과 연관되어 있다. Met를 암에 관련시키는 초기 증거는 키나제 도메인 미스센스 돌연변이(missense mutation)의 동정에 의해 뒷받침되어 있고, 이는 개체를 유두형 신장 암종 (PRC) 및 간세포 암종 (HCC) (문헌 [Lubensky et al., Amer . J. Pathology, 155:517-526 (1999)])에 취약하게 한다. Met의 돌연변이 형태는 또한 난소암, 소아 HCC, 위 암종, 두경부 편평세포 암종, 비소세포 폐 암종, 결장직장 전이에서 동정되어 있다 (문헌 [Christensen et al., Cancer Res ., 63:7345-7355 (2003)]; [Lee et al., Oncogene, 19:4947-4953 (2000)] 및 [Direnzo et al., Clin. Cancer Res., 1:147-154 (1995)]). 또한, 암에서의 Met의 역할을 뒷받침하는 추가의 증거는 갑상선, 난소 및 췌장 암종을 포함하는 다양한 종양에서 HGF 및 Met 수용체의 과다발현을 기반으로 한다. 이는 또한 직장결장 암종의 간 전이에서 증폭되는 것으로 입증되어 있다 (문헌 [Rong et al., Cancer Res ., 55:1963-1970 (1995)]; [Rong et al., Cancer Res ., 53:5355-5360 (1993)]; [Kenworthy et al., Br. J. Cancer, 66:243-247 (1992)] 및 [Scarpino et al., J. Pathology, 189:570-575 (1999)]). TPR-Met (CML에서 BCR/Abl에 유사한 활성화 형태)는 기재되어 있고 인간 위 암종에서 동정되었다 (문헌 [Proc . Natl . Acad . Sci., 88;4892-4896 (1991)]). 침습성 유방 암종 환자에서 및 비소세포 폐암 환자에서의 최근 연구에서, 수용체 또는 리간드 중 어느 하나의 발현은 감소된 생존의 예측인자인데, 이는 추가로 Met를 종양 진행에 연관시킨다 (문헌 [Camp et al., Cancer, 86:2259-2265 (1999)] 및 [Masuya et al., Br . J. Cancer, 90:1555-1562 (2004)]). 일반적으로, 중간엽 기원의 대부분의 인간 종양 및 종양 세포주는 HGFR 및/또는 HGF를 부적절하게 발현한다.

다수의 실험 데이터는 종양 침습, 성장, 생존 및 결국 전이를 초래하는 진행에서의 HGF 및 Met의 역할을 뒷받침한다. 전임상적으로, HGF의 트랜스제닉 발현은 결과적으로 전이성 표현형을 생성시키고 (문헌 [Takayama et al., Proc . Natl . Acad. Sci ., 94:701-706 (1997)]), 증폭/과발현 Met는 자발적으로 NIH-3T3 세포를 형질전환시킨다 (문헌 [Cooper et al., EMBO J., 5:2623-2628 (1986)]).

HGF 또는 Met 중 어느 하나를 표적화하는 생물학적 작용제, 예컨대 리보자임, 항체 및 안티센스 RNA는 종양발생을 억제하는 것으로 나타나 있다 (문헌 [Stabile et al., Gene Therapy, 11:325-335 (2004)]; [Jiang et al., Clin . Cancer Res ., 9:4274-4281 (2003)] 및 [Genentech, U.S. Patent No. 6,214,344 (2001)]). 따라서, Met를 표적화하는 선택적인 소분자 키나제 조절제는 Met 수용체 활성화가 원발성 종양 및 2차 전이의 발생 및 진행에 중대한 역할을 하는 암의 치료에 대한 치료 가능성을 갖는 것으로 기대된다. HGF는 또한 종양 성장 및 확산에 중대한 과정인 혈관신생을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 마찬가지로 그 중에서도 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 비만 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염을 포함할 수 있는 혈관신생-의존성 질환에 영향을 주는 이러한 부류의 조절제에 대한 가능성이 있다.

화합물 I는 암, 예를 들어 Met 활성화에 의존성인 암의 치료에 유용하다. Met 활성화는 유전자 증폭, 활성화 Met 돌연변이 및/또는 HGF 자극에 의해 조절된다. 따라서, 치료는 환자에게 화합물 I 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 화합물 I는 공지된 Met 키나제 억제제에 비해 증가된 효능 때문에 암을 치료하는데 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.

한 실시양태에서, 암 치료를 필요로 하는 포유동물에게 결정질 형태 N-1의 화합물 I를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 당해 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 섬유육종, 교모세포종/성상세포종, 흑색종, 및 중피종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 당해 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암, 또는 방광암을 치료하는데 사용된다. 바람직하게는, 치료 유효량의 화합물 I (여기서 화합물 I는 결정질 형태 N-1임)을 투여한다.

한 실시양태에서, Met 활성화에 의존성인 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 결정질 형태 N-1의 화합물 I를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 Met 활성화 (여기서 Met 활성화는 유전자 증폭, 활성화 Met 돌연변이, 및/또는 HGF 자극에 의해 조절됨)에 의존성인 암을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 적어도 암을 치료하는 방법은 화합물 I의 형태 N-1 (여기서 형태 N-1은 실질적으로 순수함)을 투여하는 것을 제공하는 것을 수반한다.

특정 암을 치료하기 위해 투여되는 화합물 I의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여의 경로 및 빈도, 및 사용된 특정 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 통상적으로는 표준 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 약 0.01 내지 500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 하루에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다.

암 치료에 있어서, 화학요법제 및/또는 다른 치료 (예를 들어, 방사선 요법)의 조합이 흔히 유리하다. 제2 (또는 제3) 작용제는 제1 치료제와 동일하거나 상이한 작용 메카니즘을 가질 수 있다. 세포독성 약물 조합을 사용하는 것이 특히 유용할 수 있고 여기서 투여되는 2종 이상의 약물은 상이한 방식으로 또는 세포 주기의 상이한 상으로 작용하고/하거나 여기서 2종 이상의 약물은 중첩되는 독성 또는 부작용을 갖고/갖거나 여기서 조합되는 약물 각각은 환자에 의해 분명히 나타나는 특정 질환 상태를 치료하는데 입증된 효능을 갖는다.

