KR102516017B1 - GnRH 수용체 길항제의 결정질 형태 및 그의 제조 방법 - Google Patents

GnRH 수용체 길항제의 결정질 형태 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

GnRH 수용체 길항제의 결정질 형태 및 그의 제조 방법이 제공된다. 구체적으로, 1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아(식 I의 화합물)의 결정질 형태 I 및 그의 제조 방법, 약학적 조성물에서의 그의 용도, 및 GnRH 수용체 길항제와 연관된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 결정질 형태 I 및 조성물의 용도가 제공된다.

Description

GnRH 수용체 길항제의 결정질 형태 및 그의 제조 방법
본 발명은 1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아의 결정형 I 및 그의 제조 방법, 이를 약학적 조성물에 사용하는 용도, 및 상기 결정형 I 및 조성물을 GnRH 수용체 길항제(antagonist)와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.
자궁내막증은 흔한 에스트로겐-의존성 부인과 질환으로서, 종종 가임 연령의 여성에서 발생하며, 그 작용 메커니즘은 명확하지 않다. 현재, 자궁내막증은 주로 복강경검사에 의해 진단되고, 수술에 의해 치료되거나, 피임약, GnRH 수용체 작용제(agonist) 또는 프로게스토겐을 복용해 체내 에스트로겐 레벨을 감소시킴으로써 조절된다.
황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH)으로도 알려져 있는 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH)은 내분비계 및 생식계의 중심적인 조절 인자이다. 황체형성 호르몬(LH) 및 여포-자극 호르몬(FSH)과 같은 고나도트로핀의 분비 및 방출은 난소 및 황체의 정상적인 발생을 조절할 수 있으며, 시상하부-뇌하수체-생식선 축에서 중요한 역할을 한다. GnRH 수용체는 포스파티딜이노시톨 및 칼슘의 2차 메신저 시스템을 활성화시키는 G 단백질과 커플링됨으로써 조절하는 역할을 수행한다. LH는 성 스테로이드의 생산을 조절하며, FSH는 남성의 정자형성 및 여성의 여포 발생을 조절한다.
LH 및 FSH는 순환계로 방출되고, 난소 또는 고환의 특정 세포 상의 수용체에 결합하여 스테로이드 생산을 자극한다. 자궁내막증, 자궁 평활근종 및 전립선암과 같은 질환은 성 스테로이드의 존재 하에 악화되며, 장기간 작용하는 펩티드인 GnRH 수용체 작용제 및 길항제가 치료적 조절을 위해 투여될 필요가 있다.
펩티드 화합물의 경우 경구 흡수, 제형, 용량 부피, 약물의 안정성, 지속적인 작용 및 대사적 안정성 등을 포함하는 해결되어야 할 많은 문제들이 있다. 소분자 GnRH 수용체 길항제 치료법이 현존하는 펩티드-기반의 치료법보다 더 뛰어난 일차적인 이유는 소분자 GnRH 수용체 길항제는 직접 경구로 투여될 수 있고, 이는 편리하고 효과적이기 때문이다.
GnRH 수용체 작용제에 의해 매개되는 간접적 종양 억제 메커니즘은 시상하부-뇌하수체-생식선 축에 대한 장기간의 작용에 의해 뇌하수체 고나도트로핀(FSH, LH)을 감소시키고, 이로 인해 성 호르몬의 분비를 감소시키고 종양 세포의 성장을 간접적으로 억제하는데 있다. GnRH 수용체 길항제는 뇌하수체 고나도트로핀의 방출을 직접적으로 억제하고, 이로 인해 종양 세포의 성장을 억제한다.
현재 소분자 GnRH 수용체 길항제를 개시하는 일련의 특허 출원은 WO2006096785, WO2010026993, WO2011076687 및 WO2012175514을 포함한다. 소분자 GnRH 수용체 길항제는 제약 산업에서 약물로서 양호한 적용 전망을 갖는다. 본 출원인은 신규한 구조를 갖는 고효율 및 저독성의 GnRH 수용체 길항제를 제공하며, 이것은 특허 출원 WO2015062391A1(2015년 5월 7일 공개)에서 뛰어난 효능 및 효과를 갖고, 내분비계 및 생식계 질환을 효과적으로 치료할 수 있다. 그 화학명은 1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아이고, 구조는 다음과 같다:
Figure 112019055858678-pct00001
.
