JP5820874B2 - N−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを含有する医薬組成物 - Google Patents
N−(4−(2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、概して、N-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩を含有する医薬組成物、ならびに癌および/または他の増殖性疾患を処置するために該医薬組成物を用いる方法に関する。また、結晶形態のN-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、ならびに結晶形態のN-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを製造する方法も開示する。
化合物(I)は、Met-関連癌の処置に有用である。しかしながら、化合物(I)を用いて患者において疾患を処置する前に、患者に投与可能である医薬組成物に;例えば、経口、粘膜、非経口、もしくは経皮投与に適した剤形に、製剤化しなければならない。経口投与用製剤はより簡便であって他の製剤よりも投与し易いので、経口投与用製剤が好ましい。また、経口での投与経路は、痛みおよび非経口投与の不快感を回避する。従って、経口投与用製剤が患者に好まれ、典型的には、より良い患者の投与スケジュールの服薬遵守をもたらす。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。
化合物(I)の第1の結晶形態は、本明細書において「形態N-1」または「N-1形態」と称されるニート(neat)結晶形態を含む。
格子定数(Cell dimensions):
a = 14.45 Å
b = 19.21 Å
c = 8.89 Å
α = 90.0゜
β = 95.7゜
γ = 90.0゜
空間群: P21/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 636 Å3
密度 (計算値) = 1.388 g/cm3,
ここで、形態N-1の単位格子パラメータは約25℃の温度にて測定される。
格子定数:
a = 14.43 Å
b = 19.17 Å
c = 8.83 Å
α = 90.0゜
β = 95.4゜
γ = 90.0゜
空間群: P21/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 608 Å3
密度 (計算値) = 1.401 g/cm3,
ここで、形態N-1の単位格子パラメータは約-30℃の温度にて測定される。
化合物(I)の第2の結晶形態は、本明細書において「形態H1.5-2」または「H1.5-2形態」と称されるセスキ水和物結晶形態を含む。該セスキ水和物形態H1.5-2は、最大1.5分子の水を含む化合物(I)の各分子を含む。
格子定数:
a = 11.62 Å
b = 23.86 Å
c = 9.09 Å
α = 90.0゜
β = 84.4゜
γ = 90.0゜
空間群: P21/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 627 Å3
密度 (計算値) = 1.430 g/cm3,
ここで、形態H1.5-2の単位格子パラメータは、約-30℃の温度にて測定される。
化合物(I)のモノ-塩酸塩の第1の結晶形態は、本明細書において「形態H-1」または「H-1形態」と称される、一水和物結晶形態を含む。化合物(I)のモノ-塩酸塩の一水和物結晶形態は、化合物(I)の各モルについて、1モルのHClおよび最大1モルの水を含む。
格子定数:
a = 14.45 Å
b = 25.34 Å
c = 7.09 Å
α = 90.0゜
β = 100.2゜
γ = 90.0゜
空間群: P21/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 638 Å3
密度 (計算値) = 1.476 g/cm3,
ここで、形態H-1の単位格子パラメータは約25℃の温度にて測定される。
格子定数:
a = 14.42 Å
b = 25.38 Å
c = 7.02 Å
α = 90.0゜
β = 100.1゜
γ = 90.0゜
空間群: P21/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 632 Å3
密度 (計算値) = 1.443 g/cm3,
ここで、形態H-1の単位格子パラメータは約-50℃の温度にて測定される。