따라서, 화합물 I는 암 또는 다른 증식성 질환에 유용한 다른 항암 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 본원 발명은 추가로 암 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 화합물 I의 형태 N-1의 용도를 포함하고/하거나, 본원 발명은 본원 화합물 I의 형태 N-1을, 이 화합물이 암 치료용으로 다른 항암제 또는 세포독성제 및 치료와 조합하여 사용된다는 설명서와 함께 포함하는 포장물을 포함한다. 본 발명은 추가로 화합물 I의 형태 N-1과 1종 이상의 추가 작용제의 조합을 키트 형태로 포함하고, 예를 들어, 여기서 이들은 키트로서 함께 포장되거나 함께 판매되는 별도 포장에 위치되거나, 함께 제제화되도록 포장된다.

화합물 I는 상기 언급된 상태와 연관된 부작용을 해결하는데 그의 특정 유용성을 위해 선택된 다른 치료제와 함께 제제화되거나 동시-투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I는 오심, 과민반응 및 위의 불쾌감을 예방하는 작용제, 예컨대 항구토제, 및 H₁ 및 H₂ 항히스타민제와 함께 제제화될 수 있다.

문구 "항암 치료"는 예를 들어, 방사선 요법 및 수술을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

다른 항암제는 하기 중 임의의 1종 이상으로부터 선택될 수 있다: 알킬화제 (질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌 유도체, 및 트리아젠 포함); 항혈관신생제 (매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 포함); 항대사물 (아데노신 데아미나제 억제제, 폴산 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체 포함); 항생제 또는 항체 (모노클로날 항체, CTLA-4 항체, 안트라시클린 포함); 아로마타제 억제제; 세포-주기 반응 변형제; 효소; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬제 및 항호르몬제 및 스테로이드 (합성 유사체, 글루코코르티코이드, 에스트로겐/항에스트로겐 [예를 들어, SERM], 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 프로게스테론 수용체 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 [LHRH] 효능제 및 길항제 포함); 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)/인슐린-유사 성장 인자 수용체 (IGFR) 시스템 조절제 (IGFR1 억제제 포함); 인테그린-신호전달 억제제; 키나제 억제제 (다중-키나제 억제제 및/또는 Src 키나제 또는 Src/abl의 억제제, 시클린 의존성 키나제 [CDK] 억제제, panHer, Her-1 및 Her-2 항체, VEGF 억제제, 예컨대 항-VEGF 항체, EGFR 억제제, 미토겐-활성화 단백질 [MAP] 억제제, MEK 억제제, 오로라(Aurora) 키나제 억제제, PDGF 억제제, 및 다른 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제; 미세소관-파괴 인자 작용제, 예컨대 엑테이나시딘 또는 그의 유사체 및 유도체; 미세소관-안정화제, 예컨대 탁산, 및 자연-발생 에포틸론 및 그의 합성 및 반합성 유사체; 미세소관-결합, 탈안정화제 (빈카 알칼로이드 포함); 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 백금 배위 착체; 신호 전달 억제제; 및 항암제 및 세포독성제로서 사용되는 다른 작용제, 예컨대 생물학적 반응 변형제, 성장 인자, 및 면역 조절제.

상기 다른 치료제는, 화합물 I과 조합하여 사용시, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 명시되거나 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 바와 같은 그러한 양으로 사용될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 N-1을 사용하여 폐암, 두경부암, 위암, 및/또는 방광암을 치료할 수 있다.

한 실시양태에서, 환자는 동물이다.

또 다른 실시양태에서, 환자는 예를 들어 인간 및 가축, 예를 들어 개, 고양이, 및 말 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물 종이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화합물 I의 형태 N-1을 제공한다.

한 실시양태에서, 암 치료용 의약의 제조에서 화합물 I의 형태 N-1의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 흑색종, 교모세포종/성상세포종, MFH/섬유육종, 또는 중피종이다.

제조 방법 및 특성화

결정질 형태는 예를 들어 적합한 용매 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화; 승화; 용융물로부터의 성장; 또 다른 상으로부터 고체 상태 변환; 초임계 유체로부터의 결정화; 및 제트 분무를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화 기술에는 예를 들어 용매의 증발; 용매 혼합물의 온도 감소; 화합물 및/또는 그의 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩; 용매 혼합물의 동결 건조; 및 역용매(antisolvent) (반대용매(countersolvent))의 용매 혼합물로의 첨가가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 고처리량 결정화 기술을 사용하여 다형체를 포함하는 결정질 형태를 제조할 수 있다.

다형체를 포함하는 약물의 결정, 제조 방법, 및 약물 결정의 특성화는 문헌 [Byrn, S.R. et al, Solid - State Chemistry of Drugs, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.

용매를 사용하는 결정화 기술에서, 용매(들)는 전형적으로 예를 들어, 화합물의 용해도; 사용된 결정화 기술; 및 용매의 증기압을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 인자를 기반으로 선택된다. 용매의 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 제1 용매 중에서 가용화되어 용액을 제공할 수 있고 그 다음 여기에 역용매를 가하여 용액 중 화합물의 용해도를 감소시키고 형성된 결정을 침전시킨다. 역용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.

결정을 제조하는데 사용될 수 있는 한 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁화하고/하거나 교반하여 슬러리를 제공하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 여기서 이러한 용액은 추가적인 양의 화합물을 함유하여 소정의 온도에서 화합물과 용매의 균질 혼합물을 제공할 수 있다.

