JP2013525455A

JP2013525455A - Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを含有する医薬組成物

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Publication number: JP2013525455A
Application number: JP2013508267A
Authority: JP
Inventors: ディルバー・エス・ビンドラ; マドゥシュリー・イェシュワント・ゴカレ; クレトゥス・ジョン・ヌネス; ビクター・ダブリュー・ロッソ; グレッチェン・エム・シュローダー; アジット・ビー・タクール; シアオティアン・イン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

結晶形態のN-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドおよびその塩を開示する。また、N-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの少なくとも1つの結晶形態を含有する少なくとも1つの医薬組成物、癌および/または他の増殖性疾患を処置するためにN-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの少なくとも1つの結晶形態を用いる少なくとも1つの方法、ならびにN-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの結晶形態およびその塩を製造する方法も開示する。

Description

（説明）
本発明は、概して、N-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩を含有する医薬組成物、ならびに癌および/または他の増殖性疾患を処置するために該医薬組成物を用いる方法に関する。また、結晶形態のN-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、ならびに結晶形態のN-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを製造する方法も開示する。

Metは、肝細胞増殖因子受容体(HGFR)とも称され、主に上皮細胞で発現するが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞および運動神経細胞においても同定されている。肝細胞増殖因子の過剰発現およびMetの活性化は、多様な腫瘍型の発症および進行、並びに転移性疾患の促進に関与する。

化合物, N-(4-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドは、式(I):

の構造を有し、本明細書において「化合物(I)」と称される。化合物(I)、化合物(I)の製造方法、および化合物(I)を用いた処置方法が、特許文献１に開示されている。この参考文献は現在の譲受人に譲渡されており、引用によりその全般が本明細書に援用される。特許文献２もまた、化合物(I)の製造方法を開示している。
化合物(I)は、Met-関連癌の処置に有用である。しかしながら、化合物(I)を用いて患者において疾患を処置する前に、患者に投与可能である医薬組成物に;例えば、経口、粘膜、非経口、もしくは経皮投与に適した剤形に、製剤化しなければならない。経口投与用製剤はより簡便であって他の製剤よりも投与し易いので、経口投与用製剤が好ましい。また、経口での投与経路は、痛みおよび非経口投与の不快感を回避する。従って、経口投与用製剤が患者に好まれ、典型的には、より良い患者の投与スケジュールの服薬遵守をもたらす。

典型的には、医薬組成物の製造において、所望の特性（例えば、溶解速度、溶解性、生物学的利用能、および/または保存安定性など）の均衡を有する、活性成分の形態が求められる。例えば、該医薬組成物の製造、製剤（preparation）、および/または保存の間に、その十分に可溶な形態および生物学的に利用可能な形態が、望ましくない溶解性および/または生物学的利用能特性を有する別の形態に変化するのを防ぐために、十分な安定性、溶解性、および生物学的利用能を有する、活性成分の形態が求められている。加えて、該活性成分を、例えば製造プロセスの間に、単離および/または精製することができる活性成分の形態もまた求められうる。

米国特許出願公開第2008/0114033（A1）号 WO 2009/094427(PCT/US2009/031665)

本発明は、化合物(I)の少なくとも1つの形態（form）を提供し、それは、驚くべきことに、医薬組成物に求められる特性のバランスをもたらす。本発明はまた、他の重要な態様に関する。

（発明の概要）
本明細書において、形態N-1を含む、化合物(I)の第1の結晶形態:

について記載する。

形態H1.5-2を含む化合物(I)の第2の結晶形態について記載する。

形態H-1を含む結晶形態の化合物(I)の第1のモノ-塩酸塩について記載する。

形態N-2を含む化合物(I)の第2の結晶形態のモノ-塩酸塩について記載する。

化合物(I)のリン酸塩について記載する。

さらに、本明細書において、少なくとも1つの結晶形態の化合物(I)ならびに少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含有する、少なくとも1つの医薬組成物について記載する。

さらに、本明細書において、ある量の化合物(I)（ここで、化合物(I)もしくはその塩は結晶形態として提供される）を処置が必要な患者に投与することを含む、癌および/または他の増殖性疾患を処置するための少なくとも1つの方法について記載する。

本発明は、以下に記載される添付の図面を参照することにより、説明される。

図1は、N-1形態の化合物(I)の実測(室温にて(r.t.))およびシミュレーション(約25℃の温度(T)にて)粉末x-線回折(PXRD)パターン(CuKα λ=1.5418 Å)を示す。

図2は、H1.5-2形態の化合物(I)の、実測(室温にて)、ハイブリッドシミュレーション(室温にて)、およびシミュレーション(約-30℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418 Å)を示す。

図3は、H-1形態の化合物(I)のモノ-塩酸塩の、実測(室温にて)およびシミュレーション(約25℃にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418 Å)を示す。

図4は、N-2形態の該化合物(I)のモノ-塩酸塩の実測(室温にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418 Å)を示す。

図5は、化合物(I)のリン酸塩の実測(室温にて)PXRDパターン(CuKα λ=1.5418 Å)を示す。

図6は、N-1形態の化合物(I)の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。

図7は、H1.5-2形態の化合物(I)のDSCサーモグラムを示す。

図8は、H-1形態の化合物(I)の塩酸塩のDSCサーモグラムを示す。

図9は、N-2形態の化合物(I)の塩酸塩のDSCサーモグラムを示す。

図10は、化合物(I)のリン酸塩のDSCサーモグラムを示す。

図11は、N-1形態の化合物(I)の熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す。

図12は、H1.5-2形態の化合物(I)のTGAサーモグラムを示す。

図13は、H-1形態の化合物(I)の塩酸塩のTGAサーモグラムを示す。

図14は、N-2形態の化合物(I)の塩酸塩のTGAサーモグラムを示す。

図15は、化合物(I)のリン酸塩のTGAサーモグラムを示す。

図16は、N-1形態の化合物(I)の固体核磁気共鳴スペクトル(ssNMR)を示す。

図17は、N-2形態の化合物(I)のHCl塩のssNMRを示す。

（本発明の詳細な説明）
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。

特定の形態を明らかにするために本明細書で用いられる名前、例えば「N-1」などは単なる識別子であり、これらは、本明細書に示されるキャラクタライズ情報に基づいて解釈されるべきであって、類似または同一の物理的および化学的特徴を有するいずれの他の物質を除くように制限するものではない。

本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載の定義よりも優先される。

単語「約」が前に付けられた、成分の量、重量パーセント、温度などを表す全ての数字は、記載の数と実質的に同一の結果が得られる記載の数の上下の少しの変動を用いてもよいように、単なる近似値として理解されるべきである。従って、それとは反対に、指示のない限り、単語「約」が前に付けられた数値パラメータは、近似値であって、得ることが求められる所望の特性に応じてそれを変化させてもよい。少なくとも、均等論の特許請求の範囲への適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数を踏まえて、ならびに通常の四捨五入手法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。

全ての測定値は実験誤差の影響を受けるが、本発明の精神の範囲内である。

本明細書で用いる「多形」とは、同一の化学組成であるが、結晶を形成する分子および／またはイオンの異なった空間配置を有する結晶形態を言う。

本明細書で用いる「アモルファスな」とは、結晶性ではない分子および／またはイオンの固体を言う。アモルファスな固体は、鋭い極大を有する明確な(definitive)Ｘ線回折パターンを示さない。

本明細書で用いる用語「実質的に純粋」は、該結晶形態の重量に基づいて少なくとも約90重量％の形態N-1または形態H1.5-2から選択される形態を有すると見なされる、結晶形態の化合物(I)を意味する。該用語「少なくとも約90重量％」には、均等論の特許請求の範囲への適用性を制限することを意図しないとともに、限定はされないが、例えば、言及した結晶形態の重量に基づいて、約90、90、約91、91、約92、92、約93、93、約94、94、約95、95、約96、96、約97、97、約98、98、約99、99、および約100重量％が含まれる。結晶形態の化合物(I)の残りの部分には、例えば、結晶形態を製造する場合に生じる、他の形態の化合物(I)および/または反応不純物および/または処理不純物が含まれうる。

例えば、結晶形態の化合物(I)は、該結晶形態が、現時点で当分野において公知であって一般に受け入れられている方法による測定として、該結晶形態の重量に基づいて少なくとも90重量％の形態N-1もしくは形態H1.5-2から選択される形態;ならびに、該結晶形態の重量に基づいて約10重量％未満の他の形態の化合物(I)および/または反応不純物および/または処理不純物を含む物質を含む場合に、実質的に純粋と見なされうる。

反応不純物および/または処理不純物の存在は、当分野で公知の分析手法、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、および/または赤外分光法などによって、判定されうる。

本明細書で用いるパラメータ「分子/非対称ユニット」とは、非対称ユニット中の化合物(I)の分子数を言う。

本明細書で用いる単位格子パラメータ「分子/単位格子」とは、単位格子中の化合物(I)の分子数を言う。

溶解させると結晶形態の化合物(I)はその結晶構造を喪失し、よってそれを化合物(I)の溶液と見なす。本明細書に記載の少なくとも1つの結晶形態の化合物(I)を用いて、少なくとも1つの液体製剤（その中に少なくとも1つの結晶形態の化合物(I)が溶解および/または懸濁されている）を製造してもよい。

「治療上有効な量」とは、単独でか、またはさらなる治療薬と組み合わせて投与された場合に、疾患および/または症状、ならびに/あるいは、疾患および/または症状の進行を、予防、抑制、および/または寛解させるのに有効である量を意味する。例えば、有効な抗癌剤は、患者の生存性を延ばすか、新生物に関連した急速な増殖細胞の増殖を阻害するか、または新生物の退縮に有効である。

本明細書で用いるフレーズ「遺伝子増幅」は、Met遺伝子もしくはMetがコードされている染色体のフラグメントの多数のコピーもたらす、DNAフラグメントの選択的合成を意味する。

本明細書で用いるフレーズ「活性化Met変異」は、恒常的に(すなわち、永久に)リン酸化されたMetタンパク質をもたらす、MetのDNA配列における選択的変更を意味する。

本明細書で用いるフレーズ「HGF刺激」は、HGFがその同種受容体(Met)に該受容体を活性化させる方法で結合して表現型応答をもたらす、HGFの能力を意味する。Metの場合、これは細胞の増殖、運動性、分化、および/または生存であり得る。

本明細書で用いる用語「患者」は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、およびネコを含む、すべての哺乳動物種を包含する。

結晶形態の化合物(I)および塩を表1に示す。

表1

形態N-1
化合物(I)の第1の結晶形態は、本明細書において「形態N-1」または「N-1形態」と称されるニート（neat）結晶形態を含む。

一実施態様において、該N-1形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
格子定数（Cell dimensions）:
a = 14.45 Å
b = 19.21 Å
c = 8.89 Å
α = 90.0゜
β = 95.7゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 636 Å³
密度 (計算値) = 1.388 g/cm³,
ここで、形態N-1の単位格子パラメータは約25℃の温度にて測定される。

一実施態様において、N-1形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
格子定数:
a = 14.43 Å
b = 19.17 Å
c = 8.83 Å
α = 90.0゜
β = 95.4゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 608 Å³
密度 (計算値) = 1.401 g/cm³,
ここで、形態N-1の単位格子パラメータは約-30℃の温度にて測定される。

別の実施態様において、N-1形態は、実質的に図1に示すパターンに従ってシミュレートPXRDパターン、および/または実質的に図1に示すパターンに従って実測PXRDパターンを特徴とする。