약학적 활성 성분의 결정 구조는 종종 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다. 결정형, 제조 방법 및 보관 조건에서의 차이는 화합물의 결정 구조에 있어서 변화를 유도할 수 있고, 때때로 다른 결정형의 생산을 동반한다. 일반적으로, 비결정질 약물 제품은 규칙적인 결정 구조를 갖지 않고, 종종 불량한 제품 안정성, 여과의 어려움, 결집(agglomeration)되기 쉬움, 및 불량한 유동성과 같은 다른 결함을 가지며, 이는 종종 생산 증폭에 있어서의 어려움을 유발한다. 기존의 결정형의 안정성은 개선될 필요가 있다. 따라서, 상기 화합물의 다양한 특성을 개선하는 것이 필요하다. 고순도이고 양호한 화학적 안정성을 갖는 신규한 결정형을 발견하는 것이 필요하다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 (식 (I)에 나타낸 것과 같은) 1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아의 결정형 I을 제공하는 것이다. 상기 결정형은 양호한 안정성을 가지며, 임상적 실행에 보다 잘 적용될 수 있고, 사용되는 결정화 용매는 독성이 낮고 잔류물이 적다.
본 발명의 기술적 해결법은 다음과 같다:
본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정형 I을 제공하며, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절 각 2θ 각에 의해 표시되는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖고, 5.56, 9.15, 9.79, 11.08, 19.59, 20.25 및 22.16에서 특징적 피크가 있으며, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인 것을 특징으로 한다:
Figure 112019055858678-pct00002
.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정형 I을 제공하며, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 이용해 수득되고 회절 각 2θ 각에 의해 표시되는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖고, 5.56, 9.15, 9.79, 10.29, 11.08, 14.21, 16.61, 19.59, 20.25, 22.16 및 25.69에서 특징적 피크가 있으며, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정형 I을 제공하며, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 이용해 수득되고 회절 각 2θ 각에 의해 표시되는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖고, 5.22, 5.56, 9.15, 9.79, 10.29, 11.08, 13.38, 13.81, 14.21, 14.89, 16.61, 17.19, 18.47, 19.59, 20.25, 22.16, 23.32, 24.67, 25.69, 26.72, 28.73, 29.38, 31.78, 34.02 및 36.95에서 특징적 피크가 있으며, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정형 I을 제공하며, 시차 주사 열량측정법(DSC) 스펙트럼의 융해 흡열 피크 값이 160℃ 내지 175℃, 바람직하게는 165℃ 내지 170℃, 보다 바람직하게는 168.17℃인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 제조 방법을 제공한다:
(1) 방법 I, 식 (I)의 화합물을 유기 용매에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 결정을 여과, 세척 및 건조시켜 원하는 결정형 I을 수득하는 단계로서, 상기 유기 용매는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 에테르와 알코올의 혼합 용매, 및 케톤과 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 케톤 용매는 아세톤으로부터 선택되고, 상기 에스테르 용매는 에틸 아세테이트로부터 선택되고, 상기 에테르 용매는 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 상기 에테르와 알코올의 혼합 용매는 테트라히드로푸란/에탄올 및 테트라히드로푸란/이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 케톤과 물의 혼합 용매는 아세톤/물로부터 선택되고, 상기 알코올과 에테르의 혼합 용매 내에서 알코올 대 에테르의 비는 0.1:1 내지 1:0.1이고, 바람직하게는 테트라히드로푸란/에탄올 = 1:1 또는 테트라히드로푸란/이소프로판올 = 1:1이며, 상기 케톤과 물의 혼합 용매 내에서 케톤 대 물의 비는 0.1:1 내지 1:0.1이고, 바람직하게는 아세톤/물 = 5:1이며;