시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 시딩을 사용하여 특정 다형체의 성장을 조절할 수 있고/있거나 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 조절할 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은 사용가능한 시드의 크기 및 예를 들어, 문헌 [Mullin, J.W. et al, "Programmed Cooling of Batch Crystallizers," Chemical Engineering Science, 26:369-377 (1971)]에 기재된 바와 같은 평균 생성물 입자의 목적하는 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 배치(batch) 내의 결정 성장을 효과적으로 조절하기 위하여 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질(sieving), 밀링, 또는 미분에 의해, 또는 용액의 미세-결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미분에서, 목적하는 결정질 형태로부터의 결정성의 변화가 일어나지 않도록 (즉, 무정형 또는 다른 다형체 형태로 변화되지 않도록) 주의해야 한다.

냉각된 결정화 혼합물을 진공하에 여과할 수 있고 단리된 고체 생성물을 적합한 용매, 예를 들어 저온의 재결정화 용매 등으로 세척할 수 있다. 세척 후, 생성물을 질소 퍼지하에 건조시켜 목적하는 결정질 형태를 수득할 수 있다. 생성물을 예를 들어, 고체 상태 핵 자기 공명; 시차 주사 열량측정법 (DSC); 및 분말 x-선 회절 (PXRD)을 포함하는 적합한 분광분석 또는 분석 기술에 의해 분석하여 화합물의 바람직한 결정질 형태가 형성되었는지를 확인할 수 있다. 생성된 결정질 형태는 결정화 절차에 원래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 약 70 중량% 초과의 단리 수율, 바람직하게는 약 90 중량% 초과의 단리 수율의 양으로 생성될 수 있다. 임의로, 생성물은 공동밀링 또는 메시 스크린을 통해 통과시켜 분쇄시킬 수 있다.

예를 들어 본원에 기재된 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물 I의 결정질 형태는 화합물 I를 제조하는데 사용된 최종 공정 단계를 통해 반응 매질로부터 직접 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I의 결정질 형태(들)는 화합물 I를 제조하는데 사용된 최종 공정 단계 중 용매 또는 용매의 혼합물을 사용함으로써 생성될 수 있을 것이다. 별법으로, 화합물 I의 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다. 당해 목적상 적합한 용매는 예를 들어, 상기 언급된 비극성 및 극성 용매가 포함되지만 이에 제한되지 않고, 여기서 극성 용매는 예를 들어, 양성자성 극성 용매, 예를 들어 알콜 등 및 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 케톤 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

샘플 중 1개 초과의 결정질 형태 및/또는 다형체의 존재는 예를 들어, PXRD 및 고체 상태 핵 자기 공명 분광분석법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴을 모의 PXRD 패턴과 비교시 여분의 피크의 존재는 샘플 중 1개 초과의 결정질 형태 및/또는 다형체를 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 x-선 데이터로부터 계산될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)] 참조.

본 발명에 따른 본원에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물 I의 결정질 형태는 당업자에게 주지된 다양한 기술을 사용하여 특성화할 수 있다. 예를 들어, 단일 x-선 회절 기술은, 표준화된 조작 조건 및 온도하에, 화합물 I의 결정질 형태(들)를 특성화하고 구별하는데 사용될 수 있다. 이러한 특성은 예를 들어 고정 분석 온도에서 목적하는 형태의 단결정의 단위 셀 측정 결과를 기반으로 할 수 있다. 옹스트롬(Å)에서의 근사 단위 셀 치수뿐만 아니라 결정질 셀 용적, 공간 군, 셀 당 분자, 및 결정 밀도는 예를 들어, 25℃의 샘플 온도에서 측정될 수 있다. 단위 셀에 대한 상세한 설명은 문헌 [Stout et al., Chapter 3, X- Ray Structure Determination : A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)]에 제공되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.

추가로, 결정질 격자 중 원자의 독특한 공간 배치는 이러한 원자의 관측 분율 원자 좌표에 따라 특성화할 수 있다.

대상 형태의 결정질 구조를 특성화하는 또 다른 수단은 PXRD 분석에 의한 것이고, 이러한 형태의 실제 회절 프로파일은 순수 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교된다. 바람직하게는, 실제 및 모의 프로파일은 둘 다 동일 분석 온도, 및 일련의 2θ 값 (통상 4개 이상)으로서 특성화되는 후속 측정치에서 시행된다.

사용될 수 있는 결정질 형태를 특성화하는 다른 수단은 예를 들어, 고체 상태 핵 자기 공명 (NMR); DSC; 온도기록법; 결정질 또는 무정형 형태학의 육안적 검사; 및 그의 조합이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 기재된 화합물 I의 1종 이상의 결정질 형태를 하기 기재된 시험 방법 중 하나 이상을 사용하여 분석하였다.

단결정 X-선 측정

데이터는 브루커-노니우스(Bruker-Nonius) CAD4 연속 회절계 (브루커 에이엑스에스, 인코포레이티드(Bruker AXS, Inc.), 위스콘신주 메디슨)로 수집하였다. 단위 셀 파라미터는 25개의 고각도 반사의 실험용 회절계 셋팅의 최소-자승 분석에 의해 수득하였다. 강도는 θ-2θ 가변 스캔 기술로 일정 온도에서 CuKα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 이용하여 측정하였고 오직 로렌츠-편광 인자(Lorentz-polarization factor)에 대해서만 보정하였다. 스캔 시간의 절반 동안 스캔의 극단에서 배경 계수를 수집하였다. 별법으로, 단결정 데이터를 브루커-노니우스 카파(Kappa) CCD 2000 시스템으로 CuKα 방사선 (λ = 1.5418 Å)을 사용하여 수집하였다. 측정된 강도의 색인화 및 처리는 콜렉트 프로그램 스위트(Collect program suite) (콜렉트: 데이터 수집 소프트웨어, 문헌 [R. Hooft, Nonius B.V., 1998]) 중 HKL2000 소프트웨어 패키지 (문헌 [Otwinowski, Z. et al., Macromolecular Crystallography, Carter, W.C., Jr. et al., eds., Academic Press, NY (1997)])로 수행하였다. 지시된 경우, 결정은 데이터 수집 도중 옥스포드 크리오시스템즈 크리오스트림 쿨러(Oxford Cryosystems Cryostream Cooler) (옥스포드 크리오시스템즈, 인코포레이티드(Oxford Cryosystems, Inc.), 매사추세츠주 데븐스)의 냉각 스트림에서 냉각하였다.