さらに別の実施態様において、N-1形態は、6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2; または、23.0±0.2から選択される、4つ以上の、好ましくは5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含むPXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å 約25℃の温度にて)を特徴とする:ここで、形態N-1のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。

さらに別の実施態様において、N-1形態は、実質的に表2に記載のとおり、分率原子座標を特徴とする。

表2
形態N-1についての分率原子座標
約25℃の温度での計算値

さらに別の実施態様において、N-1形態は、実質的に図6に示されるとおりのDSCサーモグラムを特徴とする。N-1形態は、約211℃〜約217℃の範囲の融点を特徴としうる。

さらに別の実施態様において、N-1形態は、N-1形態が、約175℃の温度まで加熱された後で、重量喪失が無いかもしくは最小の重量喪失のいずれかを経る、TGAサーモグラムを特徴とする。

さらに別の実施態様において、N-1形態は、図11に示されるものと実質的に同一のTGAサーモグラムを示す。

別の実施態様において、N-1形態は、図16に示されるスペクトルに実質的に一致する固体核磁気共鳴スペクトル(ssNMR)を特徴とする。

さらに別の実施態様において、化合物(I)の第1の結晶形態は実質的に純粋である。

さらなる実施態様において、化合物(I)の第1の結晶形態は、第1の結晶形態の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、そしてより好ましくは少なくとも約99重量％の形態N-1を含む。

さらなる実施態様において、実質的に純粋な第1の結晶形態は、シミュレートPXRDパターンには見られないピークから得られる実験的に測定されたPXRDパターンの総ピーク領域の、約10％未満、好ましくは約5％未満、そしてより好ましくは約2％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、該実質的に純粋な第1の結晶形態は、シミュレートPXRDパターンには見られないピークから得られる実験的に測定されたPXRDパターンの総ピーク領域の約1％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。

別の実施態様において、化合物(I)の第1の結晶形態は、本質的に、形態N-1を含む。本実施態様の第1の結晶形態は、第1の結晶形態の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、そしてより好ましくは、少なくとも約99重量％の形態N-1を含みうる。

さらに別の実施態様において、医薬組成物は、第1の結晶形態;および少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含む。

さらに別の実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な形態N-1;および少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含む。

さらに別の実施態様において、治療上有効な量の形態N-1を少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤と合わせて、少なくとも1つの医薬組成物を提供する。

さらに別の実施態様は、処置を必要としている患者に、治療上有効な量の化合物(I)を投与することを含む、増殖性疾患の処置方法を提供し、ここで、化合物(I)は形態N-1を含む第1の結晶形態で提供される。好ましくは、患者はヒトである。本実施態様の方法を用いて、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、メラノーマ、MFH/線維肉腫、または中皮腫から選択される増殖性疾患; 好ましくは、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌の処置をすることができる。

さらなる実施態様において、該方法は、化合物(I)を投与することを含み、ここで、化合物(I)は形態N-1を本質的に含む。

形態H1.5-2
化合物(I)の第2の結晶形態は、本明細書において「形態H1.5-2」または「H1.5-2形態」と称されるセスキ水和物結晶形態を含む。該セスキ水和物形態H1.5-2は、最大1.5分子の水を含む化合物(I)の各分子を含む。

一実施態様において、H1.5-2形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
格子定数:
a = 11.62 Å
b = 23.86 Å
c = 9.09 Å
α = 90.0゜
β = 84.4゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 627 Å³
密度 (計算値) = 1.430 g/cm³,
ここで、形態H1.5-2の単位格子パラメータは、約-30℃の温度にて測定される。

別の実施態様において、H1.5-2形態は、図2に示すパターンと実質的に一致する、シミュレーション粉末x-線回折(PXRD)パターン、および/または図2に示すパターンと実質的に一致する、実測PXRDパターンを特徴とする。

さらに別の実施態様において、H1.5-2形態は、7.4±0.2; 10.4±0.2; 12.2±0.2; 13.4±0.2; 18.9±0.2; 19.7±0.2; 21.5±0.2; または22.0±0.2から選択される、4つ以上の、好ましくは5つ以上の2θ値を含む、PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å 約25℃の温度にて)を特徴とし、ここで、形態H1.5-2のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。

さらなる実施態様において、H1.5-2形態は、実質的に表3に記載のとおり、分率原子座標を特徴とする。

表3
形態H1.5-2についての分率原子座標
約-30℃の温度での計算値

さらなる実施態様において、H1.5-2形態は、実質的に図7に示されるとおりの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする。

さらなる実施態様において、H1.5-2形態は、約150℃の温度まで加熱された後に、形態H1.5-2の試料の重量に基づいて約2〜約5重量％の範囲の重量喪失を有する、熱重量分析(TGA)サーモグラムを特徴とする。

さらに別の実施態様において、H1.5-2形態は、実質的に図12に示されるものと同一であるTGAサーモグラムを示す。

さらなる実施態様において、化合物(I)の第2の結晶形態は実質的に純粋である。

さらに別の実施態様において、化合物(I)の第2の結晶形態は、第2の結晶形態の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、そしてより好ましくは少なくとも約99重量％の形態H1.5-2を含む。

さらに別の実施態様において、実質的に純粋な第2の結晶形態は、シミュレートPXRDパターンには見られないピークから得られる実験的に測定されたPXRDパターンの総ピーク領域の、約10％未満、好ましくは約5％未満、そしてより好ましくは約2％未満の、実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、実質的に純粋な第2の結晶形態は、シミュレートPXRDパターンには見られないピークから得られる実験的に測定されたPXRDパターンの総ピーク領域の約1％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。

別の実施態様において、化合物(I)の第2の結晶形態は、形態H1.5-2を本質的に含む。この実施態様の第2の結晶形態は、第2の結晶形態の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、そしてより好ましくは少なくとも約99重量％の形態H1.5-2を含みうる。

さらに別の実施態様において、医薬組成物は、形態H1.5-2;および少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含有する。

さらに別の実施態様において、医薬組成物は、実質的に純粋な形態H1.5-2;および少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含有する。

さらなる実施態様において、治療上有効な量の形態H1.5-2を少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤と合わせて、少なくとも1つの医薬組成物を提供する。

さらなる実施態様は、処置を必要としている患者に治療上有効な量の化合物(I)を投与することを含む、増殖性疾患の処置方法を提供し、ここで、化合物(I)は形態H1.5-2を含む第2の結晶形態で提供される。好ましくは、患者はヒトである。この実施態様の方法を用いて、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、メラノーマ、MFH/線維肉腫、または中皮腫から選択される増殖性疾患;好ましくは、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌の処置をすることができる。

さらなる実施態様において、該方法は化合物(I)を投与することを含み、ここで、化合物(I)は形態H1.5.2を本質的に含む。

形態H-1
化合物(I)のモノ-塩酸塩の第1の結晶形態は、本明細書において「形態H-1」または「H-1形態」と称される、一水和物結晶形態を含む。化合物(I)のモノ-塩酸塩の一水和物結晶形態は、化合物(I)の各モルについて、1モルのHClおよび最大1モルの水を含む。

一実施態様において、H-1形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
格子定数:
a = 14.45 Å
b = 25.34 Å
c = 7.09 Å
α = 90.0゜
β = 100.2゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 638 Å³
密度 (計算値) = 1.476 g/cm³,
ここで、形態H-1の単位格子パラメータは約25℃の温度にて測定される。

一実施態様において、H-1形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする:
格子定数:
a = 14.42 Å
b = 25.38 Å
c = 7.02 Å
α = 90.0゜
β = 100.1゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
体積 = 632 Å³
密度 (計算値) = 1.443 g/cm³,
ここで、形態H-1の単位格子パラメータは約-50℃の温度にて測定される。

別の実施態様において、H-1形態は、実質的に図3に示されるとおりのシミュレートPXRDパターン、および/または実質的に図3に示されるとおりのシミュレートPXRDパターンを特徴とする。

さらに別の実施態様において、H-1形態は、6.3±0.2、7.0±0.2、9.4±0.2、15.5±0.2、16.6±0.2、18.7±0.2、20.7±0.2、または23.9±0.2から選択される4つ以上の、好ましくは5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含むPXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å 約25℃の温度にて)を特徴とし、ここで、形態H-1のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。

さらなる実施態様において、H-1形態は、実質的に表4に記載のとおりの分率原子座標を特徴とする。

表4
形態H-1についての分率原子座標
約25℃の温度での計算値

さらなる実施態様において、H-1形態は、実質的に図8に示されるとおりのDSCサーモグラムを特徴とする。

別の実施態様において、H-1形態は、実質的に図13に示されるものと同一のTGAサーモグラムを示す。

さらなる実施態様において、化合物(I)のH-1形態は実質的に純粋である。

形態N-2
化合物(I)のモノ-塩酸塩の第2の結晶形態は、「形態N-2」または「N-2形態」と称されるニート結晶形態を含む。化合物(I)のモノ-塩酸塩の第2の結晶形態は、化合物(I)の各モルについて1モルのHClを含む。

別の実施態様において、N-2形態は、実質的に図4に示されるとおりのシミュレートPXRDパターン、および/または実質的に図4に示されるとおりのシミュレートPXRDパターンを特徴とする。

さらに別の実施態様において、N-2形態は、6.4±0.2、9.6±0.2、10.4±0.2、11.2±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、16.5±0.2、19.1±0.2、または22.0±0.2から選択される、4つ以上、好ましくは5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含むPXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å 約25℃の温度にて)を特徴とし、ここで、形態N-2のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。

さらなる実施態様において、N-2形態は、実質的に図9に示されるとおりのDSCサーモグラムを特徴とする。

さらに別の実施態様において、N-2形態は、実質的に図14に示されるものと同一のTGAサーモグラムを示す。

別の実施態様において、N-2形態は、実質的に図17に示されるスペクトルに一致する固体核磁気共鳴スペクトル(ssNMR)を特徴とする。

さらなる実施態様において、化合物(I)のN-2結晶形態は実質的に純粋である。

さらに別の実施態様において、化合物(I)のモノ-塩酸塩の第2の結晶形態は、第2の結晶形態の重量に基づいて、少なくとも約90重量％、好ましくは少なくとも約95重量％、そしてより好ましくは少なくとも約99重量％の形態N-2を含む。

さらに別の実施態様において、実質的に純粋な化合物(I)のモノ-塩酸塩の第2の結晶形態は、シミュレートPXRDパターンには見られないピークから得られる実験的に測定されたPXRDパターンの総ピーク領域の、約10％未満、好ましくは約5％未満、そしてより好ましくは約2％未満の、実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、実質的に純粋な化合物(I)のモノ-塩酸塩の第2の結晶形態は、シミュレートPXRDパターンには見られないピークから得られる実験的に測定されたPXRDパターンの総ピーク領域の約1％未満の実質的に純粋な相均一性を有する。

リン酸塩
化合物(I)の各モルについて1モルのリン酸を含む化合物(I)のリン酸塩を提供する。該化合物(I)のリン酸塩は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合であることができる。

一実施態様において、化合物(I)のリン酸塩は、実質的に図5に示されるパターンに一致する実測PXRDパターンを特徴とする。

さらに別の実施態様において、化合物(I)のリン酸塩は、4.8±0.2、6.1±0.2、7.4±0.2、9.2±0.2、9.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、22.5±0.2、または23.5±0.2から選択される、4つ以上、好ましくは5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含む、PXRDパターン(CuKα λ=1.5418Å 約25℃の温度にて)を特徴とし、ここで、該塩のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される。