(2) 방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매에 넣고, 상기 혼합물을 펄핑(pulping)하고, 결정을 여과, 세척 및 건조시켜 원하는 결정형 I을 수득하는 단계로서, 상기 유기 용매는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 에테르와 알코올의 혼합 용매, 및 케톤과 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 케톤 용매는 아세톤으로부터 선택되고, 상기 에스테르 용매는 에틸 아세테이트로부터 선택되고, 상기 에테르 용매는 테트라히드로푸란으로부터 선택되고, 상기 에테르와 알코올의 혼합 용매는 테트라히드로푸란/에탄올 및 테트라히드로푸란/이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 케톤과 물의 혼합 용매는 아세톤/물로부터 선택되고, 상기 알코올과 에테르의 혼합 용매 내에서 알코올 대 에테르의 비는 0.1:1 내지 1:0.1이고, 바람직하게는 테트라히드로푸란/에탄올 = 1:1 또는 테트라히드로푸란/이소프로판올 = 1:1이며, 상기 케톤과 물의 혼합 용매 내에서 케톤 대 물의 비는 0.1:1 내지 1:0.1이고, 바람직하게는 아세톤/물 = 1:1이며, 상기 펄핑을 위한 온도는 실온 내지 용매의 비등점 온도이고, 상기 실온은 바람직하게는 15 내지 30℃, 보다 바람직하게는 25℃이다.
본 발명은 또한 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 약학적 조성물에 관한 것으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 GnRH 수용체 길항제와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 I 또는 상기 결정형 I의 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로서, 상기 질환은 내분비계 및 생식계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
결과물인 식 (I)의 화합물의 결정형 I은 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 결정된다. 한편, 결과물인 결정 내의 잔류 용매가 또한 결정된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 식 (I)의 화합물의 결정형 I은 잔류 용매를 함유하지 않거나 상대적으로 낮은 함량으로만 함유하며, 이는 약물 제품의 잔류 용매의 제한에 관한 국가 약전(National Pharmacopoeia)의 요구사항을 충족한다. 따라서, 본 발명의 결정은 약학적 활성 성분으로 사용하기에 적합하다.
상기 재결정화 방법은 특별히 제한되지 않으며, 종래의 재결정화 공정에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 물질, 즉 상기 식 (I)의 화합물은 가열 하에 유기 용매에 용해될 수 있으며, 이후 상기 용액을 천천히 냉각하여 결정을 침전시킨다. 결정화가 완료된 후, 원하는 결정은 여과 및 건조를 통해 수득될 수 있다.
본 발명의 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화 등을 포함한다.
본 발명의 결정형의 제조 방법에서 사용되는 출발 물질은 임의의 형태의 식 (I)의 화합물일 수 있으며, 구체적인 형태는 비결정형, 임의의 결정형 등을 비제한적으로 포함한다.
바람직한 구현예
본 출원의 발명의 설명 및 청구항에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 과학적 및 기술적 용어들은 본 기술분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 본 발명을 보다 잘 이해하도록 하기 위하여, 일부 해당 용어들의 정의 및 설명이 아래에 제공된다. 또한, 본 출원에서 제공되는 용어들의 정의 및 설명이 본 기술분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 상반될 때, 본 출원에서 제공되는 용어들의 정의 및 설명이 우선할 것이다.