化合物(I)のモノ-塩酸塩の第2の結晶形態は、「形態N-2」または「N-2形態」と称されるニート結晶形態を含む。化合物(I)のモノ-塩酸塩の第2の結晶形態は、化合物(I)の各モルについて1モルのHClを含む。
化合物(I)の各モルについて1モルのリン酸を含む化合物(I)のリン酸塩を提供する。該化合物(I)のリン酸塩は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合であることができる。
(i)形態N-1での化合物(I)の粒子;(ii)安定剤;および(iii)少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含有する医薬組成物を提供し、ここで、該粒子は直径(D90)が1〜50ミクロンの範囲であって、該安定剤は該粒子上に処理される。本明細書で用いる用語「処理された(disposed)」は、形態N-1粒子が別の形態への変換(湿気もしくは水に曝露した後のセスキ水和物形態H1.5-1への変換を含む)を最小化もしくは防ぐために安定剤は化合物(I)の形態N-1粒子と十分に接触していることを示す。該安定剤は、該粒子の表面を部分的もしくは完全にカバーしてもよいか、あるいは、粒子表面上および/または該粒子中に、部分的にもしくは完全に吸着していてよい。
ニートなN-1形態の化合物(I)は、pH 7.4および室温にて、水溶解度 約0.25 μg/mlである。しかしながら、水性媒体の存在下において、該ニートな結晶性の形態N-1は、結晶性のセスキ水和物形態H1.5-2に変換し得る。該セスキ水和物形態1.5-2は、形態N-1と比べて水溶解度が低く、ならびに、溶解速度および生物学的利用能も低い。懸濁剤中での化合物の生物学的利用能を増大させる1つの方法は、水性媒体と接触している粒子の表面的を増大させることであり、それは粒子のサイズを小さくすることによって達成することができる。しかしながら、約1ミクロン以下まで粒子サイズを小さくすると、該サブミクロン懸濁剤を製造、安定化、および滅菌するための特殊な粉末化および分散技法が必要とされる。セスキ水和物形態H1.5-2への変換に対して十分な抵抗を有することで経口投与を可能にする、形態N-1の化合物(I)の水性懸濁剤が望ましい。
a)0.1〜5%(w/v)の安定剤;
b)0.1〜5%(w/v)の微結晶セルロース;
c)0.01〜2%(w/v)のソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸、および/またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー;ならびに、
d)1〜40%(w/v)の甘味剤
を含有するミクロ懸濁剤を提供する。
例えば、本実施態様において、該安定剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および/またはメチルセルロースから選択されてもよい。
ニートなN-1形態の化合物(I)は、水溶液中もしくは高湿度条件下において、セスキ水和物形態H1.5-2へ変換する可能性を有している。形態N-1の化合物(I)を含有する固体の医薬組成物は、保存(とりわけ高湿度保存条件にて)の間の結晶形態の変化に抵抗するために十分な物理的安定性を必要とする。さらに、該固体の医薬組成物は、経口投与での迅速な崩壊および/または溶解を経る必要がある。
結晶形態は、限定はされないが、例えば、適切な溶媒混合物からの結晶化もしくは再結晶化;昇華;溶融物からの成長(growth);別の相からの固体変換;超臨界流体からの結晶化;およびジェットスプレーを含む、様々な方法により製造されうる。溶媒混合物からの結晶形態の結晶化もしくは再結晶化のための技法としては、限定はされないが、例えば、溶媒のエバポレーション;溶媒混合物の温度の低減;化合物および/またはその塩の過飽和溶媒混合物への結晶シーディング;溶媒混合物の凍結乾燥;および溶媒混合物へのアンチソルベント(カウンターソルベント)の添加が挙げられる。ハイスループット結晶化技法を用いて、多形を含む結晶形態を製造してもよい。
Bruker-Nonius CAD4 連続回折計(Bruker AXS, Inc., Madison, WI)を用いて、データを集めた。単位格子パラメータを、実験回折計を25個の高角の反射に設定して、最小二乗法によって、得た。強度を、θ-2θ可変走査法を用いて一定の温度にてCuKα照射(λ = 1.5418 Å)を用いて測定し、ローレンツ-偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンドの数値を、該走査時間の極端で該走査の時間の半分で収集した。別法として、CuKα照射(λ = 1.5418 Å)を用いてBruker-Nonius Kappa CCD 2000 システムにより、単結晶のデータを集めた。