さらなる実施態様において、化合物(I)のリン酸塩は、実質的に図10に示されるとおりのDSCサーモグラムを特徴とする。

さらに別の実施態様において、化合物(I)のリン酸塩は、実質的に図15に示されるものと同一のTGAサーモグラムを示す。

形態N-1は、医薬品製造および患者への化合物(I)の投与に対して適切なものとなる性質の組み合わせを有しているので、驚くほどに有利である。形態N-1は、適切な化学的および物理的安定性（例えば、目的の剤形に加工する間の該形態の安定性、および/または保存の間の安定性）を有する。形態N-1は、いくつかの異なる温度および湿度条件での試験によって示されているとおり、適切な化学的および物理的安定性を示す。

化合物(I)は、いずれの適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、意図される処置に有効な量で、投与されうる。例えば、化合物(I)は、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜、局所、直腸内、肺内(例えば吸入噴霧）、または非経口（parentally）（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技法を含む）で投与されうる。

一実施態様において、結晶形態N-1の化合物(I)ならびに少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、該医薬組成物は、治療上許容される量の形態N-1の化合物(I)を含む。

本発明の医薬組成物において用いてもよい医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバントおよびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)（例えば、D-a-トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩）、医薬剤形で用いる界面活性剤（例えば、TWEEN界面活性剤(ICI Americas, Inc., Delaware)または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス）、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン（例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン）または化学的に修飾された誘導体（例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために、有利に用いられうる。

本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、いずれの許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、限定はされないが、例えば、錠剤;トローチ剤;ドロップ剤（lozenge）;水性もしくは油性懸濁剤;分散性粉末剤もしくは顆粒剤;エマルジョン剤;硬もしくは軟カプセル剤;シロップ剤;およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、当業者に公知の方法に従って製造され得て、そして、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および保存剤から選択される少なくとも1つの剤を含み得る。

賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど;造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドン、およびアラビアゴム（acacia）など;ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが挙げられる。

油性懸濁剤は、例えば、形態N-1の化合物(I)を、植物油、例えばラッカセイ油;オリーブ油;ゴマ油;およびヤシ油などの中か;または、鉱物油、例えば流動パラフィンなどの中に懸濁させることにより、製造され得る。

本明細書において意図される医薬組成物はまた、例えば、いずれの医薬的に許容される適切な注射用組成物によって、静脈内、皮下および/または筋肉内投与によって送達され得る。形態N-1を、許容されるビヒクルおよび溶媒（例えば、水、リンガー液、および生理食塩水など）を含有する無菌の水溶液;無菌の水中油マイクロエマルジョン;および水性もしくは油性懸濁液の中に溶解および/または分散させて、注射用組成物を得ることができる。

無菌の注射用水中油マイクロエマルジョンは、例えば、1)形態N-1の化合物(I)を、油性相、例えば、ダイズ油とレシチンの混合液などに溶解させること;2)該油性相を含む化合物(I)を、水およびグリセロール混合液と合わせること;そして、3)該混合物を加工してマイクロエマルジョンを得ること、により製造され得る。

本明細書において意図されるいずれの医薬組成物は、さらに、例えば、いずれの許容される適切な直腸用製剤（限定はされないが、例えば、坐剤を含む）によって投与され得る。坐剤は、形態N-1の化合物(I)を少なくとも1つの適切な非刺激性の賦形剤と混合させることによって製造され得て、それは直腸の温度で液体であって直腸の温度以下の温度では固体である。

本明細書において意図されるいずれの医薬組成物は、例えば、いずれの許容される適切な局所用製剤（限定はされないが、例えば、クリーム剤;軟膏剤;ゼリー剤;液剤;懸濁剤、経皮パッチ;および経鼻吸入剤（intranasal inhaler）を含む）によって投与され得る。本願の目的において、局所用製剤には口腔洗浄剤（mouth wash）および含嗽剤が含まれる。

経口投与用に、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤もしくは液剤の形態であってもよい。さらに、錠剤および丸剤は、バリアメンブレン（barrier membrane）もしくは腸溶コーティング（例えば、エチルセルロースおよびメタクリル酸ポリマーなど）を用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含有してもよい。形態N-1の化合物(I)を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合した後、簡便な投与のために錠剤化もしくはカプセル化してもよい。そのようなカプセル剤もしくは錠剤は、さらに、徐放性製剤を得るために膨潤性ポリマー（swellable polymer）（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポビドン）を含んでもよい。

該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは、約1〜200 mg、好ましくは約1〜150 mg、より好ましくは約5〜100 mgの量の化合物(I)を含んでよい。ヒトもしくは他の哺乳動物に適切な1日用量は、患者の症状および他の因子に依存して幅広く変えてもよいが、再度、ルーチンな方法を用いて決定することができる。

局所投与に適した製剤としては、皮膚を通した浸透に適した液体製剤もしくは半液体製剤（semi-liquid preparation）(例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、もしくはペースト剤)、および目、耳、もしくは鼻への投与に適した滴剤（drop）が挙げられる。活性成分である本発明の化合物の適切な局所用量は、0.1 mg〜150 mg（1日あたり1〜4回、好ましくは1〜2回投与）である。局所投与のために、該活性成分は、製剤の、10重量％と同等（しかし、好ましくは5重量％以下、そしてより好ましくは0.1％〜1％）を含有してもよいが、製剤の、0.001重量％〜10重量％、例えば、1重量％〜2重量％を含有してもよい。

軟膏剤に製剤化する場合、形態N-1は、パラフィン系もしくは水混和性の軟膏基剤のいずれかとともに用いられうる。あるいは、該活性成分を、水中油クリーム基剤とともにクリーム剤に製剤化してもよい。必要に応じて、該クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも30％ w/wの多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物）を含んでもよい。該局所製剤は、望ましくは、皮膚もしくは他の患部を介した活性成分の吸収もしくは浸透を増大させる化合物を含んでよい。そのような皮膚透過賦活剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。

化合物(I)はまた、経皮デバイスにより投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、リザーバーおよび多孔質膜タイプかまたは固体マトリックス種のいずれかのパッチを用いて、達成されうる。いずれの場合でも、該活性薬剤は、リザーバーまたはマイクロカプセルから膜を通して継続的に、レシピエントの皮膚または粘膜に接触している該活性薬剤が浸透可能な接着部に送達される。活性薬剤が皮膚を通して吸収されると、制御された所定の流量の活性薬剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル被包剤（encapsulating agent）はまた、膜として機能し得る。

本発明のエマルジョン剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成されていてよい。該相は単に乳化剤のみを含有してもよい一方、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物か、または脂肪および油の両方との混合物を含有してもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を含まれることも望ましい。安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを組成し、該ワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を組成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤およびエマルジョン安定剤には、TWEEN 60 界面活性剤、SPAN 80 界面活性剤(ICI Americas Inc., Delaware)、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが、単独またはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。

医薬的なエマルジョン製剤に用いられることが多い大部分の油中での活性化合物の溶解性は非常に低いので、該製剤に適した油または脂肪の選択は、所望する美容特性の達成に基づく。従って、該クリーム剤は望ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避する適当な稠度の非-油脂性、非-染色性および水洗性の生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖のモノ-またはジ-塩基性アルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミスチリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルなど）または分枝鎖エステルの混合物が用いられてもよい。これらは、単独または目的の特性に応じた組み合わせで用いられ得る。別法として、高融点の脂質（例えば白色軟パラフィンおよび/または流動パラフィンなど）、または他の鉱物油を用いることができる。

非経口投与用製剤は、水性または非-水性の等張無菌注射用液剤または懸濁剤の形態でありうる。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤での使用において記載した1つ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌粉末または顆粒から製造されうる。形態N-1の化合物(I)は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および/または様々なバッファー中に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬の分野において十分におよび広く周知である。該活性成分はまた、適当な担体（生理食塩水、ブドウ糖または水が含まれる）、またはシクロデキストリン(すなわちキャプティソル（CAPTISOL）（登録商標）)、共溶媒可溶化剤(すなわちプロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわちTWEEN 80界面活性剤)を有する組成物として注入により投与してもよい。

該無菌の注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えば1,3-ブタンジオールの液剤、であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のため、いずれの刺激の少ない（bland）の固定油（合成モノ-またはジ-グリセリドが含まれる）を用いてもよい。さらに、脂肪酸（例えばオレイン酸など）が注射剤の製造で用いられる。

該薬剤の直腸投与用坐薬は、適当な非刺激性の賦形剤（例えばココアバターおよびポリエチレングリコールなど、常温では固体だが直腸温では液体であり、従って直腸で溶解して薬物を放出するもの）と薬物を混合することにより製造することができる。

本発明の医薬組成物は、通常の薬学的方法（method of pharmacy）に従って製造することができる。該医薬組成物は、通常の製薬工程（例えば滅菌など）で処理されてもよく、および/または汎用のアジュバント（例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなど）を含んでよい。

本発明の医薬組成物は、化合物(I);および適宜、キナーゼ阻害剤(小分子、ポリペプチド、抗体など)、免疫抑制薬、抗癌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択されるさらなる薬物;および、いずれの医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩;および医薬的に許容される担体、アジュバントまたもしくはビヒクルを含有する。そのような組成物は、1以上のさらなる治療薬（例えば、キナーゼ阻害薬(小分子、ポリペプチド、抗体など)、免疫抑制薬、抗癌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質または抗血管過剰増殖化合物が含まれる）を適宜含んでもよい。

形態N-1の化合物(I)を含有する医薬組成物
(i)形態N-1での化合物(I)の粒子;(ii)安定剤;および(iii)少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含有する医薬組成物を提供し、ここで、該粒子は直径(D₉₀)が1〜50ミクロンの範囲であって、該安定剤は該粒子上に処理される。本明細書で用いる用語「処理された（disposed）」は、形態N-1粒子が別の形態への変換（湿気もしくは水に曝露した後のセスキ水和物形態H1.5-1への変換を含む）を最小化もしくは防ぐために安定剤は化合物(I)の形態N-1粒子と十分に接触していることを示す。該安定剤は、該粒子の表面を部分的もしくは完全にカバーしてもよいか、あるいは、粒子表面上および/または該粒子中に、部分的にもしくは完全に吸着していてよい。

形態N-1の化合物(I)を含有するミクロ懸濁医薬組成物
ニートなN-1形態の化合物(I)は、pH 7.4および室温にて、水溶解度約0.25 μg/mlである。しかしながら、水性媒体の存在下において、該ニートな結晶性の形態N-1は、結晶性のセスキ水和物形態H1.5-2に変換し得る。該セスキ水和物形態1.5-2は、形態N-1と比べて水溶解度が低く、ならびに、溶解速度および生物学的利用能も低い。懸濁剤中での化合物の生物学的利用能を増大させる1つの方法は、水性媒体と接触している粒子の表面的を増大させることであり、それは粒子のサイズを小さくすることによって達成することができる。しかしながら、約1ミクロン以下まで粒子サイズを小さくすると、該サブミクロン懸濁剤を製造、安定化、および滅菌するための特殊な粉末化および分散技法が必要とされる。セスキ水和物形態H1.5-2への変換に対して十分な抵抗を有することで経口投与を可能にする、形態N-1の化合物(I)の水性懸濁剤が望ましい。