본 발명에서 사용되는 "펄핑"이란 용어는 화합물의 용해도는 용매에서 불량하지만 불순물의 용해도는 상기 용매에서 양호한 특성을 이용한 정제 방법을 나타낸다. 펄핑 정제는 색상을 제거하고, 결정형을 변화시키거나, 소량의 불순물을 제거할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "C1-6 알킬"이란 용어는 1-6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내며, 그 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필 등을 비제한적으로 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "히드록시"란 용어는 -OH 기를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 "케톤 용매"란 용어는 카르보닐기(-C(O)-)가 2개의 탄화수소기에 결합된 화합물을 나타낸다. 케톤은 분자 내의 탄화수소기에 의존하여 지방족 케톤, 지환족 케톤, 방향족 케톤, 포화 케톤, 및 불포화 케톤으로 분류될 수 있다. 그 구체적인 예는 아세톤, 메틸 부탄온 또는 메틸 이소부틸 케톤을 비제한적으로 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "에스테르 용매"란 용어는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 저급 유기산 및 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 알코올의 조합을 나타낸다. 그 구체적인 예는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 비제한적으로 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "에테르 용매"란 용어는 에테르 결합 -O-를 갖고 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는 사슬 화합물 또는 환형 화합물을 나타낸다. 그 구체적인 예는 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산을 비제한적으로 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "알코올 용매"란 용어는 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "히드록시"로 치환되어 유래되는 기를 나타내며, 상기 "히드록시" 및 "C1-6 알킬"은 상기에서 정의된 것과 같다. 그 구체적인 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 2-프로판올을 비제한적으로 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "혼합 용매"란 용어는 하나 이상의 상이한 종류의 유기 용매를 소정의 비로 혼합함으로써 수득되는 용매, 또는 유기 용매와 물을 소정의 비로 혼합함으로써 수득되는 용매를 나타낸다. 상기 비는 부피 비이며, 0.1:1 내지 1:0.1, 바람직하게는 1:1 또는 5:1이다. 상기 혼합 용매는 바람직하게는 알코올과 에테르의 혼합 용매, 알코올과 물의 혼합 용매, 또는 케톤과 물의 혼합 용매이다.
본 발명에서 사용되는 "X-선 분말 회절 스펙트럼 또는 XRPD"란 용어는 브래그(Bragg) 식 2d sin θ = nλ(여기서, λ는 X-선의 파장으로서, λ=1.54056Å이고, 회절의 제곱수(order) n은 임의의 양의 정수로서, 일반적으로 첫번째-제곱수 회절 피크를 취하며, n=1임)에 따라 수득되는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내며, 상기 X-선이 조각(glancing angle) θ(입사각의 여각, '브래그 각'이라고도 불림)에서 이격된 d-격자 면을 갖는 결정 또는 부분 결정 샘플의 소정의 원자면(atomic plane)에 대해 입사될 때, 상기 브래그 방정식을 만족시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "시차 주사 열량측정법 또는 DSC"란 용어는 열 효과와 연관된 모든 물리적 및 화학적 변화를 특정하기 위하여 샘플의 가열 또는 일정한 온도 공정 동안에 샘플과 참조물 사이의 온도 차이 및 열 흐름 차이를 측정하여 샘플의 상 변화 정보를 수득하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "2θ 또는 2θ 각"이란 용어는 회절 각을 나타내며, θ는 브래그 각이고, 그 단위는 "°" 또는 "도"이다. 2θ의 오차 범위는 ±0.1 내지 ±0.5, 바람직하게는 ±0.1 내지 ±0.3, 보다 바람직하게는 ±0.2이다.
본 발명에서 사용되는 "면간 간격 또는 면간 거리(d 값)"란 용어는 공간 격자가 3개의 단위 벡터 a, b, c를 선택하고, 이들 각각이 인접한 2개의 격자 점을 연결하며, 상기 3개의 벡터가 상기 격자를 면간 간격이라 불리는 병치된 평행 병치 단위로 분할하는 것을 의미한다. 상기 공간 격자는 결정된 평행육면체 단위 선에 따라 분할되어 공간 격자 또는 격자라고 불리는 선형 그리드(grid)의 세트를 수득한다. 상기 격자는 기하학적 점 또는 선을 갖는 결정 구조의 주기성(periodicity)을 반영한다. 상이한 결정 면은 상이한 면간 간격(즉, 2개의 인접한 평행 결정 면 사이의 거리)을 갖는다; 단위는 Å 또는 옹스트롬이다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 결정형 I과, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 임의의 약학적으로 허용가능한 제형으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 결정형 I 또는 약학적 제형은 정제, 캡슐, 알약, 과립, 용액, 현탁액, 시럽, 주사액(주사 용액, 주사용 멸균 분말, 및 주사용 농축 용액을 포함함), 좌약, 흡입제 또는 분무제로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 경구, 비경구, 직장, 폐내 또는 국소 투여와 같은 임의의 적합한 투여 모드에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 약학적 조성물은 경구용 제형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 과립 등과 같은 경구용 고체 제형; 또는 경구용 용액, 경구용 현탁액, 시럽 등과 같은 경구용 액체 제형으로 제형화될 수 있다. 