구조는 직접 방법에 의해 해명하고 약간의 국소 변경이 있는 SDP 소프트웨어 패키지 (SDP 구조 결정 패키지, 엔라프-노니우스(Enraf-Nonius), 뉴욕주 보헤미아) 또는 결정학적 패키지 마쿠스(maXus) (마쿠스 솔루션 및 정밀화 소프트웨어 스위트(maXus Solution and Refinement Software Suite): 에스. 맥케이(S. Mackay), 씨.제이. 길모어(C.J. Gilmore), 씨. 에드워즈(C. Edwards), 엠. 트레메인(M. Tremayne), 엔. 스튜어트(N. Stewart), 및 케이. 샹클란드(K. Shankland)) 중 어느 하나를 사용하여 관측 반사에 기초하여 정밀화하였다.

유래된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)는 전(full) 매트릭스 최소-자승을 통해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수 관계는 Σ_w(|F_o| - |F_c|)²이었다. R은 Σ||F_o| - |F_c||/Σ|F_o|로서 정의되며, 한편 R_w = [Σ_w(|F_o| - |F_c|)²/Σ_w|F_o|²]^1/ ² 이고 여기서 w는 관측 강도에서의 오차를 기준으로 적절한 가중 함수 관계이다. 모든 단계의 정밀화에서 차분 맵(Difference map)을 검사하였다. 수소 원자를 등방성 온도 인자를 갖는 이상적 위치에 도입하였지만, 어떠한 수소 파라미터도 달라지지 않았다.

모의 PXRD 패턴은 달리 명시하지 않는 한 데이터 수집 온도에서 단결정 원자 파라미터로부터 생성되었다 (문헌 [Yin, S. et al, American Pharmaceutical Review, 6(2): 80 (2003)]).

분말 X-선 회절 (PXRD) 측정 - 방법 A

약 200 mg의 샘플을 백로딩(backloading) 방법에 의해 필립스(Philips) PXRD 샘플 홀더에 채웠다. 샘플 홀더를 필립스 MPD 유닛 (45 KV, 40 mA, CuKα)으로 옮기고, 후속적으로 데이터를 실온에서 2 내지 32 2-세타 범위에서 수집하였다 (연속 스캐닝 모드, 스캐닝 속도 0.03°/초, 오토 다이버전스(auto divergence) 및 안티 스캐터 슬릿(anti scatter slit), 수령 슬릿: 0.2 mm, 샘플 스피너(spinner): 가동)

분말 X-선 회절 측정 - 방법 B

PXRD 데이터를 브루커 C2 GADDS를 사용하여 수득하였다. 방사선은 CuKα (40 KV, 50 mA)이었다. 샘플-검출기 거리는 15 cm이었다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 위치시키고, 모세관을 데이터 수집 동안 회전시켰다. 데이터는 약 1000초 이상의 샘플 노출 시간으로 3≤2θ≤35°에 대해 수집하였다. 생성되는 2차원 회절 아크(arc)를 적분하여 3 내지 35도 2θ 범위에서 스텝 크기가 0.02도 2θ인 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 창출하였다.

시차 주사 열량측정법 (DSC) (개방식 팬(Open Pan))

TA 인스트루먼츠(TA INSTRUMENTS)^® 모델 Q1000을 사용하여 각각의 결정질 형태에 대해 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 수행하였다. 각각의 분석용으로, DSC 셀/샘플 챔버를 100 ml/분의 초-고순도 질소 가스로 퍼징하였다. 이 기기를 고순도 인듐으로 보정하였다. 가열 속도는 25 내지 300℃의 온도 범위에서 분당 10℃이었다. 샘플 중량에 의해 표준화된 열 유량을 측정된 샘플 온도에 대해 플로팅하였다. 데이터는 와트/그램 ("W/g")의 단위로 보고하였다. 흡열 피크가 아래를 향하게 플롯이 생성되었다.

열 중량 분석 (TGA) (개방식 팬)

열 중량 분석(TGA) 실험을 TA 인스트루먼츠^® 모델 Q500 또는 2950에서 수행하였다. 샘플 (약 10 내지 30 mg)을 미리 중량을 잰 백금 팬에 위치시켰다. 샘플의 중량을 정확히 측정하고 밀리그램의 천분의 일까지 기기에 의해 기록하였다. 노(furnace)를 100 mL/분의 질소 가스로 퍼징하였다. 데이터를 실온 내지 300℃의 온도에서 10℃/분의 가열 속도로 수집하였다.

고체 상태 핵 자기 공명 분광분석법 (ssNMR)

모든 고체 상태 C-13 NMR 측정을 브루커 DSX-400, 400 MHz NMR 분광측정계로 행하였다. 고 분해능 스펙트럼을, 고출력 양성자 데커플링(decoupling) 및 TPPM 펄스 시퀀스 및 램프 진폭 교차-편파(RAMP-CP)와 대략 12 kHz에서 매직-앵글 스피닝(magic-angle spinning (MAS))을 사용하여 수득하였다 (문헌 [Bennett, A.E. et al, J. Chem . Phys., 103:6951 (1995)]; [Metz, G. et al, J. Magn . Reson. A, 110:219-227 (1994)]). 캐니스터(canister)-디자인 지르코니아 로터(rotor)에 채워진 대략 70 mg의 샘플을 각각의 실험용으로 사용하였다. 화학적 이동 (δ)은 외부 아다만탄을 참조하였고 고 주파 공명은 38.56 ppm으로 설정되었다 (문헌 [Earl, W.L. et al, J. Magn . Reson., 48:35-54 (1982)]).