本出願人らは、驚くべきことに、経口投与を可能にするために十分な生物学的利用能を有する化合物(I)を提供するのに適した水性の医薬組成物を見出した。該医薬組成物は、水性媒体に分散された化合物(I)の粒子を含有する水性のミクロ懸濁剤である。化合物(I)の粒子は、無水の結晶性の形態N-1であり、投与前に水性媒体中でセスキ水和物結晶性形態H1.5-2への変換するのを防止および/または妨害するのに十分な水和反応に対する抵抗力をもたらす。無水の形態N-1, 化合物(I)で粒子を維持することによって、化合物(I)の経口投与を可能にするために十分な溶解性、溶解速度、および/または生物学的利用能を有する水性ミクロ懸濁剤をもたらすことができる。さらに、該ミクロ懸濁剤は、化合物(I), 形態N-1の乾燥粒子を水性ビヒクル中に混合して化合物(I), 形態N-1の安定な水性ミクロ懸濁剤を得ることによって製造することができ、従って、特殊な粉末化および製剤技法を必要としない。

該ミクロ懸濁剤は、形態N-1の化合物(I)の粒子を含有し、ここで、該粒子は、1〜50ミクロンの範囲、好ましくは1〜30ミクロンの範囲、そしてより好ましくは1〜20ミクロンの範囲の、D₉₀値を特徴とする粒径を有する。D₉₀値を決定するための粒子サイズ解析は、当分野で公知の様々な技法（例えば、光散乱および画像解析に基づく技法など）により実施され得る。ミクロ懸濁剤の形態N-1の化合物(I)の粒子の濃度は、0.1〜50 mg/mLの範囲、好ましくは1〜40 mg/mLの範囲、そしてより好ましくは2〜30 mg/mLの範囲であることができる。例としては、2 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、および20 mg/mLの濃度を有するミクロ懸濁剤が挙げられる。

ミクロ懸濁剤の水性媒体は、水、および適宜、他の水混和性溶媒を含有する。典型的には、該水性媒体は、水性媒体の重量に基づいて、少なくとも90重量％、好ましくは少なくとも95重量％、より好ましくは少なくとも99重量％の水を含有する。一実施態様において、該水性媒体は他の水混和性溶媒を実質的に含有せず、そして、水性媒体の重量に基づいて、例えば、少なくとも99.8重量％、好ましくは少なくとも99.9重量％、より好ましくは99.95重量％の水を含有する。

該ミクロ懸濁剤はまた、水性媒体中におけるN-1形態のセスキ水和物形態H1.5-2への変換を、最小にするかもしくは防ぐための安定剤を含有する。該安定剤は、化合物(I)のミクロ懸濁剤の製剤に用いられた水性媒体中に溶解されている。適切な安定剤の例としては、セルロースエーテルポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC)が挙げられる。該ミクロ懸濁剤中における安定剤の適切な量としては、0.01％〜5％ w/v; 0.05％〜5％ w/v; および0.1％〜4％ w/vが挙げられる。一実施態様において、該安定剤は、部分的もしくは完全に、化合物(I)の粒子上に処理されている。

一実施態様において、該ミクロ懸濁剤は、形態N-1の化合物(I)の粒子を含有し、水性媒体中に分散されており;該粒子は1〜30ミクロンの範囲の直径(D₉₀)を有し;そして、セルロースエーテルポリマーから選択される安定剤を有し;ここで、該安定剤は粒子上に処理されている。セルロースエーテルポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および/またはメチルセルロースが挙げられる。

該ミクロ懸濁剤は、適宜、ミクロ懸濁剤の再構成の間の固体粒子の湿潤を増強するための界面活性剤を含有する。適切な界面活性剤としては、カチオン性、アニオン性、および非イオン性の界面活性剤が挙げられる。ある1つの界面活性剤もしくは界面活性剤の適切な混合物を該ミクロ懸濁剤中に用いてもよい。適切な界面活性剤の具体的な例としては、限定はされないが、ソルビタンエステル（例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、アルキル硫酸ナトリウム（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、および/またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレントリブロックコポリマー（例えばプルロニック（登録商標）界面活性剤(ICI Americas, Delaware)）が挙げられる。該ミクロ懸濁剤は、該ミクロ懸濁剤の量に基づいて、0.01〜2％ w/vの界面活性剤、好ましくは0.05〜2％ w/vの界面活性剤、そしてより好ましくは0.1〜2％ w/vの界面活性剤を含有してもよい。

該ミクロ懸濁剤は、化合物(I)の粒子の凝集および/または沈降を最小化もしくは防止するために、適宜、懸濁化剤を含有することができる。適切な懸濁化剤としては、微結晶セルロース、例えば、アビセル（登録商標） PH 101、PH 103、PH 105、およびPH 200 微結晶セルロース(FMC Corporation, Delaware)など、が挙げられる。1つ以上の懸濁化剤をミクロ懸濁剤中に用いてもよい。該ミクロ懸濁剤は、該ミクロ懸濁剤の量に基づいて、0.1〜5％ w/v、好ましくは0.2〜4％ w/v、そしてより好ましくは0.2〜3％の範囲の量の懸濁化剤を含有してもよい。

該ミクロ懸濁剤は、適宜、他の添加剤および/または製剤補助剤（formulation adjuvant）を含有することができる。例としては、香味剤ならびに甘味剤、例えば、ソルビトール、マンニトール、アスパルテーム、スクロース、および他の市販の甘味剤が挙げられる。1つの甘味剤は、医薬製剤に用いられる単シロップ（スクロースの水溶液）である。他の添加剤としては、バッファー、例えば、医薬的に許容される弱酸、弱塩基、もしくはそれらの混合物が挙げられる。好ましいバッファーは、該ミクロ懸濁剤におけるpHを5-7の範囲で維持するのに用いることができる、水溶性の物質、例えば、リン酸、酢酸、それらの塩、もしくはそれらの混合物である。また、保存剤を加えてもよい（例えば、メチルもしくはプロピルパラベン、またはそれらの混合物）。

該ミクロ懸濁剤は、化合物(I), 形態N-1の粒子に、水性媒体、1つ以上の安定剤、1つ以上の解明活性剤、1つ以上の懸濁化剤、および適宜、他の添加剤を含有する医薬的なビヒクルを加えることによって製造され得る。様々な技法（例えば、振盪、混合、ボルテックス、および/または超音波処理）を用いて、化合物(I), 形態N-1の粒子をビヒクル中に分散させることができる。

一実施態様において:
a)0.1〜5％(w/v)の安定剤;
b)0.1〜5％(w/v)の微結晶セルロース;
c)0.01〜2％(w/v)のソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸、および/またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー;ならびに、
d)1〜40％(w/v)の甘味剤
を含有するミクロ懸濁剤を提供する。
例えば、本実施態様において、該安定剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および/またはメチルセルロースから選択されてもよい。

形態N-1の化合物(I)を含有する錠剤医薬組成物
ニートなN-1形態の化合物(I)は、水溶液中もしくは高湿度条件下において、セスキ水和物形態H1.5-2へ変換する可能性を有している。形態N-1の化合物(I)を含有する固体の医薬組成物は、保存（とりわけ高湿度保存条件にて）の間の結晶形態の変化に抵抗するために十分な物理的安定性を必要とする。さらに、該固体の医薬組成物は、経口投与での迅速な崩壊および/または溶解を経る必要がある。

本出願人らは、驚くべきことに、十分な物理的安定性を有し、そして患者への投与後の適切な崩壊および溶解を有する、結晶形態N-1の化合物(I)を含有する錠剤の医薬組成物を見出した。該錠剤は、形態N-1の化合物(I)の微粒子化された粒子;安定剤;崩壊剤、充填剤、および適宜、他のアジュバント（例えば流動促進剤および/または滑沢剤）を含有する。該安定剤はまた、錠剤の成分を互いに結合させうる。

該錠剤を製造するための適切な方法としては、湿式造粒法が挙げられる。該湿式造粒法は、安定剤を水性造粒流体（aqueous granulating fluid）中に取り込む工程を含み、それは、加工の間に化合物(I)が無水形態N-1で維持されるように補助する。該安定剤は溶液または泡状物質として加えられうる。該製剤へ安定剤を取り込むことによって、錠剤中における無水N-1形態の安定性（加速保存条件下での錠剤の保存を含む）が向上される。

該錠剤は、形態N-1の化合物(I)の粒子を含有し、ここで、該粒子は、1〜50ミクロンの範囲、好ましくは1〜30ミクロンの範囲、より好ましくは1〜20ミクロンの範囲のD₉₀値を特徴とする粒径を有する。微粒子化された化合物(I)の粒子は、当分野で公知の様々な技法（例えば、ジェット粉砕および衝撃式粉砕を含む）により製造され得る。

一実施態様において、該錠剤は、形態N-1の化合物(I)の粒子を含有し、ここで、該粒子は1〜50ミクロンの範囲、好ましくは1〜30ミクロンの範囲、より好ましくは1〜20ミクロンの範囲のD₉₀値を特徴とする粒径を有し;そして、安定剤は該粒子上に処理されている。適切な安定剤（錠剤を結合させることもできる）の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC)が挙げられる。該安定剤を粒子上に処理することによって、形態N-1が別の形態（セスキ水和物形態H1.5-1を含む）へ変換するのが防止されるかまたはそれに対する抵抗力がもたらされる。

一実施態様において、該錠剤は、錠剤の総重量に基づいて:(i)10〜50重量％、好ましくは15〜25重量％の形態N-1の化合物(I);(ii)2〜12重量％、好ましくは5〜9重量％の崩壊剤;(iii)1〜7重量％、好ましくは3〜5重量％の安定剤;(iv)28〜87重量％、好ましくは59〜77重量％の充填剤;(v)0.1〜1.5重量％、好ましくは0.3〜0.9重量％の滑沢剤;および、(vi)0.1〜1.5重量％、好ましくは0.2〜0.6重量％の流動促進剤を含有し、ここで、形態N-1の化合物(I)は、5〜50ミクロンの範囲、好ましくは1〜30ミクロンの範囲、より好ましくは1〜20ミクロンの範囲のD₉₀値を特徴とする粒径を有する粒子として提供され;そして、該安定剤は形態N-1の粒子上に処理されている。適切な安定剤（また、錠剤を結合させる）としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC)が挙げられる。適切な充填剤としては、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、およびソルビトールが挙げられる。適切な崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、メチルセルロース、クロスポビドン、およびグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられる。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、沈降二酸化ケイ素、シリカ、およびタルクが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、および酢酸ナトリウムが挙げられる。該錠剤は、異なる強度（strength）;例えば、25 mg、50 mg、および100 mgの形態N-1の化合物(I)で製剤化され得る。

さらなる実施態様において、該錠剤は、該剤の総重量に基づいて:(i)20重量％の形態N-1の化合物(I);(ii)7重量％のクロスカルメロースナトリウム;(iii)4重量％のヒドロキシプロピルセルロース;(iv)68重量％の微結晶セルロース;(v)0.6重量％のステアリン酸マグネシウム;および(vi)0.4重量％の二酸化ケイ素を含有する。