경구용 제형으로 제형화될 때, 상기 약학적 조성물은 적합한 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 약학적 조성물은 주사 용액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함하는 주사 제형으로 제형화될 수 있다. 주사 제형으로 제형화될 때, 상기 약학적 조성물은 현재의 제약 산업에서의 종래 방법에 의해 생산될 수 있다. 주사 제형이 제형화될 때, 추가적인 제제가 상기 약학적 제조물에 첨가되지 않을 수 있거나, 적합한 추가적인 제제가 약제의 본성에 의존하여 추가될 수 있다. 직장 투여의 경우, 상기 약학적 조성물은 좌약 등으로 제형화될 수 있다. 폐내 투여의 경우, 상기 약학적 조성물은 흡입제 또는 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 소정의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 결정형 I은 약학적 조성물 또는 약제 내에서 단위 용량으로 존재한다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 I은 GnRH 수용체 길항제와 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 I을 대상체에서 GnRH 수용체 길항제와 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 또한 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 I 또는 본 발명의 약학적 조성물의 치료적 및/또는 예방적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 GnRH 수용체 길항제와 연관된 질환의 억제 방법에 관한 것이다.
소정의 바람직한 구현예에서, 상기 질환은 GnRH 수용체 길항제와 연관된 질환: 내분비계 및 생식계 질환이다.
본 발명의 유리한 효과
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 기술적 해결법은 다음의 이점을 갖는다:
(1) 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 I은 잔류 용매를 함유하지 않거나 상대적으로 낮은 함량으로만 함유하며, 이는 약물 제품의 잔류 용매의 제한에 관한 국가 약전의 요구사항을 충족한다. 따라서, 본 발명의 결정은 약학적 활성 성분으로 사용하기에 적합하다.
(2) 상기 실험 결과는 본 발명에 따라 제조된 식 (I)의 화합물의 결정형 I이 높은 순도를 갖고, XRPD에 의해 결정될 때 조명, 고온 및 고습의 조건 하에 변하지 않으며, 안정함을 보여준다. HPLC 순도 변화는 경미하고, 화학적 안정성은 높다. 본 발명의 기술적 해결법에 의해 제조된 식 (I)의 화합물의 결정형 I은 약물 제품의 생산, 운반 및 보관 요구사항을 충족할 수 있다. 그 제조 공정은 안정하고, 반복가능 및 조절가능하며, 산업적 생산에 도입될 수 있다.
도 1은 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 2는 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 4는 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 6은 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
도 7은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 8은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
도 9는 식 (I)의 화합물의 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 10은 식 (I)의 화합물의 결정형 D의 DSC 스펙트럼을 보여준다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 상세히 기술될 것이다. 본 발명의 실시예는 단지 본 발명의 기술적 해결법을 설명하기 위한 의도이며, 본 발명의 사상 및 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실험에 사용된 기기에 대한 테스트 조건:
1. 시차 주사 열량계, DSC
기기 타입: Mettler Toledo DSC 1 STARe 시스템
퍼징 가스: 질소
가열 속도: 10.0℃/분
온도 범위: 40-300℃
2. X-선 분말 회절, XRPD
기기 타입: Bruker D8 Focus X-선 분말 회절기
광선: 단색성 Cu-Kα 광선(λ=1.5406)
스캔 모드: θ/2θ, 스캔 범위: 2-40°
전압: 40 kV, 전류: 40 mA
실시예 1
조(crude) 1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아(300 ㎎, 0.49 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)를 반응 플라스크에 넣고, 아세톤/물의 혼합 용매(5 ㎖, V:V=5:1)를 넣었으며, 상기 반응물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 완전히 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 212 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플을 XRPD에 의해 결정하였으며, 5.19 (17.02), 5.48 (16.10), 9.08 (9.73), 9.73 (9.08), 10.24 (8.63), 11.01 (8.03), 13.80 (6.41), 14.13 (6.26), 14.82 (5.97), 15.35 (5.77), 16.56 (5.35), 18.31 (4.84), 18.65 (4.75), 19.50 (4.55), 20.18 (4.40), 22.07 (4.03), 23.26 (3.82), 24.59 (3.62), 25.61 (3.48), 26.66 (3.34), 28.69 (3.11), 29.30 (3.05), 33.96 (2.64) 및 36.91 (2.43)의 회절 각 2θ에서 특징적 피크가 있었다. 상기 결정형을 '결정형 I'로 정의하였다.