測定された強度データの指標化および処理を、Collectプログラム一式(program suite)(Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998)において、HKL2000 ソフトウェアパッケージを用いて実施した(Otwinowski, Z. et al., Macromolecular Crystallography, Carter, W.C., Jr. et al., eds., Academic Press, NY (1997))。必要であれば、データ収集の間、Oxford Cryosystems Cryostream Cooler (Oxford Cryosystems, Inc., Devens, MA)の冷気流において結晶を冷却した。
約200 mgの試料を、Philips PXRD 試料ホルダーに充填し戻した。該試料ホルダーを、Philips MPD ユニット(45 KV, 40 mA, CuKα)に移し、その後、室温にて2〜32の2-θ範囲で、データを収集した(連続走査モード, 走査速度 0.03゜/秒, 自動発散スリットおよび抗散乱スリット, 受光(receiving)スリット: 0.2 mm, サンプルスピナー : ON)。
PXRDデータを、Bruker C2 GADDSを用いて得た。CuKα(40 KV, 50mA)を照射した。試料と検出器の距離は15 cmであった。粉末試料を密閉した直径1mm以下のガラスキャピラリーに入れ、データ収集の間、該キャピラリーを回転させた。少なくとも約1000秒の試料曝露時間で、3≦2θ≦35゜について、データを収集した。得られた二次元回折アーク(arc)を積分して、ステップサイズ 0.02゜の2θ、3〜35゜の範囲の2θで、従来の1次元PXRDパターンを作成した。
示差走査熱量測定(DSC)を、TA INSTRUMENTS(登録商標)モデル Q1000を用いて、各結晶形態について実施した。各分析について、DSC セル/試料チャンバーを、100 ml/分の超高純度の窒素ガスでパージした。該装置を、高純度のインジウムでキャリブレートした。加熱速度は、25〜300℃の温度範囲において10℃/分であった。熱流量(試料の重量によって正規化)を、測定された試料温度に対してプロットした。該データは、ワット/グラム(「W/g」)の単位で報告される。該プロットは下降する吸熱ピークを描いた。
熱重量分析(TGA)実験を、TA INSTRUMENTS(登録商標)モデル Q500もしくは2950で実施した。試料(約10-30 mg)を、予め風袋重量を測定した白金パンに入れた。試料の重量を正確に測定し、該装置によって1000mgまで記録した。炉を、窒素ガスで100mL/分でパージした。データは、室温〜300℃の間で10℃/分の加熱速度にて、収集した。
全ての固体 C-13 NMR測定を、Bruker DSX-400, 400 MHz NMR分光計で実施した。高出力プロトンデカップリング、およびTPPM パルス配列、ならびに約12 kHzでのマジック角回転(MAS)を用いた勾配振幅公差分極(ramp amplitude cross-polarization)(RAMP-CP)を用いて、高分解能スペクトルを得た(Bennett, A.E. et al., J. Chem. Phys., 103:6951 (1995); Metz, G. et al., J. Magn. Reson. A, 110:219-227 (1994))。キャニスター-デザイン ジルコニアローター(canister-design zirconia rotor)中にパックされた約70 mgの試料を各実験に用いた。化学シフト(δ)は、38.56 ppmと設定されている高周波共鳴を有する外部アダマンタンを基準とした(Earl, W.L. et al., J. Magn. Reson., 48:35-54 (1982))。
ニート形態N-1
35 gの化合物(I)を368 mLのTHFおよび245 mLのエタノール(200プルーフ)中に混合し、得られたスラリーを65℃まで加熱(化合物(I)が完全に可溶化するまで)することにより、溶液を製造した。該溶液を、55-65℃の範囲の温度でポリッシュ濾過した。濾過物を60℃まで加温し、350 mLのn-ヘプタンに25分かけて加えた。得られたスラリーを60℃で1時間保った。該スラリーを1時間かけて5℃まで冷却した。冷たいスラリーを濾過し、結晶のオフホワイト色の固形物を、2 x 100 mLのエタノール:n-ヘプタン(60:40 v/v)溶液で洗浄した。湿ケーキを、バキュームオーブンにおいて50-60℃の範囲の温度で乾燥させて、35 gの形態N-1の化合物(I)(99.7% 純度)を得た。 PXRD: メソッドB.