肝細胞増殖因子(HGF)（in vitroでのコロニー形成を破壊するその能力から、分散因子（scatter factor）(SF)としても知られる）は、正常細胞および腫瘍細胞における複数の多面的反応を誘導することが知られている間葉系由来のサイトカインである(Sonnenberg et al., J. Cell Biol. 123:223-235 (1993); Matsumato et al., Crit. Rev. Oncog., 3:27-54 (1992);および、Stoker et al., Nature, 327:239-242 (1987))。これらの反応は、上皮および内皮細胞の両方における増殖、上皮コロニーの個々の細胞への解離、上皮細胞の運動性(モトジェネシス（motogenesis）)の刺激、細胞生存、細胞形態形成の誘導(Montesano et al., Cell, 67:901-908 (1991))、および浸潤の促進(Stella et al., Int. J. Biochem. Cell Biol., 12:1357-1362 (1999)、および Stuart et al., Int. J. Exp. Path., 81:17-30 (2000))、転移の根底にある全ての重要なプロセスを含むことが知られている。HGFはまた、血管形成を促進することも報告されている(Bussolino et al., J. Cell Biol., 119:629-641 (1992))。加えて、HGFは、組織の再生、創傷治癒、および正常な胚形成過程（embryonic process）（それらは全て細胞運動性および細胞増殖の両方に依存する）において重要な役割を果たす。

HGFは、その同種受容体、Metタンパク質チロシンキナーゼ受容体、同定された癌原遺伝子に高い親和性で結合することによって、これらの生理的プロセスを引き起こす(Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987) および Bottaro et al., Science, 251:802-804 (1991))。Metの成熟型は、高度にグリコシル化された外部α-サブユニットならびに、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域および細胞質チロシンキナーゼドメインを有するβ-サブユニットから成る。リガンド結合はMet二量体化を誘導し、自己リン酸化活性化受容体をもたらす。Metの活性化は、複数のエフェクタータンパク質の補充に関与する重要な細胞質チロシン残基のトランスリン酸化により定義される、シグナル伝達カスケードを促進する(Furge et al., Oncogene, 19:5582-5589 (2000))。これらには、PI3-キナーゼのp85サブユニット、ホスホリパーゼCγ(Gaul et al., Oncogene, 19:1509-1518 (2000))、Grb2およびShcアダプタータンパク質、プロテインホスファターゼSHP2およびGab1が含まれる。後者のアダプターは、主要な下流ドッキング分子として出現し、リガンドの占有に応答してリン酸化されたチロシンとなる(Schaeper et al., J. Cell Biol., 149:1419-1432 (2000); Bardelli, et al., Oncogene, 18:1139-1146 (1999) および Sachs et al., J. Cell Biol., 150:1375-1384 (2000))。他のシグナル伝達分子の活性化は、HGF刺激細胞において報告されており、最も顕著なものはRas、MAPキナーゼ、STAT、ERK-1、-2およびFAKである(Tanimura et al., Oncogene, 17:57-65 (1998); Lai et al., J. Biol. Chem., 275:7474-7480 (2000) および Furge et al., Oncogene, 19:5582-5589 (2000))。多くのこれらのシグナル伝達分子の役割は、細胞増殖において十分に確立されている。

Metは肝細胞増殖因子受容体(HGFR)とも称され、主に上皮細胞で発現するが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞および運動神経細胞においても同定されている。HGFの過剰発現およびMetの活性化は、多様な腫瘍型の発症および進行、並びに転移性疾患の促進に関与する。Metと癌を結びつける初期の証拠は、個体を乳頭状腎細胞癌（papillary renal carcinoma）(PRC)および肝細胞癌(HCC)に罹りやすくするキナーゼドメインのミスセンス変異の同定により裏付けられる(Lubensky et al., Amer. J. Pathology, 155:517-526 (1999))。Metの変異型はまた、卵巣癌、小児HCC、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、非小細胞肺癌、結腸直腸転移においても同定されている(Christensen et al., Cancer Res., 63:7345-7355 (2003); Lee et al., Oncogene, 19:4947-4953 (2000) および Direnzo et al., Clin. Cancer Res., 1:147-154 (1995))。加えて、癌におけるMetの役割を裏付けるさらなる証拠は、甲状腺、卵巣および膵癌を含む様々な腫瘍におけるHGFおよびMet受容体の過剰発現に基づいている。結腸直腸癌の肝臓転移で増幅されることも示されている(Rong et al., Cancer Res., 55:1963-1970 (1995); Rong et al., Cancer Res., 53:5355-5360 (1993); Kenworthy et al., Br. J. Cancer, 66:243-247 (1992) および Scarpino et al., J. Pathology, 189:570-575 (1999))。TPR-Met(CMLのBCR/Ablに類似した活性型)が記載され、ヒト胃癌において同定されている(Proc. Natl. Acad. Sci., 88:4892-4896 (1991))。浸潤性乳癌の患者および非小細胞肺癌の患者における最近の研究において、受容体またはリガンドのいずれかの発現は、生存率の低下の前兆であり、さらにはMetと腫瘍の進行を結びつける(Camp et al., Cancer, 86:2259-2265 (1999) および Masuya et al., Br. J. Cancer, 90:1555-1562 (2004))。概して、ほとんどのヒト腫瘍および間葉由来の腫瘍細胞株は、HGFRおよび/またはHGFを不適切に発現する。

多くの実験データにより、最終的には転移をもたらす腫瘍の浸潤、増殖、生存および進行におけるHGFおよびMetの役割が裏付けられる。前臨床的には、HGFのトランスジェニック発現は転移性表現型をもたらし(Takayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:701-706 (1997))、増幅/過剰発現されたMetは、NIH-3T3細胞を自発的に形質転換する(Cooper et al., EMBO J., 5:2623-2628 (1986))。

例えば、HGFまたはMetのいずれかを標的とする、リボザイム、抗体およびアンチセンスRNAなどの生物学的作用物質は、腫瘍形成（tumorogenesis）を阻害することが示されている(Stabile et al., Gene Therapy, 11:325-335 (2004); Jiang et al., Clin. Cancer Res., 9:4274-4281 (2003) および Genentech, U.S. Patent No. 6,214,344 (2001))。従って、Metを標的とする選択的な小分子キナーゼモジュレーターは、原発性腫瘍および二次転移の発生および進行においてMet受容体活性化が重要な役割を果たす癌の治療に対して治療可能性を有することが予期される。HGFはまた、腫瘍の増殖および転移において重要なプロセスである血管新生を制御することも知られている。それ故に、この類のモジュレーターは、特に糖尿病性網膜症、黄斑変性症、肥満症および炎症性疾患（例えばリウマチ性関節炎など）を含みうる、血管新生-依存性疾患に影響を与える可能性がある。

化合物(I)は、癌、例えば、Met活性化に依存する癌の処置に有用である。Met活性化は、遺伝子増幅、活性化Met変異および/またはHGF刺激により制御される。従って、該処置には、化合物(I)もしくは医薬的に許容される塩を患者に投与することが含まれる。化合物(I)は、公知のMetキナーゼ阻害剤以上に高い効力であることから、癌の処置にとりわけ有用であることが見出されている。

一実施態様において、処置が必要な哺乳動物に化合物(I)を投与することを含む、癌の処置のための方法を提供し、ここで、化合物(I)は結晶形態N-1である。この実施態様の方法を、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、メラノーマ、および中皮腫を含む、様々な癌の処置に用いることができる。好ましくは、本実施態様の方法は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、または膀胱癌の処置に用いられる。好ましくは、治療上有効な量の化合物(I)（ここで、化合物(I)は結晶形態N-1である）を投与する。

一実施態様において、処置が必要な患者に治療上有効な量の化合物(I)（ここで、化合物(I)は結晶形態N-1である）を投与することを含む、患者における癌の処置のための方法を提供し、ここで、該癌はMet活性化に依存しており、該Met活性化は遺伝子増幅、活性化Met変異、および/またはHGF刺激により制御される。

別の実施態様において、少なくとも癌を処置するための方法は、形態N-1の化合物(I)（ここで、形態N-1は実質的に純粋である）を投与することを提供することを含む。

投与する化合物(I)の量および特定の癌の処置のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与回数、および用いる特定の化合物などの様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いて既定通りに決定することができる。1日量は、約0.01〜500 mg/kg体重、好ましくは約0.5〜約50 mg/kg体重および最も好ましくは約0.1〜20 mg/kg体重が適切でありうる。該1日量を、1日当たり1から4回で投与することができる。

癌の処置において、化学療法薬および/または他の処置(例えば、放射線療法)の組み合わせがしばしば有利である。該第2(もしくは第3)の薬剤は、第1の治療剤と同じかまたは異なる活性メカニズムであってよい。投与された2以上の薬剤が異なる方法でまたは細胞周期の異なる段階で作用し、および/または2以上の薬剤が重複する毒性または副作用を有し、および/または組み合わされた該薬剤が各々、患者が呈する特定の病態の治療において実証済の有効性を有する、細胞傷害性薬物の組み合わせを用いることが特に有用な場合がある。

従って、化合物(I)を、癌もしくは他の増殖性疾患の処置において有用である他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本発明はさらに、癌の処置のための医薬の製造における形態N-1の化合物(I)の使用を含み、および/または、形態N-1の化合物(I)と、該化合物が癌の処置のための他の抗癌もしくは細胞傷害性の薬剤および治療と組み合わせて用いられることの説明書とを一緒にしたパッケージを含む。本発明はさらに、キットの形態での形態N-1の化合物(I)および1つ以上のさらなる薬剤の組み合わせを含み、ここで、例えば、それらは一緒にパッケージされているか、またはキットとして一緒に販売される別個のパッケージに入れられているか、あるいは、それらは一緒に処方されるようにパッケージされている。

化合物(I)を、前述の条件（condition）に関連した副作用への対処における特定の有用性について選択される他の治療薬とともに製剤化するか、または投与することができる。例えば、化合物(I)を、悪心、過敏症および胃刺激症状を防ぐ薬剤（例えば、制吐剤、ならびにH₁およびH₂抗ヒスタミン剤）とともに製剤化してもよい。

該フレーズ「抗癌治療」には、限定はされないが、例えば、放射線療法および外科術が含まれる。

他の抗癌剤は、以下のうちのいずれか1つ以上から選択されうる:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む);抗血管新生剤(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む);代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む);抗生物質もしくは抗体(モノクローナル抗体、CTLA-4抗体、アントラサイクリンを含む);アロマターゼ阻害剤;細胞周期応答調節剤（cell-cycle response modifiers）;酵素;ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイド(合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例えば、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン（luteinizing hormone-releasing）[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む);インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)系調節剤（system modulator）(IGFR1阻害剤を含む);インテグリン-シグナル伝達阻害剤;キナーゼ阻害剤(マルチキナーゼ阻害剤、および/または、SrcキナーゼもしくはSrc/ablのインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、pan-Her、Her-1およびHer-2抗体、VEGF阻害剤（抗-VEGF抗体を含む）、EGFR阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む）;微小管かく乱物質（例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアナログおよび誘導体）;微小管安定化剤（例えば、タキサン、ならびに天然のエポチロンおよびそれらの合成および半合成アナログ）;微小管結合の不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む);トポイソメラーゼ阻害剤;プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;白金配位錯体（platinum coordination complex）;シグナル伝達阻害剤;ならびに、抗癌および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤（例えば、生物学的応答調節剤、増殖因子、および免疫調節剤。

上記の他の治療薬は、化合物(I)と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量か、または他に当業者により決定される量で用いることができる。