실시예

실시예 1

니트 형태 N-1

35 g 화합물 I를 368 mL THF 및 245 mL 에탄올 (200도(proof)) 내로 혼합하고 생성된 슬러리를 화합물 I이 완전히 가용화될 때까지 65℃로 가열함으로써 용액을 제조하였다. 용액을 55 내지 65℃ 범위의 온도에서 연마 여과하였다. 여과물을 60℃로 가온하고 350 mL n-헵탄에 25분에 걸쳐 가하였다. 생성된 슬러리를 60℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 1시간의 기간에 걸쳐 5℃로 냉각하였다. 저온의 슬러리를 여과하고 결정질의 회백색 고체를 에탄올:n-헵탄 (60:40 v/v)의 2 x 100 mL 용액으로 세척하였다. 습윤 케이크를 50 내지 60℃ 범위의 온도에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 35 g의 형태 N-1의 화합물 I (99.7% 순도)을 수득하였다. PXRD: 방법 B.

실시예 2

1.5수화물 형태 H1.5-2

화합물 I를 물 (200 mL)에 현탁시키고 2시간 동안 질소 하에 교반하면서 96℃로 가열하였다. 교반 중지시 고체가 바닥에 잔류하였다. 고체 물질을 5시간 동안 실온에서 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2x 10 mL)로 세정하고, 4시간 동안 공기 흡입(air suction) 건조시켜 2.66 g (78%, >98AP)을 수득하였다. PXRD: 방법 B.

실시예 3

1수화물 염산 염 형태 H-1

화합물을 완전히 용해시키기 위해 충분한 양의 디메틸아세트아미드 중 대략 30 mg의 화합물 I를 함유하는 용액을 제조하였다. 그 다음, 대략 0.5 ml의 1N 수성 염산을 가하였다. 용액을 혼합하고 용액이 탁해질 때까지 이소프로필 아세테이트를 적가하였다. 용액을 밤새 정치시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 결정질 고체를 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. PXRD: 방법 B.

실시예 4

니트 염산 염 형태 N-2

용액을 100 mg의 화합물 I를 40℃에서 5.6 mL의 디클로로메탄에 가함으로써 제조하였다. 그 다음, 16.4 μL의 37% HCl 용액을 가하였다. 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간의 기간에 걸쳐 40℃에서 20℃로 냉각하였다. 생성된 슬러리를 여과하였다. 습윤 케이크를 0.5 mL의 디클로로메탄으로 세척하고 50℃에서 밤새 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 건조 케이크를 0.5 mL의 이소프로필 아세테이트에 가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 50℃에서 15시간 동안 교반하고, 1시간의 기간에 걸쳐 20℃로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고 생성된 습윤 케이크를 50℃에서 밤새 진공 오븐 중에서 건조시켜 염산 염 형태 N-2의 시드 결정을 수득하였다.

1 g의 화합물 I를 40℃에서 56 mL의 디클로로메탄 내로 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 그 다음, 100 μL의 37% HCl 용액을 가하였다. 용액에 5 mg의 화합물 I의 니트 염산 염의 시드 결정을 가하였다. 용액이 탁해졌다. 그 다음, 63.5μL의 37% HCl 용액을 탁한 용액에 가하였다. 탁한 용액을 40℃에서 20분 동안 교반한 다음, 40분의 기간에 걸쳐 40℃에서 20℃로 냉각하였다. 생성된 슬러리를 4시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 습윤 케이크를 3 mL의 디클로로메탄으로 세척한 다음 50℃에서 밤새 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 건조 케이크의 중량은 0.83 g이었다. 건조 케이크를 8.3 mL의 이소프로필 아세테이트 중에서 재슬러리화하였다. 슬러리를 50℃에서 15시간 동안 교반하고 1시간의 기간에 걸쳐 20℃로 냉각하고, 밤새 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 습윤 케이크를 2.4 mL의 이소프로필 아세테이트로 세척한 다음 50℃에서 밤새 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 건조 케이크의 중량은 0.74 g이었다. PXRD: 방법 A.

실시예 5

인산 염 형태

100 mg의 화합물 I를 70℃에서 1 mL의 이소프로필 아세테이트와 0.5 mL의 N-메틸 피롤리돈의 혼합물에 가함으로써 용액을 제조하였다. 별도로, 13.5 μL (1.0 당량)의 85% H₃PO₄를 실온에서 0.5 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. H₃PO₄ 용액을 화합물 I의 용액에 30분의 기간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 60분의 기간에 걸쳐 50℃에서 20℃로 냉각하고, 4일 동안 정치시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 습윤 케이크를 0.5 mL의 이소프로필 아세테이트로 세척하고 50℃에서 밤새 진공 오븐 중에서 건조시켜 화합물 I의 인산 염의 시드 결정을 수득하였다.

5 g의 화합물 I를 50℃에서 12 mL의 디메틸아세트아미드와 5 mL의 이소프로필 아세테이트의 혼합물 내로 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 별도의 용기에서, 663 μL (1.0 당량)의 85% H₃PO₄를 실온에서 12.5 mL의 이소프로판올 내로 혼합함으로써 인산 용액을 제조하였다. 그 다음, 2 mL의 인산 용액을 화합물 I의 용액에 가한 후, 50 mg의 화합물 I의 인산 염의 시드 결정을 가하였다. 화합물 I의 용액은 슬러리가 되었다. 그 다음, 나머지 인산 용액을 시린지 펌프를 사용하여 1시간의 기간에 걸쳐 가하였다. 그 다음, 62.5 mL의 이소프로필 아세테이트를 시린지 펌프를 사용하여 1시간의 기간에 걸쳐 가하였다. 슬러리를 50℃에서 10분 동안 교반하고, 60분에 걸쳐 50℃에서 20℃로 냉각하였다. 2시간 동안 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 습윤 케이크를 20 mL의 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃에서 밤새 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 생성된 건조 분말의 중량은 5.75 g이었다. PXRD: 방법 B.