セスキ水和物形態H1.5-2
化合物(I)を、水(200 mL)中に懸濁させ、窒素下において撹拌しながら、2時間、96℃まで加熱した。撹拌を停止すると、固形物が底に留まった。該固形物を室温で5時間保った。該固形物を濾過により集め、水(2x 10 mL)ですすぎ、4時間、減圧乾燥(air suction dried)させて、2.66 g(78%, >98AP)を得た。 PXRD: メソッドB.
一水和物塩酸塩形態H-1
約30 mgの化合物(I)を該化合物が完全に溶解するのに十分な量のジメチルアセトアミドに含む溶液を製造した。次に、約0.5 mlの1N 塩酸水溶液を加えた。該溶液を混合し、該溶液が濁るまで酢酸イソプロピルを滴下した。該溶液を、終夜、静置した。得られたスラリーを濾過し、結晶固形物を酢酸イソプロピルで洗浄した。 PXRD: メソッドB.
ニート塩酸塩形態N-2
100 mgの化合物(I)を5.6 mLのジクロロメタンに40℃にて加えることにより、溶液を製造した。次に、16.4 μLの37%HCl溶液を加えた。該溶液を40℃で1時間撹拌した後、1時間かけて40℃から20℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過した。湿ケーキを、0.5 mLのジクロロメタンで洗浄し、バキュームオーブンにおいて50℃で終夜乾燥させた。乾燥ケーキを0.5 mLの酢酸イソプロピルに加えてスラリーを得た。該スラリーを、50℃で15時間撹拌し、1時間かけて20℃まで冷却し、終夜撹拌した。該スラリーを濾過し、得られた湿ケーキをバキュームオーブンにおいて50℃で終夜乾燥させて、塩酸塩形態N-2の種晶を得た。
リン酸塩形態
100 mgの化合物(I)を、1 mLの酢酸イソプロピルおよび0.5 mLのN-メチル ピロリジノンの溶液に、70℃にて加えることにより、溶液を製造した。別個に、13.5 μL(1.0当量)の85%H3PO4を0.5 mLのイソプロパノールに室温にて溶解させた。該H3PO4溶液を化合物(I)の溶液に30分間かけて少しずつ加えた。得られた溶液を、50℃から20℃まで60分間かけて冷却し、4日間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、湿ケーキを0.5 mLの酢酸イソプロピルで洗浄し、バキュームオーブンにおいて50℃で終夜乾燥させ、化合物(I)のリン酸塩の種晶を得た。
表5
NIST 他の適切な標準を用いてキャリブレートした2θでキャピラリーを回転させながら、回折計(CuKα)を用いて収集した高品質のパターンに基づく、室温での、特性回折ピークの位置(角度 2θ±0.2)
10 mg 化合物(I)、1% w/v ヒドロキシプロピルセルロース、1% w/v AVICEL(登録商標) PH101 微結晶セルロース、0.1% w/v TWEEN 80 界面活性剤、および25% v/v 単シロップ NFを含む、ミクロ懸濁剤の製造
第1の容器において、1 gのヒドロキシプロピルセルロースを50 mLの水に加え、得られた混合液を、磁気撹拌子を用いて約2〜3時間撹拌し、澄明な溶液を得た。第2の容器において、25 mLの水を0.1 gのTWEEN 80 界面活性剤に加え、得られた混合液を、該界面活性剤が溶解するまで、15分間撹拌した。その後、該TWEEN 80 界面活性剤溶液を第1の容器の内容物に加えた。次に、25 mLの単シロップ NFを該第1の容器に加えた。第1の容器の内容物を15-20分間撹拌して、均一な溶液を得た。次に、1 gのAVICEL(登録商標) PH 101 微結晶セルロース(FMC Corporation, Philadelphia, PA)を加え、10分間撹拌して、均一な分散液を得た。得られたビヒクル溶液は、1% w/v ヒドロキシプロピルセルロース、1%w/v AVICEL(登録商標) PH101 微結晶セルロース、0.1% w/v TWEEN 80 界面活性剤、および25% v/v 単シロップ NFを含んでいた。
100 mg 化合物(I)、1% w/v ヒドロキシプロピルセルロース、1%w/v AVICEL(登録商標) PH101 微結晶セルロース、0.1% w/v TWEEN 80 界面活性剤、および25% v/v 単シロップ NFを含む、ミクロ懸濁剤の製造