別の実施態様において、形態N-1の化合物(I)は、肺癌、頭頚部癌、胃癌、および/または膀胱癌の処置に用いられる。

一実施態様において、患者は動物である。

別の実施態様において、該患者は、限定はされないが、例えば、ヒトおよび家畜（例えば、イヌ、ネコ、およびウマなど）を含む、哺乳動物種である。

一実施態様において、本発明は、療法で用いるための形態N-1の化合物(I)を提供する。

一実施態様において、癌の処置のための医薬の製造における形態N-1の化合物(I)の使用を提供する。好ましくは、該癌は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、膠芽腫/星状細胞腫、MFH/線維肉腫、または中皮腫である。

（製造およびキャラクタリゼーションの方法）
結晶形態は、限定はされないが、例えば、適切な溶媒混合物からの結晶化もしくは再結晶化;昇華;溶融物からの成長（growth）;別の相からの固体変換;超臨界流体からの結晶化;およびジェットスプレーを含む、様々な方法により製造されうる。溶媒混合物からの結晶形態の結晶化もしくは再結晶化のための技法としては、限定はされないが、例えば、溶媒のエバポレーション;溶媒混合物の温度の低減;化合物および／またはその塩の過飽和溶媒混合物への結晶シーディング;溶媒混合物の凍結乾燥;および溶媒混合物へのアンチソルベント(カウンターソルベント)の添加が挙げられる。ハイスループット結晶化技法を用いて、多形を含む結晶形態を製造してもよい。

多形を含めた薬物の結晶、製造方法、および薬物結晶のキャラクタリゼーションが、Byrn, S.R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)に記載されている。

溶媒を用いる結晶化技法において、溶媒は通常、1つ以上の因子（限定はされないが、例えば、化合物の溶解性;用いる結晶化技法;および溶媒の蒸気圧を含む）に基づいて選択される。溶媒の組み合わせを用いてもよい。例えば、該化合物を第1溶媒に可溶化させて溶液を得た後、アンチソルベントを添加して、該溶液中における化合物の溶解性を低下させ、結晶を形成させてもよい。アンチソルベントは、化合物の溶解性が低い溶媒である。

結晶の製造に用いることができる1つの方法において、化合物を適切な溶媒中で懸濁および／または撹拌してスラリーを得る（溶解を促進するために加熱してもよい）。本明細書で用いる用語「スラリー」は化合物の飽和溶液を意味し、ここで、該溶液は、所定の温度において化合物と溶媒の不均一な混合物が得られるようにさらなる量の化合物を含んでもよい。

シード結晶をいずれの結晶化混合物に添加して、結晶化を促進してもよい。シーディングを用いて、特定の多形の成長を制御してもよく、および/または結晶性生成物の粒子サイズ分布を制御してもよい。従って、必要なシードの量の算出は、例えば、Mullin, J.W. et al., “Programmed Cooling of Batch Crystallizers,” Chemical Engineering Science, 26:369-377 (1971)に記載のとおり、利用可能なシードのサイズおよび平均生成粒子の目的のサイズに依存する。通常、バッチ中の結晶の成長を効率的に制御するには小さなサイズのシードが必要である。小さなサイズの結晶は、大きな結晶をふるい分け、粉砕、もしくは微粒子化することによって、または、溶液を微結晶化させることによって得られうる。結晶の粉砕もしくは微粒子化が目的の結晶形態の結晶化度において変化(すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化)をもたらさないことに注意を払うべきである。

冷却した結晶化混合物を減圧下で濾過し、単離された固体生成物を適切な溶媒（例えば冷却した再結晶化溶媒）で洗浄した。洗浄後、該生成物を窒素パージ下で乾燥させて、目的の結晶形態を得てもよい。該生成物を、適切な分光光学的技法もしくは分析技法（限定はされないが、例えば、固体核磁気共鳴;示差走査熱量測定(DSC);および粉末x-線回折(PXRD)を含む）により分析して、好ましい結晶形態の化合物が形成されたことを確実なものとしてもよい。得られた結晶形態は、結晶化手順において最初に用いられた化合物の量に基づいて、約70重量％の単離収率以上の量、好ましくは約90重量％の単離収率以上の量で製造されうる。適宜、該生成物を共に粉砕するかまたはメッシュスクリーンを通して、生成物を細かく（delump）してもよい。

結晶形態の化合物(I)（限定はされないが、例えば、本明細書に記載の形態を含む）を、化合物(I)の製造で用いられる最終プロセスを介して反応媒体から直接製造してもよい。例えば、結晶形態の化合物(I)を、化合物(I)の製造において用いられる最終プロセスの溶媒もしくは溶媒の混合物を用いることにより製造することができる。別法として、結晶形態の化合物(I)を、蒸留または溶媒添加技法によって得てもよい。この目的に適切な溶媒としては、限定はされないが、例えば、前述の非極性および極性溶媒が挙げられ、ここで、極性溶媒には、限定はされないが、例えば、プロトン性極性溶媒（例えば、アルコールなど）および、非プロトン性極性溶媒（例えば、ケトンなど）が含まれる。

試料中の2つ以上の結晶形態および/または多形の存在は、限定はされないが、例えば、PXRDおよび固体核磁気共鳴分光法を含む技法により決定されうる。例えば、実験的に測定されたPXRDパターンをシミュレートPXRDパターンと比較した場合におけるさらなる別のピークの存在は、試料中の2つ以上の結晶形態および/または多形を示しうる。該シミュレートPXRDを、単結晶x-線データから算出してもよい。例えば、Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,” Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照。

結晶形態の化合物(I)（限定はされないが、本発明に従って本明細書に記載のものを含む）を、当業者に周知の様々な技法を用いてキャラクタライズしてもよい。例えば、該単結晶（single）x-線回折技法を用いて、標準操作条件および温度下において、結晶形態の化合物(I)をキャラクタライズおよび識別してもよい。そのようなキャラクタリゼーションは、例えば、固定の分析温度での目的の形態の単結晶の単位格子測定に基づいていてよい。おおよその単位格子寸法（オングストローム(Å)）、ならびに、結晶格子体積、空間群、分子／格子、および結晶密度を、例えば25℃の試料温度にて、測定してもよい。単位格子の詳細な記載は、Stout et al., Chapter 3, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)にあり、それは引用により本明細書に援用される。

加えて、結晶格子中の原子の特有の空間配置を、該原子の実測分率原子座標に従って、キャラクタライズしてもよい。

目的の形態の結晶構造をキャラクタライズする別の手段は、PXRD分析による（該形態の実測回折プロファイルを純粋な粉末物質を表すシミュレーションプロファイルと比較する）。好ましくは、該実測およびシミュレーションプロファイルは両者とも、同一の分析温度および続く一連の2θ値(通常は4つ以上)としてキャラクタライズされた測定値で実行される。

用いてもよい結晶形態をキャラクタライズする他の手段としては、限定はされないが、例えば、固体核磁気共鳴(NMR);DSC;サーモグラフィー;結晶もしくはアモルファス形態の肉眼検査;および、それらの組み合わせが挙げられる。

本明細書に記載の少なくとも1つの結晶形態の化合物(I)を、以下に記載の試験方法のうちの少なくとも1つを用いて分析した。

単結晶X-線測定
Bruker-Nonius CAD4 連続回折計(Bruker AXS, Inc., Madison, WI)を用いて、データを集めた。単位格子パラメータを、実験回折計を25個の高角の反射に設定して、最小二乗法によって、得た。強度を、θ-2θ可変走査法を用いて一定の温度にてCuKα照射(λ = 1.5418 Å)を用いて測定し、ローレンツ-偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンドの数値を、該走査時間の極端で該走査の時間の半分で収集した。別法として、CuKα照射(λ = 1.5418 Å)を用いてBruker-Nonius Kappa CCD 2000 システムにより、単結晶のデータを集めた。測定された強度データの指標化および処理を、Collectプログラム一式（program suite）(Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998)において、HKL2000 ソフトウェアパッケージを用いて実施した(Otwinowski, Z. et al., Macromolecular Crystallography, Carter, W.C., Jr. et al., eds., Academic Press, NY (1997))。必要であれば、データ収集の間、Oxford Cryosystems Cryostream Cooler (Oxford Cryosystems, Inc., Devens, MA)の冷気流において結晶を冷却した。

該構造を直接法によって解析し、SDPソフトウェアパッケージ(SDP Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia, NY)（小さな局所的な改変を有する）か、または結晶学用パッケージ、maXus(maXus Solution and Refinement Software Suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, and K. Shankland)のいずれかを用いて、実測の反射に基づいて精密化した。

得られた原子パラメータ(座標因子および温度因子)を、フルマトリックス最小二乗によって精密化した。精密化において最小にされる関数は、Σ_w(|F_o|-|F_c|)²であった。RはΣ||F_o|-|F_c||/Σ|F_o|と定義し、一方、R_w=[Σ_w(|F_o|-|F_c|)²/Σ_w|F_o|²]^1/2（ここで、wは実測強度における誤差に基づく適切な重み関数である）である。差の分布図（difference map）を、精密化の全ての段階で調べた。水素原子を、等方性温度因子を有する理想的な位置に導入したが、水素パラメータは変化しなかった。

シミュレートPXRDパターンは、他に記載のない限り、データ収集温度での単結晶原子パラメータから得た(Yin, S. et al., American Pharmaceutical Review, 6(2):80 (2003))。

粉末X-線回折(PXRD)測定 - メソッドA
約200 mgの試料を、Philips PXRD 試料ホルダーに充填し戻した。該試料ホルダーを、Philips MPD ユニット(45 KV, 40 mA, CuKα)に移し、その後、室温にて2〜32の2-θ範囲で、データを収集した(連続走査モード, 走査速度 0.03゜/秒, 自動発散スリットおよび抗散乱スリット, 受光（receiving）スリット: 0.2 mm, サンプルスピナー : ON)。

粉末X-線回折(PXRD)測定 - メソッドB
PXRDデータを、Bruker C2 GADDSを用いて得た。CuKα(40 KV, 50mA)を照射した。試料と検出器の距離は15 cmであった。粉末試料を密閉した直径1mm以下のガラスキャピラリーに入れ、データ収集の間、該キャピラリーを回転させた。少なくとも約1000秒の試料曝露時間で、3≦2θ≦35゜について、データを収集した。得られた二次元回折アーク（arc）を積分して、ステップサイズ 0.02゜の2θ、3〜35゜の範囲の2θで、従来の1次元PXRDパターンを作成した。

示差走査熱量測定(DSC)(オープンパン)
示差走査熱量測定(DSC)を、TA INSTRUMENTS（登録商標）モデル Q1000を用いて、各結晶形態について実施した。各分析について、DSC セル/試料チャンバーを、100 ml/分の超高純度の窒素ガスでパージした。該装置を、高純度のインジウムでキャリブレートした。加熱速度は、25〜300℃の温度範囲において10℃/分であった。熱流量（試料の重量によって正規化）を、測定された試料温度に対してプロットした。該データは、ワット/グラム(「W/g」)の単位で報告される。該プロットは下降する吸熱ピークを描いた。

熱重量分析(TGA)(オープンパン)
熱重量分析(TGA)実験を、TA INSTRUMENTS（登録商標）モデル Q500もしくは2950で実施した。試料(約10-30 mg)を、予め風袋重量を測定した白金パンに入れた。試料の重量を正確に測定し、該装置によって1000mgまで記録した。炉を、窒素ガスで100mL/分でパージした。データは、室温〜300℃の間で10℃/分の加熱速度にて、収集した。

固体核磁気共鳴分光法(ssNMR)
全ての固体 C-13 NMR測定を、Bruker DSX-400, 400 MHz NMR分光計で実施した。高出力プロトンデカップリング、およびTPPM パルス配列、ならびに約12 kHzでのマジック角回転(MAS)を用いた勾配振幅公差分極（ramp amplitude cross-polarization）(RAMP-CP)を用いて、高分解能スペクトルを得た(Bennett, A.E. et al., J. Chem. Phys., 103:6951 (1995); Metz, G. et al., J. Magn. Reson. A, 110:219-227 (1994))。キャニスター-デザインジルコニアローター(canister-design zirconia rotor)中にパックされた約70 mgの試料を各実験に用いた。化学シフト(δ)は、38.56 ppmと設定されている高周波共鳴を有する外部アダマンタンを基準とした(Earl, W.L. et al., J. Magn. Reson., 48:35-54 (1982))。

実施例1
ニート形態N-1
35 gの化合物(I)を368 mLのTHFおよび245 mLのエタノール(200プルーフ)中に混合し、得られたスラリーを65℃まで加熱（化合物(I)が完全に可溶化するまで）することにより、溶液を製造した。該溶液を、55-65℃の範囲の温度でポリッシュ濾過した。濾過物を60℃まで加温し、350 mLのn-ヘプタンに25分かけて加えた。得られたスラリーを60℃で1時間保った。該スラリーを1時間かけて5℃まで冷却した。冷たいスラリーを濾過し、結晶のオフホワイト色の固形物を、2 x 100 mLのエタノール:n-ヘプタン(60:40 v/v)溶液で洗浄した。湿ケーキを、バキュームオーブンにおいて50-60℃の範囲の温度で乾燥させて、35 gの形態N-1の化合物(I)(99.7％純度)を得た。 PXRD: メソッドB.