실시예 6

10 mg 화합물 I, 1% w/v 히드록시프로필 셀룰로스, 1% w/v 아비셀^® PH101 미세결정질 셀룰로스, 0.1% w/v 트윈 80 계면활성제, 및 25% v/v 심플 시럽 NF를 함유하는 미세현탁액의 제조

제1 용기에서, 1 g의 히드록시프로필 셀룰로스를 50 mL의 물에 가하고 생성된 혼합물을 자기 교반 바아(bar)를 사용하여 약 2 내지 3시간의 기간 동안 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 제2 용기에서, 25 mL 물을 0.1 g 트윈 80 계면활성제에 가하고 생성된 혼합물을 계면활성제가 용해될 때까지 15분 동안 교반하였다. 그 다음 트윈 80 계면활성제 용액을 제1 용기의 내용물에 가하였다. 그 다음, 25 mL의 심플 시럽 NF를 제1 용기에 가하였다. 제1 용기의 내용물을 15 내지 20분 동안 교반하여 균일 용액을 형성하였다. 그 다음, 1 g의 아비셀^® PH 101 미세결정질 셀룰로스 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation), 펜실베니아주 필라델피아)를 가하고 10분 동안 교반하여 균일 분산액을 수득하였다. 생성된 비히클 용액은 1% w/v 히드록시프로필 셀룰로스, 1% w/v 아비셀^® PH101 미세결정질 셀룰로스, 0.1% w/v 트윈 80 계면활성제, 및 25% v/v 심플 시럽 NF를 포함하였다.

2 mL의 비히클 용액을 10 mg의 화합물 I에 계속 교반하면서 가함으로써 화합물 I의 미세현탁액을 제조하였다. 생성된 혼합물을 수동으로 스월링하여 화합물 I의 입자의 습윤을 확실하게 한 다음 대략 20분 동안 초음파처리하여 화합물 I 입자의 미세현탁액을 수득하였다.

트윈 80 계면활성제: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (아이씨아이 아메리카즈 인코포레이티드, 델라웨어). 아비셀^® PH101: 미세결정질 셀룰로스 (에프엠씨 코포레이션, 델라웨어). 심플 시럽: 물 1000 mL 총 용적 중 850 g 수크로스. % w/v는 mL 단위의 미세현탁액 용적 당 그램으로 첨가제의 중량을 지칭한다.

실시예 7

100 mg 화합물 I, 1% w/v 히드록시프로필 셀룰로스, 1% w/v 아비셀^® PH101 미세결정질 셀룰로스, 0.1% w/v 트윈 80 계면활성제, 및 25% v/v 심플 시럽 NF를 함유하는 미세현탁액의 제조

실시예 6의 5 mL의 비히클을 100 mg의 화합물 I에 계속 교반하면서 가함으로써 화합물 I의 미세현탁액을 제조하였다. 생성된 혼합물을 수동으로 스월링하여 화합물 I의 입자의 습윤을 확실하게 한 다음 대략 20분 동안 초음파처리하여 화합물 I 입자의 미세현탁액을 수득하였다.

실시예 8

형태 N-1의 화합물 I 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 정제의 제조

3.0% (w/w) 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 안정화제-결합제 용액을 오버헤드 믹서를 사용하여 제조하였다. 생성된 히드록시프로필 셀룰로스 용액 스트림을 발포체 발생기를 사용하여 공기 스트림과 혼합하여 HPC 발포체를 수득하였다. 표 6에 기재된 고체 과립내(intragranular) 성분을 6 L 용량 고전단 믹서 중에서 혼합하였다. 그 다음, 혼합된 과립내 성분을 동일 믹서 내에서 HPC 발포체를 사용하여 과립화하였다. 과립을 #4 메시 스크린을 통해 통과시키고 수분 함량 <3 중량%로 트레이 건조시켰다. 건조된 과립을 ~1 mm 개방 스크린(opening screen)이 장착된 코밀(COMIL)^®을 사용하여 밀링하였다. 과립외(extragranular) 콜로이드상 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아르산마그네슘을 텀블 믹서를 사용하여 밀링된 과립과 블렌딩하여 타정을 위한 스톡 과립화 (stock granulation)를 제공하였다. 타정을 위한 스톡 과립화를 사용하여 25 mg 및 100 mg 강도 정제를 제조하였다 (표 7).

실시예 9

형태 N-1의 화합물 I 및 미세결정질 셀룰로스/만니톨을 포함하는 정제의 제조

표 8의 성분을 사용하여 실시예 8에 기재된 일반 절차에 따라 정제를 제조하였다.

실시예 10

습식 과립화 공정을 통해 제조된 형태 N-1의 화합물 I를 포함하는 정제의 제조

오버헤드 믹서를 사용하여 물에 2.5% w/w의 히드록시프로필 셀룰로스 및 10% w/w의 폴록사머-188 계면활성제를 용해시킴으로써 수성 과립화 용액을 제조하였다. 표 10에 기재된 고체 과립내 성분을 1 L 용량 고전단 믹서 중에서 혼합하였다. 그 다음, 혼합된 과립내 성분을 동일 믹서 내에서 과립화 용액을 사용하여 과립화하였다. 과립을 수분 함량 <3 중량%로 트레이 건조시켰다. 건조된 과립을 #20 메시 스크린을 통해 수동으로 스크리닝하였다. 과립외 콜로이드상 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 텀블 믹서를 사용하여 밀링된 과립과 블렌딩하여 타정을 위한 스톡 과립화를 제공하였다. 타정을 위한 스톡 과립화를 사용하여 100 mg 강도 정제를 제조하였다.