5 mLの実施例6のビヒクルを100 mgの化合物(I)に、継続的に撹拌しながら加えることにより、化合物(I)のミクロ懸濁剤を製造した。得られた混合液を手動で回旋させて、化合物(I)の粒子を確実に湿らせた後、約20分間超音波処理して、化合物(I)粒子のミクロ懸濁剤を得た。
形態N-1の化合物(I)および微結晶セルロースを含有する錠剤の製造
3.0%(w/w) ヒドロキシプロピルセルロース(HPC) 安定剤-結合剤溶液を、オーバーヘッドミキサーを用いて製造した。得られたヒドロキシプロピルセルロース溶液流を、気泡発生装置を用いて気流と混合し、HPC泡状物質を得た。表6に記載の固体の顆粒内成分を、6 L容量の高剪断ミキサーにおいて混合した。次に、混合された顆粒内成分を、HPC泡状物質を用いて、同じミキサーにおいて造粒した。該顆粒を、♯4メッシュスクリーンに通し、含水量<3重量%までトレー乾燥(tray dried)させた。乾燥させた顆粒を、〜1 mmのオープニングスクリーンを備えたCOMIL(登録商標)を用いて粉砕した。顆粒外の(extragranular)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを、粉砕した顆粒と回転式ミキサーを用いて混合して、錠剤化用の造粒ストック(stock granulation for tableting)を得た。該錠剤化用の造粒ストックを用いて、25 mgおよび100 mgの含量の錠剤を製造した(表7)。
表6
表7
湿式造粒法によって製造した形態N-1の化合物(I)を含有する錠剤の製造
2.5% w/wのヒドロキシプロピルセルロースおよび10% w/wのポロキサマー-188 界面活性剤/水を、オーバーヘッドミキサーを用いて溶解させることによって、水性造粒液を製造した。表10に記載の固体の顆粒内成分を、1 L容量の高剪断ミキサーにおいて混合した。次に、混合された顆粒内成分を、同じミキサーにおいて造粒液を用いて造粒した。該顆粒を、含水量<3重量%までトレー乾燥させた。乾燥された顆粒を、♯20メッシュスクリーンに通して、手動でふるいがけした。顆粒外のコロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを、粉砕した顆粒と回転式ミキサーを用いて混合して、錠剤化用の造粒ストックを得た。該錠剤化用の造粒ストックを用いて、100 mgの含量の錠剤を製造した。
表10
乾式造粒法によって製造した形態N-1の化合物(I)を含有する錠剤の製造
表11に記載の固体の顆粒内成分を、1 L容量の高剪断ミキサーにおいて混合した。次に、混合された顆粒内成分を、3/4インチの平面スラッギング用具(flat face slugging tool)を備えたF-pressを用いて、スラッグした。該スラッグを、♯4、次いで♯20のメッシュスクリーンに通して、手動でふるいがけした。顆粒外のコロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを、粉砕した顆粒と回転式ミキサーを用いて混合して、錠剤化用の造粒ストックを得た。該錠剤化用の造粒ストックを用いて、100 mgの含量の錠剤を製造した。
表11
ミクロ懸濁剤の安定性
ミクロ懸濁剤に基づいて20 mg/mLの濃度にて様々なポリマーを用いて、微粒子化された形態N-1の化合物(I)の粒子(無水)でミクロ懸濁剤を製造した。該結晶形態の安定性を、PXRDを用いて、18-24時間後に評価した。
表12
表14
表15
薬物動態学的研究
化合物(I)のリン酸塩を含む、実施例7のミクロ懸濁剤、錠剤、および硬ゼラチンカプセル剤を、ペンタガストリンで予め処置したイヌに10 mg/kgで経口投与した。曝露の結果を、同じ動物におけるIV投与と比較して算出された絶対的な生物学的利用能と比較した。
表16
* カプセル剤は、化合物(I)(50% w/w添加)(遊離塩基当量)、ラクトース(15% w/w)、微結晶セルロース PH 101(24% w/w)、およびポロキサマー 188(2% w/w)を含んでいた。
♯ 実施例10の錠剤
♯♯ 錠剤は、化合物(I)(40% w/w添加)、ヒドロキシプロピルセルロース(4.0% w/w)、微結晶セルロース(48.1% w/w)、クロスカルメロースナトリウム(7.0% w/w)、コロイド状二酸化ケイ素(0.4% w/w)およびステアリン酸マグネシウム(0.5% w/w)を含み、実施例8に記載の一般的な方法に従って製造された。
Claims (6)
- (i)形態N-1の化合物(I):