실시예 2
조 식 (I)의 화합물(300 ㎎, 0.49 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 아세톤(6 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 221 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 스펙트럼은 도 1에 나타나 있다. DSC 스펙트럼은 도 2에 나타나 있으며, 그 융해 흡열 피크는 약 168.17℃이고, 개시 융해 온도는 154.23℃이다. 상기 특징적 피크는 다음의 표에 나타나 있다:
결정형 I의 특징적 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å]
피크 1 5.22 16.92
피크 2 5.56 15.88
피크 3 9.15 9.66
피크 4 9.79 9.03
피크 5 10.29 8.59
피크 6 11.08 7.98
피크 7 13.38 6.61
피크 8 13.81 6.41
피크 9 14.21 6.23
피크 10 14.89 5.94
피크 11 16.61 5.33
피크 12 17.19 5.16
피크 13 18.47 4.80
피크 14 19.59 4.53
피크 15 20.25 4.38
피크 16 22.16 4.01
피크 17 23.32 3.81
피크 18 24.67 3.61
피크 19 25.69 3.47
피크 20 26.72 3.33
피크 21 28.73 3.11
피크 22 29.38 3.04
피크 23 31.78 2.81
피크 24 34.02 2.63
피크 25 36.95 2.43
실시예 3
조 식 (I)의 화합물(500 ㎎, 0.82 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 메탄올(50 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 교반하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 350 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 4
조 식 (I)의 화합물(500 ㎎, 0.82 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 에탄올(125 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 교반하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 406 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 5
조 식 (I)의 화합물(500 ㎎, 0.82 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 이소프로판올(10 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 445 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 6
조 식 (I)의 화합물(500 ㎎, 0.82 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 아세톤(25 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 교반하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 251 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 7
조 식 (I)의 화합물(300 ㎎, 0.49 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 에틸 아세테이트(9 ㎖)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 224 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 8
조 식 (I)의 화합물(300 ㎎, 0.49 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 테트라히드로푸란/에탄올(8 ㎖, V:V = 1:1)을 넣었으며, 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 교반하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 197 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 9
조 식 (I)의 화합물(300 ㎎, 0.49 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 테트라히드로푸란/이소프로판올(12 ㎖, V:V = 1:1)을 넣었으며, 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 교반하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 182 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 10
조 식 (I)의 화합물(300 ㎎, 0.49 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 메탄올(6 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 239 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 11
조 식 (I)의 화합물(300 ㎎, 0.49 mmol)(WO2015062391A1의 실시예 11의 방법에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 넣고, 에탄올(6 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 231 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 12
1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아(500 ㎎, 0.82 mmol)(실시예 1에 따라 제조됨)를 반응 플라스크에 넣고, 정제수(10 ㎖)를 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 펄핑하였다. 상기 혼합물을 여과 및 건조시켜 369 ㎎의 고체를 수득하였다. 결정형은 XRPD 및 DSC 스펙트럼에 의해 결정형 A로 확인되었다.
결과물인 결정형 A를 반응 플라스크에 넣고, 에탄올(4 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 89 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 13
1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아(300 ㎎, 0.49 mmol)(실시예 1에 따라 제조됨)를 반응 플라스크에 넣고, 아세토니트릴(9 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 완전히 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조시켜 243 ㎎의 고체를 수득하였다. 결정형은 XRPD 및 DSC 스펙트럼에 의해 결정형 B로 확인되었다.