비교실시예 11

건조 과립화 공정을 통해 제조된 형태 N-1의 화합물 I를 포함하는 정제의 제조

표 11에 기재된 고체 과립내 성분을 1 L 용량 고전단 믹서 중에서 혼합하였다. 그 다음, 혼합된 과립내 성분을 ¾ 인치 평면(flat face) 슬러깅 툴(slugging tool)이 장착된 F-프레스를 사용하여 슬러깅하였다. 슬러그를 #4 및 이어서 #20 메시 스크린을 통해 수동으로 스크리닝하였다. 과립외 콜로이드상 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 텀블 믹서를 사용하여 밀링된 과립과 블렌딩하여 타정을 위한 스톡 과립화를 제공하였다. 타정을 위한 스톡 과립화를 사용하여 100 mg 강도 정제를 제조하였다.

실시예 12

미세현탁액의 안정성

미세현탁액을 기준으로 20 mg/mL의 중합체 농도로 다양한 중합체를 사용하여 형태 N-1 (무수)의 화합물 I의 미세화된 입자를 갖는 미세현탁액을 제조하였다. 18 내지 24시간 후 PXRD를 사용하여 결정질 형태의 안정성을 평가하였다.

결과는 셀룰로스 에테르 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스의 사용은 수성 매질 중에 분산된 화합물 I의 형태 N-1의 마이크로미터 크기의 입자의 1.5수화물 형태 H1.5-2로의 전환을 지연시키거나 방지하였음을 나타낸다. 이와 대조적으로, 폴리비닐피롤리돈의 사용은 수성 매질 중에 분산된 화합물 I의 형태 N-1의 마이크로미터 크기의 입자의 1.5수화물 형태 H1.5-2로의 전환을 지연시키거나 방지하지 못했다.

실시예 13

정제의 안정성 연구

실시예 9의 25 mg 정제의 화학적 안정성을, 다양한 온도 및 습도 조건에서 1개월 이하의 기간 동안 가속 저장 후에 평가하였다.

표 13의 결과는 정제가 화학적 안정성을 가짐을 나타낸다.

실시예 8의 100 mg 정제 중의 화합물 I의 결정질 N-1 형태의 물리적 안정성을 6주의 기간 동안 가속 저장 조건 (40℃/75%RH 개방)하에 평가하였다. 분말 X-선 회절 (PXRD) 분석은 화합물 I가 N-1 형태로 남아 있는 것을 제시하였고, 따라서 이는 정제가 가속 저장 조건하에 형태 전환에 대해 회복성(resilient)임을 나타낸다.

실시예 10 및 11의 정제를 3개월 이하의 기간 동안 가속 저장 조건 (40℃/75%RH 개방)하에 PXRD에 의해 평가하였다. 습식 과립화 공정 (실시예 10)을 통해 제조된 정제는 24 hr 및 3개월 시점에서 주로 N-1 형태를 함유하였다. 이와 대조적으로, 건식 과립화 공정 (실시예 11)을 통해 제조된 정제는 24시간 이내에 H1.5-2로의 형태 전환, 및 3개월까지 H1.5-2로의 거의 완전한 형태 전환의 증거를 나타내었다. 데이터는 정제 매트릭스 내의 안정화제의 배치가 저장 동안 N-1 형태를 유지하는데 중요하다는 것을 나타냈다.

실시예 9의 100 mg 정제의 용해 시간을 1개월의 기간 동안 다양한 조건에서 저장 전후 평가하였다. 용해 매질은 0.1N HCl 용액이었다. 표 15는 각각의 저장 조건에서 3개의 정제에 대한 평균 용해 시간을 보고한다.

표 15의 결과는 정제가 가속 조건하에 저장 후 허용되는 용해 시간을 가짐을 나타낸다.

실시예 14

약동학 연구

화합물 I의 인산 염을 함유하는 실시예 7의 미세현탁액, 정제, 및 경질 젤라틴 캡슐을 펜타가스트린으로 전처리된 개에게 10 mg/kg으로 경구 투여하였다. 결과적인 노출량을 동일 동물에서의 IV 용량과 비교하여 계산된 절대 생체이용률과 비교하였다.

결과는 형태 N-1의 화합물 I의 입자를 포함하는 미세현탁액의 AUC_t 및 C_max에 대한 평균 약동학 파라미터 값이 각각 117.0 μM^*h 및 23.8 μM이었음을 나타낸다. 이와 대조적으로, 1.5수화물 형태 H1.5-1의 화합물 I의 입자를 포함하는 미세현탁액의 AUC_t 및 C_max에 대한 평균 약동학 파라미터 값은 각각 42 μM^*h 및 9.5 μM이었다. 결과는 1.5수화물 형태 H1.5-1 입자가 형태 N-1 입자보다 더 작음에도 불구하고, 형태 N-1의 입자가 1.5수화물 형태 H1.5-1의 입자보다 더 높은 생체이용률을 가짐을 나타낸다. 추가로, 12 μm의 D₉₀ 입자 크기를 갖는 형태 N-1을 포함하는 정제는 형태 H1.5-1을 포함하는 미세현탁액의 값보다 더 큰 평균 약동학 파라미터 값을 가졌고, 이는 더 높은 생체이용률을 나타내는 것이다.

2개의 상이한 입자 크기를 갖는 화합물 I, 형태 N-1을 포함하는 캡슐을 제조하였다. 생체이용률에 대한 입자 크기의 효과를 하기 표 17에 나타내었다.

결과는 10 마이크로미터의 D₉₀ 입자 직경을 갖는 입자로서 제공된 형태 N-1의 화합물 I이 70 마이크로미터의 D₉₀ 입자 직경을 갖는 입자의 경우의 12%의 절대 생체이용률과 비교하여 대략 32%의 절대 생체이용률을 가졌음을 제시한다.