実施例2
セスキ水和物形態H1.5-2
化合物(I)を、水(200 mL)中に懸濁させ、窒素下において撹拌しながら、2時間、96℃まで加熱した。撹拌を停止すると、固形物が底に留まった。該固形物を室温で5時間保った。該固形物を濾過により集め、水(2x 10 mL)ですすぎ、4時間、減圧乾燥（air suction dried）させて、2.66 g(78％, ＞98AP)を得た。 PXRD: メソッドB.

実施例3
一水和物塩酸塩形態H-1
約30 mgの化合物(I)を該化合物が完全に溶解するのに十分な量のジメチルアセトアミドに含む溶液を製造した。次に、約0.5 mlの1N 塩酸水溶液を加えた。該溶液を混合し、該溶液が濁るまで酢酸イソプロピルを滴下した。該溶液を、終夜、静置した。得られたスラリーを濾過し、結晶固形物を酢酸イソプロピルで洗浄した。 PXRD: メソッドB.

実施例4
ニート塩酸塩形態N-2
100 mgの化合物(I)を5.6 mLのジクロロメタンに40℃にて加えることにより、溶液を製造した。次に、16.4 μLの37％HCl溶液を加えた。該溶液を40℃で1時間撹拌した後、1時間かけて40℃から20℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過した。湿ケーキを、0.5 mLのジクロロメタンで洗浄し、バキュームオーブンにおいて50℃で終夜乾燥させた。乾燥ケーキを0.5 mLの酢酸イソプロピルに加えてスラリーを得た。該スラリーを、50℃で15時間撹拌し、1時間かけて20℃まで冷却し、終夜撹拌した。該スラリーを濾過し、得られた湿ケーキをバキュームオーブンにおいて50℃で終夜乾燥させて、塩酸塩形態N-2の種晶を得た。

1 gの化合物(I)を56 mLのジクロロメタンに40℃にて混合することにより、溶液を製造した。次に、100 μLの37％HCl溶液を加えた。該溶液に、5 mgのニート塩酸塩の化合物(I)の種晶を加えた。該溶液は濁った。次に、63.5 μLの37％HCl溶液を該濁った溶液に加えた。該濁った溶液を40℃で20分間撹拌した後、40分かけて40℃から20℃まで冷却した。得られたスラリーを4時間撹拌した後、濾過した。湿ケーキを、3 mLのジクロロメタンで洗浄した後、バキュームオーブンにおいて50℃で終夜乾燥させた。乾燥ケーキの重量は0.83 gであった。該乾燥ケーキを、8.3 mLの酢酸イソプロピル中に再びスラリーにした。該スラリーを、50℃で15時間撹拌し、1時間かけて20℃まで冷却し、終夜撹拌を続けた。該スラリーを濾過した。湿ケーキを、2.4 mLの酢酸イソプロピルで洗浄した後、50℃で終夜、減圧乾燥させた。乾燥ケーキは0.74 gの重量であった。 PXRD: メソッドA.

実施例5
リン酸塩形態
100 mgの化合物(I)を、1 mLの酢酸イソプロピルおよび0.5 mLのN-メチルピロリジノンの溶液に、70℃にて加えることにより、溶液を製造した。別個に、13.5 μL(1.0当量)の85％H₃PO₄を0.5 mLのイソプロパノールに室温にて溶解させた。該H₃PO₄溶液を化合物(I)の溶液に30分間かけて少しずつ加えた。得られた溶液を、50℃から20℃まで60分間かけて冷却し、4日間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、湿ケーキを0.5 mLの酢酸イソプロピルで洗浄し、バキュームオーブンにおいて50℃で終夜乾燥させ、化合物(I)のリン酸塩の種晶を得た。

5 gの化合物(I)を12 mLのジメチルアセトアミドおよび5 mLの酢酸イソプロピルの混合液に、50℃にて混合させることにより、溶液を製造した。別個の容器において、663 μL(1.0当量)の85％H₃PO₄を12.5 mLのイソプロパノールに室温にて混合させることにより、リン酸溶液を製造した。次に、2 mLのリン酸溶液を化合物(I)の溶液に加え、その後、50 mgの化合物(I)のリン酸塩の種晶を加えた。化合物(I)の溶液はスラリーになった。次に、残ったリン酸溶液を、シリンジポンプを用いて1時間かけて加えた。次いで、62.5 mLの酢酸イソプロピルを、シリンジポンプを用いて1時間かけて加えた。該スラリーを50℃で10分間撹拌し、60分かけて50℃から20℃まで冷却した。撹拌を2時間続けた。該スラリーを濾過した。湿ケーキを20 mLの酢酸イソプロピルで洗浄した。該湿ケーキを50℃にて終夜減圧乾燥させた。得られた乾燥粉末は重量が5.75 gであった。 PXRD: メソッドB.

表5
NIST 他の適切な標準を用いてキャリブレートした2θでキャピラリーを回転させながら、回折計(CuKα)を用いて収集した高品質のパターンに基づく、室温での、特性回折ピークの位置(角度 2θ±0.2)

実施例6
10 mg 化合物(I)、1％ w/v ヒドロキシプロピルセルロース、1％ w/v AVICEL（登録商標） PH101 微結晶セルロース、0.1％ w/v TWEEN 80 界面活性剤、および25％ v/v 単シロップ NFを含む、ミクロ懸濁剤の製造
第1の容器において、1 gのヒドロキシプロピルセルロースを50 mLの水に加え、得られた混合液を、磁気撹拌子を用いて約2〜3時間撹拌し、澄明な溶液を得た。第2の容器において、25 mLの水を0.1 gのTWEEN 80 界面活性剤に加え、得られた混合液を、該界面活性剤が溶解するまで、15分間撹拌した。その後、該TWEEN 80 界面活性剤溶液を第1の容器の内容物に加えた。次に、25 mLの単シロップ NFを該第1の容器に加えた。第1の容器の内容物を15-20分間撹拌して、均一な溶液を得た。次に、1 gのAVICEL（登録商標） PH 101 微結晶セルロース(FMC Corporation, Philadelphia, PA)を加え、10分間撹拌して、均一な分散液を得た。得られたビヒクル溶液は、1％ w/v ヒドロキシプロピルセルロース、1％w/v AVICEL（登録商標） PH101 微結晶セルロース、0.1％ w/v TWEEN 80 界面活性剤、および25％ v/v 単シロップ NFを含んでいた。

2 mLのビヒクル溶液を10 mgの化合物(I)に、継続的に撹拌しながら加えることにより、化合物(I)のミクロ懸濁剤を製造した。得られた混合液を手動で回旋させて、化合物(I)の粒子を確実に湿らせた後、約20分間超音波処理して、化合物(I)粒子のミクロ懸濁剤を得た。

TWEEN 80 界面活性剤: ポリオキシエチレン(20) ソルビタンモノオレエート(ICI Americas Inc., Delaware)。AVICEL（登録商標） PH101: 微結晶セルロース (FMC Corporation, Delaware)。単シロップ: 850 g スクロース／水, 1000 mL 総量。％ w/v は、添加重量（g）／ミクロ懸濁剤の量（mL）について言及する。

実施例7
100 mg 化合物(I)、1％ w/v ヒドロキシプロピルセルロース、1％w/v AVICEL（登録商標） PH101 微結晶セルロース、0.1％ w/v TWEEN 80 界面活性剤、および25％ v/v 単シロップ NFを含む、ミクロ懸濁剤の製造
5 mLの実施例6のビヒクルを100 mgの化合物(I)に、継続的に撹拌しながら加えることにより、化合物(I)のミクロ懸濁剤を製造した。得られた混合液を手動で回旋させて、化合物(I)の粒子を確実に湿らせた後、約20分間超音波処理して、化合物(I)粒子のミクロ懸濁剤を得た。

実施例8
形態N-1の化合物(I)および微結晶セルロースを含有する錠剤の製造
3.0％(w/w) ヒドロキシプロピルセルロース(HPC) 安定剤-結合剤溶液を、オーバーヘッドミキサーを用いて製造した。得られたヒドロキシプロピルセルロース溶液流を、気泡発生装置を用いて気流と混合し、HPC泡状物質を得た。表6に記載の固体の顆粒内成分を、6 L容量の高剪断ミキサーにおいて混合した。次に、混合された顆粒内成分を、HPC泡状物質を用いて、同じミキサーにおいて造粒した。該顆粒を、♯4メッシュスクリーンに通し、含水量＜3重量％までトレー乾燥（tray dried）させた。乾燥させた顆粒を、〜1 mmのオープニングスクリーンを備えたCOMIL（登録商標）を用いて粉砕した。顆粒外の（extragranular）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを、粉砕した顆粒と回転式ミキサーを用いて混合して、錠剤化用の造粒ストック（stock granulation for tableting）を得た。該錠剤化用の造粒ストックを用いて、25 mgおよび100 mgの含量の錠剤を製造した(表7)。

表6

表7

実施例9
形態N-1の化合物(I)および微結晶セルロース/マンニトールを含有する錠剤の製造
表8の成分を用いて実施例8に記載の一般的な方法に従って、錠剤を製造した。

表8

表9

実施例10
湿式造粒法によって製造した形態N-1の化合物(I)を含有する錠剤の製造
2.5％ w/wのヒドロキシプロピルセルロースおよび10％ w/wのポロキサマー-188 界面活性剤／水を、オーバーヘッドミキサーを用いて溶解させることによって、水性造粒液を製造した。表10に記載の固体の顆粒内成分を、1 L容量の高剪断ミキサーにおいて混合した。次に、混合された顆粒内成分を、同じミキサーにおいて造粒液を用いて造粒した。該顆粒を、含水量＜3重量％までトレー乾燥させた。乾燥された顆粒を、♯20メッシュスクリーンに通して、手動でふるいがけした。顆粒外のコロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを、粉砕した顆粒と回転式ミキサーを用いて混合して、錠剤化用の造粒ストックを得た。該錠剤化用の造粒ストックを用いて、100 mgの含量の錠剤を製造した。