결과물인 결정형 B를 반응 플라스크에 넣고, 에탄올(4 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 80 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 14
1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아(300 ㎎, 0.49 mmol)(실시예 1에 따라 제조됨)를 반응 플라스크에 넣고, 1,4-디옥산(15 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 완전히 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조시켜 205 ㎎의 고체를 수득하였다. 결정형은 XRPD 및 DSC 스펙트럼에 의해 결정형 C로 확인되었다.
결과물인 결정형 C를 반응 플라스크에 넣고, 에탄올(10 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 78 ㎎의 고체를 수득하였다(수율: 78.0%). 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 15
1-(4-(7-(2,6-디플루오로벤질)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-메톡시우레아(300 ㎎, 0.49 mmol)(실시예 1에 따라 제조됨)를 반응 플라스크에 넣고, 테트라히드로푸란/물(15 ㎖, V:V = 1:1)을 넣었으며, 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다. 상기 고체가 완전히 용해되었을 때 가열을 중단하였고, 상기 용액을 냉각하여 결정을 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과 및 건조시켜 205 ㎎의 고체를 수득하였다. 결정형은 XRPD 및 DSC 스펙트럼에 의해 결정형 D로 확인되었다.
결과물인 결정형 D를 반응 플라스크에 넣고, 에탄올(10 ㎖)을 넣었으며, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 진공 하에 건조시켜 78 ㎎의 고체를 수득하였다. 상기 결정 샘플의 XRPD 및 DSC 스펙트럼을 연구 및 비교한 후, 상기 생성물은 결정형 I로 확인되었다.
실시예 16
실시예 1에서 제조된 결정형 1의 생성물 샘플 및 실시예 12, 13, 14 및 15에서 제조된 결정형 A, B, C 및 D의 생성물 샘플을 공기 중에 평평하게 펼쳐서, 조명(4500 Lux), 가열(40℃, 60℃), 및 고습(RH 75%, RH 90%)의 조건 하에 샘플의 안정성을 테스트하였다. 5일 및 10일에 샘플링을 수행하였다. HPLC에 의해 검출된 순도가 표 2에 나타나 있다.
테스트 결과:
본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 I 및 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C 및 D의 안정성 비교
배치 번호 시간(일) 조명 40℃ 60℃ RH 75% RH 90%
결정형 I 0 99.36% 99.36% 99.36% 99.36% 99.36%
5 99.26% 99.33% 99.24% 99.22% 99.27%
10 99.20% 99.41% 99.30% 99.31% 99.27%
결정형 A 0 97.86% 97.86% 97.86% 97.86% 97.86%
5 97.27% 97.50% 97.62% 97.61% 97.59%
10 97.13% 97.52% 97.50% 97.65% 97.79%
결정형 B 0 99.69% 99.69% 99.69% 99.69% 99.69%
5 99.39% 99.45% 99.45% 99.52% 99.47%
10 99.19% 99.03% 99.34% 99.34% 99.34%
결정형 C 0 99.75% 99.75% 99.75% 99.75% 99.75%
5 98.30% 99.57% 99.53% 99.51% 99.54%
10 96.83% 99.35% 99.47% 99.48% 99.38%
결정형 D 0 99.67% 99.67% 99.67% 99.67% 99.67%
5 99.43% 99.44% 99.48% 99.57% 99.57%
10 99.22% 99.31% 99.40% 99.34% 99.39%
테스트 결론
표 2의 안정성 테스트 결과는 다음을 보여주었다:
조명, 고습 및 고온의 조건 하에 공기 중에 펼쳐질 때, 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 HPLC 순도 데이터의 감소는 결정형 A, B, C 및 D의 경우보다 낮았고, XRPD 테스트에 의해 결정형이 변화되지 않았는데, 이는 본 발명의 결정형 I의 안정성이 결정형 A, B, C 및 D의 경우보다 현저하게 양호함을 나타낸다.