Claims

(i) 형태 N-1의 화합물 I의 입자
<화학식 I>

; (ii) 안정화제; 및 (iii) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하며, 여기서 상기 입자가 1 내지 50 마이크로미터 범위의 직경 (D₉₀)을 갖고 상기 안정화제가 상기 입자 상에 배치된 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 형태 N-1이
a) 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 모의 분말 x-선 회절 패턴, 및/또는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 관측 분말 x-선 회절 패턴;
b) 6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2; 및 23.0±0.2로부터 선택된, 4개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴이며, 여기서 형태 N-1의 PXRD 패턴이 약 25℃의 온도에서 측정된 것인 PXRD 패턴;
c) 6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2; 및 23.0±0.2로부터 선택된, 5개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴이며, 여기서 형태 N-1의 PXRD 패턴이 약 25℃의 온도에서 측정된 것인 PXRD 패턴;
d) 셀 치수:
a = 14.45 Å
b = 19.21 Å
c = 8.89 Å
α = 90.0°
β = 95.7°
γ = 90.0°
공간 군: P2₁/c
화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1
과 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터이며, 여기서 형태 N-1의 단위 셀 파라미터가 약 25℃의 온도에서 측정된 것인 단위 셀 파라미터;
e) 셀 치수:
a = 14.43 Å
b = 19.17 Å
c = 8.83 Å
α = 90.0°
β = 95.4°
γ = 90.0°
공간 군: P2₁/c
화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1
과 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터이며, 여기서 형태 N-1의 단위 셀 파라미터가 약 -30℃의 온도에서 측정된 것인 단위 셀 파라미터; 및/또는
f) 약 211℃ 내지 약 217℃ 범위의 융점
중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 안정화제가 셀룰로스 에테르 중합체이고; 상기 희석제가 수성 매질이고; 형태 N-1의 화합물 I의 상기 입자가 상기 수성 매질에 분산되어 있는 것인 제약 조성물.
제3항에 있어서,
a) 0.1 내지 5% (w/v)의, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스로부터 선택된 셀룰로스 에테르 중합체;
b) 0.1 내지 5% (w/v)의 미세결정질 셀룰로스;
c) 0.01 내지 2% (w/v)의, 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 도데실 술페이트, 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체;
d) 1 내지 40% (w/v)의 감미제; 및
e) 48 내지 98.7% (w/v)의 수성 매질
을 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로
(i) 10 내지 40 중량%의 형태 N-1의 화합물 I의 입자;
(ii) 2 내지 11 중량%의 붕해제;
(iii) 1 내지 7 중량%의 안정화제;
(iv) 50 내지 86 중량%의 충전제;
(v) 0.1 내지 1.1 중량%의 윤활제; 및
(vi) 0.1 내지 0.7 중량%의 활택제
를 포함하는 고체 경구 투여 형태인 제약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 안정화제가 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스로부터 선택된 셀룰로스 에테르 중합체인 제약 조성물.
화합물 I가 결정질 형태 N-1의 입자로서 제공되고 상기 입자가 1 내지 30 마이크로미터 범위의 직경 (D₉₀)을 갖는 것인, 암 치료용 의약의 제조에서의 화합물 I의 용도.
<화학식 I>
제7항에 있어서, 상기 암이 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 흑색종, 교모세포종/성상세포종, MFH/섬유육종, 또는 중피종인 용도.
1.5수화물 형태 H1.5-2를 포함하는 화합물 I의 결정질 형태.
<화학식 I>
제9항에 있어서, 상기 형태 H1.5-2가
a) 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 모의 분말 x-선 회절 패턴;
b) 7.4±0.2; 10.4±0.2; 12.2±0.2; 13.4±0.2; 18.9±0.2; 19.7±0.2; 21.5±0.2; 및 22.0±0.2로부터 선택된, 4개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴이며, 여기서 형태 H1.5-2의 PXRD 패턴이 약 25℃의 온도에서 측정된 것인 PXRD 패턴; 및/또는
c) 셀 치수:
a = 11.62 Å
b = 23.86 Å
c = 9.09 Å
α = 90.0°
β = 84.4°
γ = 90.0°
공간 군: P2₁/c
화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1
과 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터이며, 여기서 형태 H1.5-2의 단위 셀 파라미터가 약 -30℃의 온도에서 측정된 것인 단위 셀 파라미터
중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
1수화물, 모노히드로클로라이드 염 형태 H-1을 포함하는 화합물 I의 결정질 형태.
<화학식 I>
제11항에 있어서, 상기 형태 H-1이
a) 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 모의 분말 x-선 회절 패턴 및/또는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 관측 분말 x-선 회절 패턴;
b) 6.3±0.2, 7.0±0.2, 9.4±0.2, 15.5±0.2, 16.6±0.2, 18.7±0.2, 20.7±0.2, 및 23.9±0.2로부터 선택된, 4개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)이며, 여기서 형태 H-1의 PXRD 패턴이 약 25℃의 온도에서 측정된 것인 2θ 값;
c) 셀 치수:
a = 14.45 Å
b = 25.34 Å
c = 7.09 Å
α = 90.0°
β = 100.2°
γ = 90.0°
공간 군: P2₁/c
화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1
과 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터이며, 여기서 형태 H-1의 단위 셀 파라미터가 약 25℃의 온도에서 측정된 것인 단위 셀 파라미터; 및/또는
d) 셀 치수:
a = 14.42 Å
b = 25.38 Å
c = 7.02 Å
α = 90.0°
β = 100.1°
γ = 90.0°
공간 군: P2₁/c
화합물 I의 분자/비대칭 단위: 1
과 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터이며, 여기서 형태 H-1의 단위 셀 파라미터가 약 -50℃의 온도에서 측정된 것인 단위 셀 파라미터
중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
인산 염을 포함하는 화합물 I의 결정질 형태.
<화학식 I>
제13항에 있어서,
a) 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 관측 분말 x-선 회절 패턴; 및/또는
b) 4.8±0.2, 6.1±0.2, 7.4±0.2, 9.2±0.2, 9.7±0.2, 11.3±0.2, 12.2±0.2, 13.3±0.2, 16.9±0.2, 22.5±0.2, 및 23.5±0.2로부터 선택된, 4개 이상의 2θ 값 (CuKα λ= 1.5418 Å)이며, 여기서 염의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된 것인 2θ 값
중 하나 이상을 특징으로 하는 결정질 형태.