該形態N-1が、以下:
a)6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2;および23.0±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含むシミュレーション粉末x-線回折パターンおよび/または実測粉末x-線回折パターン;
b)6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2;もしくは23.0±0.2から選択される、4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含む粉末x-線回折パターン(ここで、該形態N-1のPXRDパターンは25℃の温度にて測定される);
c)6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2;もしくは23.0±0.2から選択される、5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含む粉末x-線回折パターン(ここで、該形態N-1のPXRDパターンは25℃の温度にて測定される);
d)格子定数:
a = 14.45 Å
b = 19.21 Å
c = 8.89 Å
α = 90.0゜
β = 95.7゜
γ = 90.0゜
空間群: P21/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
と同等の単位格子パラメータ(ここで、該形態N-1の単位格子パラメータは25℃の温度にて測定される);
e)格子定数:
a = 14.43 Å
b = 19.17 Å
c = 8.83 Å
α = 90.0゜
β = 95.4゜
γ = 90.0゜
空間群: P21/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
と同等の単位格子パラメータ(ここで、該形態N-1の単位格子パラメータは-30℃の温度で測定される);および/または、
f)211℃〜217℃の範囲の融点、
のうちの1つ以上を特徴とし、
該安定剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルセルロースから選択される、セルロースエーテルポリマーである、
医薬組成物。 - 該安定剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルセルロースから選択されるセルロースエーテルポリマーであり;該希釈剤が水性媒体であり;そして、該形態N-1の化合物(I)の粒子が該水性媒体中に分散されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに:
a)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはメチルセルロースから選択される0.1〜5%(w/v)のセルロースエーテルポリマー;
b)0.1〜5%(w/v)の微結晶セルロース;
c)0.01〜2%(w/v)のソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸、および/またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー;
d)1〜40%(w/v)の甘味剤;および、
e)48〜98.7%(w/v)の水性媒体、
を含有する、請求項2に記載の医薬組成物。 - 該医薬組成物が、錠剤の総重量に基づいて:
(i)10〜40重量%の形態N-1の化合物(I)の粒子;
(ii)2〜11重量%の崩壊剤;
(iii)1〜7重量%の安定剤;
(iv)50〜86重量%の充填剤;
(v)0.1〜1.1重量%の滑沢剤;および、
(vi)0.1〜0.7重量%の流動促進剤、
を含有する固体の経口剤形である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 該癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、膠芽腫/星状細胞腫、MFH/線維肉腫、または中皮腫である、請求項5に記載の使用。
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