실시예 17
실시예 1의 방법에 따라 제조된 식 (I)의 화합물의 결정형의 샘플을 분쇄, 가열 및 정제화하였다. 상기 샘플의 결정형 안정성, XRPD 테스트 및 DSC 테스트의 결과가 표 3에 나타나 있다.
테스트 결과:
식 (I)의 화합물의 결정형 I의 특정한 안정성 연구
샘플 처리 공정 실험 절차 XRPD
테스트		 DSC 피크
결정형 I 10분 동안 분쇄 처리 1 g의 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 샘플을 질소 분위기 하에 막자사발에서 10분 동안 분쇄하였다. 결정형 I 166.16℃
결정형 I 80℃에서 3시간 동안 가열 처리 1 g의 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 샘플을 평평하게 펼치고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 결정형 I 168.36℃
결정형 I 정제화 처리 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 샘플을 정제화하였다. 결정형 I 168.97℃
테스트 결론:
표 3의 안정성 연구의 결과는 분쇄, 가열 및 정제화 절차 동안에 결정형이 변하지 않음을 보여주었는데, 이는 본 발명의 결정형 I이 안정함을 나타낸다.

Claims (8)

  1. 식 (I)의 화합물의 결정형 I로서, 상기 결정형 I은 Cu-Kα 방사선을 이용해 수득되고 회절 각 2θ 각으로 표시되는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 가지며, 여기서 5.56, 9.15, 9.79, 11.08, 19.59, 20.25 및 22.16에서 특징적 피크를 갖고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 I:
    Figure 112019055858678-pct00003
    .
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 결정형 I은 5.56, 9.15, 9.79, 10.29, 11.08, 14.21, 16.61, 19.59, 20.25, 22.16 및 25.69에서 특징적 피크를 갖고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 결정형 I은 5.22, 5.56, 9.15, 9.79, 10.29, 11.08, 13.38, 13.81, 14.21, 14.89, 16.61, 17.19, 18.47, 19.59, 20.25, 22.16, 23.32, 24.67, 25.69, 26.72, 28.73, 29.38, 31.78, 34.02 및 36.95에서 특징적 피크를 갖고, 각각의 특징적 피크의 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  4. 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물의 결정형 I의 제조 방법:
    1) 방법 I, 식 (I)의 화합물을 유기 용매에 용해시켜 결정을 침전시키고, 상기 결정을 여과, 세척 및 건조시켜 원하는 결정형 I을 수득하는 단계로서, 상기 유기 용매는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 에테르와 알코올의 혼합 용매, 및 케톤과 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 케톤 용매는 아세톤이고, 상기 에스테르 용매는 에틸 아세테이트이고, 상기 에테르 용매는 테트라히드로푸란이고, 상기 에테르와 알코올의 혼합 용매는 테트라히드로푸란/에탄올 또는 테트라히드로푸란/이소프로판올이고, 및 상기 케톤과 물의 혼합 용매는 아세톤/물이고;
    2) 방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매에 넣고, 상기 혼합물을 펄핑(pulping)하고, 결정을 여과, 세척 및 건조시켜 원하는 결정형 I을 수득하는 단계로서, 상기 유기 용매는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 에테르와 알코올의 혼합 용매, 및 케톤과 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 케톤 용매는 아세톤이고, 상기 에스테르 용매는 에틸 아세테이트이고, 상기 에테르 용매는 테트라히드로푸란이고, 상기 에테르와 알코올의 혼합 용매는 테트라히드로푸란/에탄올 또는 테트라히드로푸란/이소프로판올이고, 및 상기 케톤과 물의 혼합 용매는 아세톤/물이다.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    DSC 스펙트럼의 융해 흡열 피크 값은 160℃ 내지 175℃인 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  6. 청구항 5에 있어서,
    DSC 스펙트럼의 융해 흡열 피크 값은 165℃ 내지 170℃인 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  7. 청구항 6에 있어서,
    DSC 스펙트럼의 융해 흡열 피크 값은 168.17℃인 것을 특징으로 하는 결정형 I.
  8. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 따른 결정형 I 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, GnRH 수용체와 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 GnRH 수용체와 연관된 질환은 자궁내막증, 자궁 평활근종, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
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