表10

比較実施例11
乾式造粒法によって製造した形態N-1の化合物(I)を含有する錠剤の製造
表11に記載の固体の顆粒内成分を、1 L容量の高剪断ミキサーにおいて混合した。次に、混合された顆粒内成分を、3/4インチの平面スラッギング用具（flat face slugging tool）を備えたF-pressを用いて、スラッグした。該スラッグを、♯4、次いで♯20のメッシュスクリーンに通して、手動でふるいがけした。顆粒外のコロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを、粉砕した顆粒と回転式ミキサーを用いて混合して、錠剤化用の造粒ストックを得た。該錠剤化用の造粒ストックを用いて、100 mgの含量の錠剤を製造した。

表11

実施例12
ミクロ懸濁剤の安定性
ミクロ懸濁剤に基づいて20 mg/mLの濃度にて様々なポリマーを用いて、微粒子化された形態N-1の化合物(I)の粒子(無水)でミクロ懸濁剤を製造した。該結晶形態の安定性を、PXRDを用いて、18-24時間後に評価した。

表12

該結果から、セルロースエーテルポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびメチルセルロース）の使用は、水性媒体中に分散した形態N-1の化合物(I)のミクロンサイズの粒子がセスキ水和物形態H1.5-2に変換するのを遅延もしくは防止することが示唆された。対照的に、ポリビニルピロリドンの使用は、水性媒体中に分散した形態N-1の化合物(I)のミクロンサイズの粒子がセスキ水和物形態H1.5-2に変換するのを遅延もしくは防止しなかった。

実施例13
錠剤の安定性研究
様々な温度および湿度条件にて、最大1ヶ月間、加速試験（accelerated storage）を行った後の実施例9の25 mgの錠剤の化学的な安定性を評価した。

表13

表13の結果は、該錠剤が許容される化学的安定性を有していることを示している。

実施例8の100 mgの錠剤における結晶のN-1形態の化合物(I)の物理的安定性を、6週間の加速的な保存条件（accelerated storage condition）(40℃/75％RH 開封)において評価した。粉末X-線回折(PXRD)分析により、化合物(I)はN-1形態のままであることが示され、従って、該錠剤は加速的な保存条件下において形態変換に対して抵抗性（resilient）があることを示唆している。

実施例10および11の錠剤を、最大3か月間、加速的な保存条件(40℃/75％RH 開封)下において、PXRDにより評価した。湿式造粒法により製造した錠剤(実施例10)は、24時間および3か月の時点で、主にN-1形態を有していた。対照的に、乾式造粒法により製造した錠剤(実施例11)では、24時間以内でH1.5-2へ形態変換し、3か月までにH1.5-2への変換がほぼ完了したことが示された。該データにより、錠剤マトリックス内の安定剤の配置が保存の間のN-1形態の維持に重要であることが示唆された。

表14

実施例9の100 mgの錠剤の溶解時間を、様々な条件にて1か月間、保存する前および保存した後において評価した。溶解媒体は0.1N HCl溶液であった。表15は、各保存条件での3つの錠剤についての平均の溶解時間を報告する。

表15

表15の結果は、該錠剤が、加速的条件下において保存した後に、許容される溶解時間を有することを示している。

実施例14
薬物動態学的研究
化合物(I)のリン酸塩を含む、実施例7のミクロ懸濁剤、錠剤、および硬ゼラチンカプセル剤を、ペンタガストリンで予め処置したイヌに10 mg/kgで経口投与した。曝露の結果を、同じ動物におけるIV投与と比較して算出された絶対的な生物学的利用能と比較した。

表16

^＊カプセル剤は、化合物(I)（50％ w/w添加）(遊離塩基当量)、ラクトース(15％ w/w)、微結晶セルロース PH 101(24％ w/w)、およびポロキサマー 188(2％ w/w)を含んでいた。
^♯ 実施例10の錠剤
^♯♯ 錠剤は、化合物(I)（40％ w/w添加）、ヒドロキシプロピルセルロース(4.0％ w/w)、微結晶セルロース(48.1％ w/w)、クロスカルメロースナトリウム(7.0％ w/w)、コロイド状二酸化ケイ素(0.4％ w/w)およびステアリン酸マグネシウム(0.5％ w/w)を含み、実施例8に記載の一般的な方法に従って製造された。

結果は、形態N-1の化合物(I)の粒子を含有するミクロ懸濁剤は、AUC_tおよびC_maxについての平均薬物動態パラメータ値が各々、117.0 μM^＊h および23.8 μMであったことを示している。対照的に、セスキ水和物形態H1.5-1の化合物(I)の粒子を含有するミクロ懸濁剤は、AUC_tおよびC_maxについての平均薬物動態パラメータ値が各々、42 μM*hおよび9.5 μMであった。該結果は、セスキ水和物形態H1.5-1の粒子は形態N-1粒子よりも小さいにもかかわらず、形態N-1の粒子はセスキ水和物形態H1.5-1の粒子よりも高い生物学的利用能を有することを示唆する。さらに、D₉₀が粒子サイズ 12 μmである形態N-1を含有する錠剤は、平均薬物動態パラメータ値は形態H1.5-1を含有するミクロ懸濁剤の値よりも大きく、このことは、高い生物学的利用能を示唆している。

2つの異なる粒子サイズである、化合物(I)（形態N-1）を含有するカプセル剤を製造した。生物学的利用能における粒子サイズの影響を以下の表17に示す。

表17

該結果は、D₉₀が粒径 10ミクロンである粒子として提供される形態N-1の化合物(I)は、D₉₀が粒径 70ミクロンである粒子における絶対的な生物学的利用能 12％に比べて、絶対的な生物学的利用能約32％を有していたことを示す。

Claims

(i)形態N-1の化合物(I):

の粒子;(ii)安定剤;ならびに(iii)少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含有する医薬組成物であって、該粒子は1〜50ミクロンの範囲の直径(D₉₀)を有し、該安定剤は該粒子上に処理されている、該医薬組成物。
該形態N-1が、以下:
a)実質的に図1に示すとおりのシミュレーション粉末x-線回折パターン、および/または実質的に図1に示すとおりの実測粉末x-線回折パターン;
b)6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2;もしくは23.0±0.2から選択される、4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含む粉末x-線回折パターン（ここで、該形態N-1のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される）;
c)6.2±0.2; 7.7±0.2; 11.0±0.2; 12.2±0.2; 18.5±0.2; 21.6±0.2; 22.2±0.2;もしくは23.0±0.2から選択される、5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含む粉末x-線回折パターン（ここで、該形態N-1のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される）;
d)格子定数:
a = 14.45 Å
b = 19.21 Å
c = 8.89 Å
α = 90.0゜
β = 95.7゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
と実質的に同等の単位格子パラメータ（ここで、該形態N-1の単位格子パラメータは約25℃の温度にて測定される）;
e)格子定数:
a = 14.43 Å
b = 19.17 Å
c = 8.83 Å
α = 90.0゜
β = 95.4゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
と実質的に同等の単位格子パラメータ（ここで、該形態N-1の単位格子パラメータは約-30℃の温度で測定される）;および/または、
f)約211℃〜約217℃の範囲の融点、
のうちの1つ以上を特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
該安定剤がセルロースエーテルポリマーであり;該希釈剤が水性媒体であり;そして、該形態N-1の化合物(I)の粒子が該水性媒体中に分散されている、請求項１に記載の医薬組成物。
さらに:
a)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはメチルセルロースから選択される0.1〜5％(w/v)のセルロースエーテルポリマー;
b)0.1〜5％(w/v)の微結晶セルロース;
c)0.01〜2％(w/v)のソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸、および/またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー;
d)1〜40％(w/v)の甘味剤;および、
e)48〜98.7％(w/v)の水性媒体
を含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
該医薬組成物が、錠剤の総重量に基づいて:
(i)10〜40重量％の形態N-1の化合物(I)の粒子;
(ii)2〜11重量％の崩壊剤;
(iii)1〜7重量％の安定剤;
(iv)50〜86重量％の充填剤;
(v)0.1〜1.1重量％の滑沢剤;および、
(vi)0.1〜0.7重量％の流動促進剤、
を含有する固体の経口剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
該安定剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメチルセルロースから選択される、セルロースエーテルポリマーである、請求項５に記載の医薬組成物。
癌の処置のための医薬の製造における、化合物(I):

の使用であって、ここで該化合物(I)は結晶形態N-1の粒子として提供され、そして該粒子は1〜30ミクロンの範囲の直径(D₉₀)を有する、該使用。
該癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、膵臓/胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、メラノーマ、膠芽腫/星状細胞腫、MFH/線維肉腫、または中皮腫である、請求項７に記載の使用。
セスキ水和物形態H1.5-2を含有する、化合物(I):

の結晶形態。
該形態H1.5-2が、以下:
a)実質的に図2に示すとおりのシミュレーション粉末x-線回折パターン;
b)7.4±0.2; 10.4±0.2; 12.2±0.2; 13.4±0.2; 18.9±0.2; 19.7±0.2; 21.5±0.2; もしくは22.0±0.2から選択される、4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)を含む粉末x-線回折パターン（ここで、該形態H1.5-2のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される）; および/または、
c)格子定数:
a = 11.62 Å
b = 23.86 Å
c = 9.09 Å
α = 90.0゜
β = 84.4゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
と実質的に同等の単位格子パラメータ（ここで、該形態H1.5-2の単位格子パラメータは約-30℃の温度にて測定される）、
のうちの1つ以上を特徴とする、請求項９に記載の結晶形態。
一水和物, モノ塩酸塩の形態H-1を含有する、化合物(I):

の結晶形態。
該形態H-1が、以下:
a)実質的に図3に示すとおりのシミュレーション粉末x-線回折パターンおよび/または実質的に図3に示すとおりの実測粉末x-線回折パターン;
b)6.3±0.2、7.0±0.2、9.4±0.2、15.5±0.2、16.6±0.2、 18.7±0.2、20.7±0.2、もしくは23.9±0.2から選択される、4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418 Å)（ここで、該形態H-1のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される）;
c)格子定数:
a = 14.45 Å
b = 25.34 Å
c = 7.09 Å
α = 90.0゜
β = 100.2゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
と実質的に同等の単位格子パラメータ（ここで、該形態H-1の単位格子パラメータは約25℃の温度にて測定される）;および/または、
d)格子定数:
a = 14.42 Å
b = 25.38 Å
c = 7.02 Å
α = 90.0゜
β = 100.1゜
γ = 90.0゜
空間群: P2₁/c
化合物(I)の分子数/非対称ユニット: 1
と実質的に同等の単位格子パラメータ（ここで、該H-1形態の単位格子パラメータは約-50℃の温度にて測定される）
のうちの1つ以上を特徴とする、請求項１１に記載の結晶形態。
リン酸塩を含有する、化合物(I):

の結晶形態。
以下:
a)実質的に図5に示すとおりの実測粉末x-線回折パターン;および/または、
b)4.8±0.2、6.1±0.2、7.4±0.2、9.2±0.2、9.7±0.2、11.3±0.2、12.2±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、22.5±0.2、もしくは23.5±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)（ここで、該塩のPXRDパターンは約25℃の温度にて測定される）、
のうちの1つ以上を特徴とする、請求項１３に記載の結